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FÁRMACOS INMUNODEPRESORES Y MODULADORES DE LA
ENFERMEDAD
Dra. Mónica Vigna PérezDr. Octavio Paredes Saharopulos
Noviembre 2010
FÁRMACOS MODULADORES DE LA ENFERMEDAD
Tienen la capacidad de mejorar o disminuirlas funciones del sistema inmunitario; puedenser:
a)Inmunoestimulantes(favorecer la respuesta en infecciones,
tumores, inmunodeficiencias primarias)a)Inmunodepresores
(enfermedades autoinmunes, rechazo deórganos trasplantados)
FÁRMACO SITIO DE ACCIÓN TIPO DE ACCIÓN
EtanerceptInfliximabAdalimumab
Agentes bloqueantes del factor de necrosis
tumoral (TNF)
Bloqueo de la actividadbiológica de la citocina
Rituximab (anti-CD20) AcMo dirigidos contra linfocitos B
Eliminación de los linfocitos B
Muromonab (anti-CD3) AcMo dirigidos contra linfocitos T
Bloqueo de la activación de linfocitos T
Anakinra Bloquea la actividad de la IL-1
Antagonista de la IL-1
Basiliximab (anti-CD25) AcMo dirigidos contra CD25
Bloqueo de poblaciones linfocitarias activadas.
Alemtuzumab (anti-CD52)
AcMo dirigidos contra CD52
Bloqueo de la activación de linfocitos T, B, Nk entre otras
FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES DE ACCIÓN DIRECTA
AcMo = Anticuerpos monoclonales; CD = Antígenos de diferenciación celular; IL = Interleucina
Agentes bloqueantes del Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
Los principales son: Etanercept (receptorsoluble del TNF) Infliximab y Adalimumab(AcMo Anti-TNF)
Dominio de reconocimiento del TNF
Infliximab
Adalimumab
Etanercept
Dominio constante humano
Dominio variable humano recombinante
Dominio variable murino
Dominio del receptor extracelular humano TNF p75
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Macrófago
TNF-aSíntesis de
IL-1, IL-6 e IL-8
Quimiotaxisde leucocitos
FOCO INFLAMATORIO
Funciones del TNF-a
Activación de células endoteliales
Activación de leucocitoa
Usos de agentes bloqueantes del Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
Etanercept AR Artritis psoriáticaArtritis juvenil poliarticular Espondiloartritis esquilosante
Infliximab Enfermedad de Crohn AR Espondiloartritis esquilosante
Adalimumab AR moderada-severa
AGENTES BLOQUEANTES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF)
Se recomienda en combinación con otrosinmunosupresoresEfectos adversos
• Incremento en infecciones (TB y oportunistas)• Irritación en el sitio de inyección• Neutropenia• Trombocitopenia Enfermedad tipo LES
RITUXIMAB (anti-CD20)
Anticuerpo monoclonalquimérico dirigido contraCD20 (Ag. característicode linfocitos B).
Induce lisis de linfocitosB y disminución en laproducción de auto-anticuerpos
Rituximab mecanismo de acción
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Rituximab
Usos: Linfoma de células BAR LES
Efectos adversosFiebreBroncoespamoIncremento en infeccionesRelacionadas con la administración parenteral
(náuseas, urticaria, fatiga, cefalea, prurito, rubor,etc…)
AnemiaTrombocitopenia
Rituximab
Muromonab (anti-CD3)
Anticuerpo monoclonalquimérico dirigido contraCD3 (Ag. característico delinfocitos T)
Induce bloqueo de laactivación de los linfocitosT.
Empleo concomitante con otros inmunosupresores Usos: Control del rechazo alogénico en trasplantes
Efectos secundarios:CardiovascularesNeurológicosComplicaciones infecciosasNeoplasias
Muromonab (anti-CD3)
IL-1R
IL-1
IL-1ra
IL-1- Tipos
- IL-1a/IL-1b- IL-1ra (antagonista del IL-1R)
Anakinra (IL-1ra recombinante) Anakinra (IL-1ra recombinante)
Macrófago
IL-1
Activación de leucocitoa
Pirógeno endogeno
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Anticuerpo monoclonal quimérico dirigidocontra CD52.
Bloqueo de la activación de linfocitos T, B, Nkentre otras
Alemtuzumab (anti-CD52) Alemtuzumab (anti-CD52)
Indicación
Síndromes linfoproliferativos
Efectos secundarios
Fiebre
Malestar general
Incremento en infecciones
Basiliximab (anti-CD25)
Anticuerpo monoclonal quimérico dirigidocontra CD25 (Ag. característico de linfocitos Tactivados, B y NK)
Usos: Respuesta alogénica en receptores de órganossólidos
Efectos secundarios:Reacciones anafilácticasTrastornos linfoproliferativosInfecciones oportunistas
Basiliximab (anti-CD25)
SITIO DE ACCIÓN TIPO DE ACCIÓN FÁRMACO
1) Factores de transcripción y proteínas asociadas
• Inhibidores de NFkB• Inhibidores de IkB
Glucocortioides
2) Síntesis de nucleótidos
• Inhibidores de la síntesis de purinas
Mofetilo de micofenolatoAzatioprina
• Inhibidores de la síntesis de pirimidinas
Leflunomida
3) Componentes moleculares de la activación celular
• Inhibidores de la calcineurina
CiclosporinaTacrolimus
• Inhibidores de la proteína TOR
Sirolimús
FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES DE ACCIÓN INDIRECTA
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1) Factores de transcripción y proteínas asociadas
Inhibidores de IkB y NFkB
Glucocorticoides
GLUCOCORTICOIDES
Se han utilizado para el tratamiento de variasenfermedades inflamatorias e inmunológicas.
Regulan el metabolismo de los carbohidratos,proteinas y lípidos.
Tienen propiedades antinflamatorias
• Mecanismo de acción:
http://pharmacologycorner.com/animation-explaining-mechanism-of-action-of-glucocorticoids/
GLUCOCORTICOIDES
• Mecanismo de acción:
GLUCOCORTICOIDES
GLUCOCORTICOIDES
Síntesis de citocinas pro-inflamatorias
Quimiotaxisde leucocitos
Activación de monocitos, macrófagos,
basófilos, linfocitos y células endoteliales
GLUCOCORTICOIDES
Apoptosis de células activadas
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GLUCOCORTICOIDES MECANISMO DE ACCIÓN
Vía NF-kB (factor nuclear de transcripción)
• NF-kB es una familia de factores de transcripción que regulan el
crecimiento, la diferenciación y la apoptosis
I-kB
NF-kB
Estímulo
extracelular
IKK I-kB
P P
poliubiquitinización
NF-kB
proteosomaNF-kBTraslocación
al núcleo
•Proliferación celular
•Inhibición apoptosis
•Estimulación angiogénesis
GLUCOCORTICOIDES EFECTOS ADVERSOS
Metabólicos: DM-2, redistribución de grasa,pérdida de las proteínas de los músculos.
Uso prolongado: suprime la actividad adrenal,psicosis, cataratas, glaucoma, síndrome deCushing, osteoporosis y mala cicatrización.
2) Síntesis denucleótidos
Inhibidores de la síntesis de
purinas
Inhibidores de la síntesis de pirimidinas
Mofetilo de micofenolatoAzatioprina
Leflunomida
MOFETILO DE MICOFENOLATO
Profármaco la hidrólisis forma el ácido micofenólico (fármacoactivo) Inhibidor selectivo, no competitivo ni reversiblede la deshidrogenasa de monofosfato de inosina. Inhibe la proliferación y funciones de loslinfocitos.
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MOFETILO DE MICOFENOLATO
MOFETILO DE MICOFENOLATO
Se administra por vía oral o IV
Indicaciones Rechazo de un trasplante
MOFETILO DE MICOFENOLATO INTERACCIONES
Combinación del mofetilo de
micofenolato con:
Efecto
Tacrolimús Retrasa su eliminación
Antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y
magnesio
Disminuye su absorción
Colestiramina o productos que alteran la
circulación enterohepática
Disminuye la concentración
valganciclovir Leucopenia
MOFETILO DE MICOFENOLATO
Mayor incidencia de infecciones en particularCitomegalovirus (CMV). La combinación con tacrolimús se haacompañado de infecciones víricas devastadoras.
MOFETILO DE MICOFENOLATO
Efectos Adversos:
Tubo digestivo• Diarrea y vómitoSangre• Leucopenia
Infecciones oportunistas (CMV)
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AZATIOPRINA
Antimetabolito purínicoAZATIOPRINA INTERACCIONES
Combinación Efecto
Azatioprina + Alopurinol Incrementa la concentración de la
Azatioprina(El alopurinol bloquea la
oxidasa de xantina )
Azatioprina + mielosupresores o inhibidores de ECA
Mielosupresión(leucopenia,
trombocitopenia, anemia)
AZATIOPRINA
Efectos Adversos:
Mielosupresiónleucopenia, trombocitopenia, anemiaMayor sensibilidad a infeccionesHepatotoxicidadAlopeciaPancreatitisToxicidad de tubo digestivoMayor riesgo de neoplasias
LEFLUNOMIDA Es un fármaco antirreumático modificador de la
enfermedad.
Su principal mecanismo de acción se atribuye asu metabolito A771726 el cual inhibe a ladeshidrogenasa dihidroorotato, enzima clave enla biosíntesis de pirimidina, lo que lleva a unainhibición de la proliferación de células T y B.
• .
Leflunomida A77 1726
O
N
H
CH3
C
H
N CF3 C
O
H
N CF3CC
C
N
HO CH3
OH -
O
LEFLUNOMIDA
• Actividad Inmunosupresora.Detiene el ciclo celular en G1. Linfocitos T activados
• Actividad AntiinflamatoriaQuimiotaxis de neutrófilos.
Altera niveles de factores de la respuesta inflamatoria.
A771726
Metabolito activo
Inhibe síntesis de
Pirimidinas
Tirosincinasas (+ dosis)
TiminaCitosinaUracilo
• Monoterapia /Combinado con MTX o terapia biológica ( ETANERCEPT, INFLIXIMAB)
LEFLUNOMIDA
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• REACCIONES ADVERSAS:
- Náuseas, vómitos, diarrea, reacciones alérgicas.
- Efectos teratogénicos.
- En – grado: Leucopenia, pancitopenia (glóbulos rojos, blancos y plaquetas) y hepatotoxicidad.
• CONTRAINDICACIONES:
- Enfermedad hepática
- Insuficiencia renal (extremas cuidados)
- Embarazadas.
LEFLUNOMIDA2) Componentes
moleculares de laactivación celular
Inhibidores de la calcineurina
Inhibidores de la proteína TOR
CiclosporinaTacrolimus
Sirolimús
CICLOSPORINA
Polipéptido cíclico compuesto de 11 aa.
Producido por un hongo Se une a la ciclofilina y bloquean la actividad defosfatasa de la calcineurina. Inhibe parte de la señalización intracelularinducida por la activación de células T.
CICLOSPORINA MECANISMO DE ACCIÓN
CICLOSPORINA INTERACCIONES
Combinación Efecto
Ciclosporina + glucocorticoides
Diabetógeno
Ciclosporina + inhibidores del sistema CYP3A
Incrementa la concentración de la
ciclosporina
Ciclosporina + inductores del sistema CYP3A
Disminuye la concentración de la
ciclosporina
Ciclosporina + sirolimús
Aumenta nefrotoxicidad
CICLOSPORINA Existe mucha variabilidad individual Se metaboliza principalmente por el citocromoP450 (CYP3A)
INCREMENTAN LA CONCENTRACIÓN DE
CICLOSPORINA
DISMINUYEN LA CONCENTRACIÓN DE
CICLOSPORINA
Diltiacem
Nicardipino
Fluconazol
Itraconazol
Ketoconazol
Claritromicina
Eritromicina
Lansoprazol
Rabeprazol
Metilprednisolona
Alopurinol
Bromocriptina
Metoclopramida
Colchicina
Amiodarona
Nafcilina
Ribabutina
Rifampicina
Carbamacepina
Fenobarbital
Fenitoína
Ticlopidina
Orlistat
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CICLOSPORINA
Se puede administrar por vía IV u oral. La administración con alimentos retrasa ydisminuye su absorción. Aplicaciones: Trasplante de órganos Artritis Reumatoide Psoriasis LES Dermatitis atópicaMiastenia grave Otras
CICLOSPORINA
Efectos Adversos:
NefrotroxicidadNeurotoxicidadHTAHiperuricemiaHiperglicemiaHipercolesterolemiaAcidosis metabolicaHiperplasia gingival
TACROLIMUS
Previamente denominado FK506
Mas potente que la ciclosporina
Se une a la proteína 12 de unión FK506 (FKBP-12)y bloquean la actividad de la calcineurina.
Inhibe parte de la señalización intracelularinducida por la activación de células T.
TACROLIMUS MECANISMO DE ACCIÓN
TACROLIMUS
Se puede administrar por vía IV u oral. La administración con alimentos retrasa ydisminuye su absorción. Aplicaciones: Trasplante de órganos Artritis Reumatoide Psoriasis LES Dermatitis atópicaMiastenia grave Otras
TACROLIMUS
Efectos Adversos:
NefrotroxicidadNeurotoxicidadHTAHiperuricemiaHiperglicemiaHipercolesterolemiaAcidosis metabolicaHiperplasia gingival
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TACROLIMUS
Se puede administrar por vía IV, oral y tópica.
Es necesario individualizar la dosis. La administración con alimentos retrasa ydisminuye su absorción. Se metaboliza principalmente por el citocromoP450 (CYP3A)
TACROLIMUS
Aplicaciones: Trasplante de órganos Artritis Reumatoide Psoriasis LES Dermatitis atópicaMiastenia grave Otras
TACROLIMUS
Efectos Adversos:
Nefrotroxicidad
Neurotoxicidad: Temblores, cefalea,alteraciones motoras, convulsiones
Molestias gastrointestinales
Intolerancia a la glucosa y diabetes
HTA
Infecciones oportunistas
SIROLIMÚS (RAPAMICINA)
Lactona macrocíclica
Se une a la proteína 12 de unión FK506 (FKBP-12)y bloquean la actividad de la enzima blanco derepamicina en mamíferos (mTOR) La inhibición de mTOR bloquea la progresión delciclo celular en la fase de transición G1 S
Inhibe la activación y proliferación de células T
SIROLIMÚS MECANISMO DE ACCIÓN
SIROLIMÚS
No nefrotóxico que puede reemplazar a laciclosporina
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Vía metabólica CYP3A4
INDUCTORES ENZIMÁTICOSPotentes: RifampicinaModerados: carbamacepina. Fenobarbital
INHIBIDORES ENZIMÁTICOSPotentes: antimicóticosModerados: eritromicina, verapamilo
SIROLIMÚS INTERACCIONES
Alteraciones del metabolismo lipídicoHipercolesterolemiaHipertrigliceridemia Alteraciones hematopoyéticas
TrombocitopeniaLeucopeniaAnemia Revierten con la suspensión del tratamiento Relacionados con niveles sanguíneos del fármaco
SIROLIMÚS EFECTOS ADVERSOS
Casos clínicosInmunosupresores
Caso 1
• Femenino de 26 años de edad.
• Acude a consulta por presenta hematuria macroscópica.
• La EF es esencialmente normal.
• Se solicitan exámenes generales:
BH
Leucocitos 7,900
Hgb 13.4
PLT 234
Urea 89
Cr 3.2
Ac. Urico 7.5En el EGO existe proteinuria y eritrocitos de origen glomerular
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Nefropatía por IgA
Tratamiento Inducción:Bolos de Metilprednisolona + Ciclofosfamida
Tratamiento de mantenimiento:Azatioprina mas prednisona
• La paciente decide acudir con su medico de cabecera para control y seguimiento, e indica:
Azatioprina 100 mg vo c24hrsEnalapril 10mg vo c12hrsCalcitriol 0.25mcg c24hrsEspironolactona 25mg c24hrsAlopurinol 300mg vo c24hrsPravastatina 20mg vo c24hrsPrednisona 20mg c24hrs
Tres semanas
después……
Laboratorios
Leucos 1,300
Hgb 6.4
PLT 16
Urea 56
Cr 3-0
Ac Urico 4.2
¿Que paso?
Caso 2
• Masculino 32 años.
• Dx de IRC etiología no determinada.
• Adecuada evolución, después de un año.
• Tratamiento inmunosupresor de base:
Tacrolimus 3mg vo c12hts
Micofenolato 500 mg vo c12 hrs
Prednisona 5mg vo c12hrs.
Niveles de tacrolimus 5.8 ng/ml ( 4 a 6 ng/ml)
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FIEBRE
TB
Inicia tratamiento con Rifampicina + Isoniacida +
Pirazinamida + Etambutol
Mejora el cuadro clínico, pero a
las 3 semanas presenta aumento
súbito de la creatinina sérica.
RECHAZO
¿PORQUE?
Se solicitan exámenes y:
Tacrolimus 0.6 ng/ml (4 a 6 ng/ml)
¿Que pasó, si no se dejo
de tomar el medicamento?
Caso 3
• Mujer 18 años de edad.
• Antecedente de trasplante renal hace 6 meses.
• ESQUEMA: Ciclosporina + Micofenolato + Prednisona.
• Acude por presentar deterioro súbito de su función renal.
Se realiza biopsia en la que se encuentra rechazo celular BANFF IIa
Recibe tratamiento con Timoglobulina (1 mg/kg/d)
Al tercer día la cuenta de leucocitos totales en sangre disminuye.
¿POR QUÉ?
Al suspender la Timoglobulina, mejoran cifras de leucocitos totales, hasta llegar a la normalidad. La dosis recibida fue suficiente para tratar el rechazo……
Se inicia profilaxis con valganciclovir, debido a que recibió terapia de depleción linfocitaria
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A la semana presenta nuevamente leucopenia………
¿Por qué?
¿ Que haces?
Caso 4
• Mujer de 35 años
• Trasplantada hace 6 años de donador vivo relacionado.
• Adecuada evolución del trasplante.
• Esquema: Tacrolimus + azatioprina + Prednisona
• Sin antecedentes de rechazo.
• Vida normal.
Consigue los medicamentos por el IMSS.
Pierde el trabajo…..
X
La paciente acude a su consulta y le
comenta esta situación.
Le queda poco medicamento y hasta
que consiga nuevo trabajo no le
alcanza para comprar toda la dosis
que necesita….
¿Cómo la
puedes
ayudar?
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