BENEMÉRITA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE PUEBLA
VICERRECTORIA DE INVESTIGACION Y ESTUDIOS DE POSGRADO DIRECCION DE ESTUDIOS DE POSGRADO DEL ÁREA DE SALUD
INSTITUTO DE SEGURIDAD Y SERVICIOS SOCIALES DE LOS TRABAJADORES AL SERVICIO DE LOS PODERES DEL ESTADO DE PUEBLA
HOSPITAL DE ESPECIALIDADES “UNIDAD MATERNO INFANTIL”
COMPARACION DE ACIDO GLICIRRICÍNICO VS IMIQUIMOD EN EL TRATAMIENTO
DE LESION ESCAMOSA INTRAEPITELIAL DE BAJO GRADO POR VPH
PERSISTENTE Y MULTIFOCAL
TESIS PARA OBTENER EL TITULO DE LA ESPECIALIDAD
EN GINECOLOGIA Y OBSTETRICIA
PRESENTA
DR. MIGUEL ANGEL ROJAS VERA
MEDICO RESIDENTE DE GINECOLOGIA Y OBSTETRICIA DE LA UNIDAD MATERNO
INFANTIL DEL HOSPITAL DE ESPECIALIDADES ISSSTEP
ASESOR EXPERTO
DRA. MARIA MERCEDES BAUTISTA RUGERIO
MEDICO ADSCRITO DE LA CLINICA DE DISPLASIA DEL SERVICIO DE
GINECOLOGIA Y OBSTETRICIA DE LA UNIDAD MATERNO INFANTIL DEL HOSPITAL
DE ESPECIALIDADES ISSSTEP
ASESOR METODOLOGICO
DR. CARLOS ARTURO SILVA XILOTL
MEDICO ADSCRITO DEL SERVICIO DE GINECOLOGIA Y OBSTETRICIA DE LA
UNIDAD MATERNO INFANTIL DEL HOSPITAL DE ESPECIALIDADES ISSSTEP
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AGRADECIMIENTOS
A mi esposa:
Por haberme acompañado día a día
por este difícil camino, por soportar
esas noches de ausencia y por brindarme
su apoyo incondicional.
Te amo.
A mis hijos:
Por ser el motor que me impulsa
a seguir adelante, por darme su
amor incondicional a pesar de
la ausencia en sus horas de
juego.
Siempre los voy a amar.
A mis padres:
Por haberme dado la vida, por su apoyo y
por despertar en mi desde niño esta gran
vocación.
A mi familia:
A toda mi familia, hermanaos y
sobrinos por el cariño y la confianza
que me brindaron en este camino.
A Dios:
Por haberme dado sabiduría, fortaleza, salud,
coraje, y no dejarme sola en los momentos difíciles,
y haberme permitido llegar a la meta en este
gran proyecto.
Amigos y compañeros:
A todos mis amigos de la escuela
que caminaron junto a mí en este
largo camino, a mis compañeros de
la residencia, y a mis maestros por
dejar un poco de ellos en mí.
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El mejor guerrero no es el que vence a mil hombres,
sino aquel que se vence a sí mismo
Proverbio Chino.
Indice
Introducción ___________________________________________________________________ 5 Antecedentes generales _________________________________________________________ 5 Antecedentes específicos ________________________________________________________ 9 Justificación __________________________________________________________________ 12 Planteamiento del problema _____________________________________________________ 13 Hipótesis científica _____________________________________________________________ 14 Objetivos _____________________________________________________________________ 15 Material y métodos _____________________________________________________________ 16 Logística _____________________________________________________________________ 22 Resultados ___________________________________________________________________ 24 Conclusiones _________________________________________________________________ 30 Anexos _______________________________________________________________________ 31 Atlas colposcópico_____________________________________________________________ 35 Bibliografía ___________________________________________________________________ 37
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1. Introducción
1.1. Antecedentes generales.
Los virus oncogénicos son capaces de inducir o contribuir a la aparición de tumores específicos en
animales y humanos.
En 1983 se descubrieron los virus del papiloma humano oncogénicos, desde entonces se sugirió
que el Virus del Papiloma Humano (VPH) era el agente causal del cáncer cervicouterino. Esta idea
le concedió el Premio Nobel en 2009 al profesor Harald Zur Hausen (1). Actualmente se ha
establecido que la infección persistente por tipos oncogénicos de VPH es la causa necesaria del
cáncer cervicouterino.
El virus de papiloma humano (VPH) es un grupo grande de virus de los cuales se han identificado
más de 100 tipos, de éstos cerca de 40 son transmitidos sexualmente e infectan el aparato genital
masculino y femenino. De estos el grupo de tipos considerados de alto riesgo (de producir cáncer)
está constituido por al menos 15 tipos. (11)
Los tipos 16 y 18 se asocian con el cáncer cervicouterino, y los 6 y 11 con lesiones benignas, como
el condiloma acuminado. Hasta el momento se han descubierto cerca de 200 tipos virales, 100 de
éstos bien caracterizados. (44)
Estudios realizados en los Estados Unidos han demostrado que alrededor de un 1% de la
población sexualmente activa tiene verrugas genitales; 4% de la población podrían tener lesiones
por VPH si se evalúan mediante la colposcopía; cerca de un 10% de la población serían VPH
positivos aunque tendrían una colposcopía negativa y, por último, un 60% de la población podrían
tener anticuerpos detectables en su cuerpo que indicarían que en algún momento se han expuesto
a algún tipo de virus del papiloma humano.4
Biología del VPH
El VPH pertenece a cinco de 18 géneros de la familia Papillomaviridae: alfa, beta, gamma, mu y
nu. Los papilomavirus se caracterizan por ser pequeños virus no envueltos que miden entre 45 nm
a 55 nm de diámetro, con una cápside icosaédrica de proteína. (32)
Su genoma de ácido desoxirribonucléico (ADN) circular de doble cadena de aproximadamente
8,000 pares de bases de longitud, y una cápside icosaédrica compuesta de 72 capsómeros
producidos de dos proteínas estructurales, y no tienen envoltura nuclear, contiene nueve o 10
regiones codificantes, denominadas zonas abiertas de lectura (ORFs por sus siglas en inglés).
El ADN viral tiene ocho genes, de los cuales seis codifican para proteínas tempranas (E) y dos
para proteínas tardías (L). Las proteínas E5, E6 y E7 están implicadas en la transformación
neoplásica, y E1 y E2 en la replicación del genoma viral; también, E2 regula la expresión de los
genes tempranos y, particularmente, reprime la expresión de los oncogenes E6 y E7. Los genes L1
y L2 codifican para las proteínas de la cápside.
Los responsables de la pérdida del control de la proliferación celular son los genes virales
transformantes E6/E7. Estudios realizados en cultivo de células han demostrado que los genes
transformantes E6/E7 son complementarios y cuando sólo uno se expresa, su poder transformante
6
es muy débil. Estos genes se expresan con mayor frecuencia en los tipos virales de riesgo alto
como 16 y 18 y su expresión no se observa en los de riesgo bajo como seis y 11. (32)
Diagnóstico de la infección por VPH por medio de la tecnología del ADN
Las características histológicas sugestivas de infección por VPH son un predictor extremadamente
pobre de la detección de ADN.
Los miembros de la familia VPH no se pueden cultivar in vitro; por lo tanto la detección de VPH
depende estrictamente de análisis moleculares de la secuencia de ADN del virus. (32)
Existen varias técnicas moleculares suficientemente sensibles y confiables para la detección del
VPH, tales como la hibridación in situ, visualización de los núcleos teñidos infectados por el VPH,
bajo visión microscópica. Desafortunadamente, este último método es relativamente inexacto y ha
sido superado por métodos biológicos moleculares, tales como la reacción en cadena de la
polimerasa, el Southern Blot y la captura de híbridos. (32)
Clasificación del Virus del Papiloma Humano
Se han identificado 15 tipos virales de alto riesgo (oncogénicos) asociados con el cáncer
cervicouterino y con la neoplasia intraepitelial cervical de alto grado; los más comunes son los VPH
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 56, 58 y 59. (44)
Los virus de bajo riesgo, como los VPH 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81, etcétera, se asocian
con el condiloma acuminado, la neoplasia intraepitelial de bajo grado y las infecciones
asintomáticas. (44)
De estos tipos el VPH 16 y el 18 son, sin duda, los más importantes dado que se encuentran con
más frecuencia vinculados al cáncer cervicouterino.
Clasificación clínico-patológica del VPH
De acuerdo al tropismo tisular y las diferentes manifestaciones clínicas del VPH, se han constituido
tres grupos clínico-patológicos: cutáneo, mucoso y el grupo de la epidermodisplasia verruciforme,
como se describen en la Tabla 1.
El grupo con afinidad hacia las mucosas, cuyo riesgo de progresión a cáncer constituye dos
grupos: un grupo de riesgo bajo o no oncogénico que incluye los tipos virales 6, 11, 42, 43 y 44
cuyas principales manifestaciones clínicas son los condilomas acuminados y lesión intraepitelial
escamosa de bajo grado (LIEBG).(32)
En contraste, los virus de riesgo alto u oncogénicos, que incluyen los tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39,
45, 51, 52, 56, 58, 59, 67 y 68, se asocian a todo el espectro de lesiones intraepiteliales invasoras,
tanto del epitelio escamoso como glandular. Los tipos 6 y 11, del grupo de bajo riesgo y los tipos
oncogénicos 16 y 18, representan dos terceras partes de todos los tipos de VPH asociados a
neoplasias anogenitales. (32)
7
* Tipos virales asociados a epidermodisplasia verruciforme con progresión a carcinoma.
LIEBG – Lesión intraepitelial escamosa de bajo grado.
LIEAG – Lesión intraepitelial escamosa de alto grado.
En el mundo la mayor frecuencia de virus de papiloma humano de alto riesgo se encuentran en
África y América Latina (los virus más frecuentes son VPH 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56 y 58)
De éstos el más frecuente en América Latina es el VPH-16. En Centroamérica y Sudamérica
también son frecuentes los virus de alto riesgo VPH-33, VPH-39 y VPH-59.
Sánchez-Alemán y colaboradores reportaron una prevalencia de VPH del 14.4%, en un estudio
realizado en jóvenes universitarios mexicanos con dos o más parejas sexuales. (32)
Infecciones por VPH
El primer paso en una infección con el VPH es la adhesión de viriones intactos a células de un
epitelio escamoso a partir de lo cual pueden ocurrir dos tipos de infecciones: productivas o
latentes. (32)
Grupo clínico-patológico
Tipos virales
Lesión producida
1, 4
Verrugas plantares
Grupo cutáneo
2, 26, 28, 29, 38, 49, 57, 60, 63, 65
Verrugas vulgares
3, 10, 27
Verruga plana
7
Condiloma Butcher
Grupo de la epidermodisplasia verruciforme
5 y 8* 9, 12, 14, 15, 17-25, 36, 37, 46-50
Lesiones maculares
13, 32
Hiperplasia epitelial focal (enfermedad de Heck)
6, 11
LEIBG, condiloma acuminado, papilomas laríngeo y conjuntival
Grupo mucosotrópico 42.44, 53-55, 62, 66
Principalmente LIEBG
16, 31, 33, 35, 52, 58, 67
LIEBG, LIEAG, carcinoma escamoso invasor
18, 39, 45, 59, 68
LIEBG, LIEAG, carcinoma escamoso y glandular
8
En las infecciones productivas o activas, la replicación viral se lleva a cabo principalmente en
células escamosas ya diferenciadas, esto es, en las capas intermedia y superficial del epitelio
escamoso, en donde ocurre una intensa actividad de replicación del ADN viral, con producción de
proteínas de la cápside y ensamblaje de nuevos viriones, los cuales producen cambios celulares
característicos sobre las células infectadas. En un estudio citológico el efecto citopático observado
incluye acantosis, vacuolización citoplásmica prominente, atipia nuclear y binucleación. (32)
En la infección de tipo latente, la infección ocurre predominantemente en células inmaduras
(células basales o células metaplásicas) del epitelio escamoso. El ADN viral permanece dentro de
la célula en forma circular libre (forma episomal) sin replicarse. No hay cambios morfológicos
identificables en la citología, por lo que la detección viral en este tipo de infecciones solo puede
hacerse por métodos moleculares. (32)
Modo de Transmisión
Las infecciones en el cuello uterino y en la vagina por lo general se transmiten por contacto sexual;
instrumentos médicos inadecuadamente esterilizados y juguetes sexuales. (4) Otra forma de
contagio, aunque poco frecuente, es de la madre al niño durante el parto en los casos que existen
verrugas genitales en el canal vaginal.
El período de incubación es muy variable, por lo general de dos a tres meses1, aunque puede ser
de años.7
Factores de riesgo para el cáncer del cuello del útero
Existen varios factores de riesgo conocidos: Mujer en el grupo de 25 a 64 años de edad, la edad
precoz de inicio de las relaciones sexuales (antes de los 18 años), múltiples compañeros sexuales,
compañero sexual de riesgo alto, infección cervical por VPH, antecedentes de enfermedades de
transmisión sexual, tabaquismo, deficiencia de folatos y vitaminas A, C y E, nunca haberse
practicado el estudio citológico y la paridad alta, entre otros. (42)
9
1.2 Antecedentes específicos.
La infección por virus del papiloma humano es la enfermedad de transmisión sexual más común,
tanto en hombres como en mujeres y la persistencia de esta es el principal agente causal del
cáncer cervicouterino.
Es preciso diferenciar las anomalías citológicas según Bethesda en lesiones epidermoides
intraepiteliales de grado bajo (LEIB) y de grado alto (LEIA) de las anomalías histológicas (NIC). (42)
Las LIE de bajo Grado incluyen las Infecciones por el HPV y la Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC)
grado I clasificada histológicamente como Displasia Leve.
Las LIEB de Alto Grado incluye NIC II (displasia moderada) y NIC III (displasia severa y Carcinoma
in situ).
La prevención del cáncer de cervicouterino y la NIC se puede concebir como una estrategia doble
compuesta por elementos primarios y secundarios. La profilaxis primaria engloba la vacunación
profiláctica, aunque también puede incidir en la modificación del estilo de vida.
El retraso de la primera relación sexual hasta la edad de 21 años confiere protección ya que se
permite la maduración de la zona de transformación y esto reduce su vulnerabilidad ante el VPH, la
limitación del número de compañeros sexuales, la abstinencia del consumo de tabaco en mujeres de
todas las edades. Por último, se debe hacer hincapié acerca del uso de condones de látex o vinilo en
cada relación sexual en aquellas pacientes que no mantengan relaciones estables con monogamia
por ambas partes. (42)
La reciente introducción de la vacuna frente al VPH, la vacuna tetravalente autorizada por la Food
and Drug Administration (FDA) en junio de 2006, representa la primera oportunidad en la historia de
protección primaria frente al cáncer cervicouterino y otras enfermedades relacionadas con el VPH en
niñas y mujeres. La vacuna confiere protección frente a cuatro cepas del VPH: 6,11, 16 y 18. La FDA
ha aprobado la vacuna para la profilaxis del cáncer cervicouterino; preneoplasias cervicales (NIC) y
adenocarcinoma in situ (AIS); pre neoplasias vulvares (neoplasia intraepitelial vulvar [NIV]; y pre
neoplasias vaginales (neoplasia intraepitelial vaginal [NIVa]) producidas por los tipos VPH 16 y 18.
Así mismo, se ha autorizado la administración de la vacuna en la profilaxis de las verrugas genitales
y la NIC producida por los tipos 6 y 11 del VPH. Se ha aprobado su utilización en niñas y mujeres de
edades comprendidas entre 9 y 26 años. (42)
Opciones de tratamiento Standard para las LIE Cervicales.
Actualmente los métodos convencionales contemplan los llamados Tratamientos Destructivos
Locales (TDL) y los métodos escisionales. Los TDL empleados son los físicos: Electrocoagulación y
la Crioterapia. Estos métodos se utilizan con más frecuencia en las LIE de Bajo Grado.
Los métodos escisionales son la excéresis Electroquirúrgica (Radiocirugía), el Láser y la cirugía con
Bisturí Frío, los cuales son de elección en las LIE de Alto Grado.
Todos ellos persiguen eliminar la lesión pero no la infección por el PVH, ni impiden la recidiva, por
otro lado estos métodos escisionales pueden ser rutilantes y contribuir a elevar la morbilidad que
pudiera afectar la capacidad reproductiva de la mujer.
10
IMIQUIMOD
Imiquimod, una imidazoquinolina amina heterocíclica es un modificador de la respuesta inmune que
estimula el sistema inmunológico, por lo tanto la lucha contra el agente causal, el VPH.
La acción de la droga imita la respuesta natural del organismo ante una infección viral, resultando en
la producción de citoquinas, de los cuales la más importante es el interferón-α (47).
Otras citocinas inducidas por el fármaco son factor de necrosis tumoral y las interleucinas 1, 6, y 8.
Las citoquinas estimulan la inducción de células Natural Killer, que exhiben una acción citotóxica de
la infección por VPH y las células cancerígenas. La cinética de imiquimod demuestra que las
citocinas se detectan en la siguiente 1-2 horas posterior a la aplicación de la crema, mientras que la
máxima producción se produce aproximadamente 8 horas después. El tiempo exacto durante el cual
las citoquinas se mantienen en niveles altos no se conoce, aunque algunos autores creen que puede
alcanzar un período de 16 semanas (47). Su uso es especialmente útil en el tratamiento de las
verrugas genitales. (51)
El protocolo de tratamiento consistió en la aplicación vaginal de crema de imiquimod 5% bajo la guía
colposcópica directa, dos veces a la semana por 8 semanas. La crema se aplicó en las lesiones con
un hisopo de algodón. Se tiene que informar a las pacientes de no tener relaciones sexuales o
realizar duchas vaginales durante el tiempo de la terapia de 8 semanas e informar algún efecto
adverso, ya sea sistémico o local. (47)
La irritación cutánea local constituye una complicación frecuente que se puede evitar a través de la
prolongación transitoria del intervalo entre dos aplicaciones. Se ha autorizado el tratamiento con
imiquimod de hasta 16 semanas de duración. Se han referido unas tasas de resolución del 37 al
70%. Dos ventajas señaladas de los compuestos que pueden ser aplicados por las propias
pacientes son el mantenimiento de su intimidad y la reducción del coste de la asistencia al disminuir
el número de consultas médicas. (42)
ACIDO GLICIRRICÌNICO
El ácido Glicirrínico es el componente activo fundamental. Este ácido es una glicocola triterpenoide
activada a nivel de los grupos carboxilos en las posiciones 5, 10 y 20. Es uno de los componentes
del extracto acuoso de la raíz de la GLYCYRRHIZA GLABRA, mejor conocida como Regaliz u
Orozuz, usada en Medicina Tradicional por sus propiedades antiinflamatorias. En este extracto
acuoso también se encuentra la Glicirrína formada por el ácido Glicirrínico y el ácido glucurónico.
Las acciones biológicas del ácido Glicirrínico y la Glicirrína han sido ampliamente estudiadas
reportándose los siguientes mecanismos de acción:
Acción anti-ulcerosa y antiviral e induce la producción de Interferón.
Inhibe la fosforilación proteínica mediante la Kinasa P.
Se une directamente a la Kinasa produciendo la actividad de la Kinasa.
Previene el crecimiento de varios tipos de virus DNA (Herpes Virus) y RNA, incluyendo el
virus de Varicela Zoster.
11
Su actividad antiinflamatoria se debe a la inhibición de la Prostaglandina E2, así como del
paso lítico en el sistema de complemento.
Interactúa con estructuras de virus produciendo diferentes efectos según la fase viral
afectada: inactivación de las partículas extracelulares del Virus, prevención de la
decapsulación intracelular de partículas infectantes y deterioro de la cápside de ensamblaje
de componentes estructurales del Virus.
No se ha reportado toxicidad en las líneas celulares usadas en distintos ensayos. Estudios de
toxicología aguda en ratones no se observaron lesiones significativas de órganos y tejidos, ni
mortalidad
Las posibles reacciones secundarias que podrían aparecer se producen por reacciones alérgicas a
alguno de los componentes de la formulación. Debido a la vía de administración y a las
características de sus componentes, el producto no causa efecto secundario.
La actividad antiviral del ácido glicirricínico frente al VHS-1 y 2 fue investigada en un estudio
metacéntrico realizado por la Dra. Hana Zelenkova y cols. Presentado en el congreso de la
European Academy of Dermatology, and Venereology en 2003. El estudio demostró una efectividad
superior al 98% de los casos tratados.
De la misma manera, la actividad antiviral del ácido glicirricínico frente al VPH fue investigada en
septiembre del 2003 en el servicio de Ginecología (Clínica de patología de cérvix) del Hospital de la
Mujer Dominicana y en la Clínica de Detección y Tratamiento de Displasias de la Universidad de
Guadalajara, México.
En ambos estudios se evaluó la efectividad del ácido glicirricínico spray administrado localmente en
pacientes cursando con infección por VPH, detectado por citología exfoliativa y confirmado por
reporte histopatológico.
Esto hace que el producto reúna condiciones para probar su eficacia y contribuir a reducir la
morbimortalidad por el Cáncer Invasor en el tracto Genital Inferior.
12
2. Justificación.
En nuestro universo de trabajo la LEIBG cervical, vaginal y vulvar, son una patología frecuente; Sin
embargo no todas son candidatas a tratamientos quirúrgicos escisionales y/o ablativos, debido a la
localización multifocal de las lesiones, así como también existe un grupo de pacientes con
persistencia (18 meses o más con vigilancia colposcópica, histológica positivas a la presencia del
virus) o en algunos casos, post tratamiento quirúrgico.
El tratamiento a seleccionar depende de la localización de las lesiones, antecedentes de
tratamientos previos, los cuales pueden ser de alto costo y morbilidad, por lo que la búsqueda de
medicamentos que ayuden a la eliminación de lesiones preinvasoras, es de suma importancia con
la finalidad de impedir la progresión de las mismas así como reducir la morbimortalidad por cáncer
cervicouterino y así preservar la salud en nuestra población de mujeres con diagnóstico de
infección por virus de papiloma humano
Una opción terapéutica en lesiones multifocales es la terapia con láser, sin embargo no se cuenta
con este recurso en la institución. Por lo que se realizó revisión de la literatura, encontrando
reportes del uso de Imiquimod y ácido glicirricínico en pacientes infectadas con virus de papiloma
humano con resultados prometedores en la regresión de las lesiones intraepiteliales, cabe
mencionar que debido a que tampoco se cuenta con la captura de híbridos, no se puede
determinar con fiabilidad cuales de nuestras pacientes tienen un riesgo más elevado de progresión,
por lo que se consideró de suma importancia la necesidad de realizar un esfuerzo por evitar la
exposición prolongada del epitelio a la actividad del virus.
13
3. Planteamiento del problema.
En base al conocimiento previo del mecanismo de acción de los medicamentos imiquimod y
ácido glicirricínico como agente antiinflamatorio, efecto antiviral y antitumoral demostrado en
pacientes con infección por virus del papiloma humano.
¿El imiquimod es un agente ideal en el tratamiento de la lesión intraepitelial multifocal y
persistente, así como su regresión en nuestro universo de trabajo?
¿El uso del ácido glicirricínico disminuirá la incidencia de la lesión intraepitelial multifocal y
persistente así como idealmente su regresión en nuestro grupo de estudio?
¿El ácido Glicirricinico es muy medicamento con mejores resultados y menores efectos
adversos comparados con el Imiquimod?
14
4. Hipótesis científica.
Considerando las acciones biológicas reportadas de los medicamentos en estudio, el ácido
glicirricínico cuenta con mejor efecto terapéutico y menos reacciones adversas comparado con
Imiquimod, y se espera que con el esquema de tratamiento, se pueda lograr la reducción e
idealmente la regresión de las lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado multifocal y
persistente diagnosticadas en nuestro universo de trabajo.
Hipótesis nula.
El esquema terapéutico estudiado con Imiquimod y ácido glicirricínico no reporto mejores
resultados comparando ambos medicamentos y además favorece la progresión y persistencia
de las lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado multifocales y persistentes en nuestro
universo de trabajo.
15
5. Objetivos
5.1. Objetivo General.
Comparar la eficacia y seguridad del uso de ácido glicirricinico vs Imiquimod en pacientes
con diagnóstico de lesión escamosa intraepitelial de bajo grado multifocal y persistente en
pacientes de la clínica de displasias de la Unidad Materno Infantil del Hospital de
Especialidades del ISSSTEP.
5.2. Objetivos Particulares.
Describir la población estudiada y comparar los resultados obtenidos con tratamiento a
base de Imiquimod y con ácido glicirricínico en el tratamiento de lesión escamosa
intraepitelial de bajo grado persistente y multifocal.
Describir los efectos adversos locales y sistémicos de ambos medicamentos durante el
tratamiento.
Describir que esquema de tratamiento tuvo mejores resultados en el tratamiento de las
lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado persistentes y multifocales.
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6. Material y métodos.
6.1. Diseño del estudio.
Estudio prospectivo, lineal, abierto, comparativo y observacional.
6.2. Ubicación espacio-temporal.
Servicio de Clínica de Displasia de la Unidad Materno Infantil del Hospital de
Especialidades ISSSTEP.
6.3. Estrategia de trabajo.
Se buscó casos de pacientes con LEIBG cervical, vaginal y vulvar de bajo grado
multifocales y persistentes registrados en el servicio de Clínica de Displasias de la Unidad
Materno Infantil del Hospital ISSSTEP de Julio del año 2012 a Junio del 2013, que no han
remitido por sí mismas o a pesar de tratamientos escisionales o ablativos previos.
6.3.1. Definición de la unidad de población.
Todas las pacientes diagnosticadas citológica, colposcópica e histológicamente y
reclutadas en el servicio de Clínica de Displasias de la Unidad Matero Infantil del
hospital ISSSTEP que cumplan con los criterios de inclusión de este estudio.
Una vez que se haya realizado la captura de pacientes se formaran dos grupos de
manera abierta para obtener nuestros grupos de estudio.
6.3.2. Selección de la muestra.
Se seleccionaron y asignaron abiertamente pacientes con diagnóstico de lesión
escamosa intraepitelial de bajo grado multifocal y persistente, asignándolas en dos
grupos, imiquimod y ácido glicirricínico.
6.3.3. Criterios de selección de las unidades de muestreo.
6.3.3.1. Criterios de inclusión.
Edad entre 18 y 70 años.
Diagnóstico colposcópico e histológico de LEIBG, cervical, vulvar y vaginal.
Persistencia de la lesión por un período mayor a 18 meses.
No haber recibido tratamiento inmunológico 3 meses previos al estudio.
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6.3.3.2. Criterios de exclusión.
Pacientes embarazadas.
Haber recibido tratamiento quirúrgico, ablativo o inmunomodulador
durante los 30 días previos a la inclusión.
Haber recibido tratamiento previo con Imiquimod y/o ácido glicirricínico
durante los 30 días previos a la inclusión.
Enfermedades de transmisión sexual agregada.
Compromiso inmunológico: pacientes trasplantadas, HIV positivas,
corticoterapia, etc.
6.3.3.3. Criterios de eliminación.
Pacientes con datos incompletos o que decidieron abandonar el estudio sin
terminar el esquema completo de medicamentos.
Embarazo.
Deseo del paciente de no seguir en la investigación.
Abandono al tratamiento por causas ajenas (ej. Menstruación, tratamientos
quirúrgicos, enfermedades, etc.).
Relaciones sexuales durante el tratamiento.
Signos colposcópicos de progresión durante el tratamiento.
Hipersensibilidad a los productos estudiados.
6.3.4. Diseño y tipo de muestreo.
6.3.5. Tamaño de la muestra.
Se asignaron 54 pacientes al grupo de estudio con ácido Glicirricinico y 29 pacientes al
grupo de estudio con Imiquimod.
6.4. Definición de las variables y escalas de medición.
6.4.1 CUALITATIVAS
Evaluación colposcópica.
Evaluación histológica.
Tipo de tratamiento.
Localización de las lesiones.
Respuesta al tratamiento.
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Tipo de eventos adversos locales.
Tipo de eventos adversos sistémicos.
6.4.2 CUANTITATIVAS
Edad.
Número de sesiones de tratamiento.
Número de pacientes por grupo.
Número de eventos adversos locales.
Número de eventos adversos sistémicos.
6.5. Método de recolección de los datos.
Recolección manual y electrónico.
6.6. Técnicas y procedimientos.
Para controlar sesgos en el estudio se realizó el enmascaramiento desconociendo si la
paciente forma parte de los grupos de estudio.
Las mujeres con lesiones intraepiteliales cervicales, vulvares y vaginales, con criterios de
inclusión se realizara llenado de colpograma con el fin de determinar la localización y
número de lesiones, antes durante y posterior al tratamiento con la finalidad de comprobar
los cambios de desaparición, reducción, permanencia o progresión de la lesión
inicialmente descrita, así como captura digital de imágenes.
Para la obtención de la información, se realizará historia clínica enfocada a identificar
factores de riesgo para desarrollar cáncer cervicouterino, colposcopía con reporte en
expediente electrónico y llenado de colpograma inicial.
Se utilizaron las siguientes variables como medición de la respuesta al tratamiento: edad,
localización de las lesiones, resultados de colposcopía e histología, disminución o
desaparición de las lesiones, toxicidad, eritema, edema, ulceración, infección, necrosis,
rash.
Todos las pacientes serán evaluadas antes del inicio del tratamiento para precisar si
cumplen con los criterios de selección. Se realizarán en una consulta habilitada
exclusivamente con este propósito y dirigida por el tesista y/o el asesor experto, se
contará además con interrogatorio y examen físico en busca de manifestaciones de
reacciones adversas y las variables clínicas referidas anteriormente.
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La evaluación se realizará al finalizar el periodo de tratamiento establecido. En la
evaluación final, se realizara colposcopía y toma de biopsia.
La evaluación citológica e histológica se realizará por parte del Departamento de
Anatomía Patológica que diagnosticará la biopsia inicial y la biopsia final post tratamiento.
El esquema de tratamiento en los grupos de estudio con Imiquimod y ácido glicirricínico se
realizara según lo indica la tabla 2.
Los criterios de respuesta se establecen a partir a partir de los parámetros siguientes:
colposcópicos, histológicos. En cada evaluación de los parámetros señalados se definirán
los criterios de respuesta siguientes:
Respuesta completa: RC
Respuesta parcial: RP
Enfermedad estable: EE
Enfermedad progresiva: EP
TABLA: 2
Medicamento Imiquimod. Ácido glicirricínico
Presentación Sobre crema 250 mg Frasco solución en spray de 60 ml.
Fórmula Imiquimod 12.5 mg Propilenglicol 50.0%, agua 49.0%, polisorbato
80 0.9%, ácido glicirricínico 0.1%
Administración
Local
Local
Forma de
aplicación
Aplicación bajo especuloscopía en
consultorio por personal Médico, 2
veces por semana por 8 semanas.
Autoaplicación 2 disparos intravaginal en
fondo y tercio medio y/o un disparo en vulva,
en lesiones cervicales y vaginales se
aplicarán mediante la cánula vaginal, en
lesiones vulvares se utilizará el dispositivo
para uso externo, 3 veces al día durante 2
semanas iniciales o hasta 6 semanas en
caso necesario.
20
Las variables para la evaluación del efecto terapéutico son: histológico y colposcópico.
Criterios histológicos:
La respuesta histológica se sustentará en la apreciación del patólogo experimentado de la
siguiente manera:
Respuesta completa (RC): ausencia de lesión.
Respuesta parcial (RP): reporte de lesión de menor gravedad que la inicial.
Enfermedad estable (EE): lesión en igual estadio que el inicial.
Enfermedad progresiva (EP): lesión en estadio superior.
Criterios colposcópicos:
La eficacia de la colposcopía se definirá de acuerdo a los siguientes criterios:
Los porcentajes de respuesta descritos para RC, RP, EE y EP se definirán de acuerdo a la
diferencia entre el porcentaje de lesión total inicial y final.
Respuesta completa (RC): desaparición de todas las lesiones diana.
Respuesta parcial (RP): reducción de al menos 30% del área de la lesión total inicial.
Enfermedad estable (EE): reducción no suficiente para calificar como respuesta parcial o
incremento suficiente para calificar como enfermedad progresiva, tomando como
referencia el área de lesión total inicial.
Enfermedad progresiva (EP): incremento de al menos 20% del área de lesión total inicial.
Criterios de fracaso terapéutico:
Salida del estudio por eventos adversos.
Abandono voluntario por causas ajenas.
Progresión o enfermedad estable.
Menos del 30% de respuesta
Variables de seguridad
Eventos adversos locales o sistémicos, que mide la seguridad de los productos en
estudio, se medirá en cada aplicación del producto y durante el tiempo que dure la
aplicación.
21
6.7. Análisis estadístico.
El análisis estadístico se realizó con el programa estadístico IBM SPSS 22.0 versión para
Windows, se analizaron medias, porcentajes y el análisis comparativo se realizó a través
de la T de Student.
22
7. Logística
7.1. Recursos humanos.
DR. MIGUEL ANGEL ROJAS VERA
Médico Residente de 4to año del curso de Ginecología y Obstetricia de la Unidad Materno
Infantil del Hospital de Especialidades ISSSTEP.
DRA. MERCEDES BAUTISTA RUGERIO
Médico adscrito a la Clínica de Displasias del servicio de Ginecología y Obstetricia de la
Unidad Materno Infantil del Hospital de Especialidades ISSSTEP.
DR. CARLOS ARTURO SILVA XILOTL
Médico adscrito al Servicio de Ginecología y Obstetricia de la Unidad Materno Infantil del
Hospital de Especialidades ISSSTEP.
7.2. Recursos materiales.
Computadora portátil personal, computadora asignada al servicio de clínica de displasias,
Hojas de papel bond, Hisopos, Ácido acético, Lugol, Solución de Monsel, Guantes, Cubre
bocas, Espejos vaginales, Torundas, Colposcopio, cámara digital, sistema de captura de
imágenes colposcópicas. Citobrush, espátula de Papette, laboratorio de patología,
medicamento Imiquimod asignado en el cuadro básico del Hospital de Especialidades
ISSSTEP.
Ácido glicirricínico spray medicamento otorgado por laboratorios MEDIX.
7.3. Recursos financieros.
Recursos asignados a la Clínica de displasia del servicio de Ginecología y Obstetricia de la
Unidad Materno Infantil y del laboratorio de patología del Hospital de Especialidades
ISSSTEP.
23
7.4. Cronograma de actividades.
7.4.1. Gráfica de Gantt.
Cronograma de actividades Mayo 2012 a Octubre 2013
Mayo–
Junio
Julio-
Agosto
Septiembre-
Octubre
Noviembre-
diciembre
Enero-
Febrero
Marzo-Abril
Mayo-Junio
Julio-Agosto Septiembre
- Octubre
Recopilación
bibliográfica
Elaborar
protocolo
Selección de
pacientes
Recopilación
de datos
Escritura de
artículo
Análisis de
datos
24
8. Resultados
Se estudiaron 54 pacientes en el grupo de Ácido glicirricínico y 29 pacientes en el grupo de
Imiquimod.
IMIQUIMOD
Las edades de mayor incidencia en el grupo de imiquimod fueron 41-50 (9) 32%, 31-40 (8)
29%, 51-60 (6) 21%, 61-70 (3) 11%.
GRAFICA 1
La localización más frecuente de las lesiones fueron cérvix, vagina y fondo de saco (9) 32%,
cérvix y vagina (6) 21%, cérvix y fondo de saco (4) 14%, cérvix, vagina y vulva (3) 11%, cérvix
(2), vagina y vulva (2), cúpula y vagina (2) 7% respectivamente.
(2) 7%
(8) 29%
(9) 32%
(6) 21%
(3) 11%
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
20-30 31-40 41-50 51-60 61-70
RANGO DE EDADES GRUPO IMIQUIMOD
25
GRAFICA 2
C: Cérvix, Cu: Cúpula, Va: Vagina, Vu: Vulva, Fs: Fondo de saco
Los resultados colposcópicos fueron: RP (5) 18%, RC (4) 14%, EE (3) 11%.
Los resultados histológicos fueron: RP (1) 3%, RC (5) 18%, EE (6) 22%.
El resto de las pacientes abandonaron el estudio (16) 57%.
GRAFICA 3 RESULTADOS GRUPO IMIQUIMOD
RP: REMISION PARCIAL RC: REMISION COMPLETA EE: ENFERMEDAD ESTABLE AE: ABANDONO ESTUDIO
C, Cu, Va, Vu Fs, C-Va, C-Va-Fs Va-Vu, C-Fs, Cu-VaC-Va-Vu, C-Vu, C-
Va-Vu-Fs
Serie 1 2 0 2 3
Serie 2 0 6 4 0
Serie 3 0 9 2 0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
GR
UP
O IM
IQU
IMO
DLOCALIZACION DE LESIONES
(5)18% (4)
14% (3)11%
(16)57%
(1)3 %
(5) 18%
(6)22%
(16)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
RP RC EE AE
COLPOSCOPICO
HISTOLOGICO
26
ACIDO GLICIRRICINICO
La incidencia por grupo de edad en el grupo de ácido glicirricínico fue: 41-50 (21) 39%, 31-40 (17)
31%, 51-60 (10) 18%, 20-30 (3) 6%, 61-70 (3) 6%.
GRAFICA 4. EDADES GRUPO ACIDO GLICIRRICINICO
La localización más frecuente de las lesiones fue: cérvix-vagina-fondo de saco (13) 26%, cérvix-
fondo de saco (10) 18%, cérvix-vagina-vulva (7) 13%, cérvix-vagina (6) 12%, vagina-vulva (6) 12%,
cúpula-vagina (4) 7%, vagina-fondo de saco (4) 7%, cúpula (1) 5%.
Los resultados colposcópicos fueron: RP (29) 54%, RC (11) 20%, EE (14) 26%, EP (0) 0%.
Los resultados histológicos fueron: RP (0) 0%, RC (31) 57%, EE (23) 43%, EP (0) 0%.
Los efectos adversos de los medicamentos fueron locales y sistémicos registrados de la siguiente
manera: local imiquimod (18) 62% vs ácido glicirricínico (4) 7%, efecto adverso sistémico
imiquimod (11) 38% vs ácido glicirricínico 0%, sin efecto adverso imiquimod 0% vs ácido
glicirricínico (50) 93%.
(3) 6%
(17) 31%
(21) 39%
(10) 18%
(3) 6%
0
5
10
15
20
25
20-30 31-40 41-50 51-60 61-70
GRUPO DE EDAD
27
GRAFICA 5. LOCALIZACION GRUPO ACIDO GLICIRRICINICO
C: Cérvix, Cu: Cúpula, Va: Vagina, Vu: Vulva, Fs: Fondo de saco
GRAFICA 6. RESULTADOS GRUPO ACIDO GLICIRRICINICO
RP: REMISION PARCIAL RC: REMISION COMPLETA EE: ENFERMEDAD ESTABLE EP: ENFERMEDAD PROGRESIVA
C, Cu, Va, Vu Fs, C-Va, C-Va-Fs Va-Vu, C-Fs, Cu-VaC-Va-Vu, Va-Fs, C-
Va-Vu-Fs
Serie 1 0 0 6 7
Serie 2 1 6 10 4
Serie 3 0 13 4 3
0
2
4
6
8
10
12
14
GR
UP
O A
CID
O G
LIC
IRR
ICIN
ICO
LOCALIZACION DE LESIONES
(29)54%
(11)20%
(14)26%
00
(31)57%
(23)43%
00
5
10
15
20
25
30
35
RP RC EE PE
COLPOSCOPIA
HISTOLOGIA
28
Se reportaron efectos adversos locales con imiquimod 62%, (T: 1.9) vs ácido glicirricínico 7% (T:
1.3) y efectos adversos sistémicos con imiquimod 38% (T: 1.6).
La mejoría colposcópica es mayor con ácido glicirricínico 20% (T: 1.7) vs imiquimod 14% (T: .92)
La mejoría histológica es mayor con ácido glicirricínico 57% (T: 2.4) vs imiquimod 18% (T: 1.17)
GRAFICA 7. COMPARACION EFECTOS ADVERSOS ACIDO GLICIRRICINICO VS IMIQUIMOD
(18)62%
(0)0%
(11)38%
(4)7%
(50)93%
(0) 0%
EFECTO ADVERSOLOCAL
SIN EFECTO ADVERSO EFECTO ADVERSOSISTEMICO
0
10
20
30
40
50
60
IMIQUIMOD
AC. GLICIRRICINICO
29
GRAFICA 8. COMPARACION DE RESULTADOS COLPOSCOPICOS
GRAFICA 9. COMPARACION DE RESULTADOS HISTOLOGICOS
518%
414%
311%
0
2954%
1120%
1426%
00
5
10
15
20
25
30
35
RP RC EE EP
IMIQUIMOD
AC. GLICIRRICINICO
13%
518%
622%
00
3157%
2343%
00
5
10
15
20
25
30
35
RP RC EE EP
IMIQUIMOD
AC. GLICIRRICINICO
30
9. Conclusiones
Se reportaron mejores resultados colposcópicos e histológicos en el grupo de estudio con ácido
glicirricínico comparado con el grupo de estudio con imiquimod, así mismo en el estudio
comparativo se observaron menores efectos adversos en el grupo de estudio con ácido
glicirricínico comparado con el grupo estudiado con imiquimod.
Los resultados obtenidos concuerdan con lo reportado en la literatura.
Se determina que en nuestro universo de trabajo el ácido glicirricínico es un medicamento ideal
para el tratamiento de las lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado multifocal y
persistente, demostrando menores reacciones adversas.
Se concluye que el tratamiento médico con ácido glicirricínico es una alternativa idónea para evitar
el manejo quirúrgico de las lesiones.
31
10. Anexos
GRUPO IMIQUIMOD
Edad Localización Evaluación
Colposcópica Evaluación Histológica
Efecto Adverso
Local
Efecto Adverso
Sistémico
Número paciente
Años
C=cérvix Cu=Cúpula Va=Vagina Vu=Vulva FS=Fondo de saco
0=abandono tratamiento 1=remisión parcial 2=remisión completa 3=enfermedad estable
0=abandono tratamiento 1=remisión parcial 2=remisión completa 3=enfermedad estable
1=SI 2=NO
1=SI 2=NO
1 43 C, Va 0 0 1 2
2 67 C, Va 3 3 1 1
3 70 C, Va, Fs 1 3 2 1
4 44 Va, Vu 2 2 1 2
5 23 C, Va 0 0 2 1
6 63 C,FS 2 2 1 1
7 38 Cu, Va 1 1 1 2
8 32 C,Va 0 0 2 2
9 47 C, Va 1 2 1 2
10 51 C, Va, FS 0 0 2 1
11 38 C,FS 0 0 1 2
12 51 C,Va,FS 1 3 2 2
13 49 C,FS 0 0 1 1
14 52 C,Va,FS 3 3 1 2
15 56 C, FS 0 0 1 2
16 60 C,FS 0 0 2 2
17 30 C,Va 0 0 2 1
18 36 C,Va, FS 0 0 1 2
19 46 C,Va, FS 0 0 1 2
20 43 C,Va,Vu 0 0 1 1
21 53 C,Va,Vu 2 2 2 2
22 31 C,Va,FS 2 2 1 2
32
23 40 C,Va,FS 0 0 1 1
24 47 C,Vu 0 0 1 1
25 35 C,Va,Vu 0 0 1 1
26 45 Cu, Va 3 3 1 2
27 38 C,Va,FS 0 0 1 2
28 41 C,Va, FS 1 3 2 2
GRUPO ACIDO GLICIRRINICO
Edad Localización Evaluación
Colposcópica Evaluación Histológica
Efecto Adverso
Local
Efecto Adverso
Sistémico
Número paciente
Años
C=cérvix Cu=Cúpula Va=Vagina Vu=Vulva FS=Fondo de saco
1=remisión parcial 2=remisión completa 3=enfermedad estable 0=enfermedad progresiva
1=remisión parcial 2=remisión completa 3=enfermedad estable 0=enfermedad progresiva
1=SI 2=NO
1=SI 2=NO
1 51 Cu, Va 1 2 2 2
2 39 C, Va, Vu 1 2 2 2
3 45 C, Va, Fs 3 3 2 2
4 49 C, Va, Fs 2 2 2 2
5 66 C, Va 1 2 2 2
6 35 C, Va, FS 3 3 2 2
7 38 Va, Vu 2 2 2 2
8 52 C, Va, Vu,FS 1 3 2 2
9 56 C, Va 1 3 2 2
10 45 Va 1 2 2 2
11 53 Cu, Va 1 2 2 2
12 26 C,Va 1 2 2 2
13 47 C,Va 2 2 2 2
14 46 C,Va,FS 2 2 2 2
15 49 C,Va 1 2 2 2
16 46 Va,Vu 1 3 1 2
17 68 C,Va,Vu 2 2 2 2
18 60 C,Va 3 3 2 2
19 44 Va,Fs 1 3 2 2
20 49 C,Va,Vu 3 3 2 2
33
21 30 C,FS 1 2 2 2
22 33 Va,Vu 2 2 2 2
23 44 C,Va,Fs 2 2 2 2
24 56 C,FS 1 2 2 2
25 53 C,Va,FS 3 3 2 2
26 48 C,FS 1 3 2 2
27 56 C,Va,FS 1 3 1 2
28 40 C,FS 1 2 2 2
29 43 C,Va,VU 1 2 2 2
30 34 Va,FS 3 3 2 2
31 47 C,Va 3 3 2 2
32 39 C,Va 1 2 2 2
33 43 C,FS 2 2 1 2
34 35 C,Va,Vu,FS 1 3 2 2
35 48 C,Va,FS 1 2 2 2
36 36 C,Va,Vu 3 3 2 2
37 43 Va,Vu 2 2 2 2
38 37 Va,Vu 3 3 2 2
39 57 Va,FS 1 3 2 2
40 33 C,Va,Vu 1 2 2 2
41 37 C,FS 1 3 2 2
42 38 C,Va,FS 3 2 2 2
43 37 Va, FS 2 2 2 2
44 43 Cu, Va 3 3 2 2
45 62 C,Va,FS 1 2 2 2
46 51 C,FS 3 3 2 2
47 40 C,Va,FS 3 3 1 2
48 34 C,FS 2 2 2 2
49 28 C,Va,FS 3 3 2 2
50 48 C,FS 1 2 2 2
51 48 C,Va,FS 3 3 2 2
52 42 C,Va,Vu 1 2 2 2
53 41 Va,Vu 1 2 2 2
54 39 C,FS 1 2 2 2
34
EFECTOS ADVERSOS DE LA APLICACIÓN DE IMIQUIMOD
SINTOMAS NUMERO DE PACIENTES
CEFALEA 7
MALESTAR GENERAL 9
DOLOR EN HIPOGASTRIO 5
FIEBRE 8
MIALGIAS Y ARTRALGIAS 7
SINTOMAS GRIPALES 5
FLUJO VAGINAL 10
PRURITO GENITAL 15
ULCERAS 3
HEMORRAGIA 1
EFECTOS ADVERSOS DE LA APLICACIÓN DE ACIDO GLICIRRICINICO
SINTOMAS NUMERO DE PACIENTES
CEFALEA 0
MALESTAR GENERAL 0
DOLOR EN HIPOGASTRIO 0
FIEBRE 0
MIALGIAS Y ARTRALGIAS 0
SINTOMAS GRIPALES 0
FLUJO VAGINAL 0
PRURITO GENITAL 4
ULCERAS 0
HEMORRAGIA 0
35
11. Atlas colposcópico.
IMIQUIMOD
Previo al tratamiento Posterior al tratamiento
36
ACIDO GLICIRRICINICO
37
12. Bibliografía.
1. American Cancer Society (2011). Cancer Facts and Figures 2011 Atlanta, GA: American Cancer Society. Retrieved August 25, 2011.
2. Parkin DM. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002.
International Journal of Cancer 2006; 118(12):3030–3044.
3. D'Souza G, Kreimer AR, Viscidi R, et al. Case-control study of human papillomavirus and
oropharyngeal cancer. New England Journal of Medicine 2007; 356(19):1944–1956.
4. Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, Wacholder S. Human papillomavirus and
cervical cancer. Lancet 2007; 370(9590):890–907.
5. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. Against which human papillomavirus types shall we
vaccinate and screen? The international perspective. International Journal of Cancer 2004;
111(2):278–285.
6. Abbas A, Yang G, Fakih M. Management of anal cancer in 2010. Part 1: overview, screening,
and diagnosis. Oncology (Williston Park) 2010; 24(4):364–369.
7. Jayaprakash V, Reid M, Hatton E, et al. Human papillomavirus types 16 and 18 in epithelial
dysplasia of oral cavity and oropharynx: a meta-analysis, 1985–2010. Oral Oncology 2011;
47(11):1048–1054.
8. Winer RL, Hughes JP, Feng Q, et al. Condom use and the risk of genital human papillomavirus
infection in young women. New England Journal of Medicine 2006; 354(25):2645–2654.
9. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16
vaccine. New England Journal of Medicine 2002; 347(21):1645–1651.
10. Centers for Disease Control and Prevention (2010). Sexually transmitted diseases treatment
guidelines, 2010. Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention. Retrieved August 25,
2011.
11. Zur Hausen H: Human papillomaviruses and their possible role in squamous cell carcinomas.
Curr Top Microbiol Immunol 1977; 78:1–30
12. Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJLM, Shah KV. The causal relation between human
papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol 2002;55:244–265
13. De Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, Bernard HU, zur Hausen H: Classification of
papillomaviruses. Virology 2004; 324: 17–27 14
14. Reimers LL, Anderson WF, Rosenberg PS, Henson DE, Castle PE. Etiologic Heterogeneity for
Cervical Carcinoma by Histopathologic Type, using comparative age period-cohort models. Cancer
Epidemial BiomarkersPrev. 2009; 18(3): 792-799
38
15. Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus
types associated with cervical cancer. N EnglJ Med 2003; 348:518-527
16. Pakin DM, Bray F. Chapter 2: The burden of HPV-related cancers. Vaccine 24S3 (2006) S3/11–
S3/25
17. Trottier H, Burchell AN. Epidemiology of Mucosal human papillomavirus infection and
associated diseses. Public Health Genomics 2009; 12:291-307
18. Franco EL, Harper DM. Vaccination against human papillomavirus infection: a new paradigm in
cervical cancer control. Vaccine 2005;23:2388-2394
19. Herzog TJ, Monk BJ. Reducing the burden of glandular carcinomas of the uterine cervix. Am J
Obstet Gynecol 2007; 197:566-571
20. Castellsague X. Natural history and epidemiology of HPV infection and cervical cancer. Gynecol
Oncol 2008; 110:S4-S7
21. Schlecht NF, Kulaga S, Robitaille J, Ferreira S, Santos M, Miyamura RA, et al. Persistent
human papillomavirus infection as a predictor of cervical intraepithelial neoplasia. J Am Med Assoc
2001; 286:3106-311
22. Dragustinovis RE, y cols. Unidad de displasias del Hospital General “Dr. M. Gea González” La
aplicación de ácido glicirricínico en formulación con un gel termorreversible; en cérvix uterino con
infección por virus del papiloma humano disminuye la carga viral: reporte de casos.
23. Dr Sardjito General Hospital. Indonesia Comparation of glycyrrhizinic acid to trichloroacetic acid
effect therapybat condiloma accuminata. Dermato-venearology department. Faculty of medicine –
Universitas Gadjah Mada.
24. Gupta VK, Fatima A, Faridi U, Negi AS, Shanker K, Kumar JK, Rahuja N. Antimicrobial potential
of Glycyrrhiza Glabra roots. Jour of Ethnophar. 2008; 116: 277-380
25. Doll R. Hill ID, Hutton C, Underwood Dl. Antiviral activity of glycirrhizic acid. Lancet, 1979;
11:793-796
26. Zelenkova Hana et al. Preparation containing glycyrrhizic acid employed in
dermatovenereologic practice. Conclusions of an international multicenter study. Dermatologia
Klinikczna. 2005; 7:1-3
27. Saparbekoba Az. Clinical trial report on efficacy of “Hepigen” spray in complex management of
vaginal candidiasis in pregnant females. Republic Scientific-Research Center for Maternal and
Infantile Health Care in Almaty. 2001. 1-11
28. Svecova D, Zelenkova h, Glycyrrhizinic acid as a topical additional treatment of mucous lesion
in pemphigus. Central Research Dept of Dermatovenereology, Slovakia, 2003. 1-19
39
29. Aikawa Y, Yoshiike T: Efect of Glycyrrhizina on pain and HLA-DR antigen expression on CD8-
positive cells in peripheral blood of herpes zoster patients in comparison with other antiviral agents
viruses: Skin-Pharmacol; 268-271, 1990
30. Suárez-allen, Rosa Etelvina, Marylin Puerto-solís, and María Refugio González-losa. 2012. “Interés En El Conocimiento De Las Infecciones Con Virus Del Papiloma Humano y El Cáncer Cervico-uterino Entre Estudiantes Universitarios En Mérida, Yucatán, México” 23 (490): 47–52.
31. Castro-Vásquez, Ma Carmen, D C Pol, Ma Carmen Arellano-Gálvez, and M C Soc. 2010. “Acceso a La Información De Mujeres Con VPH, Displasia y Cáncer Cervical in Situ” 52 (3).
32. Anon. “Beneficios y Riesgos De La Vacunación Contra El Virus Del Papiloma Humano” 79 (12): 803–807 2011.
33. Fuente-Villarreal, David De, Santos Guzmán-López, Oralia Barboza-, and Roger Adrián González-Ramírez. Biología del Virus del Papiloma Humano y técnicas de diagnóstico 2010. “Medicina Universitaria” 12 (49): 231–238.
34. Anogenitales, Verrugas, Asociadas A Vph, Omar Nazzal, N Eugenio Suárez, P Mareta Venegas, Raúl Larraguibel, Luciano Rojas, F Alessandro Branda, M Miguel Saavedra, and C Jessica Rojas. “Trabajos Originales imiquimod en crema al 5 % en el tratamiento de experiencia preliminar” 73 (5): 325–329.
35. Boardman, Lori A, Colleen M Kennedy, and Asc-us Asc-h Liegb N I C Abordaje. 2009. Tratamiento de Las células Epidermoides atípicas, De Las Lesiones Intraepiteliales Epidermoides De Grado bajo y de la neoplasia Intraepitelial Cervicouterina 1. Clínicas Obstétricas Y Ginecológicas De Norteamérica. Vol. 35. Elsevier
36. Carmona, Francisco Morales, Aranda Flores, Claudia Sánchez Bravo, and Gabriel Espíndola. 2008. “Condición Emocional De Las Pacientes Con Infección Por Virus De Papiloma Humano” 22 (3): 168–173.
37. Carrillo, Leopoldo Medina, and Miguel Padilla Rosas. 2007. “Factores Relacionados Con El Cáncer Cervicouterino En El Estado De Nayarit, México”: 311–317.
38. Catalysis, S L. 2005. “Estudio Clínico Sobre La Utilización Del Ácido Glicirricínico En La Practica Dermatovenereologica” 7 (3).
39. Ch, Coromoto Marrero, Karla Correia, and Eduardo Grimaldi. 2012. “Coromoto Marrero Ch, Mariángela Carta, María Castillo, Karla Correia, Eduardo Grimaldi Hospital Materno-Infantil José María Vargas. Valencia. Estado Carabobo. Venezuela.” 14 (3).
40. Chagoya, Gloria Pimentel, and David Manterola Álvarez. 2007. “Artemisa La Condilomatosis Perianal” 13 (2): 42–47.
41. Daayana, S, E Elkord, U Winters, M Pawlita, R Roden, P L Stern, and H C Kitchener. 2010. “Phase II Trial of Imiquimod and HPV Therapeutic Vaccination in Patients with Vulval Intraepithelial Neoplasia”: 1129–1136.
40
42. Dede, Murat, Ayhan Kubar, Mufit Cemal Yenen, Ibrahim Alanbay, Suleyman Guven, Zeki Mesten, and Iskender Baser. 2007. “Human Papillomavirus-type Predict the Clinical Outcome of Imiquimod Therapy for Women with Vulvar Condylomata Acuminata *” (April 2006): 968–973.
43. Diaz, María Lina. 2008. Virus Del Papiloma Humano : Profilaxis y Tratamiento. Office Gynecology. Vol. 35. Elsevier.(08)35019-7.
44. Duong, Thinh H, and Lisa C Flowers. 2007. “Prevención y Detección Temprana” 34: 783–802.
45. Elba, Rosa, Benuto Aguilar, and Jaime Berumen Campos. 2009. “Artículo De Revisión Virus Oncogénicos: El Paradigma Del Virus Del Papiloma Humano” 53 (5): 234–243.
46. Flores-Sánchez, Ignacio, José Gutiérrez-salinas, Evangelina Enriquez-alvarado, Sergio Hernández, Claudia Ramos-barragán, Alejandra Salamanca-ceciliano, and Leticia Cruz Tovar. 2010. “Artículo Original Detección Del Virus Del Papiloma Humano Tipos 16 y 18 En Muestras De Semen De Pacientes De Un Programa De Reproducción Asistida*” 78 (12): 645–651.
47. Guti, Mario Castillo, and Luis Antonio Barrag. 2005. “Artículo Original Eficacia Clínica y Endoscópica Del Ácido Glicirricínico Activado (Epigen ®) En El Tratamiento De La Infección Por El Virus Del Papiloma Humano En El Cuello Uterino” 8 (47): 187–193.
48. Haidopoulos, D, E Diakomanolis, A Rodolakis, Z Voulgaris, G Vlachos, and A Intsaklis. 2005. “Can Local Application of Imiquimod Cream Be an Alternative Mode of Therapy for Patients with High-grade Intraepithelial Lesions of the Vagina ?” 898–902.
49. Internacional, Agencia. 2011. “La Carga Del Cáncer Cervicouterino y De La Infección Por Virus Del Papiloma Humano En México y En El Mundo” 79 (12): 788–793.
50. Ivone, Julieta, Castro Romero, and Vicente Madrid Marina. 2011. “Artículo Original La Anticoncepción Hormonal Como Factor De Riesgo Para Cáncer Cervicouterino: Evidencias Biológicas, Inmunológicas y Epidemiológicas” 79 (9): 533–539.
51. Medix, Productos, Estudio Multicentrico, L A Eficacia, L A Seguridad, Clínica Y La, Tolerabilidad Local, D E La, Ensayo Clínico, and D E Fase Iii. 1997. “LABDYnternational”: 1–38.
52. Pacheco, Adia Carrillo. 2012. “Artículo De Revisión Terapéutica En Infección Por Virus Del Papiloma Humano” 80 (11): 712–719.
53. Pérez, Rogelio A Aguado, and Patricia Alonso De Ruiz. 2011. “Consenso Para La Prevención Del Cáncer Cervicouterino En México” 79 (12): 785–787.
54. Quijano, Tomás Hernández, Berenice Illanes Aguiar, Natividad Salas Linares, Carmen Alarcón, and Marcelino Hernández Valencia. 2006. “Artículo Original Evaluación Del Tratamiento Con Imiquimod En Infección Persistente Por El Virus Del Papiloma Humano Con El Método De Reacción En Cadena De La Polimerasa.”
55. Reports, Brief. 2006. “Human Papillomavirus Isolated from Transplant- Associated Porokeratoses of Mibelli Responsive to Topical 5% Imiquimod Cream”: 858–861. doi:10.1111/j.1524-4725.2006.32176.x.
41
56. Saiag, P, A Bauhofer, F Bouscarat, C Aquilina, J P Ortonne, N Dupin, and C Mougin. 2009. “Imiquimod 5 % Cream for External Genital or Perianal Warts in Human Immunodeficiency Virus-positive Patients Treated with Highly Active Antiretroviral Therapy : an Open-label , Noncomparative Study”: 904–909.
57. Sanclemente, G, S Herrera, S K Tyring, P L Rady, J-j Zuleta, L-a Correa, Q He, and J-c Wolff. 2007. “Human Papillomavirus (HPV) Viral Load and HPV Type in the Clinical Outcome of HIV-positive Patients Treated with Imiquimod for Anogenital Warts and Anal Intraepithelial Neoplasia”: 1054–1060. doi:10.1111/j.1468-3083.2007.02169.x.
58. Solórzano, Óscar Trejo, Carmen García, José Adrián, Tolentino López, Jeannelle Gómez Rodríguez, José Luis, and López Velázquez. 2009. “Eficacia Del Tratamiento De Los Condilomas Acuminados Del Tracto Anogenital Con Electrocirugía Vs Electrocirugía Más 5-fluorouracilo” 52 (5): 208–212.
59. Soto, Selene Sam, Alejandro Ortiz, De Peña, and Josefina Lira Plascencia. 2011. “Artículo De Revisión Virus Del Papiloma Humano y Adolescencia” 79 (4): 214–224.
60. Study, H P V. 2008. “Human Papillomavirus Infection in Men Residing in Brazil, Mexico, and the USA” 50 (5).
61. Vargas-Hernández, Víctor Manuel, and Gustavo Acosta-Altamirano. 2012. “Prevención Primaria Del Cáncer Cervicouterino” (3): 291–300.
62. Christopher Peña George, Gilberto Paz Padilla, Vicente Xavier, García Torres, and Héctor Alfonso. 2008. “Artículo Original Frecuencia De Infección Por Virus Del Papiloma Humano En Uretra Masculina Vía Cepillado En Pacientes Con Pareja Sexual Infectada” (33): 60–64.
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