“Actualización en tratamiento del HCC
intermedio y avanzado”Federico Piñero. MD, MSCE
Hepatología y Trasplante HepáticoMaster Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS)
SIMPOSIO BAYER
Objetivos y temática▪ Descripción del tratamiento de HCC intermedio.
▪ Progresión en estadío intermedio: ¿cómo continuar?
▪ Tratamientos disponibles de primera línea: HCC avanzado.
▪ Sorafenib.
▪ Progresión post Sorafenib: ¿cómo continuar?
▪ Regorafenib.
▪ Caso clínico.
Muy Temprano (0)
Estadios Pronóstico-Terapéuticos
Temprano (A) Intermedio (B) Avanzado (C) Terminal (D)
Nódulo único ≤20 mmFunción hepática
preservada*,ECOG 0-1
Nódulo único >20 mmó 3 nódulos ≤30 mm
Función hepáticapreservada*
ECOG 0-1
MultinodularFunción hepática
preservada*ECOG 0-1
Invasión vascular o extrahepática
Función hepáticapreservada*
ECOG 0-1
Fuera de límites de trasplante**
Función hepática terminal*ECOG >1
¿Candidato
a trasplante?
No
Si
Ablación
Único 2-3
nódulos
Bil t > 1 mg/dl
Hipertensión portal
No
Resección
Si
Trasplante
¿Candidato
a trasplante?No
Ablación TACE Tratamiento sistémico Paliativos
Forner A, Reig M, Bruix J. Lancet 2018.
%
20%
40%
60%
80%
100%
0 12 24 36 48 60
Pro
bab
ility
of
surv
ival
(%
)
Time since randomization (months)
%
20%
40%
60%
80%
100%
0 6 12 18 24 30 36 42P
rob
abili
ty o
f su
rviv
al (
%)
Time since randomization (months)
Sobrevida post TACE vs placebo. RCT
Llovet JM, et al.1 Lo C-M, et al.2
HR: 0.47 [95% CI 0.25–0.91] P=0.025 Relative risk of death, 0.49; 95% CI, 0.29-0.81; P=0.0062
53
1. Llovet JM, et al. Lancet 2002;359:1734–9. 2. Lo C-M, et al. Hepatology 2002;35:1164–71.
━Chemoembolization (n = 40)
━Control (n = 35)
━Chemoembolization (n = 40)
━Control (n = 39)
Overall
Heterogeneity P=0.14 Favors treatment Favors control
503
Lin, Gastroenterology. 1998 63
GETCH, NEJM. 1995 96
Bruix, Hepatology. 1998 80
Pelletier, J Hepatol. 1998 73
Lo, Hepatology. 2002 79
Llovet, Lancet. 2002 112
z = −2.3P=0.017
0.01 0.1 0.5 1 2 10 100
RANDOM EFFECTS MODEL (DERSIMONIAN AND LAIRD)4
ODDS RATIO (95% CI)AUTHOR, JOURNAL, YEAR PATIENTS
TACE, transcatheter arterial chemoembolization; TAE, transarterial embolization.1. Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:1907–17. 2. Lo CM, et al. Hepatology 2002;35:1164–71. 3. Llovet JM, et al. Lancet 2002;359:1734–9. 4. DerSimonian R, Laird N Control Clin Trials. 1986;7:177–8.
Racional y Evidencia de TACE enHCC Intermedio: BCLC B.
Metanálisis.
Estándar de tratamiento BCLC B
TACE: Eficacia y limitaciones.
*Active cardiovascular disease includes those diseases caused by underlying atherosclerosis (e.g., aortic aneurysm, cerebrovascular accident, congestive heart failure, angina pectoris, coronary artery disease, recent myocardial infarction, severe peripheral vascular disease, large aortic or hepatic arterial aneurysm). †Clinically active disease that requires oxygen support or multiple drug treatment.
1. Llovet JM, et al. Lancet. 2002;359:1734–9. 2. Lo CM, et al. Hepatology. 2002;35:1164-71. 3. Bruix J, Sherman M. Hepatology. 2011;53:1020–22. 4. Raoul J-L, et al. Cancer Treat Rev. 2011;37:212–20. 5. Verslype C, et al; Ann Oncol. 2012;23(Suppl 7):vii41–8.
•Tamaño tumoral ≥10 cm•Comorbilidades:−Enf cardiovascular activa*−Enf pulmonar†
•Presencia de várices esofágicas de alto riesgo no tratadas.•Obstrucción biliar o papila
incompetente (stent-cirugía).
CONTRAINDICACIONES RELATIVAS4
•Ausencia de preservación funciónhepática o enfermedad hepaáticaavanzada (Child–Pugh B ≥8) including:−Ictericia−EPS−Ascitis moderada-severa−Sme hepatorrenal.
•Tumor masivo.•Flujo portal reducido.•Contraindicaciones técnicas a
embolización arterial.• Insuficiencia renal (creatinina ≥2
mg/dL or CrCl <30 mL/min)
CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS4,5
•Tratamiento de pacientescon HCC en estadio BCLC-B o intermedio.
INDICACIÓN4,5
Caso 1.M68.Cirrosis NASH. Child Pugh B7. S Variceal (TIPS de rescate)
Hepatocarcinoma BCLC-B.
TACEs consecutivas desde 2015
RNM 12-2017: se observa hígado cirrotico sin ascitis. Tiene nódulo tratado con 79 mm
(previo 59 mm) con refuerzo y lavado LIRADS 5, dilatación de la vía bililar distal a la
lesión y otro foco de HCC en segmento 8 de 30 mm (LIRADS 5). Otros múltiples focos
tratados sin refuerzo post Gadolinio.
AFP normal 873 ng/ml (previa 309 ng/ml) Progresión Intrahepática del HCC
Caso 2.M76.Cirrosis NASH. Child Pugh A6..
Con hipertensión Portal Clínicamente signif.Hepatocarcioma BCLC-B. AFP 5.3 ng/ml
Ingresa en Lista de Espera para Tx Hepáticocon intención de downstaging
Aumento del nº lesionesintrahepáticas y diámetro
Nueva invasión portal segmentaria
Progresión con inv vascular del HCC
Caso 3.
M63.Cirrosis HCV. Child Pugh A.
Hepatitis C cronica, genotipo 1b.
No respondedor PEG INF + RBV (Relapser) 2012.Con hipertensión Portal Clínicamente signif.
Hepatocarcioma BCLC-A
Nódulo único 22 mm. AFP 5.3 ng/ml
Ingresa en Lista de Espera para Tx Hepático
Progresión Extrahepática del HCC
Caso 4.M56. HCV crónica G1 (naive)
Cirrosis Child Pugh A. Con várices esof.Hipertenso. ECOG 0
Hepatocarcinoma:
hallazgo durante PEG ING + RBV + Telaprevir
AFP normal 289 ng/ml
Hepatocarcinoma:
desarrollo de ascitis y encefalopatía post 3er sesión de TACE.
Progresión BCLC: intratable con TACE
Progression Free SurvivalTiempo Libre de Progresión
Depende de: (bias en RCT)
① Método (RNM vs TC: debe ser iguales)
② Tiempo de evaluación.
③ La falta de “enhancement-refuerzo arterial” NO SIEMPRE equivale a respuesta
o necrosis tumoral: SORAFENIB (antiangiogénico).
Overall SurvivalTiempo de Sobrevida
Time to ProgressionTiempo a la Progresión
End-point duro.
Outcomes en Cancer Researchque se trasladan a la práctica diaria.
Rta Parcial(PR)
Rta Completa(CR)
Stable Disease(SD) Progresión
(PD)
Respuesta Objetiva oObjective Response Rate (ORR)
Control de Enfermedad o Disease Control Rate (DCR)
30% Σ Diámetros
20% Σ Diámetros
¿Cuándo Definir Progresión de Estadío?
Nodulo Mayor (diámetro)
Número de Lesiones por órgano
TACE
Progresión (PD= Progressive disease)
Nuevo Re Tratamiento
①TratableProgresión HCC Controlada
(CR o PR)
NR Objetiva
Falla de Tratamiento
②No Tratable: Contraindicación: invasión vascular,
Mtx, Insuficiencia hepática.
UNTREATABLE
PROGRESSION
El Tipo de Progresión Define el Tratamiento¿Cuál es la evidencia?
Aumento de Diámetro Lesión
Intrahepática
Nueva LesiónIntrahepática
Nueva invvascular
Nueva LesiónExtrahepática
re TACE (factible?) vs
Radioembolización vs
Sorafenib
vs otras modalidades
Tto sistémico
BC
LC-B
BC
LC-C
Reig M, Rimola J, Torres F, et al. Postprogression survival of patients with advanced hepatocellular carcinoma: rationale for second-line trial design. Hepatology 2013; 58: 2023–31.
El Tipo de Progresión Define el Tratamiento¿Cuál es la evidencia?
Aumento de Diámetro Lesión
Intrahepática
Nueva LesiónIntrahepática
BCLC-B
44 55
40
13
14
40
10
10
101
0
10
10
Multinodular
Uninodular
MultinodularInfiltrativo difuso
Impacto acorde Rta Inicial TACE 1
Aquellos pacientes con ORR al inicio tienen mejor
sobrevida…
43.2, 32.1, and 20.5 meses, P<0.001
Acorde máxima Rta post TACEs
pero…si se toma en cuenta la max Rta
intratratamiento, las sobrevidas se equiparan
entre ORR al inicio y subsiguiente.
48.8 vs 56.6 meses, P=NS
Choi J, et al. J Hepatology 2014.
Luego de 2 TACEs
re TACE. Es factible?
La repetición seriada innecesaria de TACEpuede impactar negativamente en la sobrevida y
excluir del tto sistémico.
M Peck-Radosavljevic, et al. OPTIMIS trial. ILCA 2018-O#003
44
Basal. AFP 139 ng/ml11/2016
Post TACE 1º. AFP 283 ng/ml
2/2017
55
21
TACE
Post TACE x2. AFP 607 ng/ml
8/2017
40
13
TACE n=2
20
10
14
RECIST y mRECIST
1er Progresión
RECIST y mRECIST
2da Progresión
UNTREATABLE
PROGRESSIONProgresión enf hepática y
exclusión de tratamiento
sistémico consecutivo
Radioembolización?
Aumento de Diámetro Lesión
Intrahepática
Nueva LesiónIntrahepática
Nueva invvascular
BCLC-C
BC
LC-B
BC
LC-C
Frontline vs TACE
Como rescate vs re-TACE
Estudios de Fase III on-goingEstudio TRACE NCT01381211. Rama control: TACE con microesferas
DCBEADS máximo de hasta 3 sesiones sucesivas. TARE: hasta 2 sesiones en caso de enfermedad bilobar.
3 trials:SORAMIC (fase II): TARE + SorafenibSARAH (fase III): TARE vs Sorafenib
SIRveNIB (fase III): TARE vs Sorafenib
Combinación anti-angiogénicos + TACE?
Los niveles de VEGF se elevan luegode la Quimioembolización.
Aquellos con niveles elevados de VEGF son menos respondedores a
TACE y presentan menor sobrevida.
Sergio, et al. Am J Gastroenterology 2008.
Racional Evidencia
Estudios de Fase II (START1 y SOCRATES2 trials) y Fase III (SPACE3 trial) vs placebo no han demostrado beneficio vs
TACE sola en BCLC-B (End point TTP. NO evaluaron OS) vs
TACTICS trial (TACTICS trial: NCT01217034).
Tampoco combinando otros anti-angiogénicos(Brivanib4, Axitinib o Bevacizumab)
[1] Erhardt A, et al. TACE plus sorafenib for the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the multicenter, phase II SOCRATES trial. Cancer Chemother Pharmacol 2014;74:947–54.[2] Chao Y, et al. The combination of transcatheter arterial chemoembolization and sorafenib is well tolerated and effective in Asian patients with hepatocellular carcinoma: START trial. Int J Cancer2014;136:1458–67. SPACE trial. J Hepatology 2016[3] Lencioni R, et al. Sorafenib or placebo plus TACE with doxorubicin-eluting beads for intermediate stage HCC: The SPACE trial. Journal of Hepatology 2016;64:1090–8. doi:10.1016/j.jhep.2016.01.012.[4] Kudo M, et al. Brivanib as adjuvant therapy to transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma: A randomized phase III trial. Hepatology 2014;60:1697–707.doi:10.1016/j.ejca.2011.05.007.
En BCLC-B entonces,
¿Cuando iniciar tratamiento sistémico?
Aumento de Diámetro Lesión
Intrahepática
Nueva LesiónIntrahepática
Nueva LesiónExtrahepática o
inv vascular Tto Sistémico
¿Cuándo iniciar Sorafenib en BCLC-B? **Al menos 2 progresiones consecutivas intrahepáticas a pesar de tratamiento locorregional. SHARP (18%), GIDEON (20%), RESORCE, SARAH, etc
BC
LC-B
BC
LC-C
SHARP trial: Diseño, Criterios de Inclusión, End Points
Llovet JM, et al. Nejm 2008.
Criterios de Inclusión:• BCLC B o C.• Child Pugh A.• ECOG 0-2• Pqt >60.000 mm3• Hb ≥8.5 gr/dl• RIN ≤2.3• Albúmina ≥2.8 gr%• Bilirr tot. ≤3 mg/dl• Creatinina ≤1.5 mg/dl
Exclusión:• Tto sistémico previo.
Randomización1:1
Sorafenib 400 mg bidn=299
Placebon=303
End-point 1rio• Overall Survival
End-point 2rios• TTP sintomática• TTP radiológica
• Safety
Manejo de AE: Reducción de dosis
400 mg dia400 mg c/48 hs
Estudio Doble-ciegoSe programo en 6 ciclos, peroel tratamiento fue continuo.
Sorafenib (n = 299)Median OS, 10.7 months
Placebo (n = 303)Median OS, 7.9 months
Surv
ival
Pro
bab
ility
1.00
0.75
0.50
0.25
Months0 4 6 8 10 12 14 162
0.0018
HR=0.69 (95% CI: 0.55–0.87)P<0.001
SHARP1
Sorafenib (n = 150)Median OS, 6.5 months
Placebo (n = 76)Median OS, 4.2 monthsHR=0.68 (95% CI: 0.50–0.93)
P=0.014
Surv
ival
Pro
bab
ility
1.00
0.75
0.50
0.25
Months0 4 8 12 22
0.002 6 10 14 16 18 20
Asia-Pacific2
Sorafenib consistently increased OS in different patient populations, across geographic regions, and etiologies
Overall survival from two phase III trials: SHARP and Asia-Pacific
HR, hazard ratio; OS, overall survival; SHARP, Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol Trial1. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378–390. 2. Cheng A-L, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25–34. 17
Análisis del SHARP (Sorafenib)
Progresión Radiológica*
Mediana de tiempo progresión
radiológica SHARP
Sorafenib 5.5 meses vs
Placebo 2.8 meses
HR 0.58 (CI 0.45;0.74)
*The time to radiologic progression was defined as the time from randomization to disease progression (according to RECIST)
on the basis of independent radiologic review
Llovet J, et al. NEJM 2008.
Sorafenib: Efectos Adversos
Llovet JM, et al. Nejm 2008.
Evento Adverso (%) Sorafenib (n=297)
Cualquier Grado Grado 3-4
Placebo (n=303)
Cualquier Grado Grado 3-4
P
Incidencia global 80 52
Síntomas constitucionales• Fatiga• Pérdida de peso
229
32
161
30
0.07<.001
Dermatologicos• Alopecia• Piel seca• Sme Mano-Pie• Prurito• Rash o Descamación
148
218
16
00801
2437
11
00
<1<10
<.001.04
<.0010.650.12
Gastrointestinal• Diarrea• Anorexia
3914
8<1
113
21
<.001<.001
Cambios en la voz 6 0 1 0 <.001
Hipertensión arterial 5 2 2 0 .05
Insuficiencia hepática <1 <1 0 0 0.5
Sangrado 7 1 4 1 .07
Child Pugh score
Variable A<7(n=1968)
B7-9(n=666)
C >9(n=74)
Dosis Inicial (%)800 mg400 mg
72%25%
70%26%
62%28%
Reducción dosis 40% 29% 26%
Mediana duración, wk 17.6 9.9 5.6
AEs drug-related 69% 64% 39%
SAEs 36% 60% 70%
SAEs drug-related 26% 22% 11%
Discontinuación 29% 40% 43%
Marrero J, et al. J Hepatology 2016.
INDICACIÓN PRECAUCIÓNNO
INDICACIÓN
En Primera Linea el diseño es claro…Sorafenib vs otros.
Intervención Nueva: Droga A
vs.
Estándar de tratamiento HCC avanzadoSORAFENIB (1A)
Overall Survival (OS)Tiempo de Sobrevida
AEs Safety.Tolerancia (Child Pugh B>7)
80% AEs38% discontinuación
HR 0.69 (IC 0.55;0.87)
[1]Llovet JM, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359:378–90. [2] Cheng A-L, Kang Y-K, Chen Z, Tsao C-J, Qin S, Kim JS, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region
with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncology 2009;10:25–34.
DROGA-ESTUDIO Población Diseño/Intervención Resultados
SUNITINIB (EGFR)
Cheng A. (Asia)J Clin Oncology 2013
n=1074BCLC B-C, ECOG 0-1
Child Pugh A/B
RCT Fase III. No inferioridad.SUNITINIB vs Sorafenib
(Pfizer)
IC 95% no alcanzo la meta de no inferioridad.Mayor EAs
BRIVANIB. BIRSK-FL (VEGF y FGF)
Johnson P. (Mundial)J Clin Oncology 2013
n=1150BCLC B-C, ECOG 0-1
Child Pugh A/B
RCT Fase III. No inferioridad.BRIVANIB vs Sorafenib
(Bristol)
IC 95% no alcanzo la meta de no inferioridad.
Similar EAs, algo sup Brivanib
ERLOTINIB. SEARCH (EGFR)
Zhu A. (Mundial)J Clin Oncology 2014
n=720BCLC B-C, ECOG 0-1
Child Pugh A/B
RCT Fase III.ERLOTINIB + Sorafenibvs Placebo + Sorafenib
OS similarTTP similarSimilar EAs
LINIFANIB (VEGF y PDGF)
Cainap C. (Mundial)J Clin Oncology 2015
n=1035BCLC B-C, ECOG 0-1
Child Pugh A/B
RCT Fase III.LINIFANIB vs Sorafenib
OS no superior vs SorafTTP mejor Linifanib
Similar EAs
TIGATUZUMAB (TRAIL)
Cheng A. (Asia)J Hepatology 2015
n=162BCLC B-C, ECOG 0-1
Child Pugh A/B
RCT Fase IITIGATUZUMAB + Sorafenib
vs Placebo + Soraf
Buena tolerancia pero no mejoría en el TTP ni OS
DOVITINIB (VEGF, FGF y PDGF)
Cheng A (Asia)Hepatology 2016
n=165BCLC B-C, ECOG 0-1
Child Pugh A/B
RCT Fase II.DOVITINIB vs Sorafenib
OS no superiorTTP similar
>EAs Divotinib
BEVACIZUMAB (Ac VEGF)
Hubbars J. (USA)J Clin Oncology 2016
n=17BCLC B-C, ECOG 0-1
Child Pugh A/B
RCT Fase I/IIBEVACIZUMAB + Sorafenib
Excesiva toxicidadDISCONTINUADO
LENVATINIB (cMET, VEGF, FGF y PDGF)
Ikeda M (Asia)J Gastroenterology 2017
n=46BCLC B-C, Child Pugh A-B
No RCT Fase II*LENVATINIB
Eficacia, Seguridad y Toleranciaadecuados
Mejor TTP pero no OS
Intentos en 1era Línea.
“Stopping Rules” Sorafenib.
ProgresiónSintomática
ProgresiónRadiológica
EfectoAdverso
grado III-IV
Muerte
ECOG (SHARP hacia ECOG 3)
Lesiones target: RECIST y mRECISTPatrón de Progresión.
Intolerancia.
El Tipo de Progresión Define el Tratamiento
Mensajes Prácticos.
Aguardar 2da progresión intrahepática.
Si adecuada tolerancia y ECOG 0-1:
continuar con Sorafenib
Regorafenib
vs
2da línea otros*
SegundaProgresión IH
*Intolerantes a Sorafenib.
Aumento de Diámetro Lesión
Intrahepática
Nueva LesiónIntrahepática
Nueva invvascular
Nueva LesiónExtrahepática
BC
LC-B
BC
LC-C
Reig M, Rimola J, Torres F, et al. Postprogression survival of patients with advanced hepatocellular carcinoma: rationale for second-line trial design. Hepatology 2013; 58: 2023–31.
Regorafenib: estructura y mecanismo de acción.
1. Wilhelm SM, et al. Int J Cancer. 2011;129:245–255. 2. Abou-Elkacem L, et al. Mol Cancer Ther. 2013;12:1322-1331.
Regorafenib (BAY 73-4506) MW 482.82 Sorafenib (BAY 43-9006) MW 464.82
CI
FFF
NH
NH F
OO
N
O
NHCH3CI
FFF
NH
NH
OO
N
O
NHCH3
BIOCHEMICAL ACTIVITYREGORAFENIB1
IC50 (nM) ± SD (n)
RAF-1 2.5 ± 0.6 (4)
B-RAF wild-type 28 ± 10 (6)
B-RAFV600E 19 ± 6 (6)
VEGFR1 13 ± 0.4 (2)
Murine VEGFR-2 4.2 ± 1.6 (10)
Murine VEGFR-3 46 ± 10 (4)
PDGFR-β 22 ± 3 (2)
TIE 2 311 ± 46 (4)
KIT 7 ± 2 (4)
FGFR1 202 ± 18 (6)
RET 1.5 ± 0.7 (2)
BIOCHEMICAL ACTIVITYSORAFENIB2
IC50 (nM) ± SD (n)
RAF-1 6 ± 3 (7)
B-RAF wild-type 22 ± 6 (7)
B-RAFV600E 38 ± 9 (4)
VEGFR-2 90 ± 15 (4)
Murine VEGFR-2 15 ± 6 (4)
Murine VEGFR-3 20 ± 6 (3)
mPDGFR-β 57 ±20 (5)
Flt-3 58 ± 20 (3)
c-KIT 68 ± 21 (3)
FGFR-1 580 ± 100 (3)
ERK-1, MEK-1, EGFR, HER-2, IGFR-1, c-met, PKB, PKA, cdk1/cyclinB, PKCα, PKCγ, pim-1
>10,000
Inclusión:• Child Pugh A• ECOG 0-1• BCLC-B o C
Exclusión:• Otro tratamiento
sitémico.• Intolerancia al
Sorafenib.
Randomización2:1
AFP 400ng/mlInv VascEnf EH
ECOG 0-1
Regorafenib 160 mgn=379
Placebo 160 mgn=174
Análisis por Intenciónde Tratar (ITT)
End-point 1rio• OS
End-point 2rios• TTP• Safety
Ciclos ON OFF 3w/1w.Doble Ciego
Pacientes que hayan tolerado Sorafenib* con Progresión radiológica**
*Tolerancia= ≥400 mg/día por ≥20 de los últimos 28 días de Sorafenib. **Progresión Radiológica= RECIST 1.1 y mRECIST (evaluación central)
Características Basales. Población Randomizada.
Regorafenib(n=379)
Placebo(n=194)
Edad 64 (54-71) 62 (55-68)
Etiología. HBV/HCV/Alcohol 38%/21%/24% 38%/21%/28%
Asia/Resto mundo 62%/38% 62%/38%
ECOG 0 65% 67%
Child Pugh A/B 98%/1% 97%/3%
BCLC A/B/C <1%/14%/86% -/11%/89%
Invasión Vascular 29% 28%
Enf Extrahepática 70% 76%
Patrón Progresión SorafenibNueva lesión EHNueva lesión IHAumento lesion IH, EH o ambas
40%44%81%
41%44%80%
AFP ≥400 ng/ml 43% 45%
Bruix J, et al. RESORCE trial. Lancet Oncol 2017
Regorafenib (n=379) Placebo (n=194)
Events 233 (61%) 140 (72%)
Censored 146 (39%) 54 (28%)
Median OS (95% CI) 10.6 mos (9.1, 12.1) 7.8 mos (6.3, 8.8)
HR 0.63 (95% CI: 0.50, 0.79)
P<0.0001 (1-sided)
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
Pro
bab
ility
of
surv
ival
(%
)
Months from randomization
━Regorafenib n= 379 316 224 170 122 78 54 34 21 10 4 0
━Placebo n= 194 149 95 62 37 26 16 8 5 3 1 0
SOURCE: Bruix J, et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66.
53
RESORCE: el Regorafenib demostró mejor OS vs placebo.
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
Pro
bab
ility
of
pro
gres
sio
n-f
ree
surv
ival
(%
)
Months from randomization
Regorafenib (n=379) Placebo (n=194)
Events 293 (77%) 181 (93%)
Censored 86 (23%) 13 (7%)
Median OS (95% CI) 3.1 mos (2.8, 4.2) 1.5 mos (1.4, 1.6)
HR 0.46 (95% CI: 0.37, 0.56)
P<0.0001 (1-sided)
━Regorafenib n= 379 166 76 43 27 14 8 7 4 0 0 0
━Placebo n= 194 37 15 6 3 2 1 1 0 0 0 0
Based on mRECIST.SOURCE: Bruix J, et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66.
55
…y una menor probabilidad de progresión tumoral (PFS).
1%10%
54%
11%
65%
0%4%
32%
4%
36%
RESORCE (Regorafenib). mRECIST y RECIST 1.1
Regorafenib Placebo
0% 2%
71%
2%
43%
0% 1%
67%
1%
32%
SHARP (Sorafenib). RECIST 1.0
Sorafenib Placebo
Respuesta Radiológica en 1ra y 2da línea.
OS: Efecto del Regorafenib en todos los escenarios(Análisis Estratificado)
Bruix J, et al. RESORCE trial. Lancet Oncol 2017
Bruix J, et al. RESORCE trial. Lancet Oncol 2017
TTP: Efecto del Regorafenib en todos los escenarios(Análisis Estratificado)
Efectos Adversos relacionados al tratamiento
Regorafenib(n=379)
Placebo(n=194)
Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4
Cualquier EA 93% 46% 4% 52% 16% 1%
Sindrome mano-pie 52% 13% NA 7% 1% NA
Diarrea 33% 2% 0 9% 0 0
Fatiga 29% 6% NA 19% 2% NA
Hipertensión arterial 23% 13% <1% 5% 3% 0
Anorexia 24% 3% 0 6% 0 0
Progresión Clínica (ECOG o Child Pugh o síntomas)
23% 21%
Bruix J, et al. RESORCE trial. Lancet Oncol 2017
Phase III RESORCE: efectos adversos
Phase III RESORCE: dosis de Regorafenib
– Patients received standard 160 mg regorafenib (4 x 40 mg tablets) orally or matching placebo once daily for the first 3 weeks of each 4-week cycle. All patients received BSC
• Treatment continued until disease progression (by mRECIST), clinical progression* death, unacceptable toxicity due to TEAEs, or withdrawal of consent by the patient
• Treatment interruptions and dose reductions (to 120 mg, then 80 mg) were allowed to manage toxicity. Regorafenib dose could be re-escalated to a maximum of 160 mg once toxicities resolved.
– Excluding treatment delays or interruptions, almost half of the regorafenib group (184 [49%] of 374]) received the full protocol dose (160 mg/day) with no reductions.
* Defined as worsening of ECOG PS (>=3) or symptomatic deterioration including increase in liver function tests.IQR, interquartile range, SD; standard deviation; TEAE, treatment-emergent adverse event.
SOURCE: Bruix J, et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66.
REGORAFENIB (N=374) PLACEBO (N=193)
Mediana duración tratamiento, meses (IQR) 3.6 (1.6–7.6) 1.9 (1.4–3.9)
Media dosis diaria, mg (SD) 144.1 (21.3) 157.4 (10.3)
Interrupciones o reducción dosis por EA, n (%) 255 (68) 60 (31)
Discontinuación por EA, n (%) 93 (25) 37 (19)
Interrupciones o reducción dosis por EA relacionados al fármaco, n (%) 202 (54) 20 (10)
Discontinuación por EA relacionados al fármaco, n (%) 39 (10) 7 (4)
DROGA-ESTUDIO Población Diseño/Intervención Resultados
BRIVANIB. BIRSK-PS (VEGF y FGF)
Llovet J. (Mundial)J Clin Oncology 2013
n=395BCLC B-C, ECOG 0-1. Child Pugh A
Intolerantes o Progresión post Sorafenib
RCT Fase III 2:1BRIVANIB vs Placebo
(Bristol)
No mejoría OS ni TTP
AXITINIB (VEGF)
Kang Y. (Asia)Annals of Oncology 2015
n=202BCLC B-C, ECOG 0-1. Child Pugh A
Intolerantes o Progresión post Sorafenib
RCT Fase II 2:1AXITINIB vs Placebo
(Pfizer)
No mejoría OS ni TTP>AEs y discontinuación*OS mejor excluyendo
intolerantes
TIVANTINIB. ARQ 197 (cMET)
Santoro A. (Mundial)Lancet Oncology 2013
n=71BCLC B-C, ECOG 0-1. Child Pugh A
Intolerantes o Progresión post Sorafenib
RCT Fase II 2:1TIVANTINIB vs Placebo
(ARQ Daichii)
No mejoría OS pero *OS mejorMET High**
TTP mejor vs placeboNeutropenia.
EVEROLIMUS. EVOLVE-1 (mTOR)
Zhu A. (Mundial)JAMA 2014
n=546BCLC B-C, ECOG 0-1. Child Pugh A
Intolerantes o Progresión post Sorafenib
RCT Fase III 2:1EVEROLIMUS vs Placebo
(Novartis)
No mejoría en OSni PFS
RAMUCIRUMAB. REACH (Ac VEGF)
Zhu A. (Mundial)Lancet Oncology 2015
n=644BCLC B-C, ECOG 0-1. Child Pugh A
Intolerantes o Progresión post Sorafenib
RCT Fase III 1:1RAMUCIRUMAB vs Placebo
(AXZ)
No mejoría OSMejor PFS
Seguridad Ok
CABOZANTINIB. CELESTIAL. (cMET)
KELLEY RK. (Mundial)Annals of Oncology 2017
n=41BCLC B-C, ECOG 0-1. Child Pugh A
Naïve y post Sorafenib
Fase lead in Fase I y luegoRCT Fase II 2:1
CABOZANTINIB vs Placebo(Exelixis)
OS 11.5 mesesDCR 66%
AE 100%, SAE 85%
Intentos en 2da Línea: Otros Antiangiogénicos.
Tratamiento Sistémico del HCC avanzado
Primera Línea.
Sorafenib Lenvatinib*
Segunda Línea.
Tolerantes
NivolumabPembrolizumab
Intolerantes
Regorafenib
Cabozantinib Nivolumab*Pembrolizumab
Cabozantinib ?
*Excluidos: >50% compromiso volumen hepático,invasión de tronco portal.
Ramucirumab
Ramucirumab
Análisis Exploratorio del Tratamiento Secuencial
SORA-REGORAFENIB (RESORCE)
BCLC B
BCLC B-C
BCLC B-C
Progresión*
• Tratamiento locorregional: TACE
• Tratamiento sistémico 1era línea
• Tratamiento sistémico 2da línea
RESORCE: terapia locorregional previa.
– In RESORCE, similares proporciones de pacientes en ambas ramas habían recibido terapia locorregional previa, incluida TACE.
TACE, transarterial chemoembolization.SOURCE: Finn RS, et al. J Clin Oncol. 2017;35:(suppl 4S) abstract 344.
TERAPIA LOCORREGIONAL PREVIA EN ≥20% EN CADA GRUPO REGORAFENIB (N=379) PLACEBO (N=194)
TACE 218 (58) 115 (59)
RFA Ablación por Radiofrecuencia 49 (13) 27 (14)
Embolización transarterial “blanda”(TAE) 21 (6) 8 (4)
Inyección percutánea alcoholización (PEI) 20 (5) 6 (3)
Termocoagulación 11 (3) 6 (3)
Radioembolización 7 (2) 8 (4)
– Duración de tratamiento previo con sorafenib fue similar ambas ramas.– En ambas ramas, el 60% de los pacientes recibió 800 mg/day como última dosis previa de sorafenib.
SD, standard deviation; IQR, interquartile range.SOURCE: Finn RS, et al. J Clin Oncol. 2017;35:(suppl 4S) abstract 344.
REGORAFENIB (N=379) PLACEBO (N=194)
Duración previa de tratamiento con sorafenib (meses)
Media (SD) 11.6 (11.3) 11.5 (10.7)
Mediana (IQR) 7.8 (4.2–14.5) 7.8 (4.4–14.7)
Sorafenib última dosis (mg/day), n (%)
800 mg 228 (60) 116 (60)
<800 mg 141 (37) 74 (38)
200 mg 2 (1) 0
300 mg 0 1 (1)
400 mg 111 (29) 61 (31)
600 mg 28 (7) 12 (6)
No conocido 10 (3) 4 (2)
RESORCE: tratamiento Sorafenib previo.
SD, standard deviation; IQR, interquartile range.SOURCE: Finn RS, et al. J Clin Oncol. 2017;35:(suppl 4S) abstract 344.
RESORCE: Tiempos e intervalos de tratamientoSorafenib previo a Regorafenib.
REGORAFENIB (N=379) PLACEBO (N=194)
Tiempo desde inicio de sorafenib al incio de alocación de rama en estudio RESORCE, meses
Media (SD) 12.7 (11.3) 12.5 (10.7)
Mediana (IQR) 8.6 (5.1–15.7) 9.2 (5.3–15.5)
Tiempo desde inicio de tratamiento previo son sorafenib a progresióntumoral con sorafenib, Mediana, meses (IQR) 7.1 (3.3–14.3) 7.1 (3.7–14.2)
Tiempo desde progresión tumoral bajo sorafenib a inicio de tratamiento asignado en el estudio RESORCE, meses
Media (SD) 1.0 (0.5) 1.0 (0.5)
Mediana (IQR) 0.9 (0.7–1.3) 0.9 (0.7–1.3)
– Medianas de tiempo para todas las variables medidas y analizadas de duración de tratamiento sistémico con sorafenib fueron similares entre ambas ramas.
CI, confidence interval; OS, overall survival.SOURCE: Finn RS, et al. J Clin Oncol. 2017;35:(suppl 4S) abstract 344.
RESORCE: outcomes desde el inicio de Sorafenib.
– En análisis exploratorio del RESORCE se observó que la mediana del tiempo desde inicio de terapia previa con sorafenib al fallecimiento fue de 26.0 meses con regorafenib vs 19.2 meses con placebo (análisis de sobrevida).
– Este beneficio incremental en la sobrevida se observó en todas las áreas geográficas.
RAMA DE INTERVENCIÓN EN ESTUDIO RESORCE REGORAFENIB PLACEBO
Tiempo desde inicio de sorafenib a MUERTE en cada rama RESORCE
Todos los pacientes, n 374 193
Mediana, meses (95% CI) 26.0 (22.6–28.1) 19.2 (16.3–22.8)
Asia, n 143 73
Mediana, meses(95% CI) 21.5 (19.6–27.8) 15.6 (12.2–24.9)
Resto del mundo, n 231 120
Mediana, meses (95% CI) 26.8 (23.3–28.9) 19.9 (17.5–25.9)
Tiempo desde inicio de sorafenib a PROGRESIÓN en cada rama RESORCE*
Todos los pacientes, n 374 193
Mediana, meses (95% CI) 14.9 (13.8–16.6) 11.7 (10.4–13.0)
Asia, n 143 73
Mediana, meses(95% CI) 13.6 (12.0–16.2) 9.4 (8.0–12.1)
Resto del mundo, n 231 120
Mediana, meses (95% CI) 15.9 (14.0–18.2) 12.6 (10.8–14.2)
%
20%
40%
60%
80%
100%
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
Pro
bab
ility
of
surv
ival
(%
)
Time since randomization (months)
– Exploratory analyses showed the HRs for OS were similar in the subgroups of patients who received 800 mg/day and <800 mg/day as their last sorafenib dose during prior systemic treatment
CI, confidence interval; OS, overall survival.SOURCE: Finn RS, et al. J Clin Oncol. 2017;35:(suppl 4S) abstract 344.
Last sorafenib dose 800 mg/day Last sorafenib dose <800 mg/day
Median OS: 10.6 vs 7.0HR: 0.67 [95% CI 0.51–0.87]
━Regorafenib (n=228)
━Placebo (n=116)
%
20%
40%
60%
80%
100%
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
Pro
bab
ility
of
surv
ival
(%
)
Time since randomization (months)
Median OS: 10.6 vs 8.5HR: 0.68 [95% CI 0.48–0.97]
━Regorafenib (n=141)
━Placebo (n=74)
RESORCE: El efecto del Regorafenib fue independiente de lasdosis previa de Sorafenib.
CI, confidence interval; OS, overall survival.SOURCE: Finn RS, et al. J Clin Oncol. 2017;35:(suppl 4S) abstract 344.
RESORCE: seguridad y EA acorde a dosis previa de Sorafenib.
– Rates of TEAEs were generally similar across subgroups of patients who had received 800 mg/day and <800 mg/day as their last sorafenibdose during prior treatment
• Grade 3 TEAEs were more frequent among patients who had received <800 mg/day as their last sorafenib dose prior to starting treatment on RESORCE study drug
LAST SORAFENIB DOSE 800 MG/DAY LAST SORAFENIB DOSE <800 MG/DAY
TEAEs, n (%)REGORAFENIB (N=226) PLACEBO (N=115) REGORAFENIB (N=138) PLACEBO (N=74)
Any 226 (100) 106 (92) 138 (100) 69 (93)
Grade 3 118 (52) 35 (30) 84 (61) 24 (32)
Grade 4 25 (11) 9 (8) 14 (10) 5 (7)
Grade 5 33 (15) 28 (24) 17 (12) 10 (14)
CI, confidence interval; OS, overall survival.SOURCE: Finn RS, et al. J Clin Oncol. 2017;35:(suppl 4S) abstract 344.
RESORCE: EA más frecuentes acorde a dosis previa de Sorafenib.
ÚLTIMA DOSIS DE SORAFENIB 800 MG/DÍA ÚLTIMA DOSIS DE SORAFENIB <800 MG/DÍA
TEAEs, % REGORAFENIB (N=226) PLACEBO (N=115) REGORAFENIB (N=138) PLACEBO (N=74)
Reacción mano-pie (HSSR)Cualquier gradoGrado 3Grado 4
5010NA
90
NA
5717NA
71
NA
DiarreaCualquier gradoGrado 3Grado 4
4130
1200
4140
2000
FatigaCualquier gradoGrado 3Grado 4
358
NA
3560
5011NA
283
NA
Hipertensión arterialCualquier gradoGrado 3Grado 4
3115<1
550
30150
730
AnorexiaCualquier gradoGrado 3Grado 4
2520
1720
4040
1230
– HFSR, fatiga, y anorexia fueron más frecuentes en el subgrupo de pacientes con dosis sorafenib previa de <800 mg/día comparado con aquellos con dosisprevia de 800 mg/día de tratamiento previo con sorafenib.
Caso 5.
M67.Cirrosis criptogénica. Child Pugh B9 en contexto S Variceal 8/2017
Ascitis. ECOG 3 (silla de ruedas a la consulta).
Inicia tratamiento BSC y del sme ascitico edematoso.
Hepatocarcinoma BCLC-A: nódulo único 80 mm.
TACE única sin respuesta radiológica.
Se evalúa potencial rescate con TARE: no candidato.
AFP normal 13 ng/ml
Se propone cuidados integrales paliativos 9/2017.Child Pugh B8 ECOG 3Tratamiento: carvedilol, furosemida, espironolactona.
En la evolución, seguimiento con mejoría llamativa.Child Pugh A5. ECOG 0 (vuelve a sus actividades diarias de manera independiente).
FECHA Hto/Hb g/dl Pqt mm3 TP RIN Bilt mg/dl TGO/TGP UI/l Alb g/dl Creatmg/dl
AFP ng/ml
11.2017 11.6 175. 83% 1.12 0.9 32/28 3.8 0.62 17.0
Sin ascitis. Sin EPS. ECOG 0
Inicia Sorafenib 800 mg día: 12/2017
ECOG 0. Astenia++. HFSR+. Diarrea +/++
Inicia Sorafenib dosis 800mg/día 12/2017Astenia +, HFSR+/-, Diarrea ++.
Control radiológico marzo 2018: Progresión peri-extra hepática
Imágenes. Fase arterialProgresión del HCC post inicio Sorafenib 800 mg día: 12/2017 – 3/2018
ECOG 0. Astenia++. HFSR+. Diarrea +/++
Inicia Regorafenib 160 mg día
ECOG 0. Astenia+. HFSR: No. Diarrea +/++ y Astenia +
Ciclos ON-OFF: 3w/1w
Último F-UP 1/3/2019. Control radiológico 8/2018 y 12/2018
Continua con Regorafenib 160 mg día.
Mensajes finales. Resumen.
▪ El inicio de tratamiento sistémico en pacientes BCLC-B debiera ser instaurado de manera precoz ante
progresión o ausencia de respuesta luego de dos TACE consecutivas.
▪ Tres RCT han demostrado que en pacientes con progresión post TACE, la radioembolización no fue
superior al tratamiento sistémico con sorafenib.
▪ El tratamiento sistémico con sorafenib ha demostrado mejora en la supervivencia de pacientes con HCC
en estadío avanzado en todos sus escenarios posibles.
▪ El regorafenib, es el primer tratamiento con eficacia demostrada en 2da línea post sorafenib, con mejora
en la sobrevida y en el tiempo a la progresión tumoral, independientemente de la dosis previa de
sorafenib y del TTP bajo sorafenib.
▪ El tratamiento secuencial SORA-REGO se ha asociado a medianas de supervivencias superiores a 2 años
en pacientes con HCC avanzado.
SIMPOSIO BAYER
MUCHAS GRACIAS!!
DirectoresDr Gustavo L PodestáDr Marcelo Silva
Cirugía HepatobilarDr Gustavo L PodestáDr Martín FaudaDr Ariel Gonzalez CampañaDr Mariano BarreiroDra Silvina MontalDra Ma Eugenia Chianalino
HepatologíaDr Marcelo SilvaDr Manuel MendizabalDr Federico PiñeroDra Cristina AlonsoDr Guillermo MazzoliniDra Josefina PagésDra Carla ColaciDr Macos Thompson
CoordinadorasLic María BasileLic Luciana GerezLic Analía Gerez
AdministraciónNancy MozzonKarina Massotto