Células:•Proliferación: células epitelio intestinal, piel, glóbulos blancos•Poco proliferativas: hepatocitos, músculo cardíaco, tejido nervioso
para reparación
Falla en regulación celular cáncer: proto-oncogenesgenes supresores de tumores
Proto-oncogen oncogen x taciónmayor actividad mayor proliferación
Gen supresor de tumores : retrasa proliferación tación mayor proliferación
Mutaciones: exposición de agentes químicos, radiación ionizanteCélulas somáticas
Mutaciones hereditarias: colaboración nefasta
Autosuficiente en señales
de crecimiento
Insensibilidad a señales“anti-crecimiento”
Potencial replicativo ilimitado
Angiogénesissostenida
Invasión de tejidosy metástasis
Evasión deapoptosis
Fibroblastos 3T3 de ratón normales y transformados con RasD
RasD tiene baja actividad GTPásica señal proliferativa alta aún en ausencia de hormona o factor de crecimiento
Célula normal: RasD insuficiente para transformar células en cultivo primario de fibroblastosPor qué?
Células son “inmortales”Otra mutación en gen para p16: inhibidor de Cdk Proto-oncogen y oncogen
Más de dos genes alterados: Modelo de múltiples golpes (multi-hit)
Incidencia de cáncer en humanos aumenta con edad
Una mutación: ligera ventaja proliferativa clona sufre otra tación etc.etc.Multi-hit = sobrevivencia del más apto
Ratón transgénico: (1) rasD (2) c-myc controlados x MMTV: células mamarias sobreexpresión
Niveles anormales de myc : apoptosisNiveles anormales de rasD: senecenciaJuntos: TRANSFORMACIÓN
CANCER DE COLON
1. Pólipo : benigno2. Tumor pre-canceroso3. Adenoma clase II benigno4. Adenoma clase III benigno5. Carcinoma maligno
1. Gen APC: gen supresor de tumoresPérdida o inactivación, 2 copiasVía Wnt myc (G1 S)
1. K-ras (H,N, K)2. Gen supresor de tumores3. p53
Combinación : oncogen + gen supresor
Proto-oncogen oncogen: ganancia de función
•Mutación puntual•Translocación cromosomal: fusión, quimera•Translocación cromosomal: gen bajo control de promotor •Amplificación: más copias
proteína diferente
misma proteína pero +
I, II, III, IV: oncogenesVI, VII: GSTV: oncogenes & GST
GENES SUPRESORES DE TUMORES
Inhiben proliferaciónPérdida de función
•Inhibición de progresión x ciclo celular: p16, pRb
Pérdida de función: RECESIVA
•Receptores o moléculas señalizadoras en vía que inhibe proliferación: TGF-
•Proteínas que controlan checkpoints x DNA dañado: p53•Proteínas que promueven apoptosis•Enzimas que reparan DNA
Cromosoma 131 en 15,000 a 34,000Tumor más común en ojoEdad prom ptación: 12 mAntes: fatal40% hereditaria
Ptación tempranaHistoria familiar: 1/3Transmisión: Alta penetrancia, Autosómica, dominante
RECEPTORES ONCOGENICOS
Mutación puntual:•Dimerización•Actividad constitutiva sin LHer2NeuCa mamario: sobreexpresión de Her2mAb contra Her2: ttmto
Virus Papiloma (HPV)Proteína: E5 44 aaAtravieza membrana y 2/3merizac/u forma complejo con PDGF-R
Virus del sarcoma de Rous
• Virus de acción rápida: RSV porque tienen un oncogen• Virus de acción lenta: se integran a DNA de hospedero y sobre-expresan
protooncogen: ALV + c-myc
Mutación:Gly12: Menos GTPasicaActivación de vía MAPK Pi-lax de factores de transcripción ciclo celularCrk en virus de sarcoma aviar: 2SH2 + SH3 GRB (adaptadora)Pérdida de función de GAP (activa GTPásica de Ras): Neurofibromatosis
Virus tumorales
FamiliaFamilia Tumor humanoTumor humano Genoma (kb)Genoma (kb)
Virus DNAHepatitisB Cáncer de hígado 3SV40 y polioma Ninguno 5Papilomavirus Carcinoma cervical 8Adenovirus Ninguno 35Herpesvirus Linfoma de Burkitt, carcinoma
nasofaríngeo, sarcoma de Kaposi 100-200
Virus RNARetrovirus Leucemia de células T del adulto 9
CHECKPOINTS DEL CICLO CELULAR
1. DNA no replicado2. Ensamblaje de huso acromático3. Segregación de los cromosomas4. Reparación de daño al DNA
Previene activación de CycA-Cdk1 y CycB-Cdk1Inhibe entrada a Mitosis
Inhibición de activación de APCNO PoliUb de securina (cromosomasen huso) NO entrada a Anafase
Se inhibe PoliUb de CycB y NO hay telofase
En G1, entre G1 y S, entre S y Gy para entrar a M
Pi a p53 la estabiliza
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