CLORO: El anión mas abundante fisiológicamente
CANALES DE CLORO
Permeables a muchos aniones pequeños (Br-, I-, NO3-, HCO3-)
Ayudan a repolarizar una célula despolarizada
El transporte de Cl- a través de membrana está involucrado en:
regulación del volumen celular
Transporte de fluído transepitelial
Contracción muscular y neuroexcitación
Se pueden clasificar de acuerdo a sus propiedades biofísicas y farmacológicas
CLASIFICACIÓN CANALES DE
CLORO
Canales CFTR (Reguladores de Conductancia Transmembrana de Fibrosis Quística) . Activados por fosforilación dependiente de AMPc
Canales de Cl- activados por Ca++ (CaCC)
Canales de Cl- activados por voltaje (CIC)
Canales de Cl- activados por ligando (GABA y glicina)
Canales de Cl- regulados por volumen
Nat Rev Drug Discovery (2009), 8:153-171
•12 segmentos transmembranales (M1 a M12) •2 Dominios de unión a Nucleótido (NBD1 y NBD2) •Una región regulatoria R con sitios de fosforilación
CFTR
CaCC
CANALES DE CLORO DEPENDIENTES DE CALCIO Se encuentran en epitelios secretorios, neuronas, músculo, y otros tipos celulares, incluyendo en plantas y algas.
(Hille B (2001). Ion Channels of excitable membranes)
PRESENTES EN LA MAYORÍA DE LOS TIPOS CELULARES EUCARIONTES
IMPLICADOS EN DIVERSAS FUNCIONES:
• TRANSDUCCIÓN OLFATORIA •EXCITABILIDAD NEURONAL Y CARDÍACA •CONTRACCIÓN DEL MÚSCULO LISO •SECRECIÓN EPITELIAL DE CLORO
CaCC
CANALES DE CLORO DEPENDIENTES DE CALCIO Hay 2 familias: BESTROFINAS y CANALES TMEM16A (Anoctamina)
BESTROFINAS: No se conoce bien su topología Pero se cree que la apertura del canal está regulada por unión directa de Ca++ a la región citosólica del canal
Nature (2014). 516: 213-220 doi:10.1038/nature13913
CaCC
CANALES DE CLORO DEPENDIENTES DE CALCIO Hay 2 familias: BESTROFINAS y CANALES TMEM16A (Anoctamina)
TMEM16A (anoctamina-1)
Nat Rev Drug Discovery (2009), 8:153-171
CIC
CANALES DE CLORO ACTIVADOS POR VOLTAJE Expresados ampliamente en procariontes y eucariontes Hay 9 familias en mamíferos
CIC 1 CANALES DE DOBLE PORO ACTIVADOS
POR DESPOLARIZA-
CIÓN
CIC 2 CANALES DE
RECTIFICACIÓN HACIA ADENTRO ACTIVADOS
POR HIPERPOLARIZACIÓN
E HINCHAMIENTO CELULAR
CIC 3 CANALES
ACTIVADOS POR DESPOLARIZACIÓN CIC 4 y 5
RECTIFICACIÓN HACIA AFUERA. NO SE SABE PORQUE SE ACTIVAN. ¿INTERCAMBIADORES
H+/Cl-?
CIC 6 ¿CANAL 0
INTERCAMBIADOR? CIC 7
INTERCAMBIADOR H+/Cl-
CIC-Ka y CIC-Kb DEBIL
DEPENDENCIA DE VOLTAJE.
MODERADA RECTIFICACIÓN HACIA AFUERA
Curr Opinion in Neurobiology 2005, 15:319-325
Nat Rev Drug Discovery (2009), 8:153-171
CIC
FUNCIONES
CIC 1 CANALES DE DOBLE PORO ACTIVADOS
POR DESPOLARIZA
CIÓN
CIC 2 CANALES DE
RECTIFICACIÓN HACIA ADENTRO ACTIVADOS
POR HIPERPOLARIZACIÓN
E HINCHAMIENTO CELULAR
CIC 3 CANALES
ACTIVADOS POR DESPOLARIZACIÓN CIC 4 y 5
RECTIFICACIÓN HACIA AFUERA. NO SE SABE PORQUE SE ACTIVAN. ¿INTERCAMBIADORES
H+/Cl-?
CIC 6 ¿CANAL 0
INTERCAMBIADOR? CIC 7
INTERCAMBIADOR H+/Cl-
CIC-Ka y CIC-Kb DEBIL
DEPENDENCIA DE VOLTAJE.
MODERADA RECTIFICACIÓN HACIA AFUERA
CIC 1 CONDUCCIÓN
DEL Cl- EN MÚSCULO
ESQUELÉTICO. REPOLARIZACIÓN
DESPUÉS DE 1 POTENCIAL DE
ACCIÓN
CIC 2 HOMEOSTASIS DEL Cl-
EN NEURONAS. REGULACIÓN DEL
VOLUMEN CELULAR
CIC 3 ACIDIFICACIÓN DE
VESÍCULAS SINÁPTICAS Y
ENDOSOMALES
CIC 4 y 5 CANALES DE Cl-
INTRACELULARES FACILITANDO
ACIDIFICACIÓN DE VESÍCULAS
SINÁPTICAS Y ENDOSOMALES
CIC 7 ACIDIFICACIÓN DE
LA LAGUNA DE REABSORCIÓN EN OSTEOBLASTOS.
ACIDIFICACIÓN LISOSOMAL
CIC-Ka y CIC-Kb TRANSPORTE DE
Cl- TRANSEPITELIAL
EN TÚBULOS RENALES Y OÍDO
INTERNO
CIC 6 ¿ACIDIFICACIÓN ENDOSOMAL?
Nat Rev Drug Discovery (2009), 8:153-171
Curr Opinion in Neurobiology 2005, 15:319-325
CIC
18 SEGMENTOS, 8 DE LOS CUALES NO TRANSMEMBRANALES FORMAN DIMEROS CON 2 POROS
Motivos importantes para la Interacción proteína-proteína y la actividad del canal
Existe un residuo de glutamato altamente conservado en 1 de los segmentos transmembranales, cuyo carboxilo parece moverse adentro y afuera de la vía del poro para el rápido cierre del canal
Nat Rev Drug Discovery (2009), 8:153-171
Nat Rev Drug Discovery (2009), 8:153-171
RECEPTOR GABA
Activado por GABA RECEPTOR
GLICINA Activados por
Glicina, b-alanina y taurina Transmisión
sináptica inhibitoria en
cerebro
Transmisión sináptica
inhibitoria en cordón
espinal
ACTIVADOS POR LIGANDO
ACTIVADOS POR LIGANDO
Nat Rev Drug Discovery (2009), 8:153-171
RECEPTORES PENTAMÉRICOS DE 5 SUBUNIDADES: Receptor GABAA (2 a, 2 b, 1 g), Receptor GLICINA (2 a, 3 b) Cada subunidad tiene 4 segmentos transmembranales El extremo N de las subunidades a y b forman el sitio de unión al ligando
ACTIVADOS POR LIGANDO Inhibitorios en el Sistema Nervioso
(excepto en embriones)
(Hille B (2001). Ion Channels of excitable membranes) SINAPSIS QUÍMICA RÁPIDA: Sinapsis donde el neurotransmisor liberado puede abrir un canal activado por ligando dentro de los 5 ms de unión al receptor. SINAPSIS QUÍMICA LENTA: Mediada por segundos mensajeros, con latencias > 10 ms
La apertura de canales de Cl- (activados por GABA o Glicina) en la membrana post-sináptica provoca la
entrada de Cl- y una HIPERPOLARIZACIÓN
SINAPSIS QUÍMICA RÁPIDA: Sinapsis donde el neurotransmisor liberado puede abrir un canal activado por ligando dentro de los 5 ms de unión al receptor. SINAPSIS QUÍMICA LENTA: Mediada por segundos mensajeros, con latencias > 10 ms
HOLA HOLA HOLALALALA
HIPERPOLARIZACIÓN
RECEPTORES GABAA y GLICINA
RECEPTORES GABAB
(Hille B (2001). Ion Channels of excitable membranes)
ACTIVADOS POR VOLUMEN
Medio isotónico
H2O
Cuando las células se exponen a un medio extracelular hipotónico, ganan volumen por la entrada de agua
Medio hipotónico
H2O
Activación de canales de Cl- Salida de Cl- Salida de agua Recuperación del volumen celular normal
Nat Rev Drug Discovery (2009), 8:153-171
Se ha reportado que canales de Cl- sensibles a volumen están involucrados en la disminución de volumen celular en procesos apoptóticos
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