ENFERMEDAD RENAL CRONICA: DESAFIOS CLINICOS ACTUALES
Leopoldo G. Ardiles Universidad Austral de Chile Valdivia [email protected]
SITUACION ACTUAL
l Prevalencia de ERC en ascenso l Aumento de la incidencia de requerimiento
de terapias sustitutivas l Terapias sustitutivas mantienen morbi-
mortalidad alta: – Pacientes más añosos – Insuficiente sustitución de la “función renal” (VFG) – Co-morbilidad asociada
HEMODIALISIS
l Sacrificio personal y familiar: Mala calidad de vida y necesidad de desplazamiento
l Alta Mortalidad: equivalente a un cáncer de colon
l Hay cierta mejoría en diferentes aspectos con diálisis más frecuente y prolongada
Peritoneodiálisis
l Restringido a un 10-15% de los pacientes l Pérdida de la calidad peritoneal con el
tiempo
REQUERIMIENTOS NUEVAS TECNOLOGIAS DIALITICAS
l Funcionamiento CONTINUO l Eficiencia en eliminación de solutos cercana al
riñón normal l Eliminación de agua y solutos según necesidad
del paciente l Biocompatible l Portable, o incluso implantable l Bajo costo l Seguridad
Alternativas dialíticas con futuro
l HNF: Human Nephron Filter
l Técnicas de microfluidos
l WAK: Wearable Artificial Kidney
l RAD: Bioartificial Renal Assist Device
Human Nephron Filter HNF (Nisenson)
l 2 membranas en serie – G (similar a la membrana glomerular): Mediante
transporte convectivo produce ultrafiltrado plasmático con solutos de PM cercano a albúmina
– T (Tubular): Con poros de diferente tamaño y angulaciones lo que los hace muy selectivos
l QB: 100 ml/min (acceso vasculares tradicionales)
l No utiliza dializado l Puede ser portable (batería de alta capacidad y
bolsa de residuos)
TÉCNICAS DE MICROFLUÍDOS (Leonard) (diálisis sin membranas)
l Flujo laminar paralelo de dos corrientes en un canal único sin separación por membrana
l Pequeñas partículas difunden fácilmente por gradiente de concentración. Grandes moléculas o elementos formes (células) difunden escasamente
l Actualmente existen prototipos (Filtros H) que funcionan por gravedad
l Podría llegar a constituir un riñón artificial portable
WAK: Wearable Artificial Kidney (Gura)
l Portátil. Utiliza dializador de alto flujo 0.6 m2 polisulfona
l 2 Circuitos: – Sangre: semejante a HD tradicional – Dializado: es regenerado en diferentes sorbentes
y se le añade bicarbonato l Minibombas regulan ultrafiltración y anticoagulación l Experiencias con QT 4-8 horas con QB 58 ml/min y
QD 47 ml/min logran depuracion de creatinina de 20 ml/min
l Permitiría aumentar la frecuencia de HD
Schematics of the WAK. Blood drawn from a double lumen catheter (red) is anticoagulated with heparin from a reservoir (white) using a commercially available, battery-operated micro
pump (ambIT, Sorenson, Salt Lake City, UT) and circulated through the blood ...
Gura V et al. CJASN 2009;4:1441-1448
©2009 by American Society of Nephrology
RAD: Bioartificial Renal Assist Device (Humes)
l Túbulo bioartificial: A partir de células progenitoras (responsables de la regeneración en necrosis tubular aguda) implantadas en un capilar de polisulfona y expuestas a factores de crecimiento
l Estudios preclínicos muestran mantención de propiedades de transporte metabólicas y funciones endocrinas en estas células (animales urémicos y mejoría disfunción orgánica en shock séptico)
l Estudios clínicos preliminares muestran superioridad en IRA utilizado asociado a HF-VV comparado con sustitución continua (mortalidad precoz y tardía se reducen a la mitad, hay recuperación más rápida de función renal y mejor tolerancia)
RAD: Bioartificial Renal Assist Device
(Humes)
ViWAK-PD (Ronco) (Vicenza Wearable Artificial Kidney for PD)
l Catéter doble lumen peritoneal l Línea salida dializado l Minibomba l Circuito de regeneración de dializado con cartuchos de
resinas y carbón activado l Filtro protección microbiológica l Línea de entrada dializado l Un minicomputador l 2 lts de solución, recircula dializado a 20 ml/min x 10 hrs l Reduce el tiempo dedicado a intercambios, mejora la
eficacia (100 lts/semana) y permite mejor rehabilitación
Mejoría en accesos vasculares
TAREA PENDIENTE!!!
Trasplante Renal l Aumento de la oferta de donantes l Nuevos inmunosupresores l Avances en investigación de la disfunción del
injerto l Biomarcadores de tolerancia l Inducción de tolerancia l Xenotrasplante l Medicina regenerativa
XENOTRASPLANTE l Problemas en Tx Cerdo-Primate por Rj Agudo
por Ac preformados contra GAL l Orientaciones actuales:
– Nuevos agentes inmunosupresores – Identificación de Antígenos no GAL en cerdo – Solucionar problemas de disregulación de coagulación – Desarrollo de tolerancia donante-específica – Solucionar problemas de xeno-zoonosis – Minimizar riesgos de retrovirus porcinos endógenos – Consolidación de pautas ético-sociales
MEDICINA REGENERATIVA
l Existe potencial regenerativo expresado en la necrosis tubular aguda, no así en ERC
l Posibilidades para conseguir un riñón nuevo: – Riñón Embrionario (Metanefros) – Células Madre Embrionarias – Trasplante Nuclear – Embriones Xenogénicos
Riñón Embrionario (Metanefros)
l Metanefros presente a la 5° semana de desarrollo embrionario
l Implantes de metanefros completo, i.p. sin inmunosupresión en ratas: sin rechazo agudo, buena vascularización, anastómosis de del neo uréter en uréter nativo previa nefrectomía
l Uso de células metanéfricas
Terapia con células madre
l Células madre pluripotenciales, de la capa interna del blastocisto
l NO se ha logrado generar un riñón completo (aún)
l Permiten regeneración de tubulos proximales l Problemas:
– Producción de teratomas – Diferenciación errónea a adipocitos – Inmunogénesis
Trasplante Nuclear (Lanza)
l Objetivo: generar un riñón histocompatible para trasplante 1. Fibroblastos dérmicos de vaca se transfieren a
ovocitos bovinos enucleados y se implantan en receptores
2. Obtención de metanefros e implantación en la vaca donante (produce orina)
l No requiere inmunosupresión a largo plazo
Embriones Xenogénicos (fábricas de organos)
l Implante de células madre mesenquimáticas humanas en metanefros.
l Aislar las que expresan GDNF (factor neurotrófico derivado de célula glial, necesario para el desarrollo del metanefros) e implantarlas en peritoneo de ratas.
l Estos implantes se vascularizan, producen orina y eritropoyetina
PERSPECTIVAS FUTURAS EN LA TERAPIA DE ERC
l Frenar la progresión l Regresión de la esclerosis l Humanización y reducción de
los costos sociales de la ERC
Freno a la progresión
l Control de la PA l Control de la proteinuria l Control de la Diabetes l Reducción de la Obesidad l Eliminación del hábito tabáquico l Bloqueo del SRA (doble o triple) l Inhibición de la renina l Evitar uso de nefrotóxicos l Restricción proteínas dieta (dudoso) l Uso de Estatinas (por confirmar) l Uso de paricalcitol (por confirmar) l Control de la anemia (aún no demostrado)
Intentos terapéuticos en Nefropatía Diabética
l Tranilast (antifibrótico via TGF-beta); efectos adversos hepáticos, renales y anemia
l Sulodexide (glicosaminoglicanos)Efectos diversos aparentemente dependientes de la manufacturación.
l Interferir con la acumulación de productos finales de glicolización: Aminoguanidina, Piridoxamina
l Alagebrium: Interfiere con stress oxidativo, CTGF y TGF beta
l Inhibidores de la protein kinasa C (Stress oxidativo): Ruboxistaurina
Intentos terapéuticos en ERC en general
l Glitazonas l Pentoxifilina l Antagonistas de endotelina l Estatinas l Estimulantes de la eritropoyesis l Vitamina D
Intentos terapéuticos en Enfermedad Poliquística del Adulto
l Inhibidores mTOR l Antagonistas del receptor V2 l Somatostatina
Estado de los tratamientos actuales
l Las terapias actuales son de efectividad parcial en retardar la progresión de la ERC
l Los fármacos en estudio que han logrado efectos en modelos experimentales animales, no logran aún validarse en humanos
l Para lograr regresión se requiere reducir: – Proliferación celular – Inflamación – Atrofia – Fibrosis
l Efecto no demostrado en end-points “duros”.
No logrados
Regresión l Aún no lograda en humanos, experimentalmente lo más
auspicioso es bloqueo del SRA (en particular de Angiotensina) l Existen otros factores en evaluación:
– Agentes Anti-inflamatorios: TAK603, Rapamicina, inhibidor de NFKB
– Antagonistas de TGF-beta:BMP7, HGF, Tranilast – Inhibidores receptor de crecimiento tirosinquinasa – Inhibidores de señalización intracelular: inhibidor del p38MAPK
o de Proteinkinasa C – Antagonismo de Aldosterona – Estatinas : acción no hipocolesterolémica – Inhibición de receptores de colágeno – Agentes que degradan la matriz extracelular: metaloproteinasas
l De llegar a ser útiles, parecen requerir uso precoz
Preservación de integridad endotelial
l Importante en la revascularización l Células progenitoras endoteliales han sido
probadas post IAM con buenos resultados funcionales: – En ERC existe una disfunción de estas células – Mejoran el número y funcionalidad de estas células:
l Eritropoyetina l Rosiglitazona en diabéticos l Bloq receptores Angiotensina l Estatinas
Humanización de la terapia
l Aumento implacable de la incidencia de ERC y la consiguiente necesidad de terapia de sustitución y aumento de costos
l Envejecimiento de la población en terapia de s u s t i t u c i ó n , p e r s o n a s c o n m a y o r co-morbilidad y peor sobrevida
l ¿Diálisis para todos?