XENOBIÓTICOS
BIOTRANSFORMACIONmetabolitos establesmetabolitos reactivos
(tóxico último)
alteraciones metabólicas
ELIMINACIÓN
DETOXIFICACIÓN
NECROSISRESPUESTA
INMUNE
haptenos
unionescovalentes
daño celular
peroxidaciónlipídica Ca++
GSH
MECANISMOS DE TOXICIDAD DE XENOBIÓTICOS
Mutación
CANCER APOPTOSIS
ESTRÉS OXIDATIVO
• Es un estado de la célula en el cual se encuentra alterada la óxido-reducción intracelular (balance prooxidantes-antioxidantes.
ESPECIES REACTIVASDE OXÍGENO (ROS)
DEFENSASANTIOXIDANTES
ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO
• El oxígeno puede aceptar electrones para formar especies reactivas de oxígeno(ROS) tales como radicales superoxido, peroxido de hidrógeno, y radical hidroxilo .
• La formación de ROS se mantiene baja gracias a los sistemas de defensa antioxidante
• Alrededor de 100 enfermedades se relacionan con el estrés oxidativo y fallos en el sistema antioxidante.
http://laguna.fmedic.unam.mx/mensajebioquimico/MensBioq02v26p019_Hansberg.pdf
http://laguna.fmedic.unam.mx/mensajebioquimico/MensBioq02v26p019_Hansberg.pdf
FUENTES DE RADICALES LIBRES DE OXÍGENO
EXTRACELULARES INTRACELULARES
- Humo de cigarrillos- Luz solar- Oxidación de drogas (CCl4)- Radiaciones ionizantes- Shock térmico
- Sustancias cíclicas de naturaleza redox (paraquat)
- Transporte de electrones mitocondrial - Reacciones del complejo citocromo P450 en RE (metabolismo de xenobióticos) - Metabolismo de ácidos grasos en los peroxisomas - NADPH oxidasa de membrana
(especialmente en células inflamatorias) - Subproductos de R. enzimáticas (xantina oxidasa) - Células fagocíticas
Oxidación del citocromoc por acción del paraquat
O2
H2O
Citocromo c(Fe2+)
Citocromo c(Fe3+)
Cit. oxidasa
(ox)
(red)
(I) (II)
DESTINOS MOLECULARES DEL DAÑO OXIDATIVO
Oxidación de proteínas Grupos de ácidos grasos(enzimas,
poliinsaturados (membranas)sistemas de transporte)
Oxidación de GSH
Dienos conjugadosác. Nucleicos
antioxidantesAc. Grasos hidroxilados
(mutaciones, pentano, etano.transformación)
Oxidación de carbohidratos(ácido hialurónico,sistema inmune)
OXIDANTE
DAÑO A PROTEÍNAS Y LÍPIDOS
• Proteínas: Metaloproteínas(Hb, catalasa, SOD) Presencia de insat. ó S (GA3PDH, SOD)Ca-ATPasa (Homeostasis del Ca)Proteolisis
Subproductos
• Lípidos insaturados: Perox. lipídica
PEROXIDACIÓN LIPÍDICA Rxn
R CH2CH CH CH2 COO-n
2R CH CH CH CH COO-
n
OOHLH
L.
O2LOO
R CH CH CH CH2 COO-n
OHH2O
INICIACIÓN
O2
R CH CH CH CH2 COO-O O
n
PROPAGACIÓN
PEROXIDACIÓN LIPÍDICA Rxn-2
R CH CH CH CH2 COO-O OH
n
R CH CH CH CH2 COO-O
n
Fe2+
Fe3+ + OH-
CH CH CH CH2 COO-O
n
+ R
DESTINO DEL DAÑO OXIDATIVO
1. Proteínas 2. Lípidos insaturados
3. Acidos nucleicos
4. Carbohidratos (despolimerización)
La Vitamina E
Ampliamente utilizada en Parkinson. Por sus propiedades liposolubles inhibe la lipoperoxidación de las membranas biológicas, estabilizándola y regulando su fluidez. Protege las estructuras celulares contra el estrés oxidativo. Inhibe significativamente la síntesis de NO.
Polyphenolics (tea, red wine, fruit, herbs/spices)
Adjacent OH groups – metal binding, interferes metal
absorption
Chain breaking antioxidants –
stop lipid peroxidation propagation
Multiple phenol groups
(OH on benzene) –
active regions
Herbal medicines
‘French Paradox’
Quercetin –apples, onions, tea
Resveratrol – red wine
RECOMMENDED FOR CARCINOMA PREVENTION(Federation of Obstetric & Gynaecological Societies of India)
AOs in Cancer Prevention: -
Antioxidant RDA Recommended Dose
Possible Toxicity Level
Features Causing ↑Req.
Vitamin ‘A’ 5000 IU 12,500 IU Chronic intake of 125,000 IU
Smoking
Vitamin ‘E’ 10-20 IU 200-800 IU >1,200 IU High PUFA intake, Smoking
Vitamin ‘C’ 60 mg 1000 mg Negligible / 1-2Gms
Stress, OCP,Smoking
Selenium None 50-200 mg >200mg Aging, High PUFA intake, Smoking, Heavy metals
http://mimundoupa.com/media/fuentes_de_radicales_libres_y_oxidacion.jpg
EL GLUTATION COMO AGENTE PROTECTOR
Glutamato Acidos mercaptúricos
Cisteína Acetil-CoA
γ- Conjugados tioesterGlutamilcisteinsintasa
Glicina GSH-transferasas
Glutation sintasa DEMCDNB
Glutation reducidoGSH H2O2Glutation
ReductasaGlutationOxidasa
NADPH GSSG 4 2H2O
Glutation oxidado
NADP+w 4
w
EL GLUTATION COMO AGENTE PROTECTOR
Síntesis deproteínas y
DNA
Poderreductordel GSH
Crecimientoy división
celular
Reacciones de reducciónmetabólica
Síntesis deleucotrienos
Regulación de
enzimas-SH
Resistencia a UV,Protección lente/córnea
Conjugación de xenobióticosen hígado
Proteccióncelular/antioxidante
PRINCIPALES FUNCIONES DE LAS CÉLULAS RELACIONADAS CON EL GSH
El Cerebro está en riesgo de sufrir daño oxidativo
Daño Oxidativo Potencial
•El alto uso de oxígeno y glucosa producen ERO
•Alto contenido de ácidos grasos peroxidables
•Áreas enriquecidas de prooxidantes como el Fe/Ascorbato
Capacidad Antioxidante
•Catalasa
•SOD, GSH Px
•GSH, Ascorbato
•α-Tocoferol, Ac. Úrico
H2O2, OH-, O2-, LOOH, Fe, Cu, NO, ONOO2-
Especies Oxidantes
Proteínas, Lípidos, Ác. Nucléicos, Metabolitos
Blancos Celulares
Proteínas Oxidadas, Lipoperóxidos, HNE,
Cadenas rotas, 8-OHdG, Bases Oxidadas
Productos de Oxidación
Reactive Nitrogen Species (RNS)Reactive Nitrogen Species (RNS)
Radicals:
NO. Nitric Oxide
NO2. Nitrogen dioxide
Non-Radicals:ONOO- PeroxynitriteROONO Alkyl peroxynitritesN2O3 Dinitrogen trioxideN2O4 Dinitrogen tetroxideHNO2 Nitrous acidNO2
+ Nitronium anionNO- Nitroxyl anionNO+ Nitrosyl cationNO2Cl Nitryl chloride
DH
ED
HE
DH
E
DHE
K562NB4
DHE
0.5 µM DQA
20 µM DQA
CONTROL
2 µM DQA
0.5 µM DQA
20 µM DQA
CONTROL
2 µM DQA
0.5 µM DQA
20 µM DQA
CONTROL
2 µM DQA
0.5 µM DQA
20 µM DQA
CONTROL
2 µM DQA
0.5 µM DQA0.5 µM DQA
20 µM DQA20 µM DQA
CONTROLCONTROL
2 µM DQA2 µM DQA
0.5 µM DQA
20 µM DQA
CONTROL
2 µM DQA
0.5 µM DQA
20 µM DQA
CONTROL
2 µM DQA
0.5 µM DQA
20 µM DQA
CONTROL
2 µM DQA
0.5 µM DQA
20 µM DQA
CONTROL
2 µM DQA
0.5 µM DQA0.5 µM DQA
20 µM DQA20 µM DQA
CONTROLCONTROL
2 µM DQA2 µM DQA
Producción de anión superóxido%
MU
ER
TE
CE
LULA
R
0
20
40
60
80
100
120
0
20
40
60
80
100
120
2 µM 48 H 2 µM 48 H
% M
UR
TE
CE
LULA
R
0
20
40
60
80
100
120
0
20
40
60
80
100
120
20 µM 16 H 20 µM 16 H
DQA
BSO
NAC
— +
— +
—
—
— —
—
+ +
+
— +
— +
—
—
— —
—
+ +
+
— +
— +
—
—
— —
—
+ +
+
— +
— +
—
—
— —
—
+ +
+
— +
— +
—
—
— —
—
+ +
+
— +
— +
—
—
— —
—
+ +
+
— +
— +
—
—
— —
—
+ +
+
— +
— +
—
—
— —
—
+ +
+
Muerte células NB4
NecrosisApoptosis
NecrosisApoptosis
butionina sulfoximina (BSO) N-acetil cisteina (NAC)
Niveles de glutation
— +
— +
—
—
— —
—+ +
+
GS
H (
% c
ontr
ol)
0
20
40
60
80
100
120
NB4K562
20 µM 16 H 20 µM 16 H
GS
H (
%C
ontr
ol)
0
20
40
60
80
100
120
NB4K562
2 µM 48 H 2 µM 48 H
DQA
BSO
NAC
— +
— +
—
—
— —
—+ +
+
— +
— +
—
—
— —
—+ +
+
— +
— +
—
—
— —
—+ +
+
— +
— +
—
—
— —
—+ +
+
butionina sulfoximina (BSO) N-acetil cisteina (NAC)
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