Dr. Fernando Subercaseaux Becado neonatologa U Chile Rotacin
Neurologa Infantil Abril 2014
Diapositiva 2
Caso clnico G.J.A. 1 Antecedentes prenatales: Madre M2. Padres
no consanguneos Mal control embarazo (particular). Consumo
marihuana y alcohol durante embarazo. Adems de medicamentos
naturales adelgazantes Solo registro eco previas a las 29+1 y 31+6
semanas Eco urgencia: RCIU- SFA (PBF): 22/3 Obs. sufrimiento fetal
agudo, LA normal, doppler normal, anatoma normal, EPF 2140 gramos,
37 semanas RCIU
G.J.A RNT AEG 22/3/2014 2100- 44 329 Apgar: 7-8 Crisis 2-3 da
UCI NEO: en VM Eeg control (3) Cambio atb a cipro X cultivo +
serratia m LZP-FB-LVT-piridoxina $ Fenitona Sin crisis Extubacin:
cpap tazonan Status: 4 crisis > 5 min Eeg control 4 2 horas
13-15 das16-21 das22-26 das FB-LVT-piridoxina LZP sos LZP
sos--piridoxina LVT- mdz bic 0,3 $ FB Primidona- lidocana Reconexin
a VM
Diapositiva 13
Informe eeg EEG 14/4/14: (4) Severamente anormal, crisis
elctricas subintrantes de inicio focal central izquierdo (C3) con
generalizacin secundaria y generalizadas con mxima negatividad
central Frecuentes paroxismos generalizados con mxima negatividad
central con periodos electrodecrementales post carga Actividad
epileptiforme multifocal independiente foco predominante central
izquierdo
Introduccin Las convulsiones neonatales (CNN) son el evento
neurolgico mas frecuente en el recin nacido Puede ser la
manifestacin clnica de eventos prenatales, peri parto o post natal
del SNC Son un signo marcador de disfuncin de SNC que requiere
diagnostico y tratamiento urgente Neurologa del recin nacido, 5
edicin, Volpe: Capitulo 5, Convulsiones neonatales,
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Definicin Descarga paroxstica repetitiva y estereotipada de un
grupo de neuronas dentro de los primeros 28 das de vida de un RNT o
hasta 44 semanas corregidas en RNPT Duracin al menos 10 segundos,
patrn repetido evolutivo con amplitud mnima de 2 uV (peak a peak)
Uno o mas canales del EEG Altera funcin cerebral EEG Gold standard
Eventos que duran < 10 segundos: descarga rtmica corta (BRD) o
intermitentes (BIRD) neurodesarrollo ? Neurologa del recin nacido,
5 edicin, Volpe: Capitulo 5, Convulsiones neonatales,
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CNN: Generalidades Las convulsiones neonatales se caracterizan
por tener patrones muy poco organizados y difciles de reconocer
Fundamental monitoreo en EEG Representan una emergencia medica 1.
Puede ser manifestacin de enfermedad grave/tratamiento especifico
2. Produce dao per se, por disminucin de reserva energtica cerebral
y liberacin de neurotransmisores excitatorios 3. Episodio
convulsivo puede desestabilizar situacin clnica del recin nacido
Neurologa del recin nacido, 5 edicin, Volpe: Capitulo 5,
Convulsiones neonatales,
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CNN: Generalidades La mayor parte de las convulsiones se
originan de regiones central- temporal o vertex Recomendacin ACNS
para eeg: p3-p4 (canal nico) y c3-p3 y c4-p4 (doble canal eeg) Foco
frontal y occipital son raros sugiere lesin focal Evolucin en
frecuencia, morfologa, ubicacin ayuda a diferenciar convulsiones de
patrones rtmicos no ictales y descargas Neurologa del recin nacido,
5 edicin, Volpe: Capitulo 5, Convulsiones neonatales,
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Incidencia Estudios poblacionales sugieren incidencia de
1-3/1000 de los recin nacidos vivos Sin embargo aumenta en poblacin
seleccionadas 11-30% en prematuros (inversamente proporcional a EG)
La mayor parte ocurre durante la primera semana (80%) Saliba et al
1999; Silverstein y Jensen, 2007
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Fisiopatologa Crisis descarga elctrica repentina, sincrnica y
excesiva de un grupo neuronal Despolarizacin causada por 1.
Disminucin de produccin energa y falla bomba Na- K 2. Liberacin
excesiva de glutamato y consumo reducido clulas 3. Dficit de
neurotransmisor inhibitorios: Gaba, dficit piridoxina 4.
Hipocalcemia e hipomagnesemia: inhibe el traspaso de Na a las
neuronas Neurologa del recin nacido, 5 edicin, Volpe: Capitulo 5,
Convulsiones neonatales,
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Fisiopatologa Crisis RN son diferentes a otras etapas de la
vida El desarrollo de estructuras subcorticales y lmbicas estn
relativamente avanzadas La mielinizacin y fonacin sinapsis corteza
cerebral estn relativamente incompletos mas frecuente crisis
sutiles, apneas
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Fisiopatologa Receptor glutamato: sinapsis, sitios no
sinpticos, neuronas y clulas gliales 3 tipos inotrpicos: NMDA,
AMPA, kainato En RN NMDA y AMPA estn sobre expresados, y adems su
composicin lo hace mas excitables Antagonista NMDA Ketamina,
meperidina (pero sedantes) Antagonista AMPA topiramato
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Fisiopatologa Receptor GABA: compensa excitabilidad, pero hay
poco en EG precoz Adems su activacin produce excitacin en vez de
inhibicin (por homeostasis canales cloro) desbalance entre NKCC1 y
KCC2 Maduracin de caudal a rostral (manifestacin motora y luego
elctrica) Neurologa del recin nacido, 5 edicin, Volpe: Capitulo 5,
Convulsiones neonatales,
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Jensen, update on mechanism and management cl perinatology,
2009 881-900
Clasificacin (VOLPE) Tipo convulsin clnicas tnicas mioclnica
sutiles
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Clasificacin: Clnicas La crisis tpica del RNT. (25-30%)
Movimientos rtmicos y lentos con correlato eeg Pueden ser focales,
repetidas y localizadas Habitualmente no hay compromiso conciencia
No implican dao local Multifocal: tiene carcter migratorio, de una
extremidad a otra, tiene correlato eeg y pueden ser causadas por un
compromiso severo SNC
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Clasificacin: Tnicas 5 % de las CNN Movimientos lentos y
sostenidos Tiene correlato eeg Pronostico reservado Puede ser focal
(cambio mantenido de 1 extremidad o tronco, apnea o cianosis)
generalizada (mov brusco de flexin de eess y extensin/abduccin
aduccin eeii) o flexo extensin 4 extremidades simula
descerebracin/decorticacin
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Clasificacin: Mioclnica 15-20% de las CNN Movimientos flexin
brusca o sacudidas de extremidades Focal o generalizadas
Generalmente secundaria a patologa difusa cerebro Importante
descartar patologa metablica
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Clasificacin: Sutiles 50% de las CNN Pueden presentarse junto a
las otras No tienen correlato eeg Pueden no ceder con tratamiento
anticonvulsivo EJ: parpadeo, ojos permanentemente abiertos,
chupeteo, pedaleo, natatorios, fenmenos autonmicos (hipertensin,
taquicardia, bradicardia), apnea
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Diagnostico diferencial Temblores Sin fenmenos oculares,
orobucales, autonmicos Se suprime al sujetar extremidad Ojo con
hipoglicemia, hipocalcemia, depravacin, EHI Mioclonas benignas del
sueo Movimientos mioclnicos que solo ocurren durante sueo. Pueden
durar varios minutos. EEG normal Se resuelve despus de los 2 meses
Hiperekplexia Respuesta sobresalto exagerada a la manipulacin y
estimulo auditivo/visual Autosmico dominante hiperexcitabilidad
neuronas reticulares EEG normal Desaparece despus de los 2 aos
Neurologa del recin nacido, 5 edicin, Volpe: Capitulo 5,
Convulsiones neonatales,
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Etiologa 1. Encefalopata hipxico isqumica: (50% CNN) En general
1as 24 horas de vida 2. Trastorno cerebro vasculares (12-20% de las
CNN) Hemorragia intracraneana: Intraventricular: > RNPT; en
primeros 3 das de vida. Subaracnoideas / Subdurales: >en RNT
Lesin isqumica cerebral: es la 2 causa CNN Trombosis in situ
/embolismo placenta cardiaco Amerita estudio hipecoagulabilidad
(prot c-s- factor v leiden)
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Crisis sub clinica izquierda RN asfixiado grave
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Etiologa 3. Alteraciones metablicas transitorias (5-20%)
Hipoglicemia, hipocalcemia, hipernatremia, hiponatremia,
hipomagnesemia 4. Malformaciones SNC (5-10%) 5. Infecciones SNC
(3-20%) Sospecha en RN febril o con factores de riesgo para
infeccin SNC PL mandatoria para diagnstico/tratamiento
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Etiologa 6. Errores congnitos del metabolismo periodo libre de
sntomas intoxicacin Rechazo alimentario, letargia, trastorno
respiratorio, convulsiones Los mas frecuentes son alteracin
metabolismo aminocidos/ciclo de urea (amonio elevado, anin gap
elevado, cetonemia, Hiperglicinemia no cetosica solo convulsiones
7. Sndrome depravacin drogas 8. Desconocido: 10%
Factores de riesgo para CNN MaternosIntrapartoRecin nacido Edad
materna > 40 aosSufrimiento fetal agudoRNPT
NulparaDesprendimiento placenta, prolapso cordn RN bajo peso DM
gestacional o pre gestacional Fiebre materna, corioamniolitis RN
post termino Sexo masculino Vasudevan, Semanas in fetal and
neonatal medicina 18 (2013)
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Sndromes epilpticos neonatales Existen pocos identificados en
este periodo A la fecha son 4 (2 benignos y 2 malignos): Convulsin
idioptica neonatal convulsin benigna familiar encefalopata
epilptica neonatal con estallido supresin: encefalopata mioclnica
precoz encefalopata epilptica infantil precoz o sndrome
Ohtahara
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Sndromes epilpticos neonatales Convulsiones benignas familiar
Herencia dominante Diagnostico exclusin RNT peso normal Apgar >7
Luego de intervalo libre primeras convulsiones inician en da 2 o 3
de vida. Pueden durar 1-6 meses Condicin neurolgica normal. (a lo
mas hipotona transitoria) Crisis son aisladas, duran 1-3 minutos,
pueden recurrir Se han identificado genes que codifican canal
potasio KCNQ2 (cromosoma 20q) + KCNQ3 (cromosoma 8q)
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Sndromes epilpticos neonatales Convulsiones neonatales
idioptica benignas: Reportado en Australia y Francia 1977
Prevalencia 4-38% en otros reportes. probable solo 4% Primeras
convulsiones entre da 1-7 (y 90% entre 4-6) Crisis multifocales
clnicas, parciales, alterna lados, apneas, nunca tnicas. Rara vez
generalizadas. Duran 1-3 minutos. EEG interictal es normal,
discontinuo o alterado por alteraciones focales o multifocales. 60%
presenta alternancia theta punta Relacionado con niveles bajos de
Zinc
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Sndromes epilpticos neonatales Encefalopata mioclnica precoz
Inicio 1 semana Causa desconocida EEG patrn estallido supresin
Persiste mas all del 1er aos de vida Mal pronostico Encefalopata
epilptica infantil precoz (sd. Ohtahara) Inicio primeros 3 meses
Acompaados de encefalopata severa Resistente a tratamiento Mal
pronostico (muere o RDSM severo)
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Diagnostico Anamnesis: antecedentes maternos, familiares,
embarazo y parto, monitorizacin en parto, tipo de parto,
caractersticas LA, Apgar, gases cordn
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Diagnostico Examen fsico completo: Descripcin del evento
Existen estudios concordancia neo/staff/neuro/eeg no buena
correlacin (Malone 2009) 50% 80-90% de convulsiones neonatales al
EEG no tienen correlato clnico (Bye y flanagan 1995; Clancy
1998-2005; Lawrence 2009, otros) Convulsiones focales clnicas
tienen mejor pronostico en gral Convulsiones sutiles/subclnicas
peor pronostico
Diagnostico Neuroimagen Ecografa cerebral Tac cerebral RNM EEG:
Monitorizacin es primordial (disociacin electro clnica) EEG 12
canales Gold estndar aEEG continuo, til en RNT y RNPT Segn zona de
crisis, puede no detectar. No reemplaza EEG
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EEG en RN Interpretacin es diferente que en nios mas
grandes/adultos Ausencia de patrones tpicos de convulsin no
descarta crisis origen cortical Siempre realizar con piridoxina
Caractersticas Interictales: presencia de onda punta focales
intermitente temporales pueden ser normales Ritmo de base: informa
sobre grado severidad lesion EEG caractersticos
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Qu nios deben ser monitorizados? RN con clnica sugerente
convulsiones RN con antecedentes de evento hipxico- isqumica RN con
EHI moderada severa Rn en hipotermia (especialmente en
recalentamiento) RN con Neuroimagen alterada RNPT de extremo bajo
peso (
Duracin tratamiento No hay consenso sobre duracin una vez que
crisis han cedido Medicamentos AC tienen efectos adversos, pero
adems en animales favorecen apoptosis neuronal Riesgo recurrencia:
50% con examen neurolgico anormal y/o EEG con actividad de base
anormal
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Pronostico Mortalidad CNN ha disminuido Trastorno en
neurodesarrollo 10-20% de los nios con CNN
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SEN Emergencia neurolgica Definido en pediatra/medicina como
crisis epilptica que dure mas de 30 minutos o varias crisis sin que
haya recuperacin completa de conciencia En neo no tan clara
definicin La mayora de las crisis en RN duran < 5 min Por clnica
no puedo asegurar que entre crisis el RNPT vuelva a normal (crisis
sutiles, etc.) El RNPT si bien al parecer resiste convulsiones
mejor, el efecto multi sistmico no siempre es as
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SEN Otras definiciones: mas del 50% de un determinado tiempo de
observacin, 5 minutos, 10 minutos. En HCSBA: usa definicin
operativa de crisis nica o varias de mas de 5 min de duracin sin
recuperacin entre ellas Incidencia: 20/100,000 habitantes
Distribucin bimodal, tasas mas altas el 1er ao y >60 aos En neo
desconocida subdiagnosticado? aEEG, video EEG
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SEN Causas: febril, idioptica, infecciosa, errores innatos
metabolismo, txicos, abuso sustancias, tumores cerebrales, trauma,
enfermedades cerebro vascular, hipoxia/anoxia Adems en pacientes
con pacientes epilepsia y tratamientos crnicos que suspenden
bruscamente terapia. Sin causa 10-30%
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SEN tratamiento: febril, idioptica, infecciosa, errores innatos
metabolismo, txicos, abuso sustancias, tumores cerebrales, trauma,
enfermedades cerebro vascular, hipoxia/anoxia Adems en pacientes
con pacientes epilepsia y tratamientos crnicos que suspenden
bruscamente terapia. Sin causa 10-30%
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SEN Tratamiento:
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SEN
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Introduccin Las malformaciones cerebrales son una causa
significativa de morbilidad neurolgica en nios Abarcan numerosos
trastornos difcil clasificarlos. Clasificacin actual basada en
etapa de desarrollo cerebral 1. Trastorno proliferacin celular
(microcefalia) 2. Trastorno migracin celular (Lisencefalia) 3.
Trastorno organizacin cortical
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Microcefalia Descrita por Giacomini en 1885 Condicin en la que
el cerebro no logra un crecimiento normal (mas una observacin
clnica que diagnostico) Definicin: Microcefalia menor a 3 DE
(ajustado por edad/sexo) Discapacidad intelectual grado variable
Ausencia de otro trastorno neurolgico o de crecimiento
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Microcefalia Clsicamente se presenta al momento de nacimiento
Puede llegar a ser cc -12 DE Epilepsia es poco comn (pero se ha
reportado y no es criterio de exclusin) Tiene patrn herencia
autosmica recesivo, en la ultimas dcadas se ha comprendido mas
heterogenicidad gentica
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Microcefalia Se han descrito 8 (al menos) loci con esta
condicin llamados MCPH1 (o microcefalina) hasta 8 Y se han descrito
5 genes asociados: MCPH1, CDK5RAP2, ASPM, CENPJ Y STILL No hay
clara correlacin genotipo-fenotipo, por lo que la clnica de un
especifico caso no es posible saber cual gen esta predominando
Radiolgicamente la estructura cerebral esta generalmente
conservada, pero con simplificacin del patrn de giro en pacientes
con ASPM y MCPH1
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Microcefalia Se han descrito adems heterotopias nodulares peri
ventriculares en familias con MCPH1, aunque no es exclusivo para
MCPH1 ASPM (MCPH5) es la causa mas comn de microcefalia. Reportado
en 40% de casos con origen pakistan, rabe o europeo Mas de 50
mutaciones ASPM descritas Existen otras mutaciones independientes
descritas para otros genes de microcefalia, pero su espectro clnico
esta menos definido
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Microcefalia Los genes descritos en microcefalia participan en
divisin celular y regulacin de ciclo celular ASPM, CDK5RAP2, CENPJ
Y STILL codifican protenas centrosoma ASPM homologo para gen
Drosophila asp (huso anormal): protena mantencin integridad
centrosoma y huso mittico (modelo animal) Adems es importante en la
mantencin de la orientacin en el plano de divisin celular en
progenitores neurales deplecin precoz de clulas progenitoras insuf
neurona (microcefalia)
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Microcefalia CDK5RAP2: tambin participa en mantencin de cohesin
de centrosoma MCPH1 esta implicada en la reparacin de ADN y
condensacin de cromosomas Parcialmente tiene la misma va de seal
que ATR (ataxia-telangectasia-RAD3 relacionado), el cual esta
mutado en algunos Sndrome Sequel (microcefalia, talla baja y
dismorfias faciales) Funcin en localizacin y divisin de centrosoma
rol en factores de crecimiento/divisin cerebral?
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Lisencefalia Grupo de trastornos caracterizados por una corteza
anormalmente liso Dividido en 2 categoras: clsica (tipo 1), y
empedrado (tipo 2) Empedrado: defecto bioqumico O-glicosilacion de
- dextroglicano Compromete integridad de superficie pial sobre
migracin de neuronas corticales a travs de superficie pial Estas
heterotopias forman ndulos empedrados en la superficie cerebral
Otros empedrados en Walker-Warburg, sndrome musculo- ojo, distrofia
muscular Fukuyama
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Lisencefalia En Lisencefalia clsica, la integridad de la
superficie pial esta intacta, pero la corteza cerebral esta
anormalmente engrosada Y la estructura de 6 capas severamente
comprometida El primer gen identificado fue LIS1: localizado en
cromosoma 17p13.3. dos entidades clnicas asociadas: sndrome Miller
Dieker y secuencia Lisencefalia aislada
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SMD: dismorfia facial (frente prominente, hueco bitemporal,
nariz corta con narinas hacia arriba, labio superior prominente,
comisuras delgadas, maxilar pequeo) ILS: solo Lisencefalia, sin
caractersticas de SMD
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Lisencefalia ILS delecin pequea o mutacin LIS1. MDS + grande:
involucra LIS1 y 40 genes vecinos La mayor parte son mutaciones de
novo (baja recurrencia) Pero se han descrito casos con
translocaciones balanceadas (familias) DCX (doblecortina): gen
ubicado en cromosoma X Causa Lisencefalia en hombres (hemicigotos),
en mujeres casos mas leves (bandas heterotopias subcorticales) LIS1
y DCX de los casos de ILS
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Lisencefalia TUBA1A: gen que se encuentra mutado en pacientes
con Lisencefalia clsica (4% casos) Microcefalia congnita, dipleja
espstica o cuadriplejia, discapacidad intelectual. Existen casos
mas leves compromiso lenguaje, logran marcha Son mutaciones
habitualmente de novo, pero su patrn de herencia es de autosmico
domnate Otros genes: RELN, VLDLR y ARX: variantes de Lisencefalia:
no comparten caractersticas rx con LIS1, DCX, TUBA1A
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Lisencefalia Funciones gen Lisencefalia: relacionado
estrechamente con micro tbulos Protenas LIS1 interacta con dineina
y en conjunto con NDEL regula el motor micro tbulo Protenas DCX:
une micro tbulos y estabiliza polimerizacin Protenas TUBA1A:
componente estructural de micro tbulos (isoforma -tubulina)
Diapositiva 100
Lisencefalia Otros: RELN: protena secretada por clulas
Cajal-retzius en la capa 1 de la corteza cerebral. Inhibe migracin
neuronal (seal stop) VLDLR: acta como receptor (junto con receptor
2 apolipotroteina E) para protena RELN
Diapositiva 101
Clasificacin malformaciones de desarrollo cortical (2012)
Malformaciones secundaria a anormalidades prolif o apoptosis
neuronal y glial Malformaciones secundarias a desarrollo post
migracin anormal Malformaciones debido a migracin neuronal anormal
IA microcefalia IB megalencefalia IC disgenesia cortical y prolif
sin neoplasia ID disg cortical y prolf c/ neo IIA heterotopia IIB
Lisencefalia IIC heterotopia subcortical y displasia sub lobar IID
empedrado IIA polimicrogiria y esquicencefalia IIC displasias
subcortical IIID microcefalia post migracin Grupo I Grupo II Grupo
III