Análogos receptor de GLP-1
Actualización clínica
Josep Vidal Servicio Endocrinología y Nutrición
Hospital Clínic, Barcelona
Declaración conflicto de intereses
Josep Vidal ha recibido honorarios por asesoramiento y/o presentaciones científicas de:
Novo Nordisk, Lilly, Boheringer, Sanofi, Astra-Zeneca,
Novartis, MSD, Menarini, Jansen, Covidien, Johnson-&-Johnson.
Basados en Exendina-4
• Resistencia a la degradación • Absorción y/o eliminación retrasadas
Análogos del recptor GLP-1: Una família en crecimiento Diferentes jugadores, distinto perfil uso clínico
Parameters Short-acting Long-acting
Compounds
Exenatide BID Albiglutide
Lixisenatide Exenatide LAR
Liraglutide
Half-life 2–5 hours 12h to several days
Effects
Fasting blood glucose levels Modest reduction Strong reduction
Postprandial hyperglycemia Strong reduction Modest Reduction
Fasting insulin secretion Modest stimulation Strong stimulation
Postprandial insulin secretion Reduction Modest stimulation
Glucagon secretion Reduction Reduction
Gastric emptying rate Deceleration No effect
Blood pressure Reduction Reduction
Heart rate No effect/small increase (0–2 bpm) Moderate increase (2–5 bpm)
Body weight reduction 1–5kg 2–5kg
Induction of nausea 20–50% attenuates slowly (weeks to many months)
20–40% attenuates quickly (~4–8weeks)
Adapted from Meier JJ. Nat Rev Endocrinol 2012;8:728–42.
Análogos del recptor GLP-1: Una família en crecimiento Diferentes jugadores, distinto perfil uso clínico
Guión de la presentación
1. iDPP-4 y aR-GLP-1: Misma vía, distinta eficacia.
2. Evidencia ensayos clínicos comparando aR-GLP-1 acción prolongada entre sí.
3. ¿Cuándo en el algoritmo terapéutico DM2?: Entrando en el terreno de la insulina
No análogos receptor GLP-1 acción corta
Inhibidores de DPP-4 y aR-GLP-1 Misma vía, distinta eficacia
DPP-IV
Vida media: 1-2 min
Análogos GLP-1
1. Pacientes sin tratamiento farmacológico: • Duration 4: Exenatide QW vs Sitagliptina, 26 sem
2. Pacientes en tratamiento con metformina: • 1860-LIRA-DPP4: Liraglutide OID vs Sitagliptina, 52 sem • AWARD 5: Dulagutide QW vs Sitagliptina, 52 sem • HARMONY 3: Albiglutide QW vs Sitagliptina, 104 sem • Albiglutide vs Sitagliptina en insuficiencia renal, 52 sem
Estudios comparativos Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP-4
*p<0.0001 vs. both liraglutide doses at Week 26. Mean (1.96 SE); data are from the full analysis set (FAS), last observation carried forward (LOCF) Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397–407; Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–1456
0
Evolución HbA1c a lo largo del estudio
1860-LIRA-DPP4: Liraglutide OID vs Sitagliptina, 52 sem Edad 55 a, IMC 33 kg/m2, metformina 100%, duración DM 6 a
Estudios comparativos Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP-4
Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397–407
Baseline HbA1c category
Cambio HbA1c en función valor al inicio del estudio
1860-LIRA-DPP4: Liraglutide OID vs Sitagliptina, 52 sem Edad 55 a, IMC 33 kg/m2, metformina 100%, duración DM 6 a
Estudios comparativos Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP-4
Cambio en peso corporal
No diferencias en incidencia hipoglucemias
1860-LIRA-DPP4: Liraglutide OID vs Sitagliptina, 52 sem Edad 55 a, IMC 33 kg/m2, metformina 100%, duración DM 6 a
Estudios comparativos Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP-4
Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397–407
Cambio en HbA1c
AWARD 5 (Dula vs Sita, 52 sem)
Estudios comparativos Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP-4
Nauck M et al. Diabetes Care 2014
HARMONY 3 (Albivs Sita, 104 sem)
Ahren B et al. Diabetes Care 2014
Cambio en HbA1c
Estudios comparativos Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP-4
Leiter LA et al. Diabetes Care 2014
Pacientes con DM2 + Insuficiencia renal, 26 semanas Edad 63 a, IMC 30,4kg/m2, duración DM 11 a, HbA1c inicio 8,2%
Función renal (FGe) 60- 90 → n=256; 30-59→n= 203; 15-29→n=36
0
10
20
30
40
50
HbA1c<7%
Albigutide
Sitagliptina%
Pa
cie
nte
s
No diferencias en eventos adversos
Albi>Sita; Dif ↓A1c:0,32; P<0,001
Ahren B et al. Diabetes Care 2014
Tiempo hasta la necesidad de iniciar terapia rescate por hiperglucemia
HARMONY 3: Albiglutide QW vs Sitagliptina, 104 sem Edad 55 a, IMC>30 kg/m2: 67%, metformina 100%, A1c inicio 8%, duración DM 6 a
Albi vs Sita <0.001
Estudios comparativos Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP-4
Madani et al. EASD Annual Meeting, Viena 2014 (póster 832)
Efecto en pacientes que completan 2 años con Lira (n=624, 62,4% total cambio)
EVIDENCE Study: Cambio Sitagliptina a Liraglutide, 104 sem. en práctica real Estudio auspiciado por el Sistema Nacional de Salud de Francia
Edad 58 a, IMC 34 kg/m2, A1c inicio 8,4%, duración DM 6 a
Estudios comparativos Cambiar inhibidor DPP-4 a Análogo receptor GLP-1
HbA1c Peso corporal HbA1c<7%
Análogos del receptor de GLP-1 acción prolongada Liraglutide OID Exenatide QW Albiglutide QW Dulaglutide QW
Estudios comparativos Análogos R-GLP-1 comparados entre sí
DURATION 6. 26 sem. Lancet 2013
N=912, edad 57 a, IMC 32, HbA1c 8,5% en tto ADO
HARMONY 7. 32 sem. Lancet Diabet Endocrinol 2014
N=912, edad 55 a, IMC 33, HbA1c 8,2% en tto ADO
AWARD 6. 26 sem. Lancet 2014
N=599, edad 57 a, IMC 33, HbA1c 8,1% en tto metformina
Cambio en HbA1c DURATION 6
(Lira OID vs Exe QW)
Buse J et al. Lancet 2013 Dungan KM et al. Lancet 2014
Estudios comparativos Análogos R-GLP-1 comparados entre sí
HARMONY 7 (Lira OID vs Albi QW)
AWARD 6 (Lira OID vs Dula QW)
Pratley RE et al. Lancet Diab End 2014
Lira>Exe Dif ↓A1c:0,21 P=0,02
Albi ≠ Lira Dif ↓A1c:0,21 P=0,084 (no inf)
Dula = Lira Dif ↓A1c:0,06 P<0,001 (no inf)
% pacientes alcanzan HbA1c<7% DURATION 6
(Lira OID vs Exe QW)
Buse J et al. Lancet 2013 Dungan KM et al. Lancet 2014
Estudios comparativos Análogos R-GLP-1 comparados entre sí
HARMONY 7 (Lira OID vs Albi QW)
AWARD 6 (Lira OID vs Dula QW)
Pratley RE et al. Lancet Diab End 2014
P=0,011
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Lira Exe
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Lira Albi
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Lira Dula
P=0,0023 P= ns
Cambio en el peso corporal DURATION 6
(Lira OID vs Exe QW)
Buse J et al. Lancet 2013 Dungan KM et al. Lancet 2014
Estudios comparativos Análogos R-GLP-1 comparados entre sí
HARMONY 7 (Lira OID vs Albi QW)
AWARD 6 (Lira OID vs Dula QW)
Pratley RE et al. Lancet Diab End 2014
P=0,02 P<0.001
P<0,05
-3
-2
-1
0
Lira Albi
Efectos adversos
DURATION 6 (Lira OID vs Exe QW) Buse J et al. Lancet 2013
Dungan KM et al. Lancet 2014
Estudios comparativos Análogos R-GLP-1 comparados entre sí
HARMONY 7 (Lira OID vs Albi QW)
AWARD 6 (Lira OID vs Dula QW)
Pratley RE et al. Lancet Diab End 2014
• Náuseas, vómitos y diarreas más frecuentes con Lira durante las 1eras 6 semanas
• Náuseas, vómitos y diarreas más frecuentes con Lira durante las 1eras 6 semanas
• Reacción cutánea lugar inyección más frecuente con Albi
• Tasa similar de efectos adversos
Estilo de vida
¿Dónde en el algoritmo terapéutico? En el terreno de la insulina
+ metformina
+ 2-3 ADO
+ insulina basal
+ ins. prandrial
Secretagogo
Añadido a ADO, en lugar (antes) de insulina basal
Sobre múltiples dosis de insulina
Añadido a insulina basal: * Mitigar peso con insulina basal * En lugar insulina prandrial
Sustituir a glargina en esquema múltiples dosis
1
2
3 4
Únicas indicación aceptadas hoy día “en el terreno de insulina”
¿Dónde en el algoritmo terapéutico? Añadido a ADO, en lugar de insulina basal 1
LEAD 5: Lira OID vs Glargina añadido a Metf+SU
Duración 26 semanas pacientes A1c>7%
(n=581; Edad 58, IMC 30,5, Duración DM 8,2 a, A1c inicio 8,3%)
Russell J et al et al. Diabetologia 2009
HbA1c
Placebo
Glargina
Liraglutide
Peso corporal
Glargina
Liraglutide
Placebo
+ 1,4 kg
- 1,8 kg
- 1,33%
- 1,09%
ns
P<0.001
¿Dónde en el algoritmo terapéutico? Añadido a ADO, en lugar de insulina basal 1 ESTUDIO EAGLE: Lira OID vs Glargina (titulación + activa) añadido a Metf+otro ADO en sujetos con franco mal control metabólico
Objetivo 1ario demostrar glargina>liraglutide en % pacientes HbA1c<7% tras 24 semanas
(n=978; Edad 57, IMC 32, Duración DM 9 a, A1c inicio 9%)
HbA1c<7% Cambio Peso corporal
D’Alessio D et al. Diab, Obes, Metab 2014 [E pub]
Cambio HbA1c%
0
10
20
30
40
50
60Lira Glarg
p=0.44
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
Lira Glarg
p=0.05
-4
-2
0
2
4Lira Glarg
P<0.001
•Liraglutide: mayor tasa efectos adversos gastrointestinales • Glargina: mayor tasa hipoglucemias
¿Dónde en el algoritmo terapéutico? Añadido a ADO, en lugar de insulina basal 1
DURATION 3: Exenatide QW vs Glargina añadido a Metf+SU
Duración 26 semanas pacientes A1c>7%
(n=456; Edad 58, IMC 32, Duración DM 8 a, A1c inicio 8,3%)
HbA1c Peso corporal
Diamant M et al et al. Lancet 2010
+ 1,4 kg
-2.6 kg
- 1,3%
- 1,5%
ns P<0.001
¿Dónde en el algoritmo terapéutico? Añadido a insulina basal: mitigar peso 2
ELEGANT: Añadir o no Lira en pacientes con ↑peso (>4%) al iniciar insulina
Duración 26 semanas
(n=50; Edad 58, IMC 33, Duración DM 8 a, A1c inicio 7,3%, tiempo con insulina 11 meses)
Wit HM et al et al. Diabetologia 2014
HbA1c Peso corporal Dosis insulina
BEGIN: Victoza Add-on Degludec + Asp (Basal+) vs Degludec+Lira
Duración 26 semanas pacientes A1c>7% tras degludec *104 s
(n=176; A1c inicio 7,7%, tto 1 a 3 ADO + degludec)
Mathieu C et al. Diab, Obes and Metab 2014
HbA1c mayor con Liraglutide
¿Dónde en el algoritmo terapéutico? Añadido a insulina basal: en lugar insulina prandial 2
Prandial insulin: -0,34
Liraglutide: -0,74 P<0,01
0
10
20
30
40
50
60
70
HbA1c<7% HbA1c<7%, nohipos
Lira Asp
% P
acie
nte
s
ns
<0,001
HbA1c <7%
BEGIN: Victoza Add-on Degludec + Asp (Basal+) vs Degludec+Lira
Duración 26 semanas pacientes A1c>7% tras degludec *104 s
(n=176; A1c inicio 7,7%, tto 1 a 3 ADO + degludec)
Mathieu C et al. Diab, Obes and Metab 2014
¿Dónde en el algoritmo terapéutico? Añadido a insulina basal: en lugar insulina prandial 2
Cambio en peso corporal
HARMONY 6: Albiglutide QW vs Lispro TID añadido a Glargina
Duración 26 semanas pacientes A1c>7% pacientes tto glargina ±ADO
(n=563; Edad 55, Duración DM2 11 a, HbA1c inicio 8,5%)
Rosenstock J et al. Diab Care 2014
¿Dónde en el algoritmo terapéutico? Añadido a insulina basal: en lugar insulina prandial 2
HbA1c comparable
0
5
10
15
20
25
30
35
HbA1c<7%
Albi Lispro
HbA1c <7%
HARMONY 6: Albiglutide QW vs Lispro TID añadido a Glargina
Duración 26 semanas pacientes A1c>7% pacientes tto glargina ±ADO
(n=563; Edad 55, Duración DM2 11 a, HbA1c inicio 8,5%)
¿Dónde en el algoritmo terapéutico? Añadido a insulina basal: en lugar insulina prandial 2
Peso corporal Efectos adversos
Albi Lispro Hipoglucemia 15,8% 28,9% Náuseas 11,2% 1,4% Reacción local 9,5% 5,3%
Rosenstock J et al. Diab Care 2014
¿Dónde en el algoritmo terapéutico? Añadido a múltiples dosis insulina (pacientes +++ dosis insulina) 3
Añadir o no Lira en pacientes con DM2 En tto pauta bolo-basal, dosis total >100 U/día
Duración 26 semanas
(n=37; Edad 60, IMC 41, Duración DM 17 a, A1c inicio 7,8%)
Lane W et al. Diab, Obes and Metab 2014
HbA1c Peso corporal Dosis insulina
AWARD 4: Dulaglutide QW + Lispro TID vs Glargina OID + Lispro TID Duración 52 semanas pacientes A1c>7% pacientes tto glargina ±insulina prandrial
(n=984; Edad 59, Duración DM2 13 a, HbA1c inicio 8,5%)
Jendle J et al. Poster 962; ADA 2014
¿Dónde en el algoritmo terapéutico? Substituir a I basal en múltiples dosis 4
HbA1c Peso corporal
-2
-1,5
-1
-0,5
0
Dula 1,5 Dula 0,75 Glargine*
*
Los nuevos datos disponibles sobre ánalogos
del receptor de GLP-1 muestran que:
1. La familia de aR-GLP-1 no es homogenea.
2. Los aR-GLP-1 de acción prolongada son superiores a los iDPPIV en control HbA1c y peso corporal.
3. Existen diferencias en control HbA1c entre distintos aR-GLP-1, si bien la relevancia clínica es limitada.
4. Liraglutide es el aR-GLP-1 con mayor eficacia sobre pérdida ponderal
5. La combinación con insulina parecería un campo de expasnsión futura en la indicacions, aportando ventajas especialmente en peso corporal y tasa hipoglucemias.
Resumen
Gracias por su atención
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