Hepatitis C. Cuadro clínico, manejo y
tratamiento
Francisco Zamora Vargas
Unidad de Infectología
Servicio Medicina Interna
Centro Asistencial Barros Luco Trudeau
Departamento de Epidemiologia
Departamento de Enfermedades Transmisibles
PREVENCIÓN DE INFECCIÓN VHC
La forma más común de transmisión del VHC es la exposición percutánea a la sangre:
– Las agujas contaminadas y otros elementos relacionados con el uso de drogas causa la mayoría de las infecciones por VHC en los países desarrollados.
– El trasplante de órganos de donantes infectados casi siempre produce la infección en los receptores seronegativos y en los receptores seropositivos puede provocar sobreinfección por una segunda cepa viral
PREVENCIÓN DE INFECCIÓN VHC
La forma más común de transmisión del VHC es la exposición percutánea a la sangre:
– Los tatuajes, mordeduras humanas y terapias tradicionales (acupuntura, rituales de escarificación) pueden asociarse con la infección por VHC
– Los pinchazos accidentales con agujas de pacientes infectados produce la transmisión en el 1 al 7% de los casos. El riesgo de transmisión del VHC es intermedio (1,8%) entre el de la transmisión del VIH (0,3%) y el del VHB (30%)
PREVENCIÓN DE INFECCIÓN VHC
La transmisión sexual no ha sido comprobada.
– Los datos disponibles sugieren que la transmisión del VHC durante el contacto sexual es posible, pero de forma infrecuente.
– La asociación entre el comportamiento sexual y la infección por VHC es mucho más débil que en las infecciones por VIH y VHB
La transmisión vertical es poco frecuente.
– Transmisión perinatal 0-8%, aunque se desconoce el momento de la trasmisión
– Se ha detectado RNA del VHC al mes del nacimiento en niños que no eran alimentados con leche materna y que nacieron por cesárea, lo que sugiere que al menos en algunas ocasiones existe transmisión intrauterina
Exámenes de rutina en la evaluación de
pacientes con hepatitis C
Tipo de examen Examen Comentarios
Confirmación y
caracterización de la
infección
VHC ARN cualitativo (PCR) Confirmación de la infección
VHC ARN cuantitativo (carga viral)
Base de comparación previo a la
terapia. Resultado en menos de
una semana
Genotipo viral Necesario para planificar tipo y
duración de la terapia
Evaluación de la
enfermedad hepática
Hemograma con recuento de
plaquetas
Trombocitopenia sugiere cirrosis
e hipertensión portal
SGOT, SGPT, GGT, fosfatasas
alcalinas
Transaminasas normales no
contraindican tratamiento
Bilirrubina total y directa,
albuminemia, protrombina
Bilirrubina elevada o
hipoalbuminemia indican
disfunción hepática significativa
Creatinina, glicemia Parte de la evaluación general
Exámenes de rutina en la evaluación de
pacientes con hepatitis C
Tipo de examen Examen Comentarios
Evaluación de la fibrosis
hepática
Ecotomografía abdominal Puede sugerir cirrosis
TAC o RNM de abdomen En caso de encontrarse lesiones
focales hepáticas
Biopsia hepática Método tradicional de evaluar fibrosis
hepática
Métodos no invasivos de
evaluación de la fibrosis hep.
(Fibroscan, ARFI, Fibrotest, APRI)
Pueden reemplazar a la biopsia
hepática
Coinfecciones
IgG anti-hepatitis A Si es negativo, vacunar
HBsAg Descartar hepatitis B
Anti-HBc total Evaluar inmunidad, si es negativo,
vacunar
Serología VIH Descartar coinfección con VIH
Serología Chagas En caso de exposición sanguínea
Seguridad del
tratamiento
Test de embarazo En mujeres en edad fértil
Electrocardiograma En mayores de 50 años
TSH El interferón puede exacerbar
patologías tiroídeas
Fondo de ojo
En diabéticos, hipertensos, pacientes
mayores de 50 años para descartar
retinopatía
Tasa de notificación y mortalidad de Hepatitis C
en Chile. 1997-2012
Tasa especifica de notificación de Hepatitis C, según
sexo y grupo de edad. Chile. 2013
*Mortality rates = HBV, HCV, HIV listed as cause of death
Because decedent can have multiple causes of death, a record listing more than 1 type of infection was counted for
each type of infection
Mortality Rates in the US, 1999-2007
Ly KN, et al. Ann Intern Med. 2012;156:271-278
7
6
5
4
3
2
1
0
Rate
per
100,0
00 P
Y*
Yr
Hepatitis B
Hepatitis C
HIV
tratamiento farmacológico
Es una enfermedad curable cuya evolución natural conduce a cirrosis, estado a partir del cual se desarrollan el resto de complicaciones, con un importante impacto económico y en la vida del paciente
Infección aguda
Infección crónica
Cirrosis compensada
Cirrosis descompensada
Hepatocarcinoma
Hemorragia por varices
Encefalopatía hepática
Ascitis
Trasplante
Fallecimiento
1 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of HCV infection; Modelo adpatado de Enf Emerg 2003;5(2):90-96 M. Buti y M. Casado, Hoofnagle 1997, Thein 2008, Seef 1997
6 meses 1-2 años hasta 10-20 años 20 – 30 años
Curación
“El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por el VHC con el fin de prevenir las complicaciones de la
enfermedad hepática relacionada con el VHC, incluyendo necroinflamación, fibrosis, cirrosis,
hepatocarcinoma, y la muerte.” 1
¿Porqué es necesario tratar la Hepatitis C?
¿Que pasaba en el mundo
hasta el 2014?
Aumento de la SVR de VHC G1
Jacobson IM. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7:921-930.
Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.
Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.
Aumento de eficacia en falla previa,
especialmente “relapsers” y “partial”
Recaedores Respondedores Parciales Respondedores Nulos
54/64 n/N= 3/30 12/38 68/81 11/25 1/10 3/17 19/24 1/19
No, mínima o fibrosis
portal
Fibrosis en puente
o cirrosis
Estadío
PR48
T12/PR48
RV
S (%
)
1/18 9/29 13/43
INCIVO (telaprevir) EU SmPC
RVS, considerado cura virológica, se define como ARN-VHC <25 UI/mL en la última observación durante la ventana de la visita semana 72. En caso de datos desconocidos, el último dato de ARN-VHC de seguimiento desde la semana 12 fue utilizado.
Efectividad de los Tratamientos hasta 2014
TELAPREVIR (Nunca se usó el Chile)
No, mínima o fibrosis
portal
Fibrosis en puente
o cirrosis
No, mínima o fibrosis
portal
Fibrosis en puente
o cirrosis
Recaedores Respondedores
Parciales Respondedores
Nulos
2/10 n/N= 58/77 12/38 59/79 0/5 23/42 2/23 18/38 3/10 6/13
No, mínima o fibrosis
portal (F0–F2)
Estadío
PR48
BOC RGT
SVR
(%
)
15/18 11/22
Fibrosis en puente / cirrosis
(F3/F4)
Excluidos del RESPOND-2
BOC44/PR48
Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S4
Efectividad de los Tratamientos hasta 2014
BOCEPREVIR (Nunca se usó el Chile)
No, mínima o fibrosis
portal (F0–F2)
Fibrosis en puente / cirrosis
(F3/F4)
Contraindicaciones para uso de tto antiviral con
Peg IFN + RBV + I. Proteasa de 1º Generación (2013)
Contraindicaciones de tratamiento antiviral
Comorbilidad significativa
Depresión grave no tratada
Trasplante de órgano sólido (no hígado)
Enfermedades autoinmunes no controladas
Embarazo o riesgo de embarazo
Hipersensibilidad a los medicamentos antivirales
Citopenia significativa:
Anemia (Hb < 10 g/dL)
Neutropenia (RAN < 1000/uL)
Trombocitopenia (< 60.000/uL)
Cirrosis descompensada:
Child-Pugh B o C, historia de ascitis, encefalopatía portal o hemorragia
variceal
Plaquetas <100.000/mm3 y albúmina <3,5 g/dL
Treatment prioritization within the
EASL guidelines
Lindenbach & Rice. Nature 2005:436;933−38.
Transporte y liberación Unión del receptor del VHC
y endocitosis
Fusión y desenvoltura
ARN (+)
Traducción y procesamiento de poliproteínas
INHIBIDOR DE
PROTEASA
1
1. INHIBICIÓN TEMPRANA
con un inhibidor de la proteasa NS3/4A
del VHC
GOLGI RE
RE
DAAs: Tres mecanismos de acción en fases
diferentes del ciclo de replicación del VHC
Inhibidores de la Proteasa (NS3/4A)
“…PREVIR”
1ª Generación
– Telaprevir
– Boceprevir
2ª Generación
– Simeprevir (Jansen)
– Asunaprevir (BMS)
– Paritaprevir (Abbvie)
– Grazoprevir (MSD)
G1
Pangenotipico
Lindenbach & Rice. Nature 2005:436;933−38.
Transporte y liberación Unión del receptor del VHC
y endocitosis
Fusión y desenvoltura
ARN (+)
Replicación del ARN
INHIBIDOR DE
POLIMERASA
Traducción y procesamiento de poliproteínas
INHIBIDOR DE
PROTEASA
1
1. INHIBICIÓN TEMPRANA
con un inhibidor de la proteasa NS3/4A
del VHC
GOLGI RE
RE
2
2. INHIBICIÓN A MITAD DEL CICLO
DE VIDA
con un inhibidor no nucleósido de la polimerasa NS5B
DAAs: Tres mecanismos de acción en
fases diferentes del ciclo de
replicación del VHC
Inhibidor de la Polimerasa (NS5B)
Análogos de Nucleó(t)idos “…BUVIR”
Sofosbuvir (Gilead), VX 135:
– Pangenotipico
– Elevada Barrera Genetica
– Moderada/Alta Potencia
– Muy baja toxicidad
Inhibidor de la Polimerasa (NS5B)
NO-NUCLEOSIDOS “…BUVIR”
Dasabuvir (Abbvie)
Beclabuvir (BMS)
Genotipo 1 y 4
Bajísima Barrera Genética
Baja/moderada Potencia
Lindenbach & Rice. Nature 2005:436;933−38.
Transporte y liberación Unión del receptor del VHC
y endocitosis
Fusión y desenvoltura
ARN (+)
Ensamblaje del virión
Replicación del ARN
INHIBIDOR DE
POLIMERASA
Traducción y procesamiento de poliproteínas
INHIBIDOR DE
PROTEASA
3
3. INHIBICIÓN A MITAD/FINAL DEL CICLO DE
VIDA
con un inhibidor de NS5A del VHC
NS5A: FUNDAMENTAL PARA LA REPLICACIÓN, ENSAMBLAJE Y SALIDA
DEL VHC
1
1. INHIBICIÓN TEMPRANA
con un inhibidor de la proteasa NS3/4A
del VHC
GOLGI RE
RE
2
2. INHIBICIÓN A MITAD DEL CICLO
DE VIDA
con un inhibidor no nucleósido de la polimerasa NS5B
DAAs: Tres mecanismos de acción en fases
diferentes del ciclo de replicación del VHC
Inhibidor de la NS5A
“…asvir”
Daclatasvir (BMS)
Ledipasvir (Gilead)
Ombitasvir (Abbvie)
Elbasvir (MSD)
Pangenotipico
Baja Barrera Genética
Alta Potencia
Telaprevir
Boceprevir
-------------------
Simeprevir
Asunaprevir
Paritaprevir
Grazoprevir
Daclatasvir
Ledipasvir
Ombitasvir
Elbasvir
Samatasvir
Dasabuvir
Beclabuvir
Comparación entre las Clases de DAA
Combinación de la Terapia Antiviral
IFN Free or Containing regimenes within the EASL
guidelines
Treatment options 2015 in the EASL recommendations
Guía clínica: Manejo y tratamiento de la
Infección Crónica por VHC. CHILE 2015
Indicaciones de tratamiento de la infección
por VHC
Tratar Evaluar Esperar
Naive F3, F4 Respuesta nula previa F3, F4
(usar lead in) Respuesta nula F0-F1
Recaída F3, F4 Naive o recaída F0-F2
Pacientes F0-F1 poco
adherentes o no
motivados
Manifestaciones
extrahepáticas Edad > 65 años Edad > 70 años F0-F2
Paciente motivado
Condiciones especiales:
Trasplante hepático, coinfección
VIH, insuficiencia renal,
respuesta nula previa
Contraindicaciones para
peginterferón o ribavirina
Contraindicaciones para uso de terapia antiviral con
peginterferón, ribavirina e inhibidor de proteasa en VHC
Contraindicaciones de tratamiento antiviral
Comorbilidad significativa
Depresión grave no tratada
Trasplante de órgano sólido (no hígado)
Enfermedades autoinmunes no controladas
Embarazo o riesgo de embarazo
Hipersensibilidad a los medicamentos antivirales
Citopenia significativa:
Anemia (Hb < 10 g/dL)
Neutropenia (RAN < 1000/uL)
Trombocitopenia (< 60.000/uL)
Cirrosis descompensada:
Child-Pugh B o C, historia de ascitis, encefalopatía portal o hemorragia
variceal
Plaquetas <100.000/mm3 y albúmina <3,5 g/dL
Paritaprevir (ABT-450)/ritonavir
+
Ombitasvir (ABT-267)
+
Dasabuvir (ABT-333)
“Combo ABVIE”
Resultados del Estudios de Fase III – GT1
SAPPHIRE-I1,2 GT1, no cirróticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 473)
(n = 631) sin tratamiento previo Placebo durante 12 semanas (n = 158)
SAPPHIRE-II1,2 GT1, no cirróticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 297)
(n = 394) tratamiento previo con P/R Placebo durante 12 semanas (n = 97)
TURQUOISE-II1,2 GT1, sin tratamiento previo
(n = 380) y tratamiento previo con P/R, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 208)
con P/R, con cirrosis 3D + RBV durante 24 semanas (n = 172)
compensada (CPA)
PEARL-II1,2 GT1b, no cirróticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 88)
(n = 179) tratamiento previo con P/R 3D - RBV durante 12 semanas (n = 91)
PEARL-III1,2 GT1b, no cirróticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 210)
(n = 419) sin tratamiento previo 3D - RBV durante 12 semanas (n = 209)
PEARL-IV1,2 GT1a, no cirróticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 100)
(n = 305) sin tratamiento previo 3D - RBV durante 12 semanas (n = 205)
3D: tres antivirales de acción directa,
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir
P/R: peginterferón + ribavirina; CPA, Child-Pugh A
FV: fallo virológico
Estudio Población Pauta
96%
96%
97%
90%
92%
97%
98%
100%
99,5%
100%
RVS12
5,9%
0,6%
1,5%
2,4%
1%
5%
0%
0%
Recaída
0,2%
0%
0,5%
0%
1%
2,9%
0,5%
1,7%
0%
FV
1.0%4
0 %4
1.9%5
2.3%5
2.2%6
0 %6
0 %7
0 %7
0 %7
1%7
0.6%3
0.6%3
Discontinuaciones
por EAs
1.Ficha técnica de Viekirax® (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) comprimidos
http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h982.htm
2. Ficha técnica de Exviera® (dasabuvir) comprimidos http://ec.europa.eu/health/documents/community-
register/html/h983.htm
3. Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370(17):1594–603
4. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370(17):1604–14
5. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2014;370(21):1973–82
6. Andreone P, et al. Gastroenterology. 2014;147(2):359–65.
7. Ferenci P, et al. N Engl J Med. 2014;370(21):1983–92
“Combo” BMS
Daclatasvir
+
Asunaprevir
+
Beclabusvir
UNITY-2
Daclatasvir/Asunaprevir/Beclabusvir
Jules Levin EASL 2015 April 22-26 Vienna Austria
UNITY-2
Daclatasvir/Asunaprevir/Beclabusvir + RBV
Hezode C. EASL 2015 April 22-26 Vienna Austria
“Combo” MSD
GRAZOPREVIR
+
ELBASVIR
C-EDGE
GRAZOPREVIR + ELBASVIR
Zeuzem. Abstract G07. EASL 2015 Austria
C-EDGE
GRAZOPREVIR + ELBASVIR
Zeuzem. Abstract G07. EASL 2015 Austria
RV
S S
EM
AN
A 1
2
“Combo” Gilead (GADOR)
LEDIPASVIR
+
SOFOSBUVIR
ION 2: LDV-SOF + RBV en pacientes tratados
previamente sin RVS
Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-93.
ION 2: LDV-SOF + RBV en pacientes tratados
previamente sin RVS
Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-93.
ION 2: LDV-SOF + RBV en pacientes tratados
previamente sin RVS
Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-93.
SIRIUS: LDV-SOF en pctes Cirroticos sin RVS
Erradicar VHC requiere tratamientos más largos o asociar RBV
Bourliere M, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15:397-404.
SIRIUS: LDV-SOF en pctes Cirroticos sin RVS
Erradicar VHC requiere tratamientos más largos o asociar RBV
Bourliere M, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15:397-404.
3
relapsers
2
relapsers
CONCLUSIONES
Esquemas altamente efectivos que acortan la duración de los tratamientos
Cirróticos y Genotipos 1a y 3 hay demostrado ser mas difíciles de tratar y representan “el test de esfuerzo” para los nuevos fármacos.
Ribavirina continúa siendo un pilar importante para las nuevos esquemas vía oral, principalmente para evitar la aparición de resistencias en G1a
La resistencia a DAAs parece jugar un rol importante en la respuesta viral, sobretodo en los que han fallado previamente a otros DAAs
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