CONSUMO DE MIDAZOLAM EN LA UNIDAD DE CUIDADOS
INTENSIVOS ADULTOS EN EL CENTRO DE ESPECIALIDADES MÉDICAS
“DR. RAFAEL LUCIO” DEL ESTADO DE VERACRUZ.
Loyda Méndez Karla María, Morales de la Vega Luis, Pérez Vásquez Magda Olivia,
Abraham Heriberto Soto Cid, Locia Espinoza Jose, Molina Prior Patricia Elisa,
Yerena Aguilar Clara Elena, Ramírez Aguilera Juana
La OMS define los estudios de utilización de medicamentos (EUM) como “estudios
sobre comercialización, distribución, prescripción y uso de los medicamentos en la
sociedad, con acento especial sobre las consecuencias médicas, sociales y económicas”,16,17
y con especial énfasis en la mejora de la prescripción farmacéutica. La descripción
cuantitativa y la valoración cualitativa al utilizar medicamentos permiten identificar
posibles problemas y efectuar una intervención sobre los mismos, con lo que se pueden
mejorar los beneficios terapéuticos obtenidos o bien disminuir los efectos adversos
producidos o los costos del tratamiento. Así, los EUM se orientan a la oferta, la
prescripción y el uso de los medicamentos; y para comparar resultados entre países, los
principios activos son clasificados con base a la EPhMRA (European Pharmaceutical
Market Research Association) quien considera tres niveles: 14 grupos designados por una
letra y divididos en subgrupos indicados con dos dígitos numéricos, a su vez, se subdivide
en otros subgrupo que corresponden a subgrupos terapéuticos.2,24 Para el caso de una
combinación a dosis fijas con dos o más principios activos, se toma en cuenta la indicación
principal. La clasificación anatómica-terapéutica-química (ATC/DDD Dosis Diaria
Definida) es recomendada por la OMS desde 1996 16,17 considera cinco niveles: los tres
primeros son iguales a la clasificación EphMRA, el cuarto nivel es el subgrupo químico-
terapéutico y el quinto nivel corresponde al p. activo en estudio.7,17 Para hacer
comparaciones entre diferentes zonas geográficas y períodos de tiempo distintos
independientemente de variaciones en la composición de unidades y el precio de las
especialidades farmacéuticas, la OMS propuso una unidad técnica internacional de medida
del consumo de medicamentos denominada Dosis Diaria Definida (DDD) y se entiende
como “la dosis media diaria de mantenimiento de un medicamento, en adultos, cuando se
usa rutinariamente en su principal indicación”.12,17,20 Esta unidad de medida no refleja
necesariamente la dosis recomendada o prescrita; el número de DDD consumidas en un
área geográfica se expresa por 1.000 habitantes y por día (DDD/1000 habitantes/día o
DHD). Este parámetro puede proporcionar una estimación del número de personas de cada
1.000 de la población estudiada que están recibiendo al día una DDD de un determinado
medicamento o subgrupo terapéutico.
Midazolam es una benzodiacepina (BDZ) ampliamente utilizado en la clínica, en la
unidad de cuidados intensivos (UCI) por su mecanismo depresor del sistema nervioso
central, el sistema límbico, formación reticularmesencefálica, por su rápida distribución,
corta duración, seguro y efectivo; cuatro veces más potente que el diazepam y loracepam;
produce un estado de somnolencia en el que el paciente está libre de tensión muscular y
ansiedad, tiene efecto anticonvulsivo, se emplea en sedación consciente y sedación para
ventilación mecánica (VM). La vía de administración comúnmente utilizada es por infusión
intravenosa continua lo que garantiza una sedación estable prolongada favorable para
pacientes críticos con VM.10 El código ATC/DDD asignado es N05CD08-a, N05CD08-b y
N05CD08-c; la DDD establecida en adulto con peso promedio de 70 Kg es de 15 mg.16 La
administración requiere un ajuste de dosis y administración lenta, es necesario considerar
las necesidades clínicas, el estado físico, la edad y la terapia concomitante, en el paciente.
Las reacciones adversas más frecuentes son la debilidad y descoordinación muscular,
perdida del equilibrio, mareo, desorientación, ataxia, sedación, alteración de la memoria y
la concentración, puede causar dependencia. El midazolam se metaboliza intensamente en
hígado disminuye la hidroxilación por la isoenzima 3A4 del citocromo P450, la
biodisponibilidad aumenta;1,11,25 la perfusión prolongada en pacientes de UCI con
insuficiencia renal incrementa el efecto sedante,1,25 pacientes con fallo hepatorrenal
requieren de 140 horas para despertar después de finalizar la infusión. En pacientes con
insuficiencia cardiaca la vida media de eliminación es más prolongada, por lo que se debe
emplear con cuidados especiales.1,10 Existe una amplia lista de principios activos no
benzodiacepínicos que son capaces de desplazar a BDZ de los sitios de unión en el SNC,
estas interacciones medicamentosas pueden ocasionar sinergismo, antagonismos e
intoxicaciones Los adultos mayores de 60 años, los obesos, el consumo de alcohol, son una
población de riesgo para el uso de benzodiacepinas, incrementando la morbilidad.
El Centro de Especialidades Médicas del Edo. De Veracruz (CEMEV), es un
hospital de tercer nivel con 200 camas; donde el midazolam es ampliamente utilizado como
infusión intravenosa y con ajuste de dosis; la mayoría de los pacientes en la UCI requieren
ventilación mecánica con sedación profunda, para sedación consciente, sedación
preoperatoria, o en aquellos con dolor intenso.4,5,11,13,17,21 El profesional Farmacéutico es el
encargado de preparar las infusiones de midazolam de acuerdo a las indicaciones médicas y
a las necesidades del paciente, con una concentración de 100 mg/100 ml en solvente de
cloruro de sodio al 0.9%, glucosa 5%, 10%, fructosa 5%, solución Ringer y solución
Hartman. En el CEMEV no existe un registro estadístico relacionado con el consumo de
midazolam, además es un producto controlado por la SSA y el costo por ampolleta es
elevado.
El midazolam es el principio activo de primera elección como sedante, en países
como Francia, Alemania, Holanda, Noruega, Australia, España e Italia;14,22 en México las
BDZ presentan un uso complejo relacionado con la intensidad de los síntomas de depresión
y ansiedad.
No obstante que el midazolam es ampliamente utilizado en hospitales, en la revisión
bibliográfica para caracterizar su uso, no se logró precisar en los reportes el gasto
económico, la sobredosificación, subdosificación, el efecto terapéutico eficaz. En este
estudio que corresponde al periodo de enero-diciembre de 2012, se desea conocer si la
utilización por prescripción médica es adecuada para el paciente, de manera de identificar
el gasto económico por su uso.
Metodología:
Este estudio cumple con los requisitos de la Ley General de Salud y el Reglamento
de la Ley General de Salud en materia de investigación en Salud; se considera como
investigación nivel 1, sin riesgo ya que se emplean técnicas y métodos retrospectivos, no
se realiza ninguna modificación de expedientes clínicos. Se diseñó un estudio de tipo
retrospectivo y transversal, a partir del archivo clínico de pacientes del hospital CEMEV;
previa autorización por escrito del jefe del Archivo Clínico, donde los criterios de inclusión
fue la revisión de los expedientes de pacientes hospitalizados en la UCI-adultos y que
recibieron midazolam en el periodo enero-diciembre 2012 y contara con hoja de
indicaciones médicas y/o registro de enfermería. Se excluyen cualquier hoja que tenga
alguna alteración. Se registra en un tabla los siguientes datos: número de expediente,
género, edad, dosis total, conc. plasmática, causa, otros fármacos receptores de GABA,
interacción farmacológica y DDD. El valor de referencia de la dosis total mínima se
determinó según la OMS (dosis mínima midazolam 0.03 mg x peso promedio 70 kg x
tiempo 24 h)= 50 mg. La dosis total de cada paciente se determinó al sumar las dosis
administradas por cada día de estancia; se calculó el rango de administración por día según
valores de la OMS 16,17 0.03-0.2 mg/kg/24h, para el valor mínimo y máximo. Treinta tres
expedientes reunieron los criterios de inclusión en el periodo de estudio.
Resultados:
Gráfica I: En un periodo de 48 días, del
18 de septiembre al 5 de Noviembre del 2013
se analizaron 376 expedientes; de ellos, 192
tuvieron registro de consumo de midazolam, y
33 (9%) cumplieron con los criterios de
inclusión.
Gráfica II: De 33 expedientes
estudiados, 22 (67%) corresponden al género
masculino y 11 (33%) al género femenino. La
población masculina recibió mayoritariamente
administración de midazolam en el tratamiento
durante su estancia en UCI-A del CEMEV
Gráfica III: Distribución de
acuerdo al género y la edad ≥60 años, esto
es relevante ya que la literatura menciona
que en adultos mayores la dosis de
administración debe de ser menor que una
dosis normal, dado que el metabolismo de
ellos suele ser más lento al igual que su
eliminación
12%
55%
3%
30%
Genero M mayoresde 60 años
Genero M menoresde 60 años
Genero F Mayoresde 60 años
Genero F menoresde 60 años
9%
42%49%
Expedientes conuso de midazolamincluidos en elestudio
Grafica I. Expedientes analizados
0.00%
50.00%
100.00%
Grafica III. Distribución de acuerdo al
género y edad (adultos ≥60 años de
edad).
Fem.
Grafico II. Distribución por género
Masc.
Gráfica IV: El valor de referencia de
la dosis total administrada durante la estancia
en la UCI-A propuesto en la tabla de
variables, fue igual o mayor a 50mg
(calculada según criterios de la OMS). Se
observa de manera evidente una
administración mayor de 50mg, esto
dependen de los dias de estancia en UCI-A al
igual de la dosis indicada por el médico en
turno.
Tabla VII: se observa que en 31 (93.94%) de los
expedientes analizados, se documentó una dosis
total mayor de 50mg y 2 (6.06%) con dosis
registradas por debajo de lo establecido, dichos
valores fueron obtenidos de las hojas de registro
diario de enfermaría de la unidad.
Gráfica V: Los valores normales de
albumina son de 3.5-5g/dl; y representan de
manera indirecta el estado nutricional del
paciente, de los expedientes analizados, en 31
(94%) se encontró que los valores estaban
por debajo del valor mínimo, y 2 (6%) se
encontraron entre los valores normales
Tabla VII. DOSIS TOTAL ADMINISTRADA
1-50mg 2 6.06%
50-100mg 1 3.03%
100-500 4 12.12%
500-1000mg 10 30.31%
1000-2000mg 11 33.33%
Mayor 2000mg 5 15.15%
0
5
10
151-50mg
50-100mg
100-500
500-1000mg
Grafica IV. Dosis total administrada
94%
6% Menores de3.5g/dl
3.5-5g/dl
Grafica V. Concentracion plasmáticade albúmina
Gráfica VI: Se muestra la
indicación médica para administrar
midazolam, se encontró que para
sedación fueron 28 (85%) casos y 5
(15%) casos para obtener relajación.
Gráfica VII: Se identificaron 4 (12%)
casos con administración conjunta de 3
medicamentos diferentes entre diazepam
(agonista), tiopental (agonista) y propofol
(agonista); mostrando una posible
interacción dado que su mecanismo de
acción se lleva a cabo en los receptores
GABA. 29 (88%) casos no presentaron
interacción.
Gráfica VIII: Se clasificaron dos tipos de
interacciones: probable sinergismo en 32
(97%) expedientes por potenciación de
la acción; en 28 (85%) casos se generó
un incremento de la concentración
plasmática de midazolam; en 6 (18%)
casos, se documenta posibilidad de
antagonismo con interacción tóxica.
85%
15%Sedación
Relajación
Grafica VI. Causa frecuente de administraciónde midazolam
12%
88%
Casos conprobableinteracciónCasos sininteracción
Gráfica VII. Interacciones con receptores
GABA
0
5
10
15
20
25
30
35
Potenciacionde la acción(sinergismo)
Toxica(antagonismo)
Incrementode la
concentraciónplasmatica
(sinergismo)
Grafica VIII. Efecto esperado de la interacción
Gráfica IX y Tabla VIII: Para establecer
la pertinencia de la dosis (dosis adecuada,
infradosis o supradosis), se determinó en
principio el rango adecuado de ésta para
cada paciente y posteriormente se
comparó con la dosis total administrada.
Bajo este criterio, se encontró que 19
(57.6%) casos de dosis adecuada, ningún
caso de infradosis y 14 (42.4%) casos de
supradosis.
Gráfica X: Distribución de los
casos de acuerdo a las dosis totales
y las edades. Se observa que los
pacientes de género masculino
menores de 60 años, tuvieron
mayor incidencia en dosis adecuada
y supradosis, seguidos por las
mujeres en el mismo rango de edad.
Tabla VIII. DOSIS ADMINISTRADA
M. menores
de 60 años
M. mayores
de 60 años
F. menores
de 60 años
F. mayores
de 60 años
total
Supradosis 8 1 5 0 14
Adecuada 10 3 5 1 19
Infradosis 0 0 0 0 0
0
10
20Adecuada
Infradosis
Supradosis
Gráfica IX. Pertinencia de la dosis
0
10
20
M.menores
de 60años
M.mayores
de 60años
F.menores
de 60años
F.mayores
de 60años
Exp
ed
ien
tes
DOSIS ADMINISTRADA DE ACUERDO AL SEXO Y EDAD
Infradosis
Adecuada
Supradosis
Grafica X. Dosis administrada de acuerdo alsexo y edad
Gráfica XI: Se detectaron 5
(15%) casos con valores de azoados
normales y 28 (85%) casos con
elevación de azoados que iba de leve a
severa.
Discusión:
De acuerdo al criterio de la OMS la dosis total mínima de referencia determinada
para midazolam fue de 50 mg/día, en este estudio se encontró el 6.1 % de los expedientes
por debajo del valor de referencia y 93.9 % por encima, influye la dosis prescrita por el
médico, la evolución clínica del paciente y días de estancia en la UCI-adultos.3 Se detecta
un estado nutricional deficiente en el 94 % de los pacientes ya que se reportó la albúmina
por debajo de los valores de referencia; en el metabolismo de midazolam la unión a
albúmina es de un 96-98% y al tener niveles bajos de la proteína se incrementa la
concentración de la fracción libre de midazolam, la desnutrición afecta el tratamiento de los
pacientes.6 Respecto de la función renal se encontró que el 15% de los expedientes
reportaron valores de azoados normales y 85% tenían valores elevados, de leve a severo
respectivamente para cada caso, los niveles de azoados de normales a alterados en adultos
jóvenes y mayores han sido reportados.15,19 el midazolam se elimina principalmente por vía
renal y en la disfunción renal y hepática el metabolito activo alfa-hidroximidazolam
aumenta su concentración en el organismo con efectos farmacológicos indeseables.
Pacientes con daño hepatorrenal se les debe de disminuir la dosis de midazolam y el ajuste
de la misma deberá de hacerse de acuerdo al grado de afectación del paciente. Respecto a la
intensión de prescripción de midazolam, que es bien conocido por el efecto sedante,
ansiolítico, relajante muscular y anticonvulsivante, al 85% de los pacientes se les
administró para inducir sedación y un 15% para relajación, coincidente con lo reportado por
Tsutsumi.22,26 De los expedientes evaluados dos de cinco casos se encontraron con
supradosis en adultos mayores, 15% fueron adultos mayores de los cuales 12% varones y
15%
85%
FUNCIÓN RENAL
Azoadosnormales
Azoadoselevados
Grafica XI. Funcion renal
3% mujeres, se ha determinado que en adultos mayores y geriátricos la dosis debe
disminuir 9, el tratamiento farmacológico para este grupo etario debe estar condicionado a
sus características biológicas, funcionales y orgánicas, con el envejecimiento hay una
mayor sensibilidad a fármacos depresores del SNC. El género masculino recibió mas
cantidad de midazolam, aunque hubo mayor cantidad de ingresos de pacientes féminas pero
que no ameritaron la administración del p. activo en estudio, considerando que el índice de
dolor de los varones es más bajo que el de las mujeres.8,23 En relación a las interacciones
farmacológicas por la ocupación de receptores GABA5,18 en 12% se detecta un efecto
agonista al recibir diazepam y tiopental y el 88% no presentan interacción; en un
expediente se encontró el ingreso de un paciente con diagnóstico de intoxicación por BDZ
el cual recibió supradosis de midazolam, favoreciendo la competencia por lo receptores y
potencializando los efectos. Así mismo, reportamos que en 19 casos los pacientes
recibieron la dosis adecuada y en 14 se administró supradosis, en todos los expedientes hay
por lo menos la administración de una supradosis durante la estancia del paciente, no se
encontró un reporte con supradosis en perfusión de midazolam.
Conclusion:
En la UCI-adultos del hospital Centro de Especialidades Médicas “Dr. Rafael
Lucio” se identificó que el midazolam se utiliza principalmente para lograr la sedación en
pacientes con ventilación mecánica, en un 85% de los casos; en el género masculino fue
mayoritariamente utilizado (67%) respecto al femenino (33%); de manera semejante para el
segmento de los adultos mayores (15%) de éste un 12% son varones y 3% mujeres.
Aproximadamente el 94% de los pacientes presentaron un valor de referencia mayor a los
50 mg de acuerdo a los criterios de la OMS para midazolam; así mismo, un 42% presentó
supradosis. En cuatro casos se detectó interacción agonista debido a la administración
concomitante de diazepam, propofol y tiopental, en 97% hubo sinergismo al potencializar
la acción, un 85% con sinergismo por aumento de la concentración y en 18% antagonismo
con interacción tóxica. La alteración en los niveles de azoados (85%) se relacionan con
disfunción renal y por lo mismo, se modifica la eliminación de los metabolitos de
midazolam; los niveles bajos de albúmina (94%) indican un estado nutricional deficiente.
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