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Estudio de la síntesis de nuevos hetero-azadienos quirales de potencial uso en síntesis asimétrica de estructuras heterocíclicas condensadas
Felipe Giraldo Nohra, Qco.
Documento de tesis presentado como requisito para
optar al título de Magíster en Química
Director: Jaime Antonio Portilla Salinas, Ph.D
Palabras Clave: 4-Aminoimidazol, 4-aminopirazol, 4-formilpirazol, 3-formilpirazol, R-4-formil-
1,3-dioxolanos, S-2-alquil-2-aminoglicinato de metilo, síntesis asimétrica, aza-Diels-Alder
Universidad de los Andes
Facultad de Ciencias
Departamento de Química Mayo de 2013
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Tabla de contenido
Página
1. Introducción.……………………………….…………………………………………………………………….…….5
2. Antecedentes…………………………………………………..……………………………………………….………6 2.1 Pirazoles, Imidazoles e Indoles…………………………………………………………………………….6 2.2 Heteroaldehídos………………………………………………………………………………………………….7 2.2.1 Formilpirazoles………………………………………………………………………………………..……….8 2.2.2 Formilindoles……………………………………………………………………………………………………8 2.3 Heteroaminas……………………………………………………………………………………………………..9 2.3.1 Aminopirazoles………………………………………………………………………………………………..9 2.3.2 Aminoimidazoles………………………………………………………………………………………..….10 2.4 Reacción de Diels-Alder……………………………………………………………………………………..10
3. Objetivos……..………………………………..……………………………………………………………………….12 3.1 General……………………………………………………………………………………………………..………12 3.2 Específicos…..……………………………………………………………………………………………………12
4. Planteamiento del problema………………………….………………………………………………………13
5. Análisis de resultados……………………………………………………….…………………………..……….13 5.1 Síntesis de precursores……………………………………………………………………………………..14 5.1.1 Síntesis de formilpirazoles y formilindoles………………………………………………………14 5.1.2 Síntesis de 4-aminoimidazoles y 4-aminopirazoles………………………………………….15 5.1.3 Esterificación de aminoácidos…………………………………………………………………….….19 5.1.4 Síntesis de R-4-formil-1,3-dioxolanos……………………………………………………………..19 5.2 Estudio de la síntesis de los azadienos………………………………………………………….….19 5.2.1 Reacción para la formación de iminas con L-aminoésteres y heteroaldehídos…………………………………………………………………………………………………….19 5.3 Análisis de cromatogramas y espectros de masa……………………………………………….22
6. Conclusiones……………………………………………………………………..……………………………………24
7. Procedimientos experimentales…………………………………………………………….……………….25 7.1 Equipos y materiales………………………………………………………………………………….……..25 7.2 Síntesis de heteroaldehídos………………………………………………………………………………25 7.2.1 Procedimiento general para sintetizar formilpirazoles……………………………………25 7.2.2 Procedimiento general para sintetizar 3-formilindoles……………………………………25 7.3 Procedimiento para la síntesis de aminas del pirazol y del imidazol…………………..26 7.3.1 Nitración del pirazol e imidazol………………………………………………………………..…….26 7.3.2 N-Bencil 4-nitro-pirazol…………………………………………………………………………………..26 7.3.3 N-Bencil 4-nitro-imidazol………………………………………………………………………………..26 7.3.4 N-Bencensulfonil-4-nitro-pirazol e imidazol…………………………………………………….27 7.3.5 N-Bencil 4-nitro-pirazol…………………………………………………………………………………..27 7.3.6 N-Bencil-4-amino-pirazol y N-Bencil-4-aminoimidazol…………………………………….27 7.4 Esterificación de aminoácidos……………………………………………………………………………27 7.5 Síntesis de R-4-formil-1,3-dioxolanos……………………………………………………..………...27 7.6 Datos físicos y espectroscópicos………………………………………………………………………..28
8. Referencias………………………………………………………….………………………………………………...29
3
Lista de abreviaturas y acrónimos
Ar Radical arilo
Me Radical metilo
Et Radical etilo
i-Pr Radical iso-propilo
t-Bu Radical terc-butilo
Bn Radical bencilo
Ph Radical fenilo
Ac Radical acetilo
Boc Tert-butoxi carbonil
CCD Cromatografía en capa delgada
COSY COrrelation SpectroscopY (espectroscopía de correlación)
d Destrógiro, movimiento horario
DABCO 4-diazabiciclo[2.2.2]octano
DCM Diclorometano
DMSO Dimetil sulfóxido
DMF Dimetil formamida
DIBAl Diisobutilaluminio
ed Exceso diastereomérico
EI Impacto electrónico
GICOBIORG Gr
Ile Isoleucina
IR Infrarrojo
HPLC Cromatografía líquida de alta resolución
LDA Diisopropil amiduro de litio
Leu Leucina
MS Espectrometría de masas
MOM Metoxi metilo
Phe Fenilalanina
Py Radical piridilo
Q-TOF Cuadrupolo-tiempo de vuelo
RMN Resonancia magnética nuclear
DRX Difracción de Rayos X
Ser Serina
THF Tetrahidrofurano
TMS Trimetilsililo
TBS terc-Butildimetilsililo
TfOH ácido tríflico
t.a. temperatura ambiente
UV- Vis Espectrometría UV-Visible
Val Valina
4
Lista de figuras y esquemas
Figura 1. Derivados fusionados de pirazol, imidazol e indol de interés biológico………………………5
Figura 2. Piridinas fusionadas a pirazol, imidazol e indol…………………………………………………………..6
Figura 3. Pirazol, imidazol e indol con sus respectivos derivados……………………………………………….6
Figura 4. Espectro de RMN de compuesto 4d (90 MHz, CDCl3)…………………………………..…………...15
Figura 5. Espectro de RMN de 13a (90 MHz, CDCl3)………………………………………………………………...15
Figura 6. Espectro RMN de 21a (90 MHz, CDCl3)……………………………………………………………………..17
Figura 7. Espectros de masas de los productos 51’a y 51’b……………………………………..………………18
Figura 8. Estructura resuelta por difracción de rayos x para el compuesto 51’b (Ar = 4-ClC6H4) 18
Figura 9. Dibujo de las placas cromatográficas de las mezclas durante la reacción de las
iminas………………………………………………………………………………………………………………………………………22
Figura 10.Cromatograma de la mezcla del montaje 2 y espectro de masas Q-TOF….…………….23
Esquema 1. Formación del formilpirazol a partir de una metil cetona y una hidrazona…………….7
Esquema 2. Condensación aldólica para la obtención de chalconas a partir de formilpirazoles ..7
Esquema 3. Obtención de tioamidas a partir de formilpirazoles……………………………………………….7
Esquema 4. Obtención de los 4 formilindoles…………………………………………………………………………..8
Esquema 5. Formación de [1,2,4]tiadiazinas a partir de formilindoles………………………………………8
Esquema 6. Formilindoles utilizados como 1,3 bielectrófilos para formar piridinas fusionadas…8
Esquema 7. Formación de 4-aminopirazoles…………………………………………………………………………….9
Esquema 8. Formación de [1,2,3]triazinas a partir de 4-aminopirazoles…………………………………..9
Esquema 9. Formación de pirazolil diaminopiridinas……………………………………………………………….10
Esquema 10. Formación de aminoimidazoles ………………………………………………………………………...10
Esquema 11. Formación de imidazo[4,5-b]piridinas a partir de 4-aminoimidazoles………….…….10
Esquema 12. Reacción de Diels-Alder utilizando un vinilpirano como dieno quiral………………….11
Esquema 13. Reacción de Diels-Alder estereoselectiva con InCl3………………………………………..…..11
Esquema 14. Reacción de Diels-Alder diasteroselectiva partiendo de dienófilos quirales………..12
Esquema 15. Descripción general de la síntesis propuesta………………………………………………………13
Esquema 16. Síntesis de 4-formilpirazoles y 3-formilindoles……………………………………………………14
Esquema 17. Ruta de síntesis de 4-aminopirazoles-N-sustituidos 21……………………………………….16
Esquema 18. Ruta de síntesis de 4-aminoimidazoles-N-sustituidos 30…………………………………….16
Esquema 19. Reacción para formar iminas entre 3-aminaimidazol y aldehídos aromáticos…….17
Esquema 20. Reacción observada para la formación de 51’…………………………………….………………18
Esquema 21. Metilación de fenilalanina 52a y valina 52b………………………………………………………..19
Esquema 22. Reacción para obtener R-4-formil-1,3-dioxolanos 45 a partir de manitol 54..…....19
Esquema 23. Reacción para formación de la imina 57a…………………………………………………………..19
Esquema24. Reacción para formar iminas, variando el aldehído heterocíclico y la amina
quiral………………………………………………………………………………………………………………………………………21
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1. Introducción
Los compuestos heterocíclicos se han vuelto objetivos sintéticos relevantes debido a las interesantes propiedades que presentan, llamando la atención de campos como la industria química, la farmacología, la biología, entre otros. Los heterociclos nitrogenados de 5 miembros y análogos condensados poseen varias aplicaciones, haciendo hincapié en los pirazoles, imidazoles e indoles fusionados a heterocíclicos de 6 miembros o azinas, se pueden encontrar algunos derivados de origen natural (cafeína, reserpina, (±)-tabersonina, nigelidina, palauamina) y otros de origen sintético (taladafil, elipticina, etodolac, zaleplon, zolpidem), que se han utilizado como medicamentos de variada funcionalidad, como bloques de construcción de enzimas u otras estructuras, entre muchas otras aplicaciones relevantes (Figura 1).1
N
NN
N
O
O
CH3
CH3
CH3
NH
NO
O
O
O
O
CH3
CH3
CH3
OO
CH3
OCH3
H
H
H
O
CH3
Cafeína-estimulante
Reserpina-control de la tensión
NH
O
CH3
CH3
O
OH
Etodolac-Antiinflamatorio
N
N+
O-
CH3
Nigelidina-Antibacterial
O
N
N
N CH3CH3
CH3
CH3
Zolpidem- hipnótico
N
N
N
N
N O
CH3
CH3
Zaleplon-hipnótico
Figura 1. Algunos derivados fus ionados de pirazol , imidazol e indol de interés biológico
Entre los análogos de moléculas biológicas como las purinas, se encuentran los derivados del núcleo imidazo[4,5-b]piridínico que han mostrado una amplia gama de propiedades farmacológicas, principalmente como analgésicos,2a antiinflamatorios,2b antidepresivos,2c así como actividad citotóxica2d y antimicrobiana.2e Por otro lado, los del núcleo pirazolo[4,3-c]piridínico han mostrado actividad como antagonistas en el tratamiento de la hipertensión3a y como ansiolíticos,3b mientras que el derivado pirazolo[4,3-b]piridínico ha presentado actividad como antidepresivo,4a antiasmático4b y antiinflamatorio.4a Compuestos conteniendo el núcleo pirido[4,3-b]indolíco poseen actividad antitumoral,5a neuroléptica5b y como moduladores de receptores en las neuronas (Figura 2).5c Debido a la variedad de propiedades biológicas de este tipo de compuestos, se propone llevar a cabo rutas de síntesis para su obtención mediante la construcción del anillo de 5 miembros funcionalizado (aldehído o amina), su posterior reacción de condensación para obtener bases de Schiff (heteroazadienos) y una cicloadición de Diels-Alder como etapa final.
6
NNH
N
NH
N
N
NH
N
pirazolo[4,3-c]piridinaimidazo[4,5-b]piridina pirido[4,3-b]indol
NNH
N
pirazolo[4,3-b]piridina
Figura 2. Piridinas fus ionadas a pi razol , imidazol e indol
2. Antecedentes
En esta sección se describen algunas generalidades de los compuestos que tomarán mayor relevancia para el estudio de este trabajo, además de los métodos de síntesis más conocidos para su preparación. En particular se describen generalidades del indol, pirazol e imidazol, sobre aldehídos y aminas derivadas de dichas estructuras, y sobre reacciones de Diels-Alder de uso general en la síntesis de compuestos heterocíclicos. 2.1. Pirazoles, Imidazoles e Indoles
Los compuestos heteroaromáticos de 5 eslabones que contienen nitrógeno reciben el nombre de azoles (Figura 3), el más sencillo de todos es el derivado pirrólico que junto a su benzo -deribado (indol) son sistemas π-excedentes, pero en el indol cambia la posición reactiva frente a electrófilos. El pirazol es un azol que contiene dos átomos de nitrógeno en posiciones 1,2 y se caracteriza por tener una basicidad muy baja al tener menos deslocalizada la carga positiva en su ácido conjugado (pKa = 2.52) debido a la posición 1,2 de los heteroátomos. Por otra parte, el imidazol también posee dos nitrógenos pero en posiciones 1,3, lo que cambia la distribución de sus electrones π al estar separados por un átomo de carbono, haciendo que la carga en este caso se encuentre mejor deslocalizada y pueda generar cationes y aniones simétricos, lo cual le confiere un carácter anfótero y básico moderado (pKa = 7.00 para su ácido conjugado).6
NNH
NH
N
NH
pirazol imidazol indol
Figura 3. Pi razol , imidazol e indol con sus respectivos derivados
2.2. Heteroaldehídos
Hay una amplia gama de aldehídos heterocíclicos de un valor agregado notable, entre los que se destacan los derivados de azoles y de azinas, de 5 y 6 miembros respectivamente. Cabe
destacar que la naturaleza electrónica del heterociclo (-excedente o -deficiente) influye notoriamente en la reactividad del grupo carbonilo, y es de esperar que los que contengan anillos -deficientes presenten mejor reactividad frente a nucleófilos. La posición en la que se encuentre el grupo funcional también incide en la reactividad, ya que los heterociclos tienen distribución electrónica variable que ocasionaría baja reactividad en determinada posición.
7
2.2.1. Formilpirazoles
Los 4-formilpirazoles 4 son heterociclos funcionalizados de utilidad para obtener sistemas condensados de mayor complejidad estructural, y se pueden obtener cuando derivados de hidrazona 3 se somenten a condiciones de Vilsmeier Haack. Las hidrazonas 3 se obtienen por medio de la condensación de arilhidrazinas 1 con acetofenonas 2, y su ciclación bajo dichas condiciones conlleva a la formación de 4 (Esquema 1).7
R1 NH
NH2
+CH3
O
R2
CH3COOH cat.
80 oC 1h CH3
N
R2
R1 NH
POCl3/DMF
70-80 oC 6hN
N
R2
R1
O
1 2 3 4
R1,R
2= Ph, 4-ClPh, 4-MeOPh, tienilo, furilo, etc,
Esquema 1. Formación del formi l pi razol a parti r de una meti l cetona y una hidrazona
Dada la presencia del grupo formilo en estos precursores, se han utilizado para la síntesis de chalconas heterocíclicas con actividad anticancerígena. Por ejemplo, la condensación entre el aldehído 5 y la cetona aromática 6 condujo a la formación del derivado 7 (Esquema 2).8a
N
N
Ph
O
R2
R1
+
CH3
O
O
Bn
O
CH3
CH3
EtOH/NaOH 20%
t.a.
NN
R2
R1
O
O
O
CH3CH3
Bn
Bn
5
6
7R1=H, Cl, NO2R2= H, Cl, MeO, F, NO2
Esquema 2. Condensación a ldól ica para la obtención de chalconas a parti r de formi l pi razoles
Otro ejemplo que aprovecha la funcionalidad de este heterociclo es la modificación del grupo formilo en 8 a un grupo tioamida, para la síntesis de una serie de compuestos con actividad antibacteriana.8b En este caso el derivado 8 es convirtiendo en el nitrilo 9 y finalmente mediante la adición de sulfuro de hidrógeno se forma la amida 10 (Esquema 3).
N N
OR
SO
ON CHR'
I2/NH3/THF
t.a
N N
NR
SO
ON CHR'
H2S/Et3N
piridina
N N
NH2R
SO
ON CHR'
S
89
10
R=H, Me, MeO, Cl, Br, F, 2-tienilo, NO2; R' = NMe2
Esquema 3. Obtención de tioamidas a parti r de formi l pi razoles
8
2.2.2. Formilindoles
Al igual que los formilpirazoles, los formilindoles 13 se forman bajo condiciones de Vilsmeier Haack, pero en este caso se parte desde el heterociclo libre 11, y por medio de una sustitución electrofílica aromática bajo dichas condiciones, se forma el correspondiente derivado 12, el cual se puede convertir en los derivados N-sustituidos 13 (Esquema 4).9
NH
POCl3/DMF
0- 30 oC 3h
NH
O
N
O
RR= Bn, SO2Ph, etc11 12
13
Esquema 4. Obtención de los 4 formi l indoles
Los formilindoles presentan múltiples usos de interés sintético. Por ejemplo, los derivados 14 se pueden encontrar como precursores de núcleos piridopirimidínicos 15 que actúan como inhibidores en la polimerasa del virus de la hepatitis C. Estos inhibidores 15 se obtienen por medio de la ciclocondensación del aldehído 14 con la aminopiridina 13 (Esquema 5).10a
N NH2
S
NH2
OO
Br
+N
R
O
N
SNH
N
OO
N
R
Br
DMA/NaHSO3
150 oC presión alta
R= alil, n-Pr, Bn, n-Bu, i-Am, i-Pr131514
Esquema 5. Formación de [1,2,4]tiadiazinas a parti r de formi l indoles
Estos precursores también pueden actuar como sistemas 1,3-bielectrofílicos enmascarados. Por ejemplo, se ha llevado a cabo la síntesis de análogos de purinas y otros heterociclos fusionados con actividad farmacológica. Aquí, los formilindoles 13 reaccionan con heteroaminas 16 para generar sistemas piridínicos fusionados 17 vía apertura del anillo indólico (Esquema 6)10b.
Het
NH2
+N
R
O
NH
NH
O
NH2
S N
N
NH2
N
N
CH3
NH2 N
NC
NH2
N
NH
O
O
CH3
NH2 NH
NH
O
ONH2
Het =R=H, Me, Ph
16 13 N
HetNHR
A,B o C
A= DMF/TMSCl
B=AcOH, reflujo
C=AlCl3, MeOH
17
Esquema 6. Formi l indoles uti l i zados como 1,3 bielectrófi los para la formación de piri dinas fus ionada s
2.3. Heteroaminas
Las aminas heterocíclicas han sido muy utilizadas para la síntesis de muchas estructuras condensadas, y del mismo modo que en los aldehídos, la naturaleza electrónica del heterociclo
9
influiría en la reactividad de la amina frente a electrófilos. En este caso, los anillos -excedentes (generalmente los de 5 miembros) mejoran la reactividad de estos precursores frente a reactivos de carácter electrofílico, y la posición en la que se encuentre el grupo amino es otro factor a tener en cuenta para su reactividad. 2.3.1. Aminopirazoles
Existen dos isómeros de aminopirazoles (3-amino y 4-amino), entre los que se destaca los 4-aminopirazoles como aminas de mayor carácter nucleofílico. Estas aminas se obtienen principalmente por la nitración de pirazol 18 y el nitroderivado obtenido 19 se puede sustituir sobre el nitrógeno formando 4-nitropirazoles-N-sustituidos 2011 y procediendo luego con la reducción de grupo nitro se forman 4-aminopirazoles 21, principalmente utilizados como nucleófilos para formar aminas secundarias,12 mientras que en el aspecto concerniente para formar estructuras fusionadas, las referencias son escasas (Esquema 7).13
NNH
NNH
N+
O-
O
HNO3/H2SO4
100 oC/5h NN
R
N+
O-
O
NN
R
NH2
18 19 2021
R= Bn, SO2Ph, etc
80 oC/5h
H2/MeOH/Pd-C
Esquema 7. Formación de 4-aminopirazoles
Un ejemplo de formación de sistemas fusionados está en el trabajo reportado por Manfredini y su grupo, donde por medio de la diazotización del aminopirazol nucleosídico 22, se forman los agentes antivirales furanosil-pirazolo[4,3-d][1,2,3]triazin-4-onas (Esquema 8).13
O
H
OH
H
OH
H
OHN
N
CH3 NH2
O
NH
R1NaNO2/CH3COOH
O
H
OH
H
OH
H
OHN
N
CH3
NH
N N
O
22R
1=t-Bu, ciclopropilo
23
Esquema 8. Formación de [1,2,3]triazinas a parti r de 4-aminopirazoles
Otra referencia interesante es el trabajo realizado por Curtin, donde este núcleo heterocíclico es parte de una librería de diaminopirimidinas 26 de potencial uso para el tratamiento del cáncer, que contienen un biciclo quiral en uno de los grupos amino de la pirimidina, y el otro grupo amino esta sustituido con un pirazol proveniente de 25 (Esquema 9)12a.
10
N
NNH
ONH2
Cl + NN
NH2
R
HCl/i-PrOH
80 oC
N
NNH
ONH2
NH
NN
R
24 25
R= Me, Et, Bn, CH2CH2OH, CH2COOH, 4-piperidilo
26
Esquema 9. Formación de pirazol i l diaminopiridinas
2.3.2. Aminoimidazoles Existen dos isómeros de aminoimidazoles (2-amino y 4-amino), donde también se destacan los que contienen el grupo amino en posición 4 como aminas de mayor carácter nucleofílico. Estos compuestos se sintetizan de manera análoga a los 4-aminopirazoles. La nitración de imidazol 27 conlleva a la formación de 4-nitroimidazol 28, que luego se puede sustituir sobre el nitrógeno por diferentes métodos,14 dando lugar a 4-nitroimidazoles-N-sustituidos 29, cuya reducción lleva a la formación de 4-aminoimidazoles 30, que al igual que su análogo pirazólico, se utilizan principalmente como reactivos de sustitución nucleofílica (Esquema 10).15
NH
N
NH
N
N+
O-
O
HNO3/H2SO4
100 oC/5h
N
N
R
N+
O-
O
N
N
R
NH2
27 2829R= Bn, SO2Ph, etc
H2/MeOH/Pd-C
80 oC/5h
30
Esquema 10. Formación de aminoimidazoles
Entre las propiedades de este tipo de compuestos está su reactividad como 1,3-binucleófilos,
según muestra en el trabajo que realizó Iaroshenko y su grupo, quienes obtuvieron una serie de
1H-imidazo[4,5-b]piridinas 33 partiendo de la amina 31 y el bielectrófilo 32 (Esquema 11).16a
N
N
R1
NH2
+
O
F3C O
R2
TsOH
MeOH/Reflujo
N
N
N R2
CF3R1
R1= Ph, Bn; R
2= tienilo, Me, CF
3
3132 33
Esquema 11. Formación de imidazo[4,5-b]pi ridinas a parti r de 4-aminoimidazoles
2.4 Reacción de Diels-Alder
Existen varios protocolos para la síntesis de compuestos heterocíclicos fusionados, y algunos de ellos incluyen a la reacción de Diels-Alder. El nombre de esta reacción se dio en honor a los científicos que la descubrieron en el año de 1928 (Otto Diels y Kurt Alder), descubrimiento que luego sería laureado con un premio Nobel en el año de 1950. La reacción de Diels -Alder ha sido de las más estudiadas en química, por su versatilidad en síntesis orgánica para la formación de
11
ciclos de 6 miembros de forma inter o intramolecular, además que posibilita un control relativo (a veces absoluto) de la estereoquímica y la regioquímica en las reacciones.17 La ventaja de la reacción es que se pueden manipular varios factores fundamentales (la naturaleza electrónica y quiral de los sustratos y el uso de catalizadores) para llevar a cabo de manera controlada la reacción y así poder obtener el producto requerido y en algunos casos con estereocontrol. El uso de dienos quirales para controlar la estereoquímica de esta reacci ón pericíclica no ha sido muy frecuente, dada la disposición limitada de los dienos quirales, además del problema en su obtención. Sin embargo, se destacan algunos ejemplos donde se utilizan de manera exitosa, tal es el caso del uso de derivados piranílicos 34 como dienos quirales para la síntesis de lactonas 36 con estructura análoga a la de compuestos naturales (Esquema 12).17b
OO
O
+ O
O
O
CH2Cl2, 12h, t.a.O
O
O
O
O
O
H
34 3536
Esquema 12. Reacción de Diels -Alder uti l i zando un vini lpi rano como dieno quira l
Además, es posible el control regio- y estéreo-químico del proceso, mediante el uso de ácidos de Lewis como catalizadores, como es el caso de esta reacción con azadienos obtenidos de la reacción ente 4-formilpirazoles 37 con anilinas 38, los cuales sufren cicloadición intramolecular para generar los aductos 39 y 4o. En este caso se utilizó cloruro de indio (III) como ácido de Lewis para mejorar la síntesis, favoreciéndose la formación del compuesto 39.
NN
O
S
CH3CH3
R1
+
R2
NH2
20% mol InCl3 / CH3CN
t.a.
NH
S
N
N
Ph
Ph
H
H
R
NH
S
N
N
Ph
Ph
H
H
R
+
R1= Me, Ph ; R2= NO2, MeO, Cl37
38
39
40
Esquema 13. Reacción de Diels -Alder estereoselectiva con InCl 3
También es posible ejercer control sobre la estereoselectividad, utilizando dienófilos quirales, como se puede ver en el trabajo descrito por Waldmann,17g donde a partir de iminas 41 derivadas de aminoácidos enantioméricamente puras y el dieno de Brassard 42, se puede lograr un cicloaducto 43 con buen exceso diastereomérico (Esquema 14).
12
O
N
CH3 CH3
Ot-Bu
+
CH2
O
OTMS
CH3
OCH3
41 42
N
O
CH3
CH3
Ot-Bu
Ph OEtAlCl2 (1,4) eq.
CH2Cl2
-78 oC
1-1,5 h, 95% e.d43
Esquema 14. Reacción de Diels -Alder diasteroselectiva partiendo de d ienófi los quira les
3. Objetivos
3.1 General
Sintetizar heteroaminas y heteroaldehídos de 5 miembros, preparar aminas y aldehídos
quirales y estudiar su reacción para sintetizar bases de Schiff (azadienos) enantioméricamente
puras y de potencial uso en reacciones aza-Diels-Alder.
3.2 Específicos
Sintetizar 4-aminopirazoles y 4-aminoimidazoles N-sustituidos.
Sintetizar 4-formilpirazoles 1,3-disustituidos y 3-formilindoles N-sustituidos.
Sintetizar aldehídos y aminas quirales derivadas de manitol y α-aminoácidos respectivamente.
Estudiar la reacción entre 4-aminopirazoles o 4-aminoimidazoles con R-4-formil-1,3-dioxolanos
con el fin de obtener correspondientes bases de Schiff (azadienos).
Estudiar la reacción entre 4-formilpirazoles o 3-formilindoles con S-2-alquil-2-aminoglicinato de
metilo para formar N-hetariliminas (azadienos).
Estudiar la reactividad de los azadienos en reacciones de ciloadición para formar estructuras
heterocíclicas complejas, que podrían reflejar el efecto biológico de los reactivos de partida.
Caracterizar los compuestos obtenidos en este estudio utilizando métodos espectroscópicos
(RMN, FT-IR) y espectrometría de masas.
13
4. Planteamiento del problema
Dada la importancia de los heterocíclos para formar sustancias bioactivas, y en particular para sintetizar sistemas condensados con estereocontrol, se pretende estudiar la construcción de azinas fusionadas a otros heterociclos (A’ o B’) utilizando como reactivos de partida aldehídos A o aminas B heterocíclicas, además de sus análogos enantioméricamente puros y provenientes de α-aminoácidos y D-manitol. La reacción de los heterociclos A y B con las aminas 44 y aldehídos 45 respectivamente conllevaría a la formación de las bases de Schiff 46 y 47, de las cuales hay pocos reportes en la literatura, por lo que sería novedosa su utilización como precursores en reacciones Diels-Alder, posibilitando la formación estereocontrolada de azinas condensadas a los heterociclos de partida (Esquema 15).
O
R
NH2
OCH3
Condensación N
Het
R
O
O
CH3
A46
OHet
4 13
NHet
O
O
R'
R'
Condensación B
44
R'
R'O
OO
R' = CH 3, -(CH 2)5-
NH2
Het45
47
Het
O
= A N
N
Ar
Ph
O
N
O
R' '
R'' = CH 2Ph, SO 2Ph21 30
Het
NH2
=
B
N
N
R ''
NH2
N
N
R ''
NH2
R = CH2CH(CH
3)2, CH
2C
6H
5, CH
2OH
Ar = C6H
5, 4-ClC
6H
4, 4-O2NC
6H
4, 4-CH
3OC
6H
4
*
Het N
R''
R''
R
O
O
CH3
R''
R''
*
R''
R''
Het
N
R''
R''
O
O
R'
R'
** *
A'
B'
*
*
Esquema 15. Descripción genera l de la s íntes is propuesta
Las dos rutas propuestas para formar los heteroazadienos 46 y 47 son convenientes, debido a
las mayores posibilidades de estudio que ofrece el tener el cruce de funcionalidades en las
estructuras estudiadas: heteroaldehído A-alquilamina 44 vs heteroamina B alquilaldehído 45.
5. Análisis de resultados
A continuación se mostrarán los resultados obtenidos en la realización de este trabajo,
mostrando las rutas de síntesis de los precursores obtenidos (heteroaldehídos, heteroaminas,
R-4-formil-1,3-dioxolanos y S-2-alquil-2-aminoglicinato), así como los intentos realizados para
la formación de iminas, principalmente las que se producen por medio de la reacción entre
derivados de α-aminoácidos con heteroaldehídos. Cabe destacar que el estudio llevado a cabo
fue bastante dispendioso y de alto nivel sintético para la consecución de precursores, por lo
que no fue posible hacer suficientes ensayos y estudiar apropiadamente la síntesis planteada.
14
5.1. Síntesis de precursores
5.1.1. Síntesis de formilpirazoles y formilindoles
Según los antecedentes mencionados, los formilpirazoles y formilindoles se obtienen mediante un procedimiento que involucra dos pasos. En el caso de los pirazoles se parte de fenilhidracina 48 y acetofenonas 49 para formar la correspondiente fenilhidrazona 50, que posteriormente se somete a condiciones de Vilsmeier Haack para obtener 1-fenil-3-aiaril-4-formil-pirazoles 4a-d. Durante la reacción se realizó una variante en las condiciones (uso de NaHCO3 en la hidrólisis) que permitió mejorar los rendimientos frente a los reportados en la literatura (Tabla 1).18 Para la obtención de 3-formilindol-N-sustituidos 13, el indol 11 se somete a condiciones de Vilsmeier-Haack para formar 3-formilindol 12, que luego se hace reaccionar con bromuro de bencilo o cloruro de bencensulfonilo para dar los derivados 13 (Esquema 15).19
Ph
NHNH2
+O CH3
Ar EtOH
reflujo 1h PhNH
N Ar
CH3
NN
Ar O
Ph48 49 a-d 50 a-d
4 a-d
POCl3/DMF
60-70 oC / 6h
NH
NH
O
N
O
R
NaH/BnBr o PhSO2Cl
THF o MeCN
R= Bn, PhSO2
DMF/POCl3
0-30 oC
11 12 13 a,b
Ar = C6H5, 4-ClC6H4, 4-O2NC6H4, 4-CH3OC6H4
Esquema 16. Síntes is de 4-formi l pi razoles y 3-formi l indoles
Tabla1. 4-Formi lpi razoles y 3-formi l indoles s intetizados , su rendimiento y temperatura de fus ión
Producto T de fusión °C Rendimiento reportado Rendimiento obtenido
4a 143-145 95% 99% 4b 142-143 90% 95% 4c 165-168 81% 92% 4d 136-137 92% 94% 13a 113-114 95% 95% 13b 155-157 97% 94%
La síntesis de aldehídos 4a-d y 13a,b se determinó por análisis de 1H RMN y de espectrometría de masas, usando un equipo de 90 MHz y la técnica de impacto electrónico respectivamente . Por ejemplo, en el espectro 1H RMN (Figura 4) del 4-formilpirazol 4d (Ar = 4-CH3OC6H4) se observan las siguientes señales: un singlete a 10.00 ppm que integra para un protón y que corresponde al grupo formilo, otro singlete a 8.47 ppm con la misma integración perteneciente al protón en posición 5 del anillo pirazólico, entre 7.72 y 7.84 ppm aparece un multiplete correspondiente a las señales (Ho y Hm) del grupo fenilo, entre 6.94 y 7.42 ppm aparece un doble doblete integrando para 5 protones y que se asignan para el grupo arilo en posición 3, considerando que el doblete a campo más bajo integra para 3 protones por la presencia en esa
15
región del protón Hp de grupo fenilo. Por último, a 3.83 ppm aparece el singlete que corresponde al grupo metoxilo del sustituyente arilo.
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
ppm
3.332.183.103.680.950.99
CHOCH-Pirazol
H-Ar
H-Ar
OCH3
TMS
0.0
0
3.8
3
6.9
47.0
4
7.3
3
7.3
97.4
17.4
77.5
47.7
17.7
4
7.8
4
8.4
7
10.0
0
Figura 4. Espectro de RMN de compuesto 4d (90 MHz, CDCl 3)
En lo que respecta a los formilindoles, se tomó como referencia el 1H RMN (Figura 5) del 3-formil-1-bencilindol 13a, y se tienen las siguientes señales: a 10.04 ppm aparece el singlete del grupo formilo, a 8.40 ppm un multiplete que pertenece al protón en posición 5 del indol, a 7.72 ppm el singlete del protón en posición 2 del indol, entre 7.20 y 7.38 ppm aparece un multiplete donde se encuentran solapadas las señales del grupo fenilo, así como el resto de señales del indol (H4, H6 y H7) y finalmente a 5.32 ppm aparece el singlete metilénico del grupo bencilo.
11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
ppm
2.008.141.181.090.96
CHO
H5
H2
CH2
TMS
0.00
5.37
7.237.
267.
357.39
7.74
8.358.41
8.46
10.0
3
Figura 5. Espectro de RMN de 13a (90 MHz, CDCl 3)
5.1.2 Síntesis de 4-aminopirazoles y 4-aminoimidazoles
Acorde con las referencias consultadas para obtener las aminas derivadas del pirazol 18,20 se hace una nitración de 18 con una mezcla ácidos nítrico/sulfúrico obteniéndose 3-nitropirazol 19, que luego se sustituye sobre el nitrógeno para formar los derivados 20a y 20b utilizando bromuro de bencilo y cloruro de bencensulfonilo respectivamente, destacando que para obtener 20b se descubrió otra metodología aparte de la única reportada en la literatura.20f
Finalmente, se hace la reducción del grupo nitro con hidrato de hidracina y utilizando paladio como catalizador (10% Pd/C) esperando que se formen las aminas 21a y 21b (Esquema 17).20g
16
NNH
NNH
NO2
HNO3/H2SO4
DMF/12h
NN
NO218
19
20a
NN
NH2
21a
N2H4-H2O/PdC
MeOH/5h/ 80oC
NN
S OO
NO2
N2H4-H2O/PdC
MeOH/5h/ 80oC
NN
S OO
NH2
20 b21 b
24h
PhSO 2Cl/Et3N NaH/BnBr
100 oC
Esquema 17. Ruta de s íntes is de 4-aminopirazoles -N-susti tuidos 21 Para los derivados 4-aminoimidazólicos 30 se repite la ruta descrita para la aminas 21, por lo que partiendo de imidazol 27 se obtiene en la primera etapa 4-nitroimidazol 28. En este caso, la bencilación se lleva a cabo mediante catálisis por transferencia de fase utilizando bromuro de tetrabutilamonio y obteniéndose el producto N-sustituido 29a, mientras que la bencen-sulfonilación se realiza según el procedimiento encontrado en la literatura (Esquema 18).20f
27
28
29 a30 a29 b30 b
N
NH
N
NH
NO2
HNO3/H2SO4
N
N
NO2
N
N
NH2
N2H4-H2O/PdC
MeOH/5h/ 80oC
N
N
S OO
NO2
N2H4-H2O/PdC
MeOH/5h/ 80oC
N
N
S OO
NH2
24h
PhSO 2Cl/Et3NKOH/BnBr
PhH/H2O/5h
Bu4NBr/60°C
100 oC
Esquema 18. Ruta de s íntes is de 4-aminoimidazoles -N-susti tuidos 30
Todas las reducciones de los precursores nitrados se hicieron con el método que se trabaja corrientemente en GICOBIORG, obteniéndose las aminas benciladas 21a y 30a, cuya síntesis se pudo confirmar por análisis de 1H RMN y de espectrometría de masas. Por ejemplo, en el espectro 1H RMN (Figura 6) del 4-aminopirazol 21a se observan las siguientes señales: entre 7.65 y 8.00 ppm aparece un multiplete correspondiente a los cinco protones del grupo fenilo y los dos protones del anillo pirazólico (H3 y H5), aunque a 7.65 ppm se alcanza a diferenciar el singlete correspondiente al H3 pirazólico, evidenciándose la reducción del grupo nitro debido a que en el precursor la señal aparece a campo más bajo (8.10 ppm, ver sección experimental); a 5.87 ppm sale la señal metilénica del grupo bencilo y a 3.83 ppm la señal del grupo amino.
Tabla1. Productos de la síntes is de 4-minopirazol y 4-aminoimidazol , rendimiento y temperatura de fus ión
Producto T de fusión °C Rendimiento reportado
20a 53-55 70% 20b 114-116 65% 29a 67-69 65% 29b 158-160 60% 21a 75-77 98% 30a líquido 95%
17
12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1
ppm
2.032.627.00
CH2
DCM
NH2
TMS
0.0
0
3.8
3
5.3
0
5.8
7
7.6
57.8
87.9
88.0
0
Figura 6. Espectro RMN de 21a (90 MHz, CDCl 3)
En la reducción de los derivados bencensulfonilados 20b y 29b se obtuvo un sólido de color blanco que en su momento no se caracterizó, sino que se decidió sintetizar directamente las iminas (Esquema 19), intentando primero con benzaldehídos para ir encontrando condiciones óptimas de reacción y luego probar la formación de las iminas planteadas al inicialmente.
Ar ON
N
S OO
NH2
Ar = C6H
5 (311m/z),
4-ClC6H
4 (345/347 m/z)
DCM/MgSO4
24h
30b
51 a,b
N
N
S OO
NO2
29b
N2H4-H2O/Pd-C
MeOH/80 oC/5h
N
N
SO O
N
Ar
Esquema 19. Reacción para la formación de iminas uti l i zando 3-amina imidazol y a ldehídos aromáticos
De este modo y después de purificar por cromatografía de columna en sílica gel utilizando
diclorometano como eluente, se obtuvo un nuevo sólido blanco al que se le hizo el respectivo
análisis espectral, encontrándose resultados que no correspondían con lo esperado (espectro 1H RMN con solo señales arílicas y de masas sin los picos esperados, Figura 7) y que no dejaban
inferir sobre lo que estaba sucediendo, por lo que se decidió poner a crecer cristales desde la
mezcla preparada para RMN (en DMSO-d6) y afortunadamente en un mes aparecieron los
primeros monocristales apropiados para el análisis de difracción de rayos X (ver Figura 8).
Los resultados de difracción de rayos X de monocristal ayudaron a concluir contundentemente
que en la etapa de reducción no se formó el 3-aminoazol esperado, sino el producto de la
sustitución nucleofílca sobre el grupo sulfonilo por parte de la hidracina nucleofílica usada
inicialmente como agente reductor (formación de sulfonilhidrazida 30’), reacción que es muy
probable que se de por el fácil desplazamiento del excelente grupo saliente que sería el anillo
azólico (pirazol o imidazol), por lo que en la etapa de condensación con el aldehído se obtuvo la
correspondiente N-arilidensulfonilhidrazida 51’ (Esquema 20).
18
Ar O
NHNH2
S OO
Ar = C6H
5, 4-ClC
6H
4
DCM/MgSO4
24h
30'
51'
N
N
S OO
NO2
29b
N2H4-H2O/Pd-C
MeOH/80 oC/5hSO O
NHN Ar
NH
N
NO2
-
Esquema 20. Reacción observada para la formación de 51’
m/z
m/z
Figura 7. Espectros de masas (IE) de los productos de la reacción dada para la formación de 51’a y 51’b
Figura 8. Dibujo ORTEP del compuesto 51’b (Ar = 4-ClC6H4)
25.0 50.0 75.0 100.0 125.0 150.0 175.0 200.0 225.0 250.00.0
25.0
50.0
75.0
100.0
%9
0
119
65
77
51
39
260
142
97
125
170
152
30
195
181
50.0 75.0 100.0 125.0 150.0 175.0 200.0 225.0 250.0 275.0 300.00.0
25.0
50.0
75.0
100.0
%
89
124
77
51
118
63
152
99
294
142
165
229
178
NNH
S
O
O
C13H12N2O2S, PF = 260.31
S
O
ONH
N
Cl
C13H11ClN2O2S, PF = 294.76
19
5.1.3 Esterificación de aminoácidos
O
R
NH2
OH
MeOH/SOCl2
Toda la noche
O
R
NH2
OCH3
ClHR= Bn, i-Pr52 a-b53 a-b
Esquema 21. Meti lación de feni la lanina 52a y va l ina 52b
Siguiendo el procedimiento descrito en la literatura, se mezcla el aminoácido 52 con metanol y a la suspensión formada se le agrega SOCl2 en exceso, dejándolo agitar toda la noche la mezcla y luego se rotaevapora a sequedad el metanol y se obtiene un sólido blanco (Clorhidrato 53).21
5.1.4 Síntesis de R-4-formil-1,3-dioxolanos
OH
OH
OH
OHOH
OH
OH
OH
O
O
O
O R
R
R
REt
2O/NaIO
4/Bu
4NBr
R
RO
O
ORR
O
CH(OCH3)3/BF
3Et
2O
24h54
55
45
R=Me, (CH2)5 ciclo
3h56
Esquema 22. Reacción para obtener R-4-formi l -1,3-dioxolanos 45 a parti r de manitol 54
Utilizando D-Manitol 54 y cetonas 55 (acetona o ciclohexanona) se sintetiza el cetal 56 y luego por medio de ruptura oxidativa con periodito de sodio y haciendo catálisis de transferencia de fase con una sal de amonio, se obtiene el aldehído quiral 45 (Esquema 22).22 5.2 Estudio de la síntesis de los azadienos
5.2.1. Reacción para la formación de iminas con L-aminoésteres y heteroaldehídos
Para la formación de las iminas, en un primer intento, se hizo reaccionar el clorhidrato del éster
metílico de la fenilalanina 53a con 4-formilpirazol 4b (Esquema 23), variando por una parte el
disolvente, y por otro lado la base de neutralización (ver Tabla 2).
NN
N
Cl
O
O
CH3
NN
O
Cl
+O
NH3
+
OCH3
Cl-
4b53a
57a
Esquema 23. Reacción para formación de la imina 57a
20
Haciendo seguimiento por cromatografía de placa delgada al grupo de reacciones expuesto en la tabla 2, no se observó cambio aparente desde 3 a 10 horas de reacción, incluso dejando hasta el día siguiente el reflujo, los resultados seguían siendo los mismos.
Tabla2. Primeros experimentos para la reacción de formación de iminas
Montaje Disolvente Reflujo Desecante Base
1 THF Si MgSO4 Et3N 2 Tolueno Si MgSO4 Et3N 3 Metanol Si MgSO4 Et3N 4 THF Si MgSO4 NaHCO3 5 Tolueno Si MgSO4 NaHCO3 6 Metanol SI MgSO4 NaHCO3
Otros intentos para la formación de la imina 56a se muestran en la tabla 3 (casi todos a temperatura ambiente), encontrándose siempre en las reacciones hechas con etanol o metanol que principalmente se generaba el acetal del 4-formilpirazol en lugar del producto esperado, por lo que se descartó el uso de estos disolventes. Para las reacciones 1 y 2 no se ve formación de producto después de un día, pero al cabo de 2 días ya se observa un producto nuevo, aunque por CCD se notó que había aldehído sin reaccionar, por lo que se decidió poner más clorohidrato de la amina y dejar la reacción durante dos días más a ver si se completaba, pero no se observaron cambios apreciables. Con tolueno no se observó formación de producto.
Tabla 3. Segunda variante para la s íntes is de la imina 56a
Montaje Desecante Base Disolvente Tiempo
1 MgSO4 NaHCO3 DCM 54h 2 MgSO4 No DCM 54h 3 MgSO4 NaHCO3 EtOH MW, 50°C/20W/5min 4 MgSO4 No DCM MW, 50°C/20W/5min 5 MgSO4 NaHCO3 EtOH 12h 6 MgSO4 No EtOH 12h 7 MgSO4 NaHCO3 EtOH 12h 8 MgSO4 No EtOH 12h 9 No No MeOH 2h 10 No Trietilamina MeOH 2h 11 MgSO4 No Tolueno Toda la noche
Como ya se observaba producto de los montajes 1 y 2, se intentó hacer más reacciones utilizando diferentes 4-formilpirazoles (Ar = 4-ClPh, 4-O2NPh y 4-CH3OPh).
Tabla 4. Variante de la reacción cambiando base y agente desecante
Montaje Disolvente Base Desecante 1 DCM NaHCO3 Trimetilortoformiato 2 DCM NaHCO3 Anhídrido acético 3 DCM NaHCO3 Anhídrido acético 4 DCM Et3N MgSO4 5 DCM Et3N MgSO4
Al hacer seguimiento durante 3 días por CCD se observó que la neutralización in situ da resultado, pero no se completa la reacción, por lo que se decidió hacer cromatografía de
21
columna a las mezclas de las reacciones 4 y 5, ya que en la primera se formaba acetal o en las otras dos el agente secante reaccionaba con la base. Cuando se intentó separar las mezclas se hidrolizaron regenerándo los reactivos iniciales, por lo que solo se aisló el aldehído de partida. En el último ensayo se hicieron reacciones utilizando sulfato de magnesio, trietilamina, exceso
del aminoéster y DCM como disolvente, con el fin de desplazar el equilibrio hacia la formación
de la imina, y la reacción se hizo variando los aldehídos y el aminoéster (Tabla 5).
Het
O
+
O
NH3
+
O
CH3
R
Het
N O
O CH3R
Het =
R= Bn, i-Pr
NN
O
R1
N
O
R2
R1= Cl, NO
2, MeO R
2= Bn, PhSO
2
4 b-d
53 a,b
Cl-
Et3N/MgSO4
24h
13 a,b
57 a-e R1= Cl, NO
2, MeO ; R
2= Bn, PhSO
2
; R=Bn
58 a-e R1=Cl, NO
2, MeO ; R
2= Bn, PhSO
2
; R=i-Pr
Esquema24. Reacción para la formación de iminas , variando el a ldehído heterocícl ico y la amin a quira l
Tabla 5. Condiciones de reacción para la obtención de iminas con relación 1:2 a ldehído:amina
Montaje Aldehído Amina 1 Cl-Pirazol-CHO Phe-Me 2 MeO-Pirazol-CHO Phe-Me 3 NO2-Pirazol-CHO Phe-Me 4 Bn-Indol-CHO Phe-Me 5 SO2Ph-Ind-CHO Phe-Me 6 Cl-Pirazol-CHO Val-Me 7 MeO-Pirazol-CHO Val-Me 8 NO2-Pirazol-CHO Val-Me 9 Bn-Indol-CHO Val-Me 10 SO2Ph-Ind-CHO Val-Me
Se le hizo seguimiento por casi 4 días a las reacciones, en donde en 6 de 10 reacciones se aprecia la formación de producto (montajes 1-3 y 6-8), mediante el seguimiento por CCD. Esto se debe a que el anillo indólico tiene mayor efecto π-excedente que el pirazol, lo cual afecta mayormente la reactividad del grupo formilo frente a nucleófilos, sin embargo el 4-formilpirazol no es suficientemente reactivo para completar la reacción, porque en el control realizado a las reacciones por CCD se ve que aún hay aldehído en todos los casos. Como con las condiciones de cromatografía de columna hechas en el laboratorio se hidroli za el producto posiblemente por el carácter ácido de la sílica gel (ver Figura 9 para relacionar), se intentó hacer HPLC-Masas con el fin de evitar este hecho y poder detectar, al menos por masas, que si se formaba el producto esperado. A continuación se describen los resultados del
22
respectivo análisis cuando las mezclas obtenidas de las reacciones se estudiaron por espectrometría de masas exacta, gracias al equipo HPLC-QTOF del Departamento de Química.
Figura 9. Dibujo de las placas cromatográficas de las mezclas durante la reacción de las iminas
Respecto de la CCD, por el método de HPLC se espera una mejor separación, ya que en este caso, al utilizar disolventes polares y en una fase reversa, no sólo se evita la hidrólisis del producto, sino que además hay mejor retención en la columna de cromatografía (una columna C18, por ejemplo) y se observaría en los cromatogramas resultantes picos resueltos y una separación en términos de tiempos de retención suficiente como para lograr dicha separación. 5.3 Análisis de cromatogramas y espectros de masas
Las mezclas fueron corridas en un equipo de HPLC Agilent Infinity 1260 acoplado a
espctrometría de masas-tiempo de vuelo (MS-QTOF) Agilent 6520 en una concentración de 100
ppm en acetonitrilo y en una columna C18.
Al reunir la información del HPLC-MS/QTOF sobre las mezclas obtenidas, se observó que en los
cromatogramas aparecen principalmente dos compuestos, apareciendo primero el pirazol con
el pico de mayor tamaño, seguido del producto. En cuanto a los espectros de masa, se puede
apreciar una pérdida de 60 en todos ellos, correspondiente al fragmento del carbometóxi
(COOMe) protonado y también una pérdida de 87 que posiblemente corresponde a la pérdida
adicional de ácido cianhídrico (Figura 10, Tabla 10).
Tabla 6. Va lores de masas ca lculados según la fórmula molecular y comparados con la detectada por el equipo
(QTOF-MS) as í como los va lores de probabi l idad según la dis tribución isotópica
α-Aminoácido R-pirazol FM imina Masa
calculada(M+H)
Masa encontrada
(M+H)
% Probabilidad
(Dist. Isot.)
Phe 4-Cl-Ph C26H22ClN3O2 444.147331 444.144197 98,8
Phe 4-MeO-Ph C27H25N3O3 440.19668 440.192810 99,57
Phe 4-NO2-Ph C26H22N4O4 455.171382 455.171189 98,93
Val 4-Cl-Ph C22H22ClN3O2 396.147331 396.147217 98,76
Val 4-MeO-Ph C23H22N3O3 392.19668 392.200500 98,58
Val 4-NO2-Ph C22H22N4O4 407.171382 407.169861 99,61
23
Figura 10.Cromatograma sobre la mezcla del montaje 8, Espectro de masas del Q-TOF
N
N
N
OO
CH3
CH3
CH3
O2N
m/z (M+H) = 407.16986
24
Al recopilar los datos de la masa calculada por el equipo teniendo en cuenta que los productos,
se encuentran protonados por la mezcla utilizada para eluir (ácido fórmico), así como las masas
obtenidas por el mismo en el análisis de cromatogramas. Se puede apreciar que la diferencia
entre los primeros y los segundos valores es a partir de la tercera cifra decimal, lo cual indica
que probablemente se obtuvieron los productos esperados, siendo además esto reforzado por
los valores de probabilidad sobre la fórmula para cada valor, que fueron calculados a partir de
la distribución isotópica presente en las muestras, siendo dichos valores superiores al 98%.
6. Conclusiones
Se obtuvieron precursores de utilidad (1,3-aril-4-formil-pirazoles, 3-formilindoles-N-
sustituidos, nitropirazoles-N-sustiruidos, nitroimidazoles-N-sustiruidos, y sus correspondientes
aminas como productos de reducción) para la obtención de hetroazadienos, compuestos que
se pudieron detectar mediante la separación de la mezcla reaccionante por HPLC acoplado a
espectrometría de masas de alta resolución. En este caso, gracias al cálculo de la distribución
isotópica, que arrojó como resultado una alta concordancia entre las masas encontradas,
respecto de las calculadas por el equipo para cada fórmula molecular.
Las N-Bencil-aminas azólicas se caracterizaron mejor, ya que no existían muchos datos
sobre ellas en la literatura y además se encontró un nuevo método para la síntesis del N-
bencensulfonil-4-nitro-pirazol. La hidracina para la reducción de los N-bencensulfonil-4-nitro-
azoles no mostró resultados satisfactorios, ya que no se pudo separar la amina
correspondiente, ni se permitió obtener la imina deseada, lo cual se demostró en la formación
de bencensulfonilhidracidas que no aportaron resultados relevantes al trabajo.
El método de síntesis con el que se lograron mejores resultados para la obtención de
los azadienos fue el de realizar la condensación neutralizando in situ la amina para condensarla
sobre el heteroaldehído utilizando sulfato de magnesio como desecante, de tal forma que el
equilibrio se desplazara hacia la formación de producto.
Entre las ventajas de este proceso de síntesis, está la relativa fácil obtención de los
heteroaldehídos y aminas quirales, del mismo modo que las heteroaminas, aunque sea más
tedioso el proceso de purificación, sin embargo se logró establecer un buen método para su
preparación.
Esta ruta de síntesis podría tener éxito si se logra obtener la amina libre para no
neutralizar su clorhidrato in situ en presencia del aldehído. Se sugiere utilizar hidrógeno en las
reducciones para que el nitroderivado no sufra transformaciones adicionales, al igual que
trabajar en condiciones lo más anhidras posibles, para que el equilibrio de las reacciones de
condensación se favorezca hacia la formación de la imina.
A partir de la cromatografía realizada sobre las mezclas obtenidas, se concluye que es
mejor la separación por fase reversa aún a nivel preparativo, para evitar la hidrólisis de los
azadienos que se intentaron obtener.
25
7. Procedimientos experimentales
7.1. Equipos y materiales
Los resctivos fueron obtenidos de fuentes comerciales y utilizados sin mayor purificación, Los
disolventes utilizados fueron de grado HPLC. Para el análisis de CCD, se utilizaron placas de
marca Macherey-Nagel Alugram Sil G/UV 245 junto con una lámpara UV Entela. Los puntos de
fusión fueron tomados en un fusiómetro de marca Digital Stuart SMP10 y no fueron corregidos.
Los espectros IR fueron tomados en un equipo Thermo Nicolet Nexus FT-IR. Los espectros de
masa se realizaron en un espectrómetro, Shimadzu GC/MS-QP2010S operando a 70 eV. Los
espectros de 1H RMN se tomaron en un Equipo marca Anasazi Eft de 90 MHz. Utilizando los
disolventes DMSO-d6 o cloroformo-d. La separación de mezclas y análisis por espectrometría de
masas de alta resolución se corrieron en un equipo HPLC Agilent Infinity 1260 utilizando una
columna C18 y acoplado a espectrometría de masas-tiempo de vuelo (MS-QTOF) Agilent 6520.
7.2. Síntesis de heteroaldehídos
7.2.1. Procedimiento general para sintetizar 4-formilpirazoles
En un recipiente se mezclan en proporción 1:1 fenil hidracina y la correspondiente acetofenona
en etanol y se deja a reflujo por una hora, tras lo cual se enfría el recipiente y se filtran los
cristales de la hidrazona, que se limpia con un poco de éter de petróleo o pentano, y una vez
seca, se pone en una solución formilante fría de POCl 3/DMF seca agregando aproximadamente
1.2-1.5 equivalentes de POCl3 respecto de la hidrazona y completando con DMF en exceso. Una
vez hecha la mezcla, se transfiere a un baño para calentar 60-70°C durante 5-6 horas, luego, se
pone la mezcla en agua con hielo, se agita y lentamente se le añade una solución saturada de
bicarbonato de sodio hasta que quede en exceso la base, lo cual se traduce en que ya ha
dejado de formar espuma. El precipitado resultante se filtra y se seca.
7.2.2. Procedimientos para sintetizar 3-formilindoles
7.2.2.1. 3-Formilindol
En un balón de de 50 mL se prepara una solución de POCl3/DMF (1:1, 10 mmol de cada uno), se
adicionan 10 mL más de DMF seca y agita la mezcla durante 40 min en un baño de hielo. Luego
se agrega una solución de indol en DMF (0.625 g indol/mL DMF) y se agita en frío por 45 min
más. Posteriormente se deja que continúe la reacción a temperatura ambiente por otros 45
min y luego se adiciona hielo y se pone la mezcla en agitación vigorosa adicionando
paulatinamente una solución 9.5 M de hidróxido de sodio y más hielo. Finalmente, la mezcla se
somete a ebullición por 15 min y se filtra el sólido después de dejar enfriar a t.a durante 20
min.
26
7.2.2.2. N-Bencil-3-formil-indol
Se disuelve el 3-formilindol (1mmol , 145mg) en acetonitrilo (20 mL) y se agregan 1,5 eq. de
hidruro de sodio, y se deja agitando por una hora, luego se agrega 1 eq. de bromuro de bencilo
agitando y se deja agitar por una hora más. Se evapora a sequedad el disolvente y el sólido se
lava con éter etílico.
7.2.2.3. N-Bencensulfonil-3-formil-indol
En 20 mL de THF se disuelve 3-formilindol (1mmol , 145mg) con hidruro de sodio 1.5 eq. por
una hora y luego se agrega 1 eq. de cloruro de bencensulfonilo, agitando por 1 hora. Se
evapora a sequedad el disolvente y el sólido se lava con éter etílico y heptano.
7.3. Procedimiento general para la síntesis de aminas del pirazol y del imidazol
7.3.1. Nitración de pirazol e imidazol
En una concentración 2M (5g en 35 mL) se disuelve el azol (pirazol o imidazol) en ácido
sulfúrico y se calienta a 70°C, seguido por la adición de ácido nítrico concentrado y frío (0°C) en
gotas. La mezcla se calienta a 100°C por 5 horas y luego se pone en hielo, neutralizando con
hidróxido de sodio y se extrae el nitroderivado con acetato de etilo, se lava con salmuera, se
seca y se concentra, obteniendo el producto nitrado. Con el imidazol se agrega la mezcla en 20
mL de agua-hielo y se agita fuertemente para neutralizar, generando la formación de un
precipitado, el cual se filtra y se seca (nitro derivado).
7.3.2. N-Bencil 4-nitropirazol
Para el 4-nitropirazol se prepara una solución 0.5M de NaH en dimetil formamida (DMF) seca
enfriada a 0°C durante 1 hora y luego se agrega 1 equivalente de bromuro de bencilo y se agita
por 12 horas para luego agregar agua y finalmente extraer con acetato de etilo el producto
sustituido. Se purifica el sólido obtenido por cromatografía de columna en sílica gel y utilizando
DCM como eluente.
7.3.3. N-Bencil-4-nitro imidazol
se hace una suspensión de 4-nitroimidazol (1mmol, 113 mg) en benceno, tras lo cual se le
añaden 1.2 equivalentes de bromuro de bencilo, 0.07 equivalentes de bromuro de
tetrabutilamonio y se agrega una solución al 15% de KOH calentando a 60°C por 5 horas, tras
lo cual, se separó la fase del benceno, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta
dar un aceite que se solidificó luego de unos minutos, y finalmente se purifica mediante una
columna flash en sílica gel utilizando diclrometano-etanol (10:1) como eluente.
27
7.3.4. N-Bencensulfonil-4-nitropirazol
A partir de 4-nitropirazol (1mmol, 113 mg) se realiza una suspensión en diclorometano anhidro,
al que se le agregaron 2.5 equivalentes de PhSO2Cl y de trietilamina, dejando la mezcla en
agitación por 24 horas, para luego rotaevaporar el disolvente a sequedad y el sólido resultante
se lava con metanol, se filtra haciendo más lavados y se seca sobre sulfato de sodio anhídro.
7.3.5. N-Bencensulfonil-4-nitroimidazol
Se repite el procedimiento anterior pero se utiliza la mitad de equivalentes de cloruro de
bencensulfonilo y de trietilamina.
7.3.6. N-Bencil-4-amino-pirazol y N-Bencil-4-aminoimidazol
Una vez sustituido el pirazol (o imidazol), se procede a hacer la reducción con hidracina y
paladio sobre carbón activado al 10 % (Pd/C), a apartir de 0,5 mmol de compuesto (102 mg)
utilizando 1.5 equivalentes de hidracina y 10 % de Pd/C en masa, dejándolo a reflujo en
metanol por 4h para luego se rotaevaporar a sequedad. El residuo resultante se disuelve en
éter y se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se vuelve a rotaevaporar para formar la
amina deseada.
7.4. Esteres aminoácidos
En un recipiente se mezcla en metanol el aminoácido correspondiente para formar una
suspensión, a la cual se le agrega SOCl2 a 0°C lentamente, en proporción 1.5:1 respecto del
aminoácido. Luego, se deja la mezcla a temperatura ambiente y se deja agitando toda la noche.
Finalmente, se rotaevapora el metanol y se deja secando en alto vacío para sacar el exceso de
SOCl2 y se obtiene un sólido blanco.
7.5 Síntesis de R-4-formil-1,3-dioxolanos
Mezclar primero en proporción de 0.6 g de manitol por mL de cetona agregando luego como
agente secante trimetil ortoformiato en proporción de 1.55 mL por mL de ciclohexanona (o 2
mL por mL acetona) y finalmente, el etiletearato-trifluoruro de boro como ácido de Lewis en
cantidades catalíticas (0.08 mL por mL de ciclohexanona). Se tapa de inmediato con un septum
y se pone a atmósfera inerte, dejando en agitación por 1 día. Luego, se rotaevapora a sequedad
con máximo vacío (50-80°C) para eliminar trazas de la cetona y se lava luego con una solución
de bicarbonato de sodio y con diclorometano, lavando luego con pentano para solidificar el
producto resultante. Una vez seco el producto (el cetal), se disuelve en éter etílico (a una
concentración de 1g por cada 10 mL de éter), y en una solución acuosa utilizando un volumen
del 60% respecto al del éter se agregan peryodato de sodio(en proporción 0,75g por g de
producto) y bromuro de tetrabutil amonio (0,02g por g de producto) y se deja en agitación 3-4
28
horas y se hace una extracción con éter y la fase orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro y
se rotaevapora a presión reducida, obteniendo un aceite (aldehído 60).
7.6 Datos físicos y espectroscópicos.
3-(4-Clorofenil)-N-Fenil-4-formil-pirazol
Sólido de color amarillo 95% Rend. Pf 137-138 °C; IR (KBr): 3124, 3064 (C-H), 1671 (C=O), 1599,
1522, 1226, 1092, 837, 685 cm-1. 1H RMN (CDCl3, 90 MHz): δ 10.07 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.83 (d,
J = 8.5 Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34-7.52 (m, 5H). MS (IE): m/z(%): 282/284 (M+/M+2,
100/36), 253/255 (9/4), 247 (27), 218/220 (8/1.5), 123/125 (11/1.5), 104 (33), 77 (79).
N-Fenil-4-formil-3-(4-metoxifenil)-pirazol
Sólido amarillo claro 92% Rend. Pf 136-137 °C; IR (KBr): 3118, 2937 (C-H), 2738 (CH3), 1685
(C=O), 1600, 1524, 1343, 1206, 1108, 856, 711, 681 cm-1. 1H RMN (CDCl3, 90 MHz): δ 10.00 (s,
1H), 8.47 (s, 1H), 7.65-7.87 (m, 5H), 7.4 (d, J=7.1 Hz 2H), 7(d, J=8.6Hz 2H), 3,8 (s, 3H). MS (IE):
m/z(%): 278 (100), 263 (9), 247 (11), 235 (21), 207 (10), 104 (18), 77 (57).
N-Fenil-4-formil-3-(4-nitrofenil)-pirazol
Sólido amarillo oscuro 94% Rend. Pf 165-168 °C; IR (KBr): 3123, 2835 (C-H), 1672 (C=O), 1600,
1520, 1457, 1260, 1228, 838, 686 cm-1. 1H RMN (DMSO d6, 90 MHz): δ 9.98 (s, 1H), 9.46 (s,
1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39-7.55 (m, 5H). MS (IE): m/z (%) 293
(100), 292 (52), 246 (26), 104 (19), 89 (15), 77 (64).
Clorhidrato del metil ester de L-fenilalanina
Sólido blanco Rend. Cuant. Pf 158-160 °C; IR (KBr): 2973, 2881 (C-H), 1735 (C=O), 1535, 1392,
1174, 1042, 743, 692 cm-1. 1H RMN (DMSO d6, 90 MHz): 7.31-7.42 (m, 5H) , 4.28 (t, 1H) , 3.83
(s, 3H), 3.18-3.27 (m, 2H), 2.1 (s, 3H). MS (IE): m/z (%) 178 (5, M+-HCl), 164 (13), 146 (11), 131
(15), 118 (19), 91 (100), 88 (20), 77 (15).
Clorhidrato del metil ester de la valina
Sólido blanco Rend. Cuant. Pf 171-172 °C; IR (KBr): 3398, 2971 (C-H), 1731 (C=O), 1624, 1522,
1216, 853 cm-1. 1H RMN (DMSO d6, 90 MHz): δ 3.88 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.15 (m, 6H). MS (IE):
m/z (%) 131 (4, M+-HCl), 88 (35), 72 (100), 55 (24).
N-Bencil-4-formilindol
Sólido amarillo pálido 90% Rend. Pf 113-114°C; IR (KBr): 3108, 3047, 2814 (C-H), 1660 (C=O),
1603, 1484, 1226, 1260, 1228, 838, 686 cm-1; 1H RMN (CDCl3, 90 MHz): δ 9.96 (s, 1H), 8.36 (m,
1H), 7.65 (s, 1H), 7.05-7.42 (m, 6H), 5.32 (s, 2H). MS (IE): m/z(%): 235 (34), 91 (100), 65 (16).
N-Bencensulfonil-4-formilindol
29
Sólido blanco 95% Rend. Pf 153-155°C; IR (KBr): 3129, 3066, 2844 (C-H), 1678 (C=O), 1542,
1445, 1376, 1176, 1123, 967, 741 cm-1; 1H RMN (CDCl3, 90 MHz): δ 10.15 (m, 1H), 7.94-8.32
(m, 5H), 7.32-7.61 (m, 5H), MS (IE): m/z(%): 285 (47), 141 (49), 116 (27), 89 (19), 77 (100).
N-Bencil-4-nitro-imidazol Sólido amarillo pálido 65% rend. Pf 67-69°C IR (KBr): 3101 (C-H), 1546, 1513, 1340, 1285, 1204, 1141, 987. 1H RMN (CDCl3, 90 MHz): δ 8.3 (s,1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (m, 5H), 5.6 (s, 2H). MS (IE): m/z(%):203 (11), 202 (30), 91 (100), 65 (24). N-Bencil-4-nitro-pirazol Sólido amarillo 70% rend.Pf 53-55°C IR (KBr): 3114, 1513, 1403, 1298, 1207, 1123, 1001, 882. 1H RMN (CDCl3, 90 MHz) δ 7.8 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H), 5.4 (s, 2H).MS (IE): m/z(%): 203 (19), 202 (35), 91 (100), 65 (24). N-Bencensulfonil-4-nitro-imidazol Sólido blanco, 60% rend. Pf 160-162°C IR (KBr): 3133 (C-H), 1545, 1509, 1392, 1182 (S=O), 1053, 994, 817, 732, 683, 1H RMN (CDCl3, 90 MHz) δ 8.02 (d,1H), 7.56 (d, 1H), 7.06-7.38 (m, 5H) MS (IE): m/z(%): 253 (6), 141 (55), 77 (100). N-Bencensulfonil-4-nitro-pirazol Sólido blanco, 65% rend. 114-116°C IR (KBr): 3145, 3085 (C-H), 1550, 1386, 1248, 1174 (S=O),
1061, 820, 730, 593. 1H RMN (CDCl3, 90 MHz) δ 8.02 (d,1H), 7.86 (d, 1H), 6.8-7.2 (m, 5H). MS
(IE): m/z(%): 253(6), 141(60), 77 (100).
N-Bencil-4-amino-pirazol
Aceite gris pálido 98% rend. 75-77°C IR (KBr): 3427, 3324, 3115, 2925, 1584, 1408, 1350, 1159,
1074, 988, 741. 1H RMN (CDCl3, 90 MHz) δ 7.88-8 (m, 6H), 7.65 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.82 (s, 2H).
MS (IE): m/z(%) 173 (46), 145 (15), 118 (8), 91 (100), 65 (22).
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