Cáncer de Pulmón 2016 Novedades y Claves
Una mirada al próximo futuro
Carlos Camps
Salamanca, Mayo 2016
Dr Barnett Rosenberg, professor, Michigan State University, circa 1970.
Franco M. Muggia et al. JCO 2015;33:4219-4226
Cisplatin– and oxaliplatin–DNA adducts illustrating major distinguishing features. Carboplatin in biologic fluids undergoes slow chlorination and aquation reactions, resulting in platinum–DNA adducts identical to cisplatin
Step by Step Approach
– Advanced and Metastatic NSCLC
Metanalysis BMJ 1995
Pujol 2006
JCO, 32, 10, 2014: 973-982
Significant milestones in Lung Cancer / GECP
1991 1994 2000 2004 2008 2009 2010 2015
Schiller study NEJM 2002
Cisplatin/Paclitaxel
Cisplatin/Gemcitabine Cisplatin/Docetaxel
Carboplatin/Paclitaxel
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 5 10 15 20 25 30
The first platinum: discovery of cisplatin
1965
Pt
Cl Cl
NH3
NH3
1991 1994 2000 2004 2008 2009 2010 2015
Significant milestones in Lung Cancer / GECP
1965
Avances históricos de biología molecular
1941 Genes codifican las proteínas 1944 DNA molécula portadora de información genética 1953 Determinación de la estructura del DNA
1961 Código Genético, RNA mensajero, regulación génica 1967 Wise y Richardson aislaron DNA ligasa 1973 Stanley Cohen y H. Boyer transformación en bacterias con DNAr 1975 Southern Blotting 1976 Proto-oncogenes (virales) 1977 Fred Sanger secuencia el virus de ADN Ф X174
1978 Biblioteca génica humana 1979-81 genes humanos clonados y secuenciados 1983 Kary Mullis concibe el PCR 1987 Inicia el Proyecto del Genoma Humano
1999 Es secuenciado el cromosoma 22 humano
2000 se presenta 90% borrador genoma humano 2001 se completa el genoma humano. CELERA
…….. Era genómica…….
2012 Proyecto ENCODE (ENcyclopedia Of DNA Elements)
Gene Incidence
KRAS 15% 25%
EGFR 10% 35%
ALK 3% 7%
MET 2% 4%
HER2 2% 4%
BRAF 1% 3%
PIK3CA 1% 3%
AKT1 1%
MAP2K1 1%
NRAS 1%
ROS1 1%
RET 1%
Single-Driver Mutations in NSCLC How achieve enough cases..?
Lovly C, et al. http://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer. Pao W, Girard N. Lancet Oncol. 2011;12:175-180.
Barreras 1.Escasez muestras biológicas
2.Complejidad alteraciones
moleculares
3.Heterogeneidad
4.Cambios Evolutivos
5.Resistencias
Secuenciación del DNA
Radiactividad - gel
100s bp / día
1980-1990 Fluorescencia - capilar
106 bp / día
1990-2005 > 2005 Next generation
109 bp / día
Plataformas de alto rendimiento para el estudio de mutaciones múltiples
• Mass spectrometry
(Sequenom)
• SNaPShot multiplex PCR
(Applied Biosystems)
• Next generation sequencing
MiSeq, Ion Torrent, etc.
PCR = polymerase chain reaction
Mutaciones Driver vs Passenger
• Driver mutation -Mutación somática conductora- produce una ventaja selectiva por crecimiento diferencial (> oncogenes)
• Passenger mutation -Mutación Pasajera- alteraciones neutrales que no proporcionan ninguna ventaja al tumor (distintas en canceres similares, diferentes entre individuos).
Algunas mutaciones passenger pueden convertirse en conductoras (resistencia a terapia, confieren ventaja selectiva frente al tratamiento: recurrencia)
Punto de vista molecular: Mecanismos de resistencia frente a TKI-EGFR
Stewart, Transl Lung Cancer, 2015
Realizar biopsias es esencial en el momento de la progresión para identificar el mecanismo
de resistencia y seleccionar el
tratamiento adecuado
Re-Biopsia
Estrategias de tratamiento en la progresión
Dinámica y
Clonalidad
Obstáculos
• Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer (ICGC) Dic 2015 Nature Com.
Estudio, 83 investigadores / 78 instituciones, identifica diferencias metodológicas en la secuenciación entre los diferentes centros.
De las más de mil mutaciones somáticas de una sola base del genoma del cáncer, sólo el 40 por ciento eran identificadas por todos los equipos.
Pequeñas inserciones o delecciones más acusado: sólo una única mutación de 337 fue identificada por todos los centros (0,3 por ciento).
NECESIDAD DE USAR TÉCNICAS ULTRASENSIBLES
ctDNA: concentración del 0.01% al 60% del cfDNA Tumor DNA (Mutant)
JCO 2014, 32:579-586
Citation
Cancer
Marker
Stage
Patient
Number
Tissue Analysis Plasma
Analysis
Concordance
Presentation Bayer from
AACR 2013 Nexus Trial
NSCLC EGFR
KRAS
IV 78
78
SOC
SOC
BEAMing
BEAMing
99%
92%
Poster ASCO 2014 from
Astra Zeneca, cross
platform comparison of
Cobas EGFR,
Therascreen,
BioRad and BEAMing
NSCLC L858R
Exon19 del
IV 38 SOC BEAMing 93%
93%
Concordance between tissue and cfDNA on clinically actionable mutations
Ongoing Concordance study: n=150 CRC EGFR-naïve pts. Paired primary vs plasma. Test: OncoBEAM.
El Renacimiento de la Immunoterapia
BCG, Bacille Calmette-Guerin; mABs, monoclonal antibodies; CA, cancer; IFN-α, interferon alpha; IL-2, interleukin-2
1. Kirkwood JM, Ferrone S, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62(5):309-335. 2. Lesterhuis WJ, Punt CJ, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(8):591-600.
Fase de Entusiasmo Fase Escéptica Fase Renacimiento
1978-1985 1985-1997 1997-
1973 Discovery of the
dendritic cell (Steinman)
1976 1st study
with BCG in bladder CA
1978 Discovery of
tumor specific mABs
1985 1st study with adoptive T-cell transfer in CA
1990s Discovery of
role of checkpoint inhibitors
in CA
1986 IFN-α
(cytokine) approved for
CA
1992 IL-2 (cytokine)
approved for CA
1997 1st mAB
approved for CA
2010 1st cellular
immunotherapy approved for CA
2011 1st checkpoint
inhibitor approved
for CA
1890s 1st CA vaccine
developed (Coley)
Adapted with permission from Lesterhuis WJ, et al2 and Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):3445-3455.
3. Krummel MF, Allison JP. J Exp Med. 1995;182(2):459-465. 4. Lotze M. In: Cancer: Principles & Practice of Oncology. 9th ed. 2011. 5. Leget GA, Czuczman MS. Curr Opin Oncol. 1998;10(6):548-551.
Antibody Target Company Stage in Development
Ipilimumab CTLA-4 Bristol-Myers Squibb Phase III
Tremelimumab CTLA-4 MedImmune/Astra
Zeneca Phase II
BMS-936558
Nivolumab PD-1 Bristol-Myers Squibb Phase III/Approved USA
MK-3575
pembrozilumab PD-1 Merck Phase III
MPDL-3280A
Atezolizumab PD-L1 Genentech-Roche Phase III
Medi-4736
Durvalumab PD-L1
MedImmune/Astra
Zeneca Phase III
MSB0010718C
Avelumab PD-L1 Merck/Pfizer Phase II
BMS-936559 PD-L1 Bristol-Myers Squibb Phase I
AMP-224
Fc fusion
of PD-L2 GSK Phase I
Immune Checkpoint Inhibitors in NSCLC Immune Checkpoint Inhibitors in NSCLC
Pembrolizumab - KEYNOTE-001-Papel de PD-L1
SLP
Duración de la respuesta
SG
Garon , N Engl J Med, 2015
•Respuesta prolongadas
•Toxicidad favorable
•PD-L1> 50% (un 23% de pacientes) con
mayor posibilidad de beneficio
Pembrolizumab vs Docetaxel
NA NA 12.7 vs 8.5
Ensayos aleatorizados con docetaxel en los últimos 15 años
12.6 vs 9.7
Cuestiones: Inmunoterapia tratamiento de segunda y tercera línea ?
Mok T, ESMO Asia, 2015
30 300 pacientes 30
1. Dako 2. Ventana
Pembrolizumab*
(Anti PD-1)
Nivolumab*
(Anti PD-1)
Durvalumab
(Anti PD-L1)
Atezolizumab
(Anti PD-L1)
Diagnostic partner Dako Dako Ventana Ventana
Clones 22C3[1] 28-8[1] SP263[2] SP142[2]
Machines utilized Link 48 Link 48 BenchMark
ULTRA
BenchMark
ULTRA
Compartment TM TM TM TC/IC
Variables % of cells % of cells % of cells % of cells
Definition of
positive
PD-L1(+): > 1%
Strong(+): > 50%
PD-L1(+): >
1%
Strong(+): >
5%
PD-L1(+): ≥ 25%
TC / IC 3(+)
TC / IC 2(+)
TC / IC 1(+)
TC / IC 0(−)
ENSAYOS DISPONIBLES PARA PD-L1 IHC
*FDA-approved assays.
MD companion IVD complementary CE-IVD Research use diagnostic diagnostic IVD-Clas I only
Hirsch, et al AACR 2016- PDL1 Blueprint working group
• TOTAL: 156 IHC slides • N=39 casos x 4 ensayos • Se analizó: expresión de
PDL-1 -> % cél. tumorales y % cél. inmunes
• 2 patólogos Ventana + 1 patólogo Dako
Cut off 1% TPS 1% TPS TC1/IC1 25%TPS
Proyecto BLUEPRINT PD-L1-> COMPARACION DE
ENSAYOS DE IHC DE PD-L1
CONCOARDANCIAS ENTRE LOS ENSAYOS UTILIZANDO
VARIOS CUTOFFS ENSAYOS USANDO SUS CUTOFFs
Conclusiones: • 36.9% de casos discordantes • NO hay estudio de correlación con la clínica, ni con la predicción de la respuesta
25% TPS
TC1/IC1
1% TPS
1% TPS
Cuestiones ¿Es la Inmunoterapia el nuevo estándar de tratamiento de 2ª línea
CPNM escamoso y no escamoso?: SI
• Tres ensayos fase III que alcanzan el objetivo primario de supervivencia
• El beneficio es prolongado en el tiempo
• El tratamiento es significativamente menos tóxico que docetaxel
• Mejoría en el control del síntomas
¿Deberíamos utilizar la expresión de PD-L1 para la selección de
pacientes?: SI / NO/ SOLO
Cáncer de Pulmón……“preguntas”
• PD-L1 como biomarcador
Si vs. No
Niveles de expresión (1, 5, 10, 50)
Céls tumorales vs Cls infiltrantes
Métodos identificación
• Otros biomarcadores
Carga mutacional
Firmas génicas inmunes
Evaluacion de Eficacia
Combinaciones
• Reversion de Resistencias
• Drivers vs Passenger
• Heterogeneidad
• Heterogeneidad Evolutiva
• Biopsias liquidas
• Combinaciones
• Clonalidades y Secuencialidad