1
UNIDAD IV Compuestos anulares de cinco miembros con un heteroátomo
O
Furano
NH
Pirrol 1H-pirrol
S
Tiofeno
Algunos compuestos representativos
O
CH3
CH3
CH3
3-Metil-2-(3-metilbut-2-en-1-il)furano Se encuentra en el aceite de las rosas.
OO
OHOH
H
OHH
HOH2C
(5R)-5-[(1S)-1,2-dihidroxietill]-3,4-dihidroxifuran-2(5H)-ona Vitamina C
O
H
O
Furan-2-carboxaldehído Furfural
O
NN
+
O-
O
NHO
NH2
Semicarbazona del 5-nitrofuran-2-carboxaldehído es un bactericida
N+
O
O-
O
NHNHN
S
CH3
CH3
CH3
(Z)-N-{2-[({5-[(dimethylamino)methyl]-2-furyl}methyl)thio]ethyl}-N'-methyl-2-nitroethylene-1,1-diamine Ranitidina
2
NH
O
OOH
OH
NH2
Porfobilinógeno
NH
Cl
NO2
Cl
Pirrolonitrina
N
OOH
OH
Cl
Cl
CH3
Pioluteorina
NH
CH3
COOCH3
Feromona de los insectos
NH
O
OH
H
(S)-Prolina
N
NCH3
H
Nicotina
NHNH
S
O
(CH2)4CO2H
H H
H
5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoic acid Biotina (Vitamina H)
3
Resonancia de los heterociclos
H H
HH
H
N
C
CC
C
.
. .
.
..
X
H
X
H
X
H
X
H
X
Calores de Combustión y energías de estabilización de heterocíclos de cinco miembros
H, Kcal/mol Compuesto Experimental Calculado E.E. Benceno 789 827 37.9 Furano 507 523 16 Pirrol 578 594 16 Tiofeno 612 623 11
Momentos Dipolares de los heterocíclos
O NH
S
O NH
S
1.7 D 1.57 D 0.52 D
0.7 D 1.80 D 1.87 D
4
El pirrol solo puede formar una sal a expensas de su carácter aromático. Es una base muy débil pKa = 0.4, que en realidad se protona de preferencia en un átomo de carbono del anillo en ácido fuerte; se polimeriza en estas condiciones probablemente por ataque de una molécula de pirrol, no protonada, sobre su ácido conjugado.
N
H
H+
N
H
H
H N
H
H
H
+
Los furanos reaccionan violentamente con ácidos fuertes, pero la hidrólisis cuidadosa en ácidos minerales diluidos puede producir compuestos 1,4-dicarbonílicos con buenos rendimientos.
O
CH3 CH3
O
CH3 CH3
H
H
O
CH3 CH3
OHH
O
CH3 CH3
OH
H2O, CH3COOH
(H2SO4),
H2O
CH3COCH2CH2COCH3
(86 - 89%)
- H
MÉTODOS DE SÍNTESIS
Furano El furano se puede obtener económicamente de su derivado 2-aldehído, el furfural, que a su vez se obtiene con facilidad por hidrólisis de polisacáridos de cáscaras de avena o de otras sustancias naturales que contienen fragmentos de pentosas, como mazorcas de maíz y paja.
5
CHO
C
C
C
CH2OH
H OH
OH H
H OH
CHO
C
C
C
CH2OH
OH
H
H OH
CHO
C
C
C
CH2OH
O
H H
H OH
H
H
O
C
H2C
C
O
CH3
H
HH
O
OH
CHO
H
H O
CHOH
H
12% HCl
O
CHO2 + O2
(1) NaOH
Cu2O / Ag2O
(2) H3OO
COOHO
200oC
(86-90%) (72-78%)
El furano es un líquido, p. eb. 31°C, ligeramente soluble en agua.
Pirrol
O N
R
RNH2, H2O
Al2O3, 400oC
El pirrol se prepara comercialmente mediante destilación fraccionada de alquitrán de hulla y aceite de hueso, o haciendo pasar furano, amoniaco y vapor sobre un catalizador de alúmina a 400°C. En un segundo proceso se puede sustituir el amoniaco por una amina primaria, y en este caso se obtiene un pirrol 1-sustituido.
OH
OH
OHOH
HH
H
OOC
H
COONH
glicerol
NH4
NH4 (37-40%)
El pirrol también se puede obtener en el laboratorio calentando mucato de amonio; a temperaturas elevadas, la sal de amonio se disocia dando el ácido libre, que sufre deshidratación, descarboxilación y por último ciclación con el amoníaco. El pirrol, es un líquido, p.eb. 129°C, que tiende a oscurecerse cuando se expone al aire y la luz. Sus moléculas se encuentran asociadas en fase líquida.
6
Tiofeno
CH2
CH2
COO
COO
Na
Na
P2S3+S
(25-30%)
La síntesis comercial de tiofeno se efectúa mediante ciclación de butano, butadieno o butenos con azufre. A escala de laboratorio, el tiofeno se prepara calentando una mezcla de succinato de sodio y trisulfuro de fósforo. Puede utilizarse un ácido succínico sustituido. El tiofeno es un líquido, p.eb. 84°C, que se encuentra en el alquitrán de hulla. Su presencia como contaminante en el benceno derivado del alquitrán de hulla fue detectada por Víctor Meyer en 1882, quién acuño el término “Tiofeno” para resaltar su aparente similitud con el benceno.
Síntesis de Paal-Knorr
O
C6H5
O
C6H5
H
OH
C6H5
O
C6H5
H C6H5
O
C6H5
H
H
PPA
140-150OC
En este procedimiento se calienta un compuesto 1,4-dicarbonílico enolizable con un agente deshidratante (H2SO4, P2O5, ZnCl2, etc.), o bien, con amoniaco o una amina primaria, o con un sulfuro inorgánico.
CH2
CH2
C
C
CH3
CH3
O
O CH3
CH3
NH2
O
OH
NH
CH3CH3
OHOH
HH
NH
CH3CH3
NH4CO3
110-115oC
(81-86%)
7
CH2CH2
CCH5C6(CH2)2COOCH3
OO
P2S3
95oC
CH2CH
CCH5C6(CH2)2COOCH3
OS
H
S
(CH2)2COOCH3
H5C6OH
H
S(CH2)2COOCH3H5C6
H
H(50%)
Síntesis de Furano de Feist-Benary
H2C
C
COOC2H5
CH3
O H2C
C
Cl
CH3
O
O
CH3
CH3
H5C2OOC
+ piridina
benceno
25oC
Es la reacción entre una -halocetona o un aldehído con un -cetoéster (o -dicetona) en presencia de una base tal como hidróxido de sodio o piridina.
Síntesis de Pirroles de Hantzsch
H2C
C
COOC2H5
CH3
O
NH3
éterHC
C
COOC2H5
CH3NH2
H2C
C
Cl
CH3
O+NH
CH3
CH3
H5C2OOC
Cuando una base nitrogenada como el amoniaco o una amina primaria participan en la reacción, la reacción con el cetoéster precede a la condensación con el componente halocarbonílico, produciéndose predominantemente pirrol.
8
Síntesis de Pirroles de Knorr
H2C
C
COOC2H5
CH3
O
C
C
COOC2H5
CH3
O
N OH C
C
COOC2H5
CH3
O
NH2
NH
COOC2H5
H5C2OOC
H3C
CH3NaNO2
CH3COOH
Zn
CH3COOH
CH3COCH2COOC2H5
(57-64%)
CH3COOH
C
C
CH3
CH3
O
N OH Zn
CH3COOHCH
C
C
CH3
O
CH3
CH3
O
+
NH
CH3
CH3
H3C
CH3
(40-44%)
Consiste en la condensación de una -aminocetona o un -cetoéster con una cetona o cetoéster en presencia de reactivos como ácido acético (con frecuencia) o álcalis (con menor frecuencia), para producir pirroles. Las -aminocetonas suelen prepararse por nitrosación de -cetoésteres o -dicetonas para dar la oxima correspondiente, la cual posteriormente se reduce con zinc en ácido acético.
Reacciones Sustituciones electrofílicas.
X
H
E
X
H
E X
H
E
X
H
E
X
H
E
X
E
X
E
X
E
H-
H-
9
En
er g
í a
Trayectoria de la reacción
H
X
X
H
E
X
H
E
X
E
X
E H+
E+
Estado de transición
S O
O
S O
O
NO2
(1) CH3COO NO2
-10oC (2) piridina (51%)
O N
SO3
SO3.
+dicloruro de etileno
100-110oC
8-10 horas
OS
O
O
OH
(90%)
La sulfonación de furano y pirrol no puede realizarse bajo condiciones ácidas muy fuertes, por lo que se emplea sulfonato de 1-proto-1-piridinio para obtener los ácidos 2-sulfónicos respectivos con buenos rendimientos.
10
O O
HH
BrBr
Br2
O
HH
OCH3H3CO
O
HH
OCOCH3H3COCO
CH3OH
-25oC
CH3COOH,
CH3COO K
10oC
(72-76%)
(70%)
La halogenación directa del furano es muy fuerte, y casi nunca se pueden aislar productos útiles porque el halogenuro de hidrógeno liberado produce polimerización. No obstante, en condiciones leves el bromo se adiciona al furano formando un intermediario inestable, que solvoliza con rapidez con el medio empleado.
O-10oC O
H
NO2CH3 C
O
OO
H
NO2
O
CH3
(60%)
CH3 ON
+
O-
O O
La nitración del furano, puede llevarse a bajas temperaturas, utilizando nitrato de acetilo como electrófilo.
O
+ BF3
CH3COOH O
O
CH3(75-92%)
CH3 O CH3
O O
La acilación del furano se puede llevar a cabo con facilidad empleando un ácido de Lewis débil, ya que los productos son relativamente estables ante dichos ácidos.
SCl
O
CH3+
S
O
CH3 Debido a la elevada estabilidad del tiofeno en condiciones ácidas, la acilación de Friedel-Crafts puede efectuarse con una gran variedad de catalizadores. Las posiciones 2 y 3 son atacadas en proporciones 1:1 a 3:1, dependiendo del reactivo y los catalizadores que se empleen.
11
A continuación se dan algunos ejemplos de otras sustituciones electrofílicas:
NH
S
(CH3)2NCHO
POCl3
CH2O
HCl S
CH2Cl
NH
CH NCH3
CH3 NH
CHO
Cl
CH3COO Na
H2O
Cuando las posiciones 2 y 5 de los heterociclos anteriores ya tienen sustituyentes, el ataque electrofílico se efectuará en una o ambas posiciones (átomos de carbono 3 y 4).
OCOOC2H5NH
CH3O
OCOOC2H5NH
CH3O
H
O2N
OCOOC2H5NH
CH3O
NO2
H
OCOOC2H5HN
CH3O
O2N
OCOOC2H5NH
CH3O
O2N
OCOOC2H5NH
CH3O
NO2
H-
H-
S
CH3H3COOC
S
CH3H3COOC
CH2Cl
CH2O
HClZnCl2, CHCl2, TA
(92.6%)
12
Un fenónemo bastante común observado en sustitución electrofílica de algunos derivados 2,5-disustituidos de furano, pirrol y tiofeno, es el desplazamiento de un átomo o grupo unido al núcleo por la entrada del electrófilo.
O
CH3 COOHHNO3
(CH3CO)2 10oC
O
CH3 COOH
H
O2N
O
CH3 C
O
O H
NO2
H-
H-
O
CH3 COOH
O2N
O
CH3 NO2
(secundario)
(principal)
NH
CH3 COOH
Br CH3
NH
CH3 CHO
Br CH3
(1) HCN, HCl
(2) H2O
N
O2N
CH3
N
CH3
N
O
O
COCH3
H N
CH3
N
O
O
COCH3
H
N
CH3
N
O
O COCH3
H
N
CH3
N
O
O COCH3
H
N
CH3
N
O
O
H3COC
H
N
CH3
N
O
O
H3COC
H
BF3
(CH3CO)2O
100oC
N
CH3
O2N
COCH3
N
CH3
O2NCOCH3
N
CH3
O2N
H3COC
etc
etc
A
B
C
13
a) Sustituyente sustractor de electrones en la posición 3
O
CHO
S
COOH
O
O2N
CHO
S
Br
COOH
(1) HNO3, (CH3CO)2O
(2) aq. H2SO4
Br2
CH3COOH, 25oC
(69%)
b) Sustituyente donador de electrones en la posición 3
O
CH3
S
Br
HNO3
(CH3CO)2O
(1) HCN, HCl
(2) H2OO
CH3
CHO
S
Br
NO2
S
Br
NO2
H
S
Br
NO2
H
S
Br
NO2
HH-
etc
(55-60%)
c) Sustituyente Sustractor de electrones en la posición 2
O
NO2
S
NO2
NH
NO2
HNO3
(CH3CO)2O
HNO3
(CH3CO)2O
HNO3
(CH3CO)2O
O
NO2O2N
S
NO2
O2N
NH
NO2
O2N
S
NO2O2N
NH
NO2O2N
(85%) (15%)
(80%) (20%)
+
+
14
O
O
CH3
S
O
CH3
NH
O
CH3
HNO3
(CH3CO)2O
HNO3
(CH3CO)2O
HNO3
(CH3CO)2O
O
O2NO
CH3
S
O2N
O
CH3
NH
O2N
O
CH3
S
O2NO
CH3
NH
O2NO
CH3
(50%) (50%)
(67%) (33%)
+
+
d) Sustituyente donador de electrones en posición 2
S
Br
S
Br
H
NO2
S
Br
HNO2
SBr
HO2N
S
Br
HO2N
SBr
H
H
O2N SBr
O2N
H
HNO3 fum
(CH3CO)2O
0oC
S
Br
NO2
S
O2N
Br
S
BrO2N
etc
etc
A
B
C
H-
H-
H-
(57%)
S
OCH3
S
CH3
S
OCH3
POCl3
65-70oC
HNO3
(CH3CO)2O
HNO3
(CH3CO)2O
-20oC
S
OHC OCH3
S
O2N CH3
S
OCH3O2N
S
CH3
NO2
S
OCH3
NO2
(70%) (30%)
(36%) (24%)
+
+
(58%)
NCH3
CHOH5C6
15
Sustituciones Nucleofílicas
Parámetros de activación para el desplazamiento nucleofílico en piperidina a 200°C.
Compuesto E* kcal
2-clorofurano 22 Clorobenceno 27 2-bromofurano 22 Bromobenceno 24 2-yodofurano 31 2-yodo-5-metilfurano 26 Yodobenceno 23.6
El grupo activador de mayor utilidad es la función carboxi o carbalcoxi, ya que puede eliminarse con facilidad, como se ve en los siguientes ejemplos.
O
Br COOCH3
O
H3CO COOCH3
O
Br COOH
NaOCH3
CH3OH
100oC, 90min
C6H5SCu
quinolina 200oC, 4-5 horas
(1) 10% NaOH
(2) Cu, quinolina reflujo
O
H3CO COOCH3
O
OCH3
O
SC6H5
(42%)
(36%)
(90%)
Los halotiofenos y furanos no activados por un sustituyente electrofílico, a menudo puede someterse a reacciones de sustitución en condiciones forzadas.
16
S
CH3 BrCu2(CN)2
piridina,
reflujo 8 horasS
CH3 CN
(73%)
Velocidades relativas de desplazamiento de pseudo-primer orden en piperidina a 25°C
Compuesto Velocidad m-bromonitrobenceno 1 p-bromonitrobenceno 185 o-bromonitrobenceno 1620 5-bromo-2-nitrotiofeno 2.84 x 104 2-bromo-3-nitrotiofeno 6.32 x 105 5-bromo-3-nitrotiofeno muy rápida 4-bromo-2-nitrotiofeno 1360 3-bromo-3-nitrotiofeno 2.5 x 106 4-bromo-3-nitrotiofeno muy rápida Reacciones de acidez y metalación Pirrol
N
H
H2O H3O
N
+ +
pKa 17.5
N
H
NO2 pKa 10.6
17
N
N
MgBr
N
Li
N
H
M
NaNH2 ó KNH2
NH3 liq.
Na ó K, Benceno Enlace iónico
Enlaces covalentes
CH3CH2MgBr
éter
n-BuLi
hexano o éter
Mecanismo propuesto para la reacción de metalación.
N
CH3
N
CH3
CH3Li H
LiCH3
+N
CH3
Li
Sustitución en el carbono
N
H
E
H N
H
E
H N
H
E
H
N
H
E
H
N
H
E
H
Intermediarios en la sustitución electrofílica del pirrol.
18
Sustitución en el nitrógeno La sustitución en el nitrógeno se favorece por el empleo de (a) la sal de sodio o potasio, (b) un disolvente polar aprótico y (c) un electrófilo “duro”.
N
M
R C
O
Cl
N
SO3
SO3.
(CH3)3SiCl
CH3 CH3
O
CH3C N
N
OR
N
SO3H
N
Si(CH3)3
N
CH3CH3
O
N
CH3 CN
N
M
(Li o Mg)
+ EN
M
E
(Li o Mg)
N
MgCl
+
N S
OR
N
H
O
R
(80-95%)
19
Protonación
N
H
H
H N
H
H H
N
H
N
H
N
H
HH
Polímero
pKa -3.60 pKa -5.9
Reacciones en el anillo de pirrol
N
H
O
O O
CH3 CH3 N
H
O
CH3
N
H
Cl
ClCl
Cl
N
H
N N SO3H
2 Cl2
N2
SO3H
Sustitución electrofílica en el pirrol Grupo funcional Reactivos y condiciones Productos Refs introducido y notas NO2 HNO3, (MeCO)2O, 20°C 2- y 3- (14:1) a, b Cl SOCl2, éter 2- y 2,5- a Br N-Bromosuccinimida 2- c CHO Me2NCHO, POCl3 2- a, d COMe MeC≡N+Me, BF-
4, luego H2O 2- e COCH2Cl Me2NCOCH2Cl, POCl 2- a, f CH2CH2COMe H2C=CHCOMe, BF3 2- y 2,5- a CH2NMe2 CH2O, Me2NH, H+ 2- a, g SO3H SO3, piridina, 100oC 2 y 2,5- a MeS MeSCl, K2CO3 2 y 2,5- a N=NPh PhN2
+ Cl- 2- a b J. H. Boyer, Nitroazoles, VCH, Deerfield Beach, Florida, 1986. c H. M. Gilow y D. E. Burton, J. Org. Chem., 1981, 46, 2221. d La reacción de Vilsmeier; el electrófilo es CHCl=N+Me2 y el grupo formilo se produce por hidrólisis. e S. C. Eyley, R. G. Giles y H. Heaney, Tetrahedron Letters., 1985, 26, 4649. f P. Dalla Croce, C. La Rosa y A. Ritieni, Synthesis, 1989, 783. g La reacción de Mannich; el electrófilo es H2C=N+Me2.
20
Prueba de Erlich de los Pirroles
N
H
O
H
H
NCH3
CH3
N
H
OH
NCH3
CH3
H
N
H
NCH3
CH3
H
- H2O
N
H
NCH3
CH3
H
Coloración púrpura Síntesis de derivados de Porfirinas
N
H
NN
NH
NH
PhPh
PhPh
N
H
Ph
H
N
H
N
HH Ph
PhCHO, H pirrol
- H
PhCHO, H
etc.
NHNH
NH
NH
Ph
Ph
Ph Ph
H
HH
H
aire
Propiedades de los pirroles sustituidos Pirrolocarboxaldehídos
N
H
O
H
N
H
O
H
21
2-Hidroximetilpirroles
N
H
CH2
R1
R2
R3N
H
CH2
R1
R2
R3
N
H
CH2
R1
R2
R3
OH
Acoplamiento de pirroles a través de un acetoximetilderivado
N
H
CH2OAc
RCH3
PhCH2O2C
N
H
CO2tBu
RCH3
H+
N
H
RCH3
PhCH2O2C
N
H
CO2tBu
RCH3
R= (CH2)2CO2CH3 Nitrofuranos
O
O
H
O
O O
CH3 CH3O
O
H
O
CH3
OO
CH3
O
O
O
O
CH3
O
CH3H
Furfurildiacetato
22
O
O
O
O
CH3
O
CH3H
O
O O
CH3 CH3
N
O O
O
H N
O
O
N
O
O O
CH3
O
O
Nitrato de acetilo
O
AcO
AcO N
O
O
H
H
O
OAc
OAcH
O2N
O
O
H
O2N
5-Nitro-2-furfuraldehído.
H2O
- 2 AcOH
Compuestos de interés farmacológico Ref. A. Kleemann und J. Angel. Pharmazeutische Wirkstoffe. Synthesen. Patente, Anwendungen. 2. neubearbeitete und erweiterte Auflage. Georg Thieme Verlag Stuttgart. New York. Furazolidona Compuesto Trichomonicida. Tratamiento de trichomoniasis 3-{[(1E)-(5-nitro-2-furil)metilene]amino}-1,3-oxazolidin-2-ona
O2NNO
NO
O
OH
NHNH2
2-hidrazinoetanol
O
(H5C2O) O(C2H5)
carbonato de dietilo
O
O
NNH2
3-amino-1,3-oxazol-2(3H)-ona
CHO
O
O
NN O
CHOO2N
Furazolidona
+
23
Nitrofurantoína Antibacteriano 1-{[(1E)-(5-nitro-2-furil)metilene]amino}imidazolidin-2,4-diona 1-(5-nitro-2-furfurilidenamino)hidantoina
NH
N
O2NO
N
O
O
NH2 NH2
hidrazina
Cl
O
OH
ácido cloroacético
+NH
O
OHNH2
ácido hidrazinoacético
KNCO
N O
OH
NH2
O
NH2
NHN
O
O
NH2
1-aminoimidazolidin-2,4-diona
1-aminohidantoina
O
CH(O-COCH3)2O2N
Nitrofurantoina
Nitrofural o Nitrofurazona Tratamiento de enfermedades tropicales
2-[(5-nitro-2-furanil)metilen)hirazinocarboxamida
semicarbazona del 5-nitro-2-furaldehido
O
CHOO2N
5-Nitro-2-furfuraldehído.
+
O
NH NH2
NH2ClH
clorhidrato de semicarbazida
OO2N
O
NHNH2N
Nitrofural
Nifurzid Antibacteriano 5-nitro-N'-[(1E,2E)-3-(5-nitro-2-furil)-2-propeniliden]tiofen-2-carbohidrazida
Ácido 5-nitro-2-tiofencarboxilico [3-(5-nitro-2-furanil)-propeniliden)hidrazida
N1-(5-Nitro-2-furilacriliden)-N2-(5-nitro-2-tienil)hidrazina
SO2N
O
NHNH2
5-nitrotiofen-2-carbohidrazida
OCH=CH-CHOO2N
(2E)-3-(5-nitro-2-furil)acrilaldehido
+
SO2N
O
NH N
ONO2
Nifurzid
24
Nifurtimox
Tratamiento de la Trypanosomiasis americana (Enfermedad de Chagas)
1,1-dioxido de 3-metil-N-[(1E)-(5-nitro-2-furil)metilen]tiomorfolin-4-amina
+
SO2N NO N
O
O
CH3
Nifurtimox
OHSH
2-sulfaniletanol(2/mercaptoetanol)
O
CH3
2-metiloxirano
KOH
OH
S
CH3
OH
1-[(2-hidroxietil)sulfanil]propan-2-ol
KHSO4 SO
CH3
2-metil-1,4-oxatiano
H2O2
SO
CH3
O
O
4,4-dioxido de 2-metil-1,4-oxatiano
NH2 NH2
hidrazinaSN
CH3
O
O
NH2
1,1-dioxido de 3-metiltiomorfolin-4-amina
O
CHOO2N
Nifurprazina Antibacteriano. Tratamiento de Enfermedades Tropicales. 6-[(E)-2-(5-nitro-2-fuil)vinil]piridazin-3-amina 1-(5-nitro-2-furil)-2-(6-amino-3-piridazil)etileno
3-amino-6-[2-(5-nitro-2-furil)-vinil]piridazina
O2NO
NN
NH2
O
CHOO2N
5-nitro-2-furfuraldehido
N N
NH
O
CH3
CH3
N-(6-metilpiridazin-3-il)acetamida
+ O
O O
CH3 CH3
O
O2N
N N
NH
O
CH3
N-{6-[(E)-2-(5-nitro-2-furil)vinil]piridazin-3-il}acetamida
HCl
Nifurprazina
25
Nifuroxazida Antiséptico 4-hidroxi-N'-[(1E)-(5-nitro-2-furil)metilen]benzohidrazida
1-(p-hidroxibenzoil)-2-(5-nitrofurfuriliden)hidrazina
5-nitro-2-furfuraldehido p-hidroxibenzoilhidrazona
O2NO
N NH
O
OH
NH2 NH2
hidrazina
+
OH
O
O
CH3 OH
O
NHNH2
4-hidroxibenzohidrazida
O
CHOO2N
Nifuroxazida
Nifuratel Antibacteriano, antifúngico, antiprotozoario (Trichomona vaginalis) 5-[(metillsulfanil)metil]-3-{[(1E)-(5-nitro-2-furil)metilen]amino}-1,3-oxazolidin-2-ona
5-(metilmercaptometil)-3-(5-nitrofurilidenamino)-2-oxazolidinona
5-[(metiltio)metil]-3-[(5-nitrofurfuriliden)amino]-2-oxazolidinona
NO2
N
O
ON
O
SCH3
O
Cl
2-(clorometil)oxirano
CH3 SH
metanotiol
+OH
Cl SCH3
1-cloro-3-(metiltio)propan-2-ol
NH2 NH2
hidrazina
OH
NH SCH3
NH2
1-hidrazino-3-(metiltio)propan-2-ol
O
(H5C2O) O(C2H5)
carbonato de dietilo
O
NS
CH3NH2
O
3-amino-5-[(metiltio)metill]-1,3-oxazolidin-2-ona
O
CHOO2N
Nifuratel
26
Tenonitrazol Antifúngico, antiprotozoario (Trichomonas vaginalis) N-(5-nitro-1,3-tiazol-2-il)tiofen-2-carboxamida
SO2N
NH
N
S
O
N
SNH2O2N
5-nitro-1,3-tiazol-2-amina
2-amino-5-nitrotiazol
S
O
Cl+Piridina / KOH
cloruro de tiofen-2-carboniloTenonitrazol
Cloropirilen Antihistamínico N1-[(5-clorotien-2-il)metil]-N2,N2-dimetil-N1-piridin-2-iletan-1,2-diamina
2-[(5-cloro-2-tienil)(2-dimetilaminoetil)amino]piridina
N,N-dimetil-N'-(2-piridil)-N'-(5-cloro-2-tienil)etilendiamina
SN
N
Cl
NCH3CH3
S
Cl
Cl
2-cloro-5-(clorometil)tiofeno
NNH
N
CH3
CH3
+
N1,N1-dimetil-N2-piridin-2-iletan-1,2-diamina
NaNH2 / Tolueno
Cloropirilen
Dantrolen Relajante muscular 1-({(1E)-[5-(4-nitrofenil)-2-furil]metilen}amino)imidazolidin-2,4-diona
1-[{5-(p-nitrofenil)furfuriliden}amino]hidantoina
NH
NO2N
N
O
O
O
OCHO
O2N
5-(4-nitrofenill)-2-furfuraldehido
NHN
O
O
NH2
1-aminoimidazolidin-2,4-diona1-aminohidantoina
+
Dantrolen
27
Furosemida
Antihipertensivo y relajante muscular
ácido 5-(aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2-furilmetil)amino]benzóico
ácido 4-cloro-N-(2-furilmetil)-5-sulfamoilantranilico
S
NH
O
O O
NH2
O
Cl
OH
Cl Cl
O
OH
1. ClSO3H
2. NH3
Cl Cl
O
OH
S
O
O
NH2
ácido 2,4-diclorobenzóico ácido 5-(aminosulfonil)-2,4-diclorobenzóico
O
NH2
1-(2-furil)metanamina
Diglima,
Furosemida
Clopirac
Antiinflamatorio
Ácido [1-(4-clorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-il]acético
+
N
O
CH3
OH
CH3
Cl
CH3CH3
O
O
hexane-2,5-dionaNH2
Cl
4-cloroanilina
Cl
N
CH3CH3
1. CH2O / (CH3)2NH / CH3COOH
2. CH3I
Cl
N
CH3CH3
N
CH3
CH3
CH3
1-(4-clorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirrol
Yoduro de [1-(4-clorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-il]-N,N,N-trimetilmetan
amonio
I
1. NaCN / (CH3)2SO
2. KOH / Etanol
3. HCl
Cloropirac
28
Bromuro de Heteronio
Anticolinérgico
Bromuro de 3-{[hidroxi(fenil)tien-2-ilacetil]oxi}-1,1-dimetilpirrolidinio
N
CH3
OH
1-metilpirrolidin-3-ol
NOS
OOH
CH3
CH3
Br
Bromuro de Heteronio
OHS
OOH
ácido hidroxi(fenil)tien-2-ilacético
+
Na OCH3 / n-C7H16OS
OOH
NCH3
acetato de 1-metilpirrolidin-3-il hidroxi(fenil)tiofeno
CH3Br
Porfirinas y productos naturales pirrólicos relacionados
N
N
NH
NH
1
2
34
5
10
15
20
A B
CD
Porfirina
Fe
N
N N
N
Cl
O O
CH2
CH2
CH3
CH3
OH OH
CH3
CH3
Hemina
29
N
N
Mg
N
N
O
O
O
CH2
CH3
O
CH3
O
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3CH3
HH
Clorofila a
NH
NH
NH
NH
COOH
COOH
COOH
COOHCOOH
HOOC
HOOC
HOOC
Uroporfobilinógeno III
precursor biosintético común
NH
NH
NH
NH
O O
O
O
CH2
CH2 OH
OH
CH3 CH3 CH3CH3
Bilirrubina
N
N
N
NN
O
P
N
O
N
Co+
O-
OO
NH
O
O
O
O
OH
O
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
NH2
NH2
NH2
CH3
NH2
NH2
NH2
CH3
CH3
CH3
OH
CH3
CH3
CH3
HH
H
H
Vitamina B12
30
Serie 3 1. Prediga el principal producto de las siguientes reacciones: (a) OCH3
N
CH3
CH3CH3
OH C12H12O2
H. E. Winberg, F. S. Fawcett, W. E. Mochel, y C. W. Theobald, J. Am. Chem. Soc. 82, 1428 (1960). (b)
N
MgBr
+O
éter
Y. H. Wu, J. R. Corrigan, y R. F. Feldkamp, J. Org. Chem., 26, 1531 (1961). (c) N
MgI
Cl
O
+
H. Rapoport y C. D. Willson, J. Am. Chem. Soc. 84, 630 (1962). (d)
OCH3+ Cl
CN (e)
O CH3
(1) HCON(CH3)2
POCl3
(2)H2O
D. A. H. Taylor, J. Chem. Soc. 1959, 2767 (f)
S
Br
Br
1 eq. CH3(CH2)3Li
éter, -70 C
S
Br
Cl
H. Wynberg y A. Kraak, J. Org. Chem. 29, 2455 (1964) (g)
S OH S O+
CH3
O O
O
CH3 NaOC2H5
C2H5OH
C10H14O4S
H. J. Jakobsen, E. H. Larsen, y S-O. Lawesson, Rec. Trav. Chim., 82, 791 (1963)
31
(h)
NH
(1) tolueno
(2)ClCH2CN
R. J. Gritter y R. L. Chriss. J. Org. Chem. 29, 1163 (1964) (i)
H5C6
O
NH2 ClH
+ CH3
O O
O
CH3
H
H. Nakano, et. al., Tetrahedron Letters, 7, 737 (1966) 2. Sugiera un mecanismos razonable para cada una de las siguientes
transformaciones: (a)
O
O
O
C6H5H5C6
-CO2 O
C6H5
C6H5
A. Padwa y R. Hartmann, Tetrahedron Letters. 21, 2277 (1966) (b)
NH
CHO N+
CH2P
+C6H5
C6H5H5C6
BrNaH
éter, reflujo
24 hrs
E. E. Schwizer y K. K. Light, J. Am. Chem. Soc. 86, 2963 (1064). (c) NHN
OCH3
H5C6
H3CO
CH3 O
10% KOH
H2O, 60oC, 40 min NH
H3CO
H5C6 CH3
CHO
R. L. Wineholt, E. Wyss, y J. A. Moore, J. Org. Chem. 31, 48 (1968). (d) OCH3 CH3
CH3
ClO4
H2O2
H2O
(HClO4)
OCH3
CH3
CH3
O
A. T. Balaban y C. D. Nenitzescu, Chem. Ber., 93, 599 (1960).
32
3. Indique por cuales métodos de sintéticos se pueden obtener los productos indicados, a partir de las materias primas que se indican.
(a)
O
CHOCH3O
CH3
O
(b)
N
CH3
N
CH3
NH2
(c)
S
O
Cl
S
N
CH3
CH3
J. B. Sullivan y W. C. McCarthy, J. Org. Chem. 30, 662 (1965) 4. Escriba un mecanismo para la formilación de Vilsmeier del Pirrol, mostrando
los intermediarios de la reacción. 5. Formule los pasos implicados en cada una de las reacciones que siguen.
(a) El 3,4-dimetilpirrol reacciona con formaldehído en presencia de ácido acético para dar el siguiente tetrámero con alto rendimiento.
NH
NH
NH
NH
CH3
CH3
CH3
CH3CH3
CH3
CH3
CH3
B. von Maltzan, Angew. Chem. Int. Edn. Engl., 1982, 21, 785.
(b) El 2-metilindol, cuando se calienta con metilvinilcetona, da 2-metilcarbazol.
33
NH
CH3
J. Szmuszkovicz, J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 2819.
(c) El 3,4-dinitro-1-metilpirrol reacciona con piperidina en acetonitrilo a reflujo, para dar el siguiente pirrol.
N
CH3
N
O2N
G. Devincenzis, P. Mancarelli y F. Stegel, J. Org. Chem. 1983, 48, 162. 6. Prediga las posiciones más probables para el ataque electrofílico a cada uno
de los compuestos que siguen:
(a) 1-metilpirrol (b) 2,4-dimetilpirrol (c) Ácido 5-metilpirrol-2-carboxílico (d) Furano-2-carboxaldehído (e) 2,3-dimetilindol (f) Ácido benzotiofeno-3-carboxílico (g) 1-fenilisoindol.
7. Todas las reacciones que siguen ocurren a través de intermediarios
detectables o aislables. Proponga estructuras para ellos y escriba mecanismos para las reacciones.
(a)
N
K
+Ph
EtO
CN
CN
NNH2
+
CNNC
Cl-
HCl?
R. Neidlein y G. Jeromi. Chem. Ber., 1982, 115, 714. (b)
O
+ C C CF3F3C ? 1. H2 / Pt
2. Calor O
CF3F3C
C. D. Weiss, J. Org. Chem. 1962, 27, 3693.
34
(c)
OCH3CH3
+ PhCHO h ? H2O
H+
Ph
MeOCH2C OHH
HMeOC
S. L. Schreiber, A. H. Hoveyda y H-J. Wu, J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 660. (d)
O
CH2Cl + KCN aq. ?O
CH3NC
S. Divald, M. C. Chun y M. M. Joullié, J. Org. Chem. 1976, 41, 2835. 8. El 2,5-dimetilpirrol, cuando se calienta con estaño y ácido clorhídrico acuoso,
prpduce el dihidroisoindol siguiente con 57% de rendimiento. Proponga un mecanismo para la reacción.
CH3
CH3
NH
CH3
CH3
R. Bonnett y J. D. White, Proc. Chem. Soc., 1961, 119. 9. El indol siguiente se calentó con carbonato de potasio en acetonitrilo, y dio un
producto cristalino de bajo punto de fusión C10H9N que no muestra absorción correspondiente a NH en el espectro infrarrojo. Proponga una estructura para el producto y explique su formación.
NH
Br
J. E. Johansen, B. D. Christie y H. Rapport, J. Org. Chem. 1981, 46, 4914. 10. El pirrol siguiente se preparo como sigue. La oxima de la acetofenona se
alquilo en el oxígeno por tratamiento con acetiléndicarboxilato de dimetilo en presencia de metóxido de sodio, y la oxima alquilada se calentó después a 170-180°C empleando el mecanismo de la síntesis de indoles de Fischer como analogía, formule un mecanismo para la reacción.
NH
CO2Me
CO2Me
Ph
T. Sheradsky, Tetrahedron Letters, 1970, 25.
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