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¿Como obtienen energía los animales del tejido adiposo?
Introducción
La utilización de los lípidos requiere que estos sean primero
absorbidos en el intestino. Debido a que estas moléculas son aceites, estas
son esencialmente insolubles en el medioambiente acuoso del intestino
(LEC). La solubilización (emulsificación) de los lípidos de la dieta se logra
por acción de las sales biliares que se sintetizan en el hígado a partir del
colesterol.
Las grasas emulsificadas pueden entonces ser degradadas por las
lipasas pancreáticas (lipasa y fosfolipasa A2). Estas enzimas secretadas por
el páncreas al intestino, generan ácidos grasos y una mezcla de mono y di-
glicéridos a partir de los triglicéridos (TG) de la dieta. La lipasa pancreática
degrada los TG en forma secuencial en las posiciones 1 y 3 para generar
1,2-diacilglicerol y 2-acilglicerol. Los fosfolípidos se degradan en la posición
2 por la fosfolipasa A2 del páncreas liberando un acido graso libre y el
lisofosfolípido.
Luego de la absorción de los productos de la lipasa pancreática por las
células de la mucosa intestinal, los TG se vuelven a resintetizar. Entonces
los TG son solubilizados en complejos de lipoproteínas (complejos de lípidos
y proteínas) llamados quilomicrones. Un quilomicrón contiene una gota de
grasa rodeada por lípidos más polares y finalmente por una capa de
proteínas. Los quilomicrones del intestino son entonces secretados, entran
en circulación linfática y así llegan a la sangre (vena cava) por medio del
sistema linfático para su entrega en varios tejidos para su almacenamiento o
producción de energía a través de su oxidación.
Los TG sintetizados en el hígado son empaquetados en VLDL y son
liberados directamente en la sangre. Los TG del VLDL y de los
quilomicrones son hidrolizados a ácidos grasos libres y glicerol en los
capilares del tejido adiposo y músculo esquelético por acción de la
lipoproteína lipasa. Así los ácidos grasos libres son absorbidos por las
células y el glicerol regresa por la sangre al hígado (riñones). Entonces el
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glicerol es convertido en el intermediario glicolítico (dihidroxiacetona-fosfato-
DHAP).
La clasificación de los lípidos de la sangre se hace en base a la
densidad de las distintas lipoproteínas. Como el lípido es menos denso que
la proteína, mientras más baja es la densidad de la lipoproteína existe
menos proteína.
Movilización de las Reservas de Grasa
Las fuentes más importantes de ácidos grasos para la oxidación son
de la dieta y de los reservorios celulares. Los ácidos grasos de la dieta son
entregados a las células por transporte sanguíneo. Los ácidos grasos son
almacenados en forma de TG principalmente en los adipocitos del tejido
adiposo. En respuesta a demandas de energía, los ácidos grasos de los TG
almacenados pueden ser movilizados para el uso de tejidos periféricos. La
liberación de energía metabólica, en forma de ácidos grasos, se controla por
una serie compleja de cascadas interrelacionadas que resultan en la
activación de la lipasa sensible a hormona.
Los estímulos para activar esta cascada, en los adipocitos, puede ser
el glucagón, epinefrina (adrenalina), norepinefrina (noradrenalina) o β-
corticotropina. Estas hormonas se unen a receptores en la superficie de las
células que están acoplados a la activación de la adenil-ciclasa luego de la
unión con su ligando. El incremento de cAMP resultantes lleva a la
activación de la PKA (proteinquinasa), que a su vez fosforila y activa a la
lipasa sensible a hormona (HSL). Esta enzima hidroliza los ácidos grasos a
partir de átomos de carbono 1 o 3 del diacilgliceroles. Los monoacilgliceroles
que resultan de la acción de la HSL son sustratos para monoacilglicerol
lipasa. El resultado neto de la acción de estas enzimas es de tres moles de
libre ácidos grasos y un mol de glicerol. Los ácidos grasos libres difunden
del tejido adiposo a la sangre y se combinan con la albúmina, de tal modo
se transportan a otros tejidos, donde se difunden pasivamente a las células.
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Modelo de la activación de la lipasa sensible a hormona por la
epinefrina. La epinefrina se une a su receptor y lleva a la activación de la
adenil-ciclasa. El incremento del cAMP resultante activa a la PKA que
entonces es fosforilada y activa a la lipasa sensible a hormona. Lipasa
sensible a hormonas ácidos grasos de hidroliza diacilgliceroles que resultan
de la acción de la lipasa insensible a hormonas. El ácido graso final es
liberado de los monogliceridos por acción de la monoglicerol lipasa, una
enzima activa en ausencia de la estimulación hormonal.
De forma contraria a la activación hormonal de la adenil-ciclasa y
(subsecuentemente) de la lipasa sensible a hormona en los adipocitos, la
movilización de grasa del tejido adiposo se inhibe por varios estímulos. La
inhibición más significativa que se hace sobre la adenil-ciclasa esta a cargo
de la insulina. Cuando un animal esta en un estado de buena alimentación,
la insulina liberada por el páncreas previene la movilización inapropiada de
las reservas de grasa. Por el contrario, cualquier exceso de grasa y de
carbohidratos es incorporada a la reserva de TG en el tejido adiposo.
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La Captación Celular de los Ácidos Grasos
Cuando los ácidos grasos son liberados del tejido adiposo entran en el
la circulación como ácidos grasos libres (AGL) y se unen a la albúmina para
su transporte a los tejidos periféricos. Cuando los complejos albúmina-
ácidos grasos interactúan con la superficie celular de los tejidos periféricos
la disociación de los ácidos grasos a la albúmina representa el primer paso
del proceso de la captación celular. El proceso total de la captación celular
de ácidos grasos y utilización posterior intracelular representa un continuo
proceso de disociación de la albúmina.
Para que estos ácidos grasos que llegaron a las células de diferentes
tejidos, puedan ser metabolizados (catabolismo-oxidación, resíntesis de
triacilgliceroles), deben ser activados a acil-CoA.
Las Reacciones de β-Oxidación Mitocondrial
La oxidación de los ácidos grasos ocurre en las mitocondrias. Los
ácidos grasos deben primero ser activados en el citoplasma antes de ser
oxidados en la mitocondria. La activación es catalizada por la acil-CoA
ligasa grasa (también llamada acil-CoA sintasa o tiocinasa). El resultado
neto de este proceso de activación es el consumo de 2 moles de ATP.
Ácido Graso + ATP + CoA ——> Acil-CoA + PPi + AMP
El transporte del acil-CoA a la mitocondria se logra vía un intermediario
de acil-carnitina, el que es generado por acción de la carnitina
aciltransferasa I, enzima que reside en la cara externa membrana
mitocondrial interna. La molécula de acil-carnitina es entonces transportada
hacia la cara interna membrana mitocondrial interna en donde la carnitina
aciltransferasa II cataliza la regeneración de la molécula del acil-CoA. De
esta forma el acil-CoA ingresa a la matriz mitocondrial donde ocurrirá a la
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vía de la beta-oxidación, vía catabólica oxidativa para degradar a los ácidos
grasos con el fin de obtener energía.
El proceso de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos se denomina
β-oxidación, ya que se produce a través de la secuencia la supresión de
unidades de 2 carbonos por oxidación en el β-carbono del acil-CoA. Cada
ronda de β-oxidación de cuatro pasos que, en este orden, la oxidación,hidratación, oxidación, y tiolisis.
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Cada vuelta de β-oxidación produce un mol de NADH + H, un mol de
FADH2 y un mol de acetil-CoA. Entonces el mol de acetil-CoA que es el
producto de cada vuelta de β-oxidación entra en el ciclo del acido
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tricarboxílico (TCA), en donde es oxidado a CO2 con la generación
concomitante de tres moles de NADH + H, un mol de FADH2 y un mol de
ATP. El NADH + H y el FADH2 generados durante la oxidación de la grasa y
la oxidación de la acetil-CoA en el ciclo del TCA entonces pueden entrar en
la cadena respiratoria (fosforilación oxidativa) para la producción de ATP.
La oxidación de los ácidos grasos produce más energía por átomo de
carbono que la oxidación de los carbohidratos.
Vías de Oxidación Alternativa
La mayoría de lípidos naturales contienen un número par de átomos
de carbono. Una proporción pequeña de lípidos derivados de plantas
contienen un número impar de átomos de carbono y luego de completar la
β-oxidación estos ácidos grasos producen unidades de acetil-CoA mas un
mol único de propionil-CoA. El propionil-CoA es convertido, en una vía
dependiente de ATP, a succinil-CoA. La succinil-CoA puede entonces
ingresar al ciclo del TCA para su posterior oxidación.
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Regulación del Metabolismo de los Ácidos Grasos y Ciclo de la Glucosa-
Ácidos Grasos (estos dos puntos lo comprenderán en su totalidad recién
cuando hayan visto completo el bloque III de la cursada)
Para entender la exquisitez de como la síntesis y degradación de las
grasas se regula, uno debe considerar los requerimientos energéticos de el
organismo como un todo. La sangre transporta TG en forma de
quilomicrones y VLDL, ácidos grasos unidos a la albúmina, aminoácidos,
lactato, cuerpos cetónicos y glucosa. El páncreas es el órganos más
importante para sentir los estados energéticos y dietéticos del organismo
mediante el monitoreo de las concentraciones de glucosa en la sangre. Las
concentraciones bajas de glucosa estimulan la secreción de glucagón,
mientras que, la glucosa alta en la sangre estimula la secreción de insulina.
El metabolismo de la grasa se regula por dos mecanismos distintos.
Uno es una regulación a corto plazo, que puede ser por eventos como la
disponibilidad de sustrato, efectores alostéricos y/o modificaciones de la
enzima. El otro mecanismo, regulación a largo plazo se logra por
alteraciones en la proporción de síntesis de la enzima y la duración en la
célula.
La ACC (acetilCoA carboxilasa) es la enzima limitante (comprometida)
en la síntesis de ácidos grasos. Esta enzima es activada por el citrato e
inhibida por la palmitoil-CoA y por otros ácidos grasos de cadena larga. La
actividad de la ACC también se afecta por fosforilación. Por ejemplo, el
incremento de la actividad de la PKA (proteinquinasa) estimulada por el
glucagón resulta en la fosforilación de ciertos residuos de serina en la ACC
lo que lleva a una disminución de la actividad de la enzima. Contrariamente,
la insulina conduce a una fosforilación de la ACC independiente de la PKA
en sitios distintos a los estimulados por el glucagón, lo que determina un
incremento en la actividad de la enzima. Estas dos reacciones son ejemplos
de regulación a corto plazo.
La insulina, un reflejo de un estado de buena alimentación, estimula la
síntesis de ACC, mientras que el ayuno lleva a una disminución en lasíntesis de esta enzima. Los niveles de lipoproteína lipasa del tejido adiposo
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también se incrementan por acción de la insulina y disminuyen durante el
ayuno. Sin embargo, los efectos de la insulina y del ayuno sobre la
lipoproteína lipasa en el corazón son lo contrario de sus efectos en el tejido
adiposo. Esta sensibilidad permite que el corazón absorba cualquier ácido
graso disponible en la sangre para oxidarlo con el propósito de producir
energética. El ayuno también lleva al aumento en los niveles de enzimas
cardiacas para la oxidación de los ácidos grasos, y a la disminución de
enzimas relacionadas con la síntesis.
El tejido adiposo contiene la lipasa sensible a hormona, que es
activada por la fosforilación dependiente de PKA; esta activación aumenta la
liberación de ácidos grasos a la sangre. Esto a su vez lleva a la oxidacióncreciente de ácidos grasos en otros tejidos tales como músculo e hígado. En
el hígado, el beneficio neto (debido a los niveles crecientes del acetil-CoA)
es la producción de cuerpos de cetónicos (véase abajo). Esto ocurriría bajo
condiciones en las cuales el almacenamiento de carbohidratos y los
precursores gluconeogénicos disponibles en el hígado no son suficientes
para permitir la producción creciente de glucosa. Los niveles crecientes de
ácidos grasos que están disponibles en respuesta al glucagón o a laepinefrina son oxidados totalmente, porque la PKA también fosforila a la
ACC; de tal modo que se inhibe la síntesis de ácidos grasos.
La insulina tiene el efecto opuesto al glucagón y a la epinefrina:
aumenta la síntesis de triglicéridos (y del glucógeno). Uno de los muchos
efectos de la insulina es bajar los niveles de cAMP, lo que lleva a la
defosforilización. Con respecto a metabolismo del ácido graso, esto produce
que la lipasa sensible hormona este desfosforilatada e inactiva. La insulinatambién estimula ciertos eventos de fosforilación. Esto ocurre con la
activación de varias quinasas independientes de cAMP, una de las cuales
fosforila y de tal modo estimula la actividad de la ACC.
El metabolismo de los lípidos también puede ser regulado por la
inhibición mediada por la malonil-CoA de la carnitina aciltransferasa I. Tal
regulación sirve para prevenir que los ácidos grasos sintetizados de novo
entren a la mitocondria para ser oxidados.
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Ciclo de la Glucosa-Ácidos Grasos
El ciclo de los ácidos grasos de glucosa-describe las interrelaciones de
la glucosa y oxidación de ácidos grasos como se define por el flujo de
combustible y la selección de combustible en varios órganos. Este ciclo no
es un ciclo metabólico, como puede ser definido por el TCA ciclo como un
ejemplo, sino que define las interacciones dinámicas entre estos dos los
principales grupos energéticos del sustrato.
El tema de fondo ciclo de la glucosa- ácidos grasos es que la
utilización de un alimento (por ejemplo, glucosa) inhibe directamente el uso
del otro (en este caso, los ácidos grasos), sin mediación hormonal. Las
interrelaciones generales entre la glucosa y grasas utilización de ácido en el
músculo esquelético y tejido adiposo, que constituye el ciclo de la glucosa-
ácidos grasos se diagrama en la siguiente figura.
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El ciclo de la glucosa- ácidos grasos representa las interacciones entre
la captación de glucosa y el metabolismo y la consecuente inhibición de los
ácidos grasos oxidación de los ácidos y los efectos de la oxidación de
ácidos grasos en la inhibición de la utilización de glucosa. La regulación
recíproca es el más frecuente en el esqueleto músculo y tejido adiposo.
Cuando los niveles de glucosa son altos se tiene en las células a través del
transportador GLUT4 y fosforilada por la hexoquinasa. Las reacciones de la
glucólisis a piruvato enen un medio aerobico dan acetilCoA. El destino de la
acetil-CoA es la oxidación completa del ciclo de TCA o volver al citosol a
través de citrato para la conversión de nuevo a acetil-CoA a través de ATP-
citrato liasa (ACL) y luego en malonil-CoA. La síntesis de malonil-CoA escatalizada por la acetil-CoA carboxilasa (ACC) y producido esto, inhiben la
importación de grasos de cadena larga de acil-CoA a la mitocondria a través
de la inhibición de la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT-1). Esto bloquea
efectivamente la oxidación de los ácidos grasos y conduce a la síntesis
mayor de ácidos grasos y posteriormente de triacilglicéridos.
El gran incremento en la oxidación de ácidos grasos inhibe la
utilización de la glucosa. Este es el resultado de aumento de la producción
de citrato citosólico y la inhibición de la fosfofructoquinasa-1 (PFK1). El
aumento de la acetil-CoA derivadas de la oxidación grasa , a su vez inhibe
el complejo piruvato deshidrogenasa.
¿Cómo la dinámica del ciclo de la glucosa- ácidos grasos puede
desarrollarse según diferentes condiciones fisiológicas y el cambio del
combustible energético?
En el estado de ayuno es imperativo que el cerebro tenga acceso a un
combustible vital, ya que existe ausencia de glucosa.. En estas condiciones,
las señales hormonales del páncreas, en forma de glucagón, estimular la
lipólisis del tejido adiposo liberando los ácidos grasos libres (AGL) a la
sangre para su uso como combustible por otros periféricos tejidos. Cuando
los ácidos grasos libres liberados entran en el hígado se oxidan y también
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sirven como sustratos para la cetogénesis. La oxidación de los ácidos
grasos inhibe la oxidación de la glucosa como se indica en la figura anterior.
Además de ahorradores de la glucosa para el cerebro, la oxidación de
ácidos grasos también conserva el piruvato y el lactato que son
importantes sustratos de la gluconeogénesis .
Como se indica en la figura anterior, la inhibición de la utilización de glucosa
por oxidación de ácidos grasos es mediada por efectos a corto plazo en varios
pasos de glucólisis que incluyen la captación de glucosa, la fosforilación de la
glucosa y la oxidación del piruvato.
Cetogénesis
Durante las altas tasas de oxidación de ácidos grasos, principalmente
en el hígado, se generan una gran cantidad de acetil-CoA. Estas exceden la
capacidad del ciclo de Krebs, y uno de los resultados es la síntesis de
cuerpos cetónicos. La síntesis de los cuerpos cetónicos (cetogénesis) se
produce en la mitocondria permitiendo que este proceso esté íntimamente
unido a la tasa de oxidación ácidos grasos hepáticos.
Los cuerpos cetónicos son el acetoacetato, β-hidroxibutirato, y
la acetona.
Los cuerpos cetónicos difunden libremente fuera de la mitocondria de
los hepatocitos y entran en la circulación, donde pueden ser absorbidos por
los tejidos extrahepáticos como el cerebro, corazón y músculo esquelético.
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Síntesis de cetonas
Los cuerpos cetónicos son utilizados por los tejidos extrahepáticos por
medio de la conversión del β-hidroxibutirato a acetoacetato y de
acetoacetato a acetoacetil-CoA.
La enzima succinil-CoA transferasa está presente en todos los tejidos
excepto en el hígado, su ausencia permite que el hígado produzca cuerpos
cetónicos pero que no los utilice. Esto asegura que los tejidos
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extrahepáticos tengan acceso a los cuerpos cetónicos como fuente de
energía durante el ayuno y el hambre prolongados.
Regulación de la Cetogénesis
El destino de los productos del metabolismo de los ácidos grasos esta
determinado por el estado fisiológico de un individuo. La cetogénesis ocurre
sobre todo en el hígado (pared ruminal en policavitarios) y puede afectarse
por varios factores:
1. Control en la liberación de ácidos grasos de tejido adiposo afecta
directamente el nivel de la cetogénesis en el hígado. Esto es, porsupuesto, a nivel de sustrato regulación. La liberación de ácidos
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grasos del tejido adiposo es controlada a través de la actividad de la
lipasa sensible a hormonas (HSL). Cuando bajan lo niveles de
glucosa, el páncreas aumenta la secreción de glucagón que resulta
en fosforilación de la HSL tejido adiposo, con la consiguiente
liberación de ácidos grasos. Esto produce en las células hepáticas
cetogénesis debido al aumento de sustrato (ácidos grasos libres).
Por el contrario, la insulina, en animales bien alimentados, inhibe
cetogénesis a través de la desfosforilación de la HSL del tejido
adiposo.
2. Una vez que los ácidos grasos entran al hígado, tienen dos
destinos. Uno de ellos ser activados a acil-CoA y oxidados y otro
ser esterificados con glicerol y producir triacilgliceroles. Si el hígado
tiene suficiente suministros de glicerol-3-fosfato, la mayoría se
transformará en triacilgliceroles.
3. El acetil-CoA generado por la oxidación de las grasas puede ser
completamente oxidado en el ciclo de Krebs o puede ser desviado a
la biosíntesis de lípidos. Si la demanda de ATP hepática es alta el
destino de la acetil-CoA es probable que sea el Ciclo de Krebs. Esto
es especialmente cierto en condiciones de estimulación hepática por
el glucagón que se traduce en aumento de la gluconeogénesis, ya
que la energía para este proceso es derivada principalmente de la
oxidación de los ácidos grasos suministrados desde el tejido
adiposo.
4. Además, el glucagón produce la fosforilación y la inhibición de la
acetil-CoA carboxilasa (ACC), la enzima limitante de la síntesis de
novo de ácidos grasos.
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