Excreción renal
DefinicionAnatomía fisiológica del riñónMecanismos de excreciónFactores fisiopatológicos
Excreción renal
• Conjunto de procesos por medio de los cuales un fármaco o sus metabolitos se expulsan al exterior del organismo– Se realizan por diferentes vías: renal, biliar o glandular
– La excreción renal se utiliza en • tratamiento de patologías renales• Implicaciones toxicológicas por acumulación renal• Parámetros farmacocinéticos que se relacionan con la respuesta del fármaco
Riñón
• Agregado de aprox. Un millón de nefronas
• Cada nefrona esta constituída por:– Glomerulo de malpigi (capilares incluidos en la cápsula de Bowman
– Túbulo proximal
– Asa de Henle
– Túbulo distal
– Túbulo colector
Mecanismos de excreción
• Filtración glomerular– El flujo sanguíneo de ambos riñones en adulto es de 1.2 L/min
– La alta presión a nivel del glomerulo facilita un proceso de filtración de la sangre continuamentegenerando ultrafiltrado que sale del glomerulo hacia la cápsula de Bowman (alta permeabilidad de los capilares)
– Pasa el fármaco libre– Moléculas de alto peso molecular no lo presentan.– Aprox. El 10% de la sangre irriga los riñones: flujo de filtración glomerular: 120-130 mL/min
Filtración glomerular
• Velocidad de filtración glomerular:– Vfg = Fg * Cf Fg, filtración
glomerular y » Cf, Conc. Libre de
fármaco en plasma.
– Ó Vfg = Fg * C * f C, conc plasmática total
» F, fracción libre de fármaco
Reabsorción tubular
• 180 L del filtrado atraviesan el glomerulo
• Sólo 1 a 2 L salen en orina, el resto se recupera por reabsorción tubular
• Mediante este proceso el organismo recupera alrededor del 99% de agua que ha sido filtrada hacia los tubulos.
• La difusión pasiva es el mecanismo mas fecuente : sustancias apolares o lipofílicas. Los iones son excretados en la orina
Evolución del flujo axial de agua (A) y del % del filtrado glomerular que es reabsorbido (B) a lo largo de la luz tubular
• Los fármacos cuya reabsorción es dependiente del pH de la orina (ácidos y bases débiles) se pueden estimar sus formas moleculares en base a la ec. De Henderson-Hasselbach:– Ácidos débiles : A- /AH = 10pH-pka
– Bases débiles: BOH/B+ = 10pH-pka
– En la práctica el pH de la orina presenta mayores variaciones que el pH de la sangre. pH urinario = 6.3
Influencia del pH de la orina y el pKa de los fármacos en su capacidad de reabsorción tubular
Fármacos que son dependientes del pH en su excreción renal
Aclaramiento aumentado en orina ácida
Aclaramiento aumentado en orina básica
Anfetamina
Cloroquina
Codeína
Imipramina
Nicotina
Quinina
Aminoácidos
Acido nalidíxico
Barbitúricos
Nitrofurantoína
Sulfonamidas
Fármacos que modifican el pH de la orina
Causa de acidosis Causa de alcalosis
Ácido ascórbico
Aspirina
Clorhidrato de lisina
Cloruro de amonio
Dimercaprol
Salicilatos
Antiácidos
Bicarbonato sódico
Diuréticos mercuriales
Tiazidas
Influencia del pH en la excreción urinaria acumulada de metoxifenomina con dosis oral de 60.3 mg
Excreción tubular
• Ciertas sustancias y algunos fármacos se transportan directamente de la sangre hacia la luz tubular, a través de las paredes de los tubulos (mecanismos activos, en contra de gradiente y con consumo de energía)
• La P-glicoproteína se localiza en la membrana apical del tubulo proximal, mediador principal en este proceso. Investigado con estudios de cilcosporina A (inhibidor potente de P-gp.
Fármacos con excreción tubular activaANIONES
Acetazolamida
Acido fólico
Ampicilina
Bumetadina
Cefazolina
Cefotaxima
Cefalotina
Cefapirina
Ciprofloxacino
Furosemida
Indometasina
Metotrexato
Nitrofurantoína
Penicilina G
Fenilbutazona
Probenecid
Sulfametoxasol
Sulfisoxasol
CATIONES
Amilorida
Cimetidina
Digoxina
N-acetil procainamida
Quinidina
Quinina
Ranitidina
Trimetoprim
Vancomicina
Efecto de ciclosporina en la excreción tubular de digoxina en riñón de rata aislado y perfundido.Okamura. J. Pharmacol. Exp. Ther. 266(3) 1614. 1993
Excreción tubular
• Se mide por el parámetro de aclaramiento:– Aclaramiento neto Clet = Clr –Fg * Fl
• Clr, aclaramiento renal del fármaco. Fg, flujo de filtración glomerular y Fl fracción libre de fármaco en plasma.
Este proceso presenta:
ESPECIFICIDAD DE ESTRUCTURA
ESPECIFICIDAD DE LOCALIZACION
CAPACIDAD DE SATURACION Y ANTAGONISMO COMPETITIVO (FARMACOS CON AFINIDAD POR MISMOS PORTADORES)
Influencia de la cimetidina en los niveles plasmaticos de famotidina en rata (perfusión iv 50.2 mg/h, 2.5 h). Lin. Biopharm. Drug Disp 16,52,1988
ANTAGONISMO COMPETITIVO
Aclaramiento renal
• Parámetro farmacocinético• Un fármaco que se excreta solo por filtración glomerular tendrá un Clr = 120-130 mL/min
• Un fármaco que se excreta por filtración glomerular y es parcialmente reabsorbido tendra un valor menor de 120 mL/min. Si la reabsorción es total, su Clr será nulo
• Los fármacos que se excretan por excreción tubular su Clr sera mayor a 120 mL/min y se aproximará al flujo sanguíneo
Aclaramiento renal de diversos fármacos
Fármaco Aclaramiento renal, (mL/min)
Penicilina G
Lidocaína
Amicacina
Furosemida
Eritromicina
Propanolol
500
192
100
95
20
5
Factores que modifican la excreción renal
• Fisiopatológicos
• Edad– Niño recién nacido, función renal inmadura
– Ancianos, perdida progresiva de su funcionalidad renal (disminución del tamaño entre 10-20% entre los 40 y 80 años
Sexo
Clr, en mujeres 10% menor al de los hombre
Modificación de los mecanismos de filtración glomerular y excreción tubular en función de la edad Milsap R. Applied Pharmacokinetics 3a ed. Vancouver, 10-1. 1992
Variación de la conc. Mínima en plasma de gentamicina en función de la edad gestacional M. et al. Ther. Drug Monit 14, 177, 1992
Factores que modifican la excreción renal
• Dieta– Ricas en proteínas incrementan el flujo sanguíneo renal y la
filtración glomerular (aumentan el tamaño y peso del riñón)
Estados patológicosInsuficiencia renal (IR):Normal: Clcr > 80 mL/minLigeramente reducida Clcr entre 50 y 80 mL/minIR intermedia: Cl cr entre 30-50 mL/minIR moderada Clcr 10-30 mL/minIR severa o terminal Clcr < 10 mL/min
Fallo cardiaco (hipoperfusión renal)Obesidad (incrementa filtración gl)Fibrosis quística (Clcr aumenta)
Relación entre la constante de eliminación de gentamicina y el Clcr
Con estos estudios se preparan ecuaciones de correlacion entre Cl total y kel o Clcr
Excreción no renal
• Biliar, recirculación enterohepática
• Salival
• Mamaria, importancia en recién nacidos por peligros de toxicidad
Hígado y su irrigación
Influencia del peso molecular en la excreción biliar de varias cefalosporinas en rata. Gibaldi. Biopharm and Clin. Pharmacok. 4a ed. Philadelphia
Esquema del proceso del ciclo enterohepático. Generalmente los conjugados glucuronidos se transforman y se pueden excretar por la bilis
Cinética plasmática de una sustancia con y sin recirculación enterohepática
Conc. Séricas de ac. Valproico en ratas, control (círculos), y con conducto biliar canulado (triángulos). Pollack J. Pharmacok. And Biopharm 19: 189-225. 1991.
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