Servicio de Farmacología Clínica
Antibióticos y desarrollo
de nuevos fármacos
Dr. Francisco Abad Santos
Servicio de Farmacología Clínica
Hospital Universitario de la Princesa
XXIV CURSO DE AVANCES EN
ANTIBIOTERAPIAMadrid, 21 de Febrero de 2011
Servicio de Farmacología Clínica
¿Necesitamos nuevos
antibióticos?
• Aparición de microorganismos resistentes
• Nuevos microorganismos patógenos en pacientes inmunodeprimidos
• Mejorar la farmacocinética: fármacos más fáciles de dosificar
– Administración por vía oral
– Posología más sencilla (una vez al día)
– Acortar la duración del tratamiento
• Mejorar la seguridad
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Etapas en el desarrollo de
nuevos fármacos
• 1. Investigación (“drug discovery”)
• 2. Desarrollo preclínico
• 3. Desarrollo clínico
• 4. Comercialización
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Descubrimiento de fármacos
• Identificar los compuestos interesantes para
desarrollar como antibióticos, las dianas
farmacológicas y los mecanismos para llevar el
producto a su lugar de acción
• Demostrar su eficacia in vitro (“proof of concept”)
• Caracterizar el compuesto y sus dianas
• Proporciona información fundamental sobre el sistema
biológico sobre el que debe actuar
• Identificar el compuesto con el que se va a empezar el
desarrollo (“lead compound”)
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Tradicional
Ensayo y error
Sustancias usadas en diferentes culturas (e.g. morfina, quinina, …)
Empírico
Basado en el conocimiento de procesos fisiológicos relevantes
Uso de moléculas naturales y su modificación (e.g. tubocurarina,
propranolol, antagonistas-H2)
Molecular o racional
Actualmente la mayor parte se basa en este sistema
Técnicas de biología molecular: genómica, proteómica,
transcriptómica
Métodos de descubrimiento
de nuevos fármacos
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Remedios tradicionales
Descubrimiento de fármacosOrigen de los compuestos
Librerías químicas
Colecciones de compuestos históricos
Librerías de productos naturales
Librerías combinatorias
Dianas terapéuticas
Síntesis racional
Hebra complementaria de
oligonucleótidos
Estudios de cribado farmacológico
Selección de candidatos
Conocimiento empírico de la
fisiopatología.
Identificación estructural de
receptores y mediadores.
Genómica
Desarrollo del fármaco
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Se han identificado múltiples dianas terapéuticas
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Son muy útiles para estudiar el mecanismo de acción
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Todavía no hay antibióticos que hayan llegado al mercado
siguiendo estas metodologías
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Cambios en la estructura química para conseguir la potencia,
selectividad, espectro, y propiedades farmacocinéticas
necesarias para un antibiótico
Ventaja frente a otros fármacos: menor riesgo de falta de
eficacia porque los modelos predicen bastante bien
Inconveniente: requiere concentraciones muy altas para
ejercer su efecto en el lugar de acción
Selección del candidato
adecuado “Lead optimization”
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Todos los estudios que se tienen que realizar entre el
descubrimiento y el inicio de los ensayos clínicos
Proporciona datos de seguridad y eficacia en animales
Desarrollo galénico de las formulaciones que se quieren
utilizar en humanos
Exigencia de las autoridades reguladoras para autorizar
el inicio de los estudios en humanos
Presentación de PEI o IND que incluye un plan de desarrollo
clínico
Desarrollo preclínico
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Estudios a realizar antes de
probarlo en humanos
• Farmacología (seguridad) en animales (perros y ratas)
– Efecto sobre SNC, sistema cardiovascular, aparato respiratorio
• Farmacocinética en perros y ratas
– Absorción, distribución, metabolismo, eliminación
• Toxicidad aguda en dosis única
– 2 especies animales por dos vías (IV y oral)
– Describir la dosis máxima tolerada
• Toxicidad en dosis repetidas (roedores y no roedores)
– Vía de administración que se pretende utilizar en humanos
– Duración depende de la duración que se va a utilizar en humanos
• Genotoxicidad: en bacterias y células de mamíferos
• Toxicidad reproductiva (antes de administrarlo a mujeres)
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Desarrollo de antibióticosCriterios preclínicos para decidir continuar
el desarrollo• Potencia
– Potencia antibacteriana
– Potencia terapéutica frente a patógenos resistentes
– Mecanismo de acción nuevo, bajo índice de inducción de resistencias
• Eficacia– Eficacia comparativa frente a patógenos relevantes en modelos animales
• Farmacocinética – Administración intravenosa para infecciones graves
– Biodisponibilidad oral
• Seguridad– Balance beneficio-riesgo
– Perfil de seguridad fácil de monitorizar
– Efectos adversos leves y reversibles
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Esquema del desarrollo de fármacos
Desarrollo
Preclínico
Solicitud de Patente
C.E.I.C.
Autoridades Reguladoras
Fase I
Fase II
Fase III
Registro
Fase IV
Inicio Fase 0 Continuación
Plan de Desarrollo Clínico
a b
a b
Nº de Compuestos Varios miles 14-6 6-3 3-2 2-1 1
Tiempo (años)0 5 10 15
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El desarrollo clínico de fármacos
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Los estudios en Fase I (Farmacología humana)
Objetivo principal: seguridad y tolerabilidad
Dosis máxima tolerada
Naturaleza de las reacciones adversas
Farmacocinética:
Absorción-Distribución-Metabolismo-Excreción
Interacciones
Diseño de los estudios
Controlados con placebo y enmascarados.
Dosis única - Dosis escalonadas - Dosis múltiple
Decidir cual es la posología más adecuada
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Los estudios en Fase II(Estudios terapéuticos exploratorios)
ObjetivosDeterminación preliminar de eficacia en la indicación propuesta
Determinación de la dosis y el régimen de tratamiento más
adecuado para la Fase III
Evaluación preliminar de seguridad en pacientes
Evaluación de farmacocinética/farmacodinamia en pacientes
Diseño
Diseños de búsqueda de dosis
Ocasionalmente no controlados (fase IIa)
Pacientes con criterios de selección estrictos (muestra homogénea)
Grado de severidad de la enfermedad bien definida
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Estudios de fase II de
búsqueda de dosisSelección de la dosis y el intervalo de administración más
adecuados
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Estudios de fase II de
búsqueda de dosis
Muchas veces no encuentran diferencias entre las diferentes
dosis por varios motivos:
Pequeño número de pacientes en cada grupo
Pequeño número de pacientes que cumplen con los criterios definidos
en el protocolo para evaluar la eficacia
No se evalúa un suficiente número de dosis diferentes
La dosis es una variable poco sensible de la exposición al fármaco que
no tiene en cuenta la variabilidad farmacocinética-farmadinámica
interindividual
Es preferible extraer muestras para farmacocinética durante
el ensayo clínico para analizar la relación exposición-respuesta
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Estudios de correlación PK-PD
Modelos de predicción de respuesta terapéutica a partir de
datos de concentraciones de fármaco:
Datos de estudios preclínicos
Estudios in vitro
Estudios en animales
Datos de los estudios de fase I
Datos de los estudios de fase II
Recomendable hacer subestudios en los ensayos clínicos
para obtener datos de concentraciones en plasma o en
tejidos
El valor predictivo varia según el huésped y lugar de la
infección
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Estudios de correlación PK-PD
Ayuda a seleccionar la dosis y el intervalo en las fases
precoces del desarrollo clínico
Ejemplo: las dosis aprobadas de linezolid y doripenem fueron
seleccionadas con modelos PK-PD a partir de los datos de estudios en
animales y fase I
Pueden ayudar a diseñar los estudios de fase III
Confirmación de la adecuación de la dosis en los estadios
avanzados del desarrollo clínico
Permite analizar conjuntamente los datos de varios ensayos
clínicos para la misma indicación
Permite determinar la magnitud del efecto del tratamiento
sin tener que realizar ensayos clínicos controlados con
placebo
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Correlación PK-PD
69% curación
sin antibiótico
96% máxima
curación
27%
máximo
efecto del
tratamiento
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Los estudios en Fase III(Estudios terapéuticos de confirmación)
Objetivos
Demostrar/confirmar eficacia en la indicación propuesta
Determinación final de dosis y régimen de tratamiento más
adecuado
Establecer el perfil de seguridad del fármaco
Población estudiada
Pacientes con criterios de selección representativos de la
población que padece la enfermedad (muestra heterogénea)
Pacientes con diferentes grados de severidad de la
enfermedad
Pacientes con enfermedades concomitantes
Uso en poblaciones especiales: ancianos, niños, etc.
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Ensayos clínicos de Fase III
con antibióticos
Para cada indicación se requieren 2 ensayos clínicos aleatorizados
Doble-ciego (doble enmascaramiento si es requerido)
Ensayos clínicos de no inferioridad comparados con el tratamiento estándar
Margen de eficacia de 5-10% (delta)
Ensayos clínicos de superioridad con respecto a placebo
Solo es éticamente aceptable si no se ha demostrado claramente la eficacia de
otros tratamientos
Puede ser necesario evaluar poblaciones especiales
Siempre se debe intentar documentar el microorganismo patógeno
Recoger datos farmacocinéticos en algunos pacientes (subestudios)
Variable de resultado: curación microbiológica (1ª), curación clínica (2ª)
Análisis por intención de tratar o por protocolo
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Aspectos a demostrar para la
autorización de un nuevo fármaco• Eficacia del fármaco en la enfermedad de interés:
• depende del tipo de infección
– leve - ITU, otitis media
– grave – neumonía, infecciones intraabdominales
– muy grave – meningitis, endocarditis
• dos ensayos clínicos para cada indicación bien controlados con un poder estadístico suficiente
– Estudios frente a placebo ??
– Estudios de no inferioridad (bien diseñados)
• Seguridad: unos 2500-3000 pacientes expuestos
• Riesgos aceptables para el beneficio terapéutico obtenido tras una exposición adecuada para el uso previsto en el uso clínico
• Perfil global de reacciones adversas por sistemas
• Reacciones adversas más frecuentes
• Reacciones adversas por gravedad
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El desarrollo de nuevos fármacos y la
intervención de las agencias reguladoras
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Los estudios en Fase IV(Estudios de uso terapéutico)
ObjetivosIdentificar reacciones adversas de baja frecuencia
FARMACOVIGILANCIA
Completar el conocimiento de la relación beneficio-riesgo en la población general (efectividad)
Determinar la eficiencia del tratamiento
Completar el conocimiento de la relación beneficio-riesgo en la poblaciones especiales: ancianos, niños, embarazadas, poblaciones de riesgo.
Población estudiadaPoblaciones amplias de pacientes
Número: miles
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El control de las agencias
reguladoras tras la comercialización
• Informes periódicos sobre seguridad y eficacia
• Comunicación de reacciones adversas graves o inesperadas
• Controles sobre fabricación
• Regulación de actividades promocionales
• Regulación de estudios de “farmacovigilancia”
• Autorización de cambios farmacéuticos
• Autorización de nuevas condiciones de uso
• Revisión periódica completa de la autorización
• Solicitud de estudios farmacoeconómicos para reembolso
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Fármacos retirados del mercado
post-autorización
temafloxacino
trovafloxacino
grepafloxacino
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Evolución histórica del desarrollo de antibióticos
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Aprobación de fármacos por gruposAntibacterianos sistémicos
0
1
2
3
4
5
6
1980
1982
1984
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
2002
2004
Beta-lactams Quinolones
Aminoglycosides Macrolides/Lincosamides/Streptogramins
Oxazolidinones Lipopeptides
Other
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Desarrollo de antimicrobianos
en la actualidad• Algunas compañías farmacéuticas han abandonado el área
de I+D de antimicrobianos
– Comercialización de gran número de fármacos en últimos 40 años
– Alto nivel de competitividad con los fármacos comercializados
– Dificultad para desarrollar fármacos novedosos
– Los antimicrobianos no dan tanto beneficio como otras áreas porque
son tratamientos a corto plazo:
• Antibiótico que más vende: $2 billion in 2003
• Fármacos hipolipemiantes: $9 billion in 2003
– Las principales necesidades son para enfermedades poco frecuentes
– Las campañas de uso adecuado limitan el mercado
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Riesgo del desarrollo de medicamentos
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Éxito en la aprobación de nuevos fármacos según la clase terapéutica
10.9%
14.4%
15.2%
19.9%
27.2%
40.4%
0 45Approval Success Rate
GI/Metabolism
CNS
Cardiovascular
Respiratory
Oncology/Immunology
Antiinfective
Source: Tufts CSDD Impact Report, 8(3): May/June 2006
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Tiempo de desarrollo clínico y aprobación según el grupo terapéutico, 2000-06
4.7 1.9
5.2 1.5
5.5 0.5
5.9 2.1
6.2 1.5
6.5 1.6
7.7 0.9
8.6 1.9
0 14Years
Anesthetic/Analgesic
Cardiovascular
AIDS Antivirals
Gastrointestinal
Antiinfective
Endocrine
Antineoplastic
CNS
U.S. Clinical Phase U.S. Approval Phase
10.5
7.7
8.1
6.0
6.7
6.6
8.6
Source: Tufts CSDD, 2007
8.0
Servicio de Farmacología Clínica
5,6215,507
3,5673,233
1,3211,576
1977-80 1981-84 1985-88 1990-92 1994-95 1998-01
Approval Period
Su
bje
cts
Media del número de pacientes
necesarios para el desarrollo clínico
Sources: Boston Consulting Group, 1993; Peck,
Food and Drug Law J, 1997; PAREXEL, 2002
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El coste del desarrollo de un nuevo
fármaco
$54
$125
$231
$359
$500
$802
$0
$100
$200
$300
$400
$500
$600
$700
$800
$900
1976 1986 1987 1990 1997 2001
Sources: R. Hansen, Ph.D., University of Rochester; S.N. Wiggins, Ph.D.,
Texas A&M University; J.A. DiMasi, Tufts Center for the Study of Drug
Development (2002); Office of Technology Assessment (1993)
Average Capitalized Development Cost per NCE, 1976-2001
No
min
al D
oll
ars
(M
illi
on
s)
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Relación entre las inversiones en I+D y la aprobación de nuevos fármacos
0
15
30
45
60
1963 1968 1973 1978 1983 1988 1993 1998 2003
NC
E A
pp
rov
als
0
20
40
R&
D E
xp
en
ditu
res
(Billio
ns
of 2
00
4$
)
Source: Tufts CSDD Approved NCE Database, PhRMA, 2005
R&D expenditures are adjusted for inflation
R&D Expenditures
New Drug Approvals
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Conclusiones• Se necesita seguir invirtiendo en investigación y
desarrollo de antibióticos
• El desarrollo de medicamentos es un proceso de
alto riesgo porque:
– se requiere un gran número de estudios preclínicos y
clínicos
– se necesitan cerca de 8-12 años para llegar al mercado
• investigar pensando en las necesidades que van a existir en el
futuro
– se requiere grandes inversiones económicas ($1000 M)
– pocas moléculas investigadas llegan a comercializarse
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