ANÁLISIS CRÍTICO DE LOS ANÁLISIS CRÍTICO DE LOS PRINCIPALES ENSAYOS FASE PRINCIPALES ENSAYOS FASE
IIIIIICON RISEDRONATOCON RISEDRONATO
González SP, Lanchares JLDepartamento de Obstetricia y Ginecología
Hospital Clínico UniversitarioSalamanca
Estructura de los BifosfonatosEstructura de los BifosfonatosEstructura de los BifosfonatosEstructura de los BifosfonatosAminobifosfonatos
Etidronato
Tiludronato
Clodronato
O
OH
P C O
OH
P
OH
N
Pamidronato
Ibandronato
Alendronato
O P C OP
H
OH
OH
OH
OH
O
OH
OH
P C O
OH
P
Cl
Cl
OHOH
OH
(CH2)2
CH3
(CH2)4CH3
O
OH
P C OP
OH OHOH
(CH2)2
NH2
OH
Piridinil-Bifosfonatos
O
OH
OH
P C O
OH
P
OH
CH3
OH
S
Cl
Risedronato
O
N
C H2
CP
OH
P
OH
OHOH OH
O
O
OH
P C OP
OH OHOH
(CH2)3
NH2
OH
con nitrógeno para aumentar la potencia nitrogeno incorporado dentro del anillo
piridinil que reduce las propiedades alcalinas
Mecanismo de acción• Se unen a cristales de apatita.
• Se acumulan en los osteoclastos :
– del borde en cepillo.
– de la actividad enzimática.
– de la producción de fosfatasa
ácida.
• Disminuyen el número de osteoclastos.
• Incrementan la apoptosis.
• reclutamiento de cél. precursoras.
Programa Clínico de Fase III con Risedronato Programa Clínico de Fase III con Risedronato en OPM (tratamiento y prevención)en OPM (tratamiento y prevención)
EstudioEstudio PacientesPacientesaleatorizadosaleatorizados
Duración del tratamientoDuración del tratamiento(años)(años)
VERT - NAVERT - NA 2,4582,458 33VERT - EuropaVERT - Europa 1,2261,226 33Hip - NAHip - NA 4,9494,949 33Hip - EuropeHip - Europe 4,5784,578 33DMO - NADMO - NA 648648 1.51.5
DMO - EuropaDMO - Europa 543543 22OPM PrevenciónOPM Prevención 383 (+111383 (+111)) 2(3)2(3)THS/RisedronatoTHS/Risedronato 524524 11
TotalTotal 15,42015,420
Estudios en Fracturas Estudios en Fracturas VertebralesVertebrales
VERT
Reginster JY. Osteoporosis Int. 2000Harris ST. JAMA. 1999
Eficacia Vertebral con RisedronatoEficacia Vertebral con Risedronato en OPM (Estudios VERT) en OPM (Estudios VERT)
Objetivos
• Determinar la eficacia del Risedronato en:– Reducción de fracturas vertebrales y no vertebrales– Aumento de DMO
• Determinar la seguridad y la tolerabilidad del Risedronato mediante la monitorización de:– Efectos adversos– Histología/histomorfometría ósea
Criterios de Inclusión PrincipalesCriterios de Inclusión Principales >> 5 años post-menopausia 5 años post-menopausia
<< 85 años 85 años
Multi-Nacional:Multi-Nacional:
• 2 fracturas vertebrales radiológicas (T4-L4)2 fracturas vertebrales radiológicas (T4-L4)
NorteamericanoNorteamericano::
2 fracturas vertebrales radiológicas (T4-L4), 2 fracturas vertebrales radiológicas (T4-L4),
óó
1 fractura vertebral y DMO (T-score) 1 fractura vertebral y DMO (T-score) -2 en -2 en columna lumbarcolumna lumbar
METODOLOGÍA
NO se excluyeron:NO se excluyeron:
• Pacientes con patología gastrointestinal Pacientes con patología gastrointestinal
previa o activaprevia o activa• Pacientes con ingesta concomitante de AINEs o Pacientes con ingesta concomitante de AINEs o
aspirinaaspirina
3 años, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, 3 años, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, controlado frente a placebocontrolado frente a placebo
Las pacientes recibieron un comprimido diario de placebo, 2.5 mg acientes recibieron un comprimido diario de placebo, 2.5 mg ó 5 mg de risedronatoó 5 mg de risedronato
1,000 mg de calcio al día
Vitamina D: 500 IU/día, si los niveles basales eran bajos (<40 nmol/L)
(los pacientes con dosis de 2.5 mg de risedronato fueron retirados de los estudios: (los pacientes con dosis de 2.5 mg de risedronato fueron retirados de los estudios: entre el 1er y 2º año en el NA, y entre el 2º y 3er año en el MN)entre el 1er y 2º año en el NA, y entre el 2º y 3er año en el MN)
Diseño y Régimen de dosificaciónDiseño y Régimen de dosificación
Incidencia de Fractura Vertebral Nueva: 1 AñoIncidencia de Fractura Vertebral Nueva: 1 Año(ESTUDIO MORFOMETRICO)(ESTUDIO MORFOMETRICO)
0
5
10
15
Multinational North-America
%patientsPlacebo
Risedronate 5mg
61%p<0.001
65%p<0.001
Incidencia de Fractura Vertebral Nueva: 1 Incidencia de Fractura Vertebral Nueva: 1 AñoAño
0
5
10
15
Multinational North-America
%patients
Placebo
Risedronate 5mg
65%p<0.001
74%p<0.001
Pacientes de alto riesgo*
* >2 fracturas vertebrales prevalentes
0
5
10
15
20
25
30
0 12 24 36
VERT – Estudio norteamericano
Pac
ien
tes
(%)
Meses Meses
Control Risedronato 5.0 mg
0
5
10
15
20
25
30
0 12 24 36
VERT - Estudio Multinational
Reginster et al, OI 2000; 11:83-91
INCIDENCIA ACUMULADA DE FRACTURAS INCIDENCIA ACUMULADA DE FRACTURAS VERTEBRALES NUEVASVERTEBRALES NUEVAS
Reducción del riesgo absoluto 5.0% Reducción del riesgo absoluto 10.9%
0-3 años:
41%0-3 años: 49%
Harris et al, JAMA 1999; 282: 1344-52
1 2 3 5
Control
RISEDRONATO
4
Incidencia acumulada de Fracturas Vertebrales Nuevas: Análisis Incidencia acumulada de Fracturas Vertebrales Nuevas: Análisis a los 4 a 5 años de la extensión del estudio VERT-MNa los 4 a 5 años de la extensión del estudio VERT-MN
Pacientes (%)
Años
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0-5 años
50%
#
#p<0.001 frente al control. Hoskingi, D. et al. J Bone Miner Res 2000;15 (suppl 1):S150.
VERT-NA
0VERT-MN Conjunto
5
10
15
20
36%p=0.05
33%p=0.063
39%p=0.023
Roux et al., Arthritis & Rheumatism 1999
Risedronato 5 mg Control
Pac
ien
tes
(%)
Reducción del riesgo de fracturas no vertebrales con Risedronato a los 3 años
Cambios en DMO en los estudios VERT
*p < 0.05, frente al valor basal (p< 0.05, frente al control).
Harris et al, JAMA 1999; 282: 1344-52. Reginster et al, OI 2000; 11:83-91.
Control Risedronato 5.0 mg
Estudio norteamericano Estudio multinacional
-10123456789
0 6 12 18 24 36Mes
*Ü
**
*Ü*Ü
*Ü*Ü
Cam
bio
po
rcen
tual
des
de
el v
alo
r b
asal
-10123456789
0 6 12 18 24 30 36
*Ü
*Ü
*
*Ü *Ü
* * * *
*Ü*Ü
Mes30
DMO en Columna LumbarDMO en Columna LumbarDMO en Columna LumbarDMO en Columna Lumbar
Fosfatasa Alcalina Osea Específica
-40
-30
-20
-10
0
10
0 6 12 18 24 30 36
MesesMeses
% C
amb
io m
edia
no
des
de
bas
al%
Cam
bio
med
ian
o d
esd
e b
asal
controlcontrol 2.5 mg2.5 mg 5.0 mg5.0 mg
*
**
*
*#
*# *#*#
*#
# p 0.05 vs. control* p 0.05 vs. basal
Multi-Nacional
• Tolerancia:– Incidencia de efectos adversos– Tasa de abandonos– Número de endoscopias– Número de hallazgos patológicos
• Estudio histológico
SIMILAR
A PLACEBO
ESTUDIO BIÓPSICO: Microestructura normal
Crítica al estudio VERT
• Alta tasa de abandonos: 40%- 45%
• Para definir una fractura vertebral radiológica han
utilizado una disminución en la altura de los cuerpos
vertebrales del 15% (en contra de las directrices
internacionales: 20%).
• En la población escogida para el estudio todas las
pacientes son de alto riesgo.
CONCLUSIONES VERT
• El estudio VERT demuestra la eficacia de risedronato en mujeres con osteoporosis postmenopáusica establecida
• Reducción rápida y clínicamente importante del riesgo de fractura vertebral y no vertebral
• La tolerancia al fármaco fue buena incluso en pacientes con patología gastrointestinal previa
HIP Intervention HIP Intervention ProgramProgram
H.I.P.H.I.P.
Mc Clung MR, et al. N EngJ Med.2001;344:333-340
Objetivos del programa
PRIMARIO– Eficacia en la reducción de fracturas de cadera
SECUNDARIOS– Fracturas no vertebrales– Fracturas vertebrales– DMO– Perfil de seguridad
METODOLOGIA
• DISEÑO DEL ESTUDIO– Realizado entre Nov, 1993 y Abr, 1998– Ensayo clínico multicéntrico, multinacional,
aleatorizado, a doble ciego, controlado frente a placebo (RIS 2,5 mg/d, RIS 5 mg/d, Placebo/d)
– Suplemento de calcio con / sin vitamina D– Seguimiento: 3 años– No exclusión por patología gastrointestinal ni terapia
gastroerosiva o gastroprotectora concomitante
Dos protocolos idénticos
• RHE (Europeo): – 87 centros en Europa, Australia, Nueva Zelanda– 4549 pacientes aleatorizadas
• RHN (Norteamericano): – 96 centros en EEUU y Canada– 4948 pacientes aleatorizadas
Resumen del Programa
Grupo 1
DMO baja n=5445
•70-79 años
•DMO CF (puntuación T) < - 3 + >1 Factor de Riesgo:•Dificultad para bipedestación•Marcha inestable•Lesión por caída previa•Prueba de coordinación mano-ojo (1-12)•Tabaquismo previo o actual•Fx de cadera previa•Historia de Fx. de cadera materna•Longitud de cuello femoral > 11,1 cm
•DMO CF (puntuación T) < - 4
Criterios de inclusión
Grupo 2Factores de Riesgo
Clínicos n=3886
•> 80 años
•no requisitos densitométricos + > 1 Factor de Riesgo no esquelético
•Tscore <- 3 + Longitud de cuello femoral > 11,1 cm•Tscore < - 4
Criterios de inclusion
Fractura de CaderaTotal de la muestra
0
1
2
3
4
5
0 6 12 18 24 30 36
Meses
%
pat
ien
tsControl RIS
30%p=0.02
232 pacientes con fractura de cadera
Fractura de caderaGrupo 1
0
1
2
3
0 6 12 18 24 30 36
Meses
% p
acie
nte
s
40%p=0.009
Control RIS
101 pacientes con fractura de cadera
0
1
2
3
4
5
6
0 6 12 18 24 30 36
Meses
Inci
den
cia
(% p
acie
nte
s) Control Risedronato
60%p=0.003
Fractura de cadera Grupo 1 con Fracturas Vertebrales Prevalentes
47 pacientes con fractura de cadera
Estudio HIPGrupo 2: Subgrupos
0
2
4
6
8
10
12
Grupo 2 baja DMO Factores de Riesgo
% i
nci
den
cia
Control RIS
25%CI=(-31,57%)
p=0.32
8%CI=(-34,36%)
p=0.69
43/1313 78/2573 21/316 31/625
8%CI=(-80,35%)
p=0.75
22/997 47/1948
30
ESTUDIO HIPRIESGOS RELATIVOS EN SUBGRUPOS
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2
Riesgo Relativo
Grupo 2
Grupo 1 + Fx. V. Prevalente
Grupo 1
Población totalRR=.7
RR=.6
RR=.4
RR=.8
P=0.02
P=0.009
P=0.003
P=0.4
Fracturas no vertebrales
11,29,4
16,1
10,311,910,8
0
5
10
15
20
GLOBAL OP+FR PREVIA GRUPO 2
PLACEBO RISEDRONATO
p=0.03p=0.01
N.S.
• DMO– 2,1-3,4 % en cuello femoral
– 3,8-4,8 % en el trocánter
• EFECTOS ADVERSOS
– Tipo
– Gravedad
– Abandonos
SIMILAR A PLACEBO INDEPENDIENTEMENTE
DE LA EDAD
Crítica al estudio HIP
• No datos en mujeres <70 años
• Análisis conjunto de 2.5 + 5 mg
• Abandonos-incumplimiento 36-50%
• En >80 años : No resulta eficaz
Conclusiones HIP • El risedronato reduce el riesgo de fracturas de cadera y otras
fracturas no-vertebrales en mujeres con osteoporosis confirmada.
• No hubo efecto en mujeres seleccionadas en base sólo en los factores
de riesgo clínico
• La evaluación de la DMO es valiosa para identificar pacientes en las
cuales el tratamiento está indicado.
• El risedronato es bien tolerado, aun en el grupo de mujeres de edad
avanzada.
Conclusiones generales de los estudios HIP-VERT
• Risedronato produce una reducción rápida y sostenida del riesgo de
fracturas, en pacientes osteoporóticas.
• Hubo una importante disminución en la incidencia de fracturas de
cadera (HIP) y vértebras (VERT), así como en otras localizaciones
• Estos datos enfatizan la importancia del tratamiento antirresortivo para
reducir el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales en la
osteoporosis postmenopáusica.
MUCHAS
GRACIAS