Anemias
Dr. STRANGI FERNANDO RUBEN
Sistema eritroide: patología- Anemia: - Incapacidad de transportar O2 en cantidad suficiente a los tejidos - Hb < límite inferior para edad y sexo
- Poliglobulia: - VGT > límite superior para edad y sexo - Hto > límite superior para edad y sexo
- Cianosis: - deoxiHb > 5 g/dl Seudocianosis: - metaHb > 1.5 g/dl - sulfoHb > 0.5 g/dl - carboxiHb
Función sistema eritroide: transportar O2 a los tejidos
Anemia (insuficiencia eritroide) Definiciones:1) incapacidad de transportar O2 a los tejidos
para satisfacer sus requerimientos2) Hb por debajo de valores normales
para edad y sexoLimitaciones de la segunda definición:- Hb: concentración de Hb en plasma
concentración vs. dilución- Requerimientos variables:
EPOC, hipotiroidismo- Hb: funcional y no funcional
metaHb, carboxiHb, Hb afinidad alterada
< Anemias > Hiporregenerativas Hiper Defecto Defecto maduración regenerativas proliferativo nuclear citoplasmático-Déficit Epo Defecto Defecto -Hiperhemólisis - IRC duplicación ADN síntesis Hb -corpuscular (megaloblásticas) (hipocrómicas) - Hb-Defecto MOE -def. pirimidinas -ferropenia - membrana - aplasia (B12-folatos) -talasemias - enzimas - fibrosis -def. purinas -anemia -extracorpusc - reemplazo -def.ribonuc.red. sideroblástic. -Pérdida aguda macrocíticas microcíticas reticulocitos
Metabolismodel hierro
Tra
nsp
ort
e
3 m
g
1000 mg
2000 mg
1 mg Fe/ml GR
500 mgMioglobinaCitocromosEtc.
Hb
Depósitos
Total = 3000 – 4000 mg (RN = 250 mg)
Absorción
Pérdidas(0.5 – 4 mg/día)
20 mg/día
5 mg/día
1 – 2 mg/día
Hierro:Metabolismo cerrado
4 mg/día
TfRTransferrina
Ferritina
DMT-1
Fe++
Incorporación celular de hierro
Absorción duodenal de hierro depende de:
- Cantidad de hierro en los alimentos
- Biodisponibilidad del hierro
- Interacción con otros componentes
de la dieta
- Regulación de la absorción
1) Cantidad de hierro en los alimentos
1000 calorías = 6 mg Fe 2500 calorías = 15 mg Fe 3500 calorías = 21 mg Fe
Vida sedentaria: < ingesta de calorías < ingesta de hierro = requerimiento de Fe
2) Biodisponibilidad del hierroLeche materna 50 %Carne vacuna 22 %Hígado 15 %Pescado 12%Leche de vaca 10 %Soja 5 %Espinaca 2 %Promedio 10 %
Fe ingerido: 15 mg 21 mgFe absorbido: 1.5 mg 2.1 mg
3) Interacción con otros componentes de la dieta (hierro no hemínico)- Inhibidores• fitatos: harinas, vegetales, salvado• oxalatos: té• tanino: té, café• fosfatos: yema, salvado• fibras• antiácidos
- Favorecedores• vitamina C• tejido animal
Requerimientos diarios de hierro
- hombre 1 mg- mujer 2 mg- embarazo 4 mg x 270 días = 1080 mg- lactancia 2 mg- adolescente 2 mg
Semiología
Sistema eritroide: semiología- Interrogatorio
- síntomas (astenia, disnea) - evolución de la anemia
reciente vs. de larga data constante vs. intermitente
- causas etiopatogénicas- Examen físico
Inspección conjuntivas, esclerótica, faneras
Palpación bazo, hígado, ganglios
- Exámenes complementarios
Exámenes complementarios- Hemograma- Recuento de reticulocitos- Ferremia. Capacidad de transporte- Ferritina sérica- Protoporfirina eritrocitaria libre- Receptor soluble de transferrina- B12, folatos- Creatinina- Eritropoyetina- LDH, bilirrubina, haptoglobina- Medulograma- Estudios específicos
Hemograma• Valores e índices hematimétricos 16 ± 2 g/dl 14 ± 2 g/dl Hb 34 ± 2 g/dl CHCM HCM 29 ± 2 pg 47 ± 5 % Hto GR 5.4 ± .7 x 1012/l 42 ± 5 % VCM 4.8 ± .7 x 1012/l 88 ± 8 fl - Recuento y fórmula leucocitaria - Recuento de plaquetas - Morfología (hematíes, leucocitos, plaquetas)
Reticulocitos
- actividad eritropoyética medular suficiente si reticulocitos >=
50.000 /mm3 si no hay anemia
100.000 /mm3 si anemia moderada150.000 /mm3 si anemia severa
- por liberación precoz+ policromatofilia+ eritroblastos
Perfil de hierro Ferremia (hierro en sangre)
/Transferrina Capacidad de transporte1 mg de transferrina transporta 1.27 ug de Fe
(avidez del organismo por el hierro) =
% de saturación de Tf
Ferritina (hierro en depósitos) (reactante de fase aguda)
Apo Tf 50 %
Tf monoférrica 40 %
Tf diférrica 10 %
Ferremia / capacidad transporte = % saturación (transferrina x 1.27)
6 pasajeros ferremia 90 g/dL10 butacas dobles transferrina 240 mg %20 cap. pasajeros cap. transporte 300 g/dL30 % ocupación % saturación 30 %
Fe Cap.tr. % sat.
6 / 20 = 30 %Normal
AF
Anemia procesos crónicos
Sobrecargahierro
N
N
Ferritina sérica V.N.: 20 - 400 g/l
10 - 200 g/l = - ferropenia
- deficiencia ácido ascórbico
= - sobrecarga de hierro- primaria: defecto regulación- secundaria: anemias congénitas
- reactante de fase aguda- inflamación, infección- neoplasias- hepatopatía aguda o crónica
- S. hiperferritininemia / catarata heredit.
Anemias con VCM disminuído
(Microcíticas)
- Anemias hipocrómicas (defecto síntesis Hb)
- anemia ferropénica- sindromes talasémicos- anemia sideroblástica (cong)
- Anemias con esquistocitos
Anemias con VCM aumentado (Macrocíticas)
- Megaloblásticas (x defecto duplicación ADN)- síntesis pirimidinas (B12 - folatos)
(AZT)- síntesis purinas (6MP)- ribonucleótido reductasa (HU)
- No megaloblásticas- reticulocitosis- esplenectomía (Howell Jolly)- hepatopatía - etilismo- hipotiroidismo- embarazo - neonato- AA - AEP - SMD - LA
Anemias con reticulocitos disminuídos (Hiporregenerativas)
- por déficit eritropoyetina- insuficiencia renal crónica- anemia de los procesos crónicos
- por defecto médula ósea eritroide- anemia aplásica- aplasia eritroide pura- (mielofibrosis metaplasia mieloide)- (reemplazo médula ósea)- (HPN)
Anemias con reticulocitos aumentados- por expansión médula ósea eritroide
- anemias hiperregenerativas- por pérdida aguda- por hiperhemólisis
- causa corpuscular- hemoglobinopatía- membranopatía- enzimopatía
- causa extracorpuscular- autoinmune
- pico reticulocitario- por liberación precoz (policromatofilia)
CH3
(+ Fe + B12 - CH2OH)
Anemiascarenciales
=carencias
Carencias
FerropeniaCobalaminopeniaFolatopenia
------ Anemia (+/-) (tardía)
“Anemias carenciales”
Ferropenia
Ferropenia: interrogatorio
- Sintomatología - astenia - grado de ferropenia
- tiempo de evolución - faneras: uñas, cabello - pica
- Balance negativo (= etiología)
Ferropenia: exámenes complementarios
- Hb - VCM - Ferremia hierro sérico- Cap. transp. avidez del organismo x Fe- % saturac. Fe x 100 / Cap. transporte- Ferritina hierro depósito- PEL Protoporfirina eritrocitaria- TfR soluble Receptor transferrina- Hemosiderina (-)- Sideroblastos (-)- Prueba terapéutica (+)
Anemia ferropénica
Fe Cap.tr. % sat.
6 / 20 = 30 %Normal
AF
Anemia procesos crónicos
Sobrecargahierro
N
N
Ferropenia: grados de severidad
- Ferropenia relativa- Ferropenia latente - Ferritina - Hemosiderina o negativa- Eritropoyesis ferropénica - % de saturación - PEL - Sideroblastos negativos- Anemia ferropénica - Hemoglobina
Ferropenia: diagnóstico etiológico- Ingesta escasa de hierro hemínico - Mujer vegetariana - Paciente desnutrido - Prematuro. No lactancia- Requerimientos excesivos - Embarazos seguidos- Malabsorción - Celiaquía, gastritis atrófica, H. Pylorii- Pérdidas excesivas - Hipermenorrea - Gastritis (AAS). Ca colon. Hemorroides - Epistaxis (Rendu Osler) - Hematuria / Hemoglobinuria (HPN) - Donación frecuente de sangre
Ferropenia: tratamiento Corregir balance: (-) (+)
- Mejorar aporte - Alimentos: hierro hemínico - Medicamentos: - Hierro oral - “ IM - “ EV- Disminuir / eliminar pérdidas
Anemia ferropénica: tratamiento con hierro- oral = sales ferrosas: 60 mg Fe elemental
1-2 x día, lejos de las comidas con jugo cítrico
- IM = hierro dextran 5 %: 100 mg Fe elemental1-3 veces por semana IM profundo
- EV = hierro sacarato: 100 mg Fe elemental1-2 ampollas 5 ml disueltas en 100-200 mla pasar a 40 gotas/minuto
hierro carboximaltosa: 500 mg Fe elemental1-2 ampollas 10 ml disueltas en 250 mla pasar en no menos de 15 minutos(dosis total: 500 mg/20 Kg peso)
Tratamiento anemia ferropénica
Evolución respuesta
Pocos días mejoría sintomática
6 – 8 días pico reticulocitario
+ PCF + RDW
1 – 2 meses histograma binodal
+ doble población
3 – 4 semanas Hb
3 – 4 meses VCM
Ferropenia: tratamiento
- Duración tratamiento
- corregir valores e índices hematimétricos
- llenar depósitos
- Tratamiento “crónico”
- Normalización parcial de valores e índices
Anemiade los
procesos crónicos
Anemia de los procesos crónicos
Anemia leve (moderada) hiporregenerativa
normocítica, normocrómica
que se instala en presencia de patologías:
- autoinmunes (AR) 6 %
- infeciosas (SIDA) 35 % INFLAMACION
- neoplásicas 19 %
1ª en frecuencia en pacientes internados
2º en frecuencia en el mundo (1ª: AF)
Anemia de los procesos crónicos Patogenia
- Hipoproliferación eritroide rHuEpo - secreción inadecuada de Epo - menor respuesta medular a la Epo
- Eritropoyesis hierrorrestricta Fe EV - síntesis aumentada de hepcidina - síntesis aumentada de ferritina - liberación de lactoferrina
- Hiperhemólisis leve
3) Liberación de lactoferrina de los gránulos específicos de neutrófilos
pool deliberación lento pool deliberación rápido
LactoferrinaFe+++ Transferrina
erit
rob
last
o
2) Síntesis aumentada de ferritina (reactante de fase aguda)
¿quelante de hierro sérico?
Anemia de los procesos crónicosM
acró
fag
o
Anemia de los procesos crónicos
2 pilares fisiopatológicos freno de la secuestroeritropoyesis de hierro
1 pilar diagnósticosecuestro de hierro
¿Siempre están presentes los dos pilares?
Anemia de los procesos crónicos
Eritropoyesis Reservas de Fe hierro-restricta normales
Ferremia baja Cap.transporte
% sat. normal
Ferritina normal o
Protoporfirina eritrocitaria libre sTfR normal o
Sideroblastos MO Hemosiderina MO normal o
Eritropoyesis hierro-restricta- Adquirida: - ferropenia - absoluta - falta de aporte
- pérdidas- requerimientos- malabsorción
- relativa: rHuEpo - secuestro - Hpc - APC
- adenomas hepáticos- Cp - deficiencia de cobre
- Congénita: - mutaciones DMT1- deficiencia de hem oxigenasa- enfermedad por ferroportina- IRIDA ( hepcidina)- hipotransferrinemia- aceruloplasminemia- mutaciones ALAS2 Blood 2010-116-4754
Talasemias
Distribución mundial de variantes de -talasemia
-talasemia - Fenotipos
Talasemia menor (1 gen alterado)- Anemia leve o ausente- Asintomático. NO requerimiento transfusional
Talasemia intermedia (2 genes alterados)- Hb > 7.5 g/dl. Presentación después de los 2 años.- Requerimiento transfusional ocasional
Talasemia mayor (2 genes alterados)- Hb < 7.5 g/dl. Presentación antes de los 2 años- Requerimiento transfusional periódico.
Beta - talasemia: herencia
Talasemia menor
Talasemia mayor
Talasemia menor
Talasemia menor
Talasemia menor - Diagnóstico
- Anemia leve Hb asintomática
- VCM no atribuíble a ferropenia- Hipocromía, microcitosis, ovalocitos, PB- Electroforesis de Hb: - Hb A2 > 3.5 %
- Hb Lepore- Hb Fetal normal
- Igual cuadro en 50 % de padres hermanos hijos
Talasemia menor Tratamiento
- Ninguno. Actividad física normal- Ácido fólico sólo en caso de:
- embarazo- cuadros infecciosos severos- intervenciones quirúrgicas
- No tomar hierro salvo:- demostración fehaciente de
falta de hierro- embarazo (±)
Talasemias: su importancia
1) Diagnóstico diferencial con otrasanemias microcíticas:- ferropénica- sideroblástica hereditaria
2) Prevención talasemia mayor:- detección portadores
- sospecha VCM !!!- confirmación
- consejo genético (¡cónyuge!)- diagnóstico - prenatal
- preimplante
Anemiamegaloblástica
CobalaminaEstructura
X : - OH hidroxo - CN ciano - CH3 metil - 5’ dioxi 5’ adenosil
Cobamida
5,6-dimetilbenzimidazol
anillos pirrólicos A - B - C - DR : - acetamida - CH2 - CONH2 a c gR´: - propionamida - CH2 - CH2 - CONH2 b d e f
A
B
C
D
a
c
g
bd
e
f
Folatos
Ácido pteroilglutámico +- grado de reducción
- tetrahidro- dihidro- oxidado (ácido fólico)
- residuos monocarbonados (THF)- metil -CH3 necesario para ingreso celular
- metilen =CH2 necesario para síntesis dTMP
- metenil CH- formil -CHO- forminin -CH=NH (ácido folínico)
- número residuos poliglutamato (tri - hepta)
NEJM 4/8/05Anemiamegaloblástica
Macrocitosis - Causas- Megaloblastosis: defecto duplicación ADN - x deficiencia folatos - B12 - x medicamentos, defectos metabólicos- SMD (hipogranularidad)- AA - AEP- reticulocitosis - AH - A x pérdida aguda
- pico reticulocitario- alcohol- hepatopatía- hipotiroidismo- embarazo (VCM: 84 - 100 fl)- macrocitosis neonatal- Esplenectomía (Howell Jolly – acantocitos)- (crioaglutininas)
Anemias megaloblásticas: diagnóstico- Sospecha: - anemia importante bien tolerada
- VCM + pancitopenia- Pancitopenia + atrofia mucosas- Megalocitosis SP y MO: eritropoyesis inefectiva
LDH - bilirrubina- Hipersegmentación 1 2 3 4 5 6
> 0 % > 5 % > 80 %- Neuropatía (cobalaminopenia) - cordón posterior: apalestesia, anestereoataxia - cordón lateral: espasticidad, Babinski - neurona periférica: parestesias, hipotonía- Confirmación: prueba terapéutica: - B12 oral - IM - folatos
Exámenes complementarios B12 Folatos
B12 sérica N
(Folato sérico) (N) ()
Folato intracelular Homocisteína (m B12) Ácido metilmalónico (ad B12) N
Supresión deoxi-uridina (-) (-)
Prueba terapéutica
- B12 oral (separación proteínas) (+)
- B12 parenteral (f. intrínseco) (+)
- folatos (+)
Causas de cobalaminopenia- Deficiencia alimenticia (vegetarianos)- Competición biológica - Diphyllobothrium latum - Crecimiento bacteriano intestinal- Deficiencia pepsina y ClH- Deficiencia factor intrínseco- Malabsorción - Imerslund - Inducida por drogas- Alteraciones metabólicas - congénitas - Proteínas transportadoras - Metil malonil CoA mutasa adenosil Cbl A B - Deficit C D F 5-metil Cbl E G - por drogas: óxido nitroso
Causas de folatopenia- Deficiencia alimentaria (alcoholismo)- Malabsorción - gluten - esprue tropical - inducida por drogas: - difenilhidantoína - sulfasalazina - déficit conjugasa- Alteraciones metabólicas - congénitas: dihidrofolato reductasa - por drogas: MTX, TMP, pirimetamina- Aumento requerimientos: - anemias hemolíticas - neoplasias - embarazo - hipertiroidismo - dermopatías exfoliativas
Anemiashiporregenerativas
Anemia aplásicaPancitopenia con médula ósea hipocelular AAS: Ret < 10000/mm3 celularidad GB < 500/mm3 (<250 /mm3) MO < 20% Plaq < 20000/mm3
Descartar: - leucemia aguda (aleucémica) - sindrome mielodisplásico - mielofibrosis - metástasis médula ósea - hemoglobinuria paroxística nocturna - anemia de Fanconi
Mielofibrosis - metaplasia mieloide Sospecha Pancitopenia Esplenomegalia (Hepatomegalia) Cuadroleucoeritroblástico Dacriocitos
Confirmación Biopsia ósea (citología o I panmielosis histología II osteoesclerosis ± esplénicaIII hipocelularidad o hepática)
Anemiashiperhemolíticas
Hiperhemólisis
Vida media eritrocitaria acortada por lisisprematura de hematíes aún no senescentes - compensada = sin anemia - no compensada = anemia leve o severa
- intramedular = eritropoyesis inefectiva - periférica = hiperhemólisis
- extravascular (macrófagos) - intravascular (lisis por complemento)
Anemias hemolíticas: 1) Hereditarias- Hemoglobinopatías - Hemoglobinopatías estructurales - Anemia drepanocítica - Hemoglobinas inestables - Sindromes talasémicos- Enzimopatías - Anemia hemolítica crónica no esferocítica - Anemia hemolítica por stress oxidante- Membranopatías - Esferocitosis hereditaria - Eliptocitosis hereditaria - común - esferocítica - estomatocítica
Anemias hemolíticas: 2) Adquiridas a) No Inmunes- Con esquistocitos - cardiopatías, valvulopatías - microangiopatía trombótica: - PTT - SUH - de la marcha- Hemoglobinuria paroxística nocturna- Agentes infecciosos (Plasmodium)- Agentes físicos (temperatura)- Agentes químicos (venenos)
Anemias hemolíticas: 2) Adquiridas b) Inmunes - Autoinmunes - por Ac calientes: - idiopática - secundaria - por Ac fríos: - Enf. por crioaglutininas - Hburia paroxística a frigore - Aloinmunes: - AH postransfusional - AH del recien nacido - Por drogas: - Ac droga dependiente - Autoinmune
Hiperhemólisis: semiología- Interrogatorio - “Extensión” - temporal - familiar - Factores etiológicos: - infecciones - medicamentos - tóxicos - alimentos- Examen físico - palidez y (sub)ictericia. Visceromegalias - complicaciones HH: - litiasis biliar - úlceras MI - patología no hematológica asociada- Exámenes complementarios - confirmar presencia de hiperhemólisis - Identificar etiopatogenia de HH
Anemiahemolítica
autoinmune
Anemia hemolítica autoinmuneDiagnóstico
- Componente hiperhemolítico- reticulocitos - bilirrubina indirecta - LDH
- Presencia de esferocitos- descartar otras causas de esferocitosis
- Prueba de Coombs directa (+)- poliespecífica- monoespecífica: IgG – C3d
Reacciónde Coombs
directa
Prueba de Coombs indirecta Ac libre en plasma +Eritrocitos portadores del Ag en membrana + Suero de Coombs
Prueba de Coombs directaAc adherido a Ag en membrana eritrocitaria + Suero de Coombs
Prueba de CoombsSuero de Coombs: Ig de conejo anti Ig humana
Anemia hemolítica autoinmune Tratamiento
- Meprednisona 1-2 mg/Kg/día- Metilprednisolona EV 1 g/día- Rituximab 375 mg/m2/dosis x 4 sem.- Ig EV 1g/Kg/día x 4 días- Esplenectomía- Tratamientos postesplenectomía
ConclusiónAnemias
(componentes)
Componente ferropénico- astenia +++- balance (-) de hierro- VCM bajo
- ferremia - cap. transporte - ferritina - protoporfirina eritrocitaria libre - hemosiderina (-) - sideroblastos (-)
- prueba terapéutica (+)
= % sat
Componente inflamatorio(Anemia de los procesos crónicos)
Fe depósito Fe eritropoyesis
Tf Fe Ft + PEL HS (+++) SB (-)
¡¡ hiposideremia ferropenia !!
Componente talasémico
- VCM (Hb )
- ausencia de componente ferropénico
- (ascendencia mediterránea)
- morfología eritrocitaria (PB)
- Hb A2 - estudio familiar (+)
- (Estudio molecular)
- (Velocidad síntesis cadenas)
Componente sideroblástico
- (cong.) microcitosis sin - ferropenia - talasemia
- (adq.) doble población- normal- macrocítica + hipocrómica
- medulograma: sideroblastos en anillo
Componente megaloblástico
- Hb bien tolerada ( neuropatía)- pancitopenia - VCM - NHS- LDH - Bil. indirecta (EP inefectiva)
- B12 sérica - folato eritrocitario - (Hcys - MMA - test supresión dU)
- prueba terapéutica - B12 oral - B12 IM - folatos
- estudio familiar (causas genéticas)
Componente mielodisplásico
- Tricitopenia - macrocitosis - retic. - LDH - Bil - neutropenia - neutrófilos hipogranulares - plaquetopenia - micromegacariocitos
- medulograma - celularidad +++- cambios displásicos- ALIP
- estudio citogenético
Componente hipoplásico
- mono - bi - tricitopenia- reticulocitos - neutrófilos - plaquetas
- medulograma (biopsia)- hipoplasia - aplasia- NO - displasia
- reemplazo
Componente hiperhemolítico
- (sub)ictericia - orinas oscuras- esplenomegalia- reticulocitos > 50000 - 150000 según Hb
+ macrocitosis + policromatofilia- LDH - bilirrubina indirecta- haptoglobina- (Hburia) - hemosiderinuria- ( vida ½ eritrocitaria 51Cr)- ( producción CO)- morfología eritrocitaria: esfero - drepano - esquisto - PB - etc.
Componente autoinmune- hiperhemólisis- esferocitos (± +++)- reacción de Coombs directa- prueba terapéutica - corticoides
- (IG EV)
Componente de fragmentación eritrocitaria- hiperhemólisis + plaquetopenia- concomitancia - prótesis valvular mecánica
- adeno Ca - insuficiencia renal
- esquistocitos
Componente hiperesplénico
- plaquetopenia- neutropenia- (anemia)- esplenomegalia
- (recuperación plaquetasautólogas < 50 - 70 %)
Poliglobulias
Andrógenos - Corticoides
Clasificación de las poliglobulias absolutas ( ≠ hemoconcentración)
Disponibilidad O2 ambiental
Ventilación
Difusión alveolo/capilar
Perfusión
Transporte O2 en sangre
Entrega O2 a tejidos
Riñón en general
PHD2 Sensoreo renal VHL
HIF2
regulada ≠ autónomaSíntesis Epo
Receptor Epo
Transcripción señales - Jak2
Eritropoyesis
Altura
Pickwick - Apnea obstructiva del sueño
EPOC
Shunt DI - Fallot
Hb no funcionante: carboxiHb, metaHb
Hb con afinidad aumentada, 2,3DPG
Isquemia renal local
ECYT3 ECYT2 - ChuvashECYT4
Tumores "secretantes" de EpoRp/ iatrogénico
ECYT1
PV
Tumores
inap
rop
iad
o a
pro
pia
do
San
grí
as S
Í N
O
paO2 N
2ªEpo Epo 1ª
progenitores eritroides
Anemia Poliglobulia Definición funcional ---
Hb hematimétrica Hto1) hemodilución hemoconcentración (del embarazo) (VGT) relativa / absoluta
2) Hb no funcionante
3) requerimientos compensadora - nociva (seudoanemia) adecuada - inadecuada 2ª = adquirida ( Epo) 2ª ≠ 1ª (progenitores)
aporte NO adecuadode O2 a los tejidos
Muchas gracias