Elección de tratamiento de segunda línea
en cáncer gástrico Dr. Ricardo Yaya-Tur
Servicio de Oncología Médica
Fundación Instituto Valenciano de Oncología
HER2-positivo
avanzado GC
(n=584)
5-FU o capecitabina
+ cisplatino
(n=290)
R 5-FU o capecitabina
+ cisplatino
+ trastuzumab
(n=294)
3807 pacientes1,2
810 HER2-positivo*
Tratamiento elección CG/UGE avanzado HER-2 positivo
ESTUDIO ToGA
Bang et al. Lancet, 2010
HER-2 +++
Takashima et al, Gastric Cancer 2013
Evidencia del impacto de la segunda línea en OS. Análisis retrospectivo
JCOG9205: 5FUic+CDDP vs 5FUic JCOG9912: S-1 vs 5FUic
Fármaco Autor Nº Pts PFS (m) OS (m) Año
Docetaxel Graziano 21 -- 3.5 2000
Paclitaxel Yamada 60 -- 11.3 2001
Irinotecan Assersohn 38 3.7 6.4 2004
Docetaxel Giuliani 30 -- 6.0 2005
Paclitaxel Kodera 44 2.6 7.8 2007
Docetaxel Jo 154 2.6 7.2 2007
Irinotecan+MMC Hamaguchi 45 4.1 10.1 2011
Nab-Paclitaxel Sasaki 56 2.9 9.2 2014
Estudios Fase II segunda línea cáncer gástrico avanzado
Takahari. Gastric cancer, 2017
SUPERV GLOBAL(m)
ASC 3.6
DOCETAXEL 5.2
HR: 0.67 (95%, 0.49-0.92)
p = 0.01
Ford et al. Lancet Oncol, 2014
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
I
O
N
S
C
R
E
E
N
Tratamiento hasta
progresión o
Toxicidad inaceptable
N = 355
2:1
Ramucirumab 8 mg/kg
bisemanal
+
BSC (n = 238)
Placebo bisemanal
+
BSC (n = 117)
• Multicéntrico, randomizado, doble ciego, placebo-controlado, fase 3
• Estratificación por : región, pérdida peso (≥10% vs. <10% en 3 meses), primario(gastrico vs. GEJ)
• 30 países, 120 centros
Fuchs et al. Lancet Oncol, 2013
Fuchs et al. Lancet Oncol, 2013
Ramucirumab Placebo
Patientes / Eventos 238 / 179 117 / 99
Mediana (m) (95% CI) 5.2 (4.4, 5.7) 3.8 (2.8, 4.7)
HR (95% CI) = 0.776 (0.603, 0.998)
Log rank P-value (stratified) = 0.0473
SG 6 meses 42% 32%
SG 12 meses 18% 11%
1. Cualquier terapia es mejor que BSC
2. QT disminuye riesgo muerte un 27% frente a BSC (HR: 0.73)
3. Ramucirumab disminuye RM un 22% frente a BSC (HR: 0.78)
4. Everolimus NO tiene efecto significativo sobre SG
5. SI PS >1 Ramucirumab disminuye RM un 32% (HR: 0.68)
Esquema Estudio
Autor Nº Pts
PFS
(m) OS (m) p Año
Irinotecan
Paclitaxel
WJOG
Hironaka
108
111
2.3
3.6
8.4
9.5 0.38 2013
Iri+CDDP
Irinotecan
BIRIP trial
Higuchi
64
63
3.8
2.8
10.7
10.1 0.98 2014
Iri+CDDP
Irinotecan
TRICS trial
Nishikawa
84
84
4.6
4.1
13.9
12.7 0.86 2015
S-1+Irino
Irinotecan
JACCRO
Tanabe
145
148
3.8
3.4
8.8
9.5 0.92 2015
Nab-Paclitaxel 100
Nab-paclitaxel 260
Paclitaxel
ABSOLUTE
Shitara
240
243
243
5.3
3.8
3.8
11.1
10.3
10.9
0.0085
0.062 2017
Estudios asiáticos Fase III segunda línea cáncer gástrico avanzado
Takahari. Gastric cancer, 2017
FÁRMACO DIANA ESTUDIO
Autor
Nº
Pts
PFS
(m)
OS
(m) p Año
Irinotecan+Nimotuzumab
Irinotecan EGFR Satoh
38
39
2.8
2.4
8.3
7.7 0.97 2015
Paclitaxel+Olaparib
Paclitaxel+Placebo PARP Bang
62
62
3.9
3.5
13.3
8.3 0.005 2015
Paclitaxel+Trastuz HER2
JFMC45-
1102
Nishikawa
47 5.1 17.1 2016
Estudios Fase II con terapias dirigidas en
segunda línea cáncer gástrico avanzado
Takahari. Gastric cancer, 2017
¿Por qué se produce esta disparidad entre PFS y SG?
Bang et al. JCO, 2015
Paoletti et al. J Natl Cancer Inst, 2013
1.- El objetivo primario del estudio es PFS y el tamaño de la muestra
se diseñó para detectar un beneficio prometedor
2.- La evidencia de PFS como subrogado de OS en cáncer gástrico avanzado
o recurrente es endeble
3.- Los estudios preclínicos muestran que la actividad de los inhibidores de PARP
es más prominente a largo plazo
FÁRMACO DIANA ESTUDIO
Autor
Nº
Pts
PFS
(m)
OS
(m) p
Paclitaxel+Lapatinib
Paclitaxel HER2
TyTAN
Satoh
132
129
5.4
4.4
11.0
8.9 0.1
T-DM1
Paclitaxel/Docetaxel HER2
GATSBY
Thuss-
Patience
228
117
2.7
2.9
7.9
8.6 0.8
Paclitaxel+Olaparib
Paclitaxel+Placebo PARP
GOLD
Bang
263
262
3.9
3.5
8.8
6.9 0.026
Paclitaxel+Ramucirumab
Paclitaxel+Placebo VEGFR2
RAINBOW
Wilke
330
335
4.4
2.9
9.6
7.4 0.017
ESTUDIOS EN FASE III QT vs TERAPIA DIRIGIDA
EN SEGUNDA LÍNEA CG/UGE
Satoh et al. JCO, 2014
Thuss-Patience et al. Lancet Oncol, 2017
Bang et al. Ann Oncol, 2016
Wilke et al. Lancet Oncol, 2014
Satoh et al. JCO, 2014
Curvas de Kaplan-Meier para Supervivencia Global
Toda la población ITT Población HER2 +++
Satoh et al. JCO, 2014
n PFS (m) SG (m) p
PACLITAXEL+
LAPATINIB 132 5.4 11.0
0.1
PACLITAXEL 129 4.4 8.9
n PFS (m) SG (m) p
PACLITAXEL+
LAPATINIB 52 5.6 14.0
0.017
PACLITAXEL 49 4.2 7.6
Toda la población ITT
Población HER2 +++
RESULTADOS ESTUDIO TyTAN
Thuss-Patience et al. Lancet Oncol, 2017
n PFS (m) SG (m) p
TDM-1 228 2.7 7.9
0.8 PACLITAXEL/
DOCETAXEL 117 2.9 8.6
Tratamiento
hasta
progresión
o toxicidad
inaceptable
• Criterios inclusión: - ADC gástrico o de la UGE metastásico o loc. adv. irresecable
- Progresión tras 1ª línea con QT platino/fluoropirimidina • Estratification por: Región geográfica, lesión medible o no, TTP a 1ª línea
Ramucirumab 8 mg/kg day 1y15
+ Paclitaxel 80 mg/m2 day 1,8 y15
Ciclos de 28-días
N = 330
Placebo días 1&15
+ Paclitaxel 80 mg/m2 días 1,8 y15
N = 335
S
C
R
E
E
N
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
I
O
N
Seguimiento
para
supervivencia
y seguridad
1:1
Wilke et al. Lancet Oncol, 2014
N=665
Parámetro eficacia
Ramucirumab +
Paclitaxel Placebo + Paclitaxel p-value
Respuestas 28% 16% 0.0001
Tasa control enfermedad
80% 64% <0.0001
Mediana PFS 4.40 m 2.86 m <0.0001
Mediana SG 9.63 m 7.36 m 0.0169
Wilke et al. Lancet Oncol, 2014
Factores pronóstico en análisis de REGARD y RAINBOW
Fuchs et al, ASCO, 2015
Factores pronóstico EN ESTUDIO ITALIANO RETROSPECTIVO
Catalano et al, BJC, 2008
3 > factores
1-2 factores
0 factor
Kanagavel et al, Ann Oncol, 2010
Modelo pronóstico ruso para segunda línea de CG
¿A qué pacientes hemos de tratar en segunda línea?
¿Qué secuencia de tratamientos hemos de utilizar?
Factores que deberíamos tener en cuenta…
1. La toxicidad de la primera línea: Tripletes frente a dobletes
2. Uso de taxanos en primera línea
3. Uso de Irinotecan en primera línea
Pericay et al. Cancer Medicine, 2016
INMUNOTERAPIA EN GASTRICO AVANZADO
Goode et al. J Clin Med, 2016
Ensayo Fase Fármaco N Mediana
PFS (m) ORR
Mediana
OS (m)
Superv 1
año
Fase II (28) Tremilimumab 18 2.8 6% 4.8 33%
Fase II (29) Ipilimumab 57 2.7 NR 12.7 NR
Fase Ib (3) Pembrolizumab 39 1.9 22% 11.4 NR
Fase I/II(31)
Nivolumab 59 NR 14% 5.0 36
Nivolumab 1 mg/kg,
Ipilimumab 3 mg/kg 49 NR 26% 6.9 34
Nivolumab 3 mg/kg,
Ipilimumab 1 mg/kg 52 NR 10% 4.8 NR
Fase Ib (32)
Avelumab 1ª línea
mantenimiento 89 12 weeks 9% NR NR
Avelumab 2ª línea 62 6 weeks 9.7% NR NR
INMUNOTERAPIA EN GÁSTRICO AVANZADO
Bonotto et al. Expert Review of Clinical Pharmacology, 2017
Diana Fármaco Fase Línea Brazos Objetivo
primaro Nombre
PDL1 Avelumab III 3ª Avelumab vs QT SG JAVELIN
Gastric 300
PD1 Pembrolizumab II 2ª Pembrolizumab vs
Pembro+CDDP+5FU RESP
KEYNOTE-
059
PD1 Pembrolizumab III 2ª Pembrolizumab vs
Paclitaxel PFS/SG
KEYNOTE-
061
CTLA4-
PDL1
Tremelimumab +
Durvalumab Ib/II 2ª
Tremel+Durva vs
Tremelimumab vs
Durvalumab
RESP
PFS 6 m
MMP9-PD1 GS-5745 + Nivolumab II 2ª GS-5745+Nivolumab
vs Nivolumab RESP
CONCLUSIONES
1.- En cáncer gástrico/UGE avanzado, que ha progresado a una primera línea,
el tratamiento oncológico activo es mejor que el soporte aislado en pacientes
que mantengan un buen estado general
2.- Los fármacos elegidos para la segunda línea estarán en función de
los utilizados previamente
3.- Esquemas de 3 fármacos sólo se recomiendan en 1ª línea en pacientes con BEG
4.- VEGFR2 parece la mejor diana en segunda línea de CG avanzado (quizá
PARP y HER2)
5.- Ramucirumab, solo en combinación con Paclitaxel, ha demostrado un beneficio
indudable en segunda línea en CG/UGE avanzado
6.- Debe estimularse la inclusión en ensayos clínicos
NCCN Guidelines, Version 3.2016