CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1
5-15 % de los linfocitos circulantes
Células NK y sus receptoresPromueven la inmunidad antiviral y antitumoral por 2 funciones efectoras principales:i. Producción de citocinas proinflamatorias ii. Lisando células infectadas o transformadas
Interactúan con las células T y DCs para formar y magnificar una respuesta inmune
adaptativa de calidad
Célula Dendritica
Linfocito T
SUBPOBLACIONES NKs
CD56high
CD56low
90% en circulación periférica
Abundante producción de gránulos citolíticos
Expresan niveles abundantes de KIRs, lectinas de tipo C y NCR
10% en circulación periférica
Secretan ↑ citoquinas pro-inflamatorias
Pobre estimulación citotoxica
↑lectinas de tipo C y NCR↓ nulo de KIR
Recientemente descritas…
CD56-
Se acumulan durante una infección crónica viral
Perfil similar de receptores a las NK CD56low
↓ citotóxicidad nula secreción de citoquinas
En la médula osea son funcionalmente competentes
Sugiere diferencias en el estado de diferenciación
La respuesta de las NK se produce por 3 modos:
1. Citotoxicidad Natural
2. Citotoxicidad Celular Mediada por Anticuerpos
3. Hipótesis “Missing Self” (Yo faltante)
Citotoxicidad Natural
• No depende de restricción-CMH• Espontánea y sin sensibilización previa• Depende del balance de estímulos activ/inhib y
Receptores (NCR)
Perforina:Componente de gránulos citolíticos que participa en la permeabilización de las membranas plasmáticas, permitiendo a las granzimas y otro componentes citotóxicos entrar las células objetivo.
• Permite el paso de agua y solutos• Muerte celular coloido-osmótica
Granzima AFamilia de serinproteinasas
Se encuentran, en los granulos citoplasma de los linfocitosT CD8+ y en células NK
Entran a las células diana a través de poros perforina, luego cortan y activan caspasas intracelulares para
iniciar la apoptosis de la célula
Imagen de: http://www.agro.unalmed.edu.co/noticias/index.php?item=leer&id=1383
Citotoxicidad Celular Mediada por Anticuerpos
Resulta de la activación de las células NK por anticuerpos IgG dirigidos contra antígenos a través del receptor de Inmunoglobulinas (FcR) presente en la membrana de las células NK (CD16)
Hipótesis “Missing Self” (Yo faltante)
“Las células NK eliminan a células que han perdido o disminuido la expresión de moléculas del CMH I en su superficie debido a incursiones microbianas u oncogénicas.”
Hipótesis “Missing Self” (Yo faltante)
Receptores Inmunoglobulina-Similar de Células Asesinas Naturales [Killer Cell Immunoglobulin-like Receptors (KIR)]
Receptores Inmunoglobulina-Similar de Células Asesinas Naturales [Killer Cell Immunoglobulin-like Receptors (KIR)]
Receptores mas estudiados en NKs
Receptores Similar a Inmunoglobulina de Células Asesinas Naturales [Killer Cell Immunoglobulin-like Receptors (KIR)]
El receptor no polimórfico CD94-NKG2A, reconoce MHC HLA-E(no comun)
Inhibitorios Activadores
NKG2D Los activadores de la
familia KIR Los receptores de
citotoxicidad natural (NCR)
El receptor de Fc gamma (CD16)
No se ha identificado ningún receptor especifico de las NKs para detectar las células infectadas con HIV-1
La respuesta de las NK depende posiblemente de:
Señales de inhibiciónSeñales de activación
Entregadas por la célula infectada por HIV-1
Células NK y la respuesta antiviral
Detectan células infectadas con HIV-1 :• Directamente a través de receptores por
interacciones que no han sido todavía identificados.
• Indirectamente: mediada por entrecruzamiento de anticuerpos y CD16 (receptor de Fc de IgG).
Células NK y la respuesta antiviral
Respuesta a derivados péptidos de HIV-1
“La identificación de receptores que median el reconocimiento de las células NK del VIH-1 sigue siendo
un tema de investigación importante.”
No se ha identificado receptor que posibilita esta respuesta
Evasión de NKs por las células infectadas HIV-1
Regula a la baja la expresión de HLA-A y HLA-B
Pero no afecta expresión deHLA-C o HLA-E
Tomado de: http://www.pvrireview.org/articles/2010/2/3/images/PVRIReview_2010_2_3_114_73630_u13.jpg
Efectos de la acción de proteína Nef
• Permite al VIH eludir la respuesta de CD8+, dirigidas contra epitopes restringidos de HLA-A y HLA-B
• Evitan la muerte de las células infectadas por VIH por NK ya que expresan receptores inhibidores que se unen a HLA-C y / o HLA-E
Proteína Nef afecta la actividad de las células NK mediante:
Regulación negativa de la expresión de ligandos de reconocimiento:
NKG2D (específicamente MICA (Polipeptido MHC de clase I relacionado con la secuencia A)
ULBP1 (también conocido como N2DL1) ULBP2 (también conocido como N2DL2))
Evasión de NKs por las células infectadas HIV-1
Fenotipo alterado de células NK y su función durante la infección por VIH-1
“La Infección con VIH-1 se asocia con un deterioro funcional de las células NK, evidente
poco después de la infección y continúa durante la progresión de la enfermedad.”
Correlación inversa entre la viremia y la actividad de supresión de la replicación del VIH-1 mediada por NK
Debido a:
Disminución de la capacidad citotóxica NK
↓CD3-CD56 + ↑CD3-CD56-
Células NK de afectados con VIH:↓depósitos intracelulares de perforina y granzima
15-25% de NK en los infectados VIH-1:Expresan marcadores de NK activadas ( HLA-DR y CD69) pero no otros (CD25 y NKp44)
Activación incompleta de NK
Estimulación crónica produceagotamiento de las células NK y anergia
• ↑ Receptor activador NKG2C • ↓Receptor inhibidor NKG2A
↑ NKG2C+ en NK en individuos sanos
Seropositividad para citomegalovirus (CMV)
Expansión de NKG2C+ en células NK durante infección VIH-1
Reactivación CMV por VIH-1 en individuos infectados
Afectacion de NK= Suceptibilidad a patógenos oportunistas
Fenotipo alterado de células NK y su función durante la infección por VIH-1
• Células NK que expresan CD4 y CXCR4 pueden ser infectadas por el VIH-1 (gp120) in vitro, dando como resultado funciones alteradas.
• Esto sugiere que las células CD4 + y células NK pueden ser un reservorio para el VIH-1 in vivo, pero se requiere más investigación para explorar esta posibilidad.
Fenotipo alterado de células NK y su función durante la infección por VIH-1
En los últimos años se ha relacionado el tropismo viral por los receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR4, con la evolución de la infección y con la progresión de la enfermedad.
• Las variantes R5-trópicas, parecen ser las responsables de la transmisión y establecimiento de la infección por VIH-1 independientemente de la ruta de transmisión, predominan durante la etapa asintomática.
• Las variantes X4-trópicas emergen en un 40-60% de los individuos en etapas más avanzadas de la enfermedad, su aparición se ha asociado con una rápida caída de los linfocitos T CD4+ y con una progresión más rápida de la enfermedad.
KIR y HLA en la infección por VIHControl de la replicación del VIH se asocia con expresión de alelos HLA-B con epitope Bw4, tales como HLA-B * 57 y HLA-B * 27
Sirven como ligando para los receptores NK : KIR3DL1 inhibidor KIR3DS1 activación
Unión inducida por (sin confirmar): Péptidos virales Estrés celular Proteína celular adicional expresa da
durante la infección VIH-1(murino)
KIR3DS1 y HLA-Bw4 80IHLA-BW4 tienen un residuo de isoleucina en la posición 80
En individuos HLA-Bw4-80I+, células NK KIR3DS1 + ↑
durante primoinfección VIH-1
Individuos con expresión de KIR3DS1 con alelos HLA-Bw4-80I tienen una progresión más lenta al SIDA que los individuos que expresan ya sea una o ninguna de
estas moléculas
Eficiente supresión de la replicación de VIH-1 en células blanco HLA-Bw4-80I +
KIR3DL1 y HLA-Bw4 80I
Individuos que coexpresan ↑KIR3DL1 y HLA-80I-Bw4 tienen progresión lenta de
la enfermedad
KIR3DL1 es altamente polimórfico, Resultan diferentes niveles de expresión del antígeno
↑ Poblaciones celulares KIR3DL1 + en personas
VIH positivas que expresan HLA-Bw4-80I
KIR3DL1 * 004 alotipo de expresión
intracitoplasmatica
Protección contra VIH-1 progresión de
la enfermedad
Sugiere inmunomodulacion
antiviral intracelular pero su mecanismo desconocido
KIR y HLA en la infección por VIH
• Los últimos estudios genéticos y funcionales han demostrado un efecto protector dado por los KIR y HLA durante la progresión de la infección por VIH-1
• Es necesario una mejor comprensión de las funciones de NK durante la infección VIH-1 in vivo, con el fin de aprovechar esta importante función de la inmunidad innata para inducir una respuesta de tipo adaptativa
DC–NK cell crosstalk in HIV infectionCélulas NK pueden regular la inmunidad antiviral mediante la modulación de las funciones de las DCs
Las (DCs) son activados por el VIH-1 y secretan citoquinas pro-inflamatorias, (IL-12) IL-15 (IFN) tipo I
Estimulan a (NK)
NK activadas secretan IFN, que
promueve la maduración de DC y T helper 1 (Th1) Eliminan CD inmaduras, promoviendo la
inducción de inmunidad adaptativa de células T
VIH deteriora Crosstalk de las cDC, pDC
↓Secreción de IL-12, IL-15 e IL-18,
↓Activacion de NKs
NK son menos sensibles al tipo I
IFNs
Se acumulan progresivamente
CD56-NK (anergicos)
Aprovechamiento de DC y NK para la vacunación
La comprensión de cómo las células NK y CD se ven afectados durante Infección por VIH puede proporcionar
nuevos objetivos para el diseño de vacunas o incluso mecanisms terapéuticos de la enfermedad
El desarrollo de estrategias basadas en DC que provoquen el respuesta
especifica a VIH por NK y estimulen la producción de memoria puede ser
crucial para el éxito de futuras vacunas.
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