Facultad de Ciencias
Departamento de Química Orgánica e Inorgánica
Tesis Doctoral
ESTUDIOS TEÓRICOS Y EXPERIMENTALES DE LA REACTIVIDAD
1,3-DIPOLAR DE HETEROCICLOS MESOIÓNICOS Y AZIDAS
David Cantillo Nieves
Badajoz, 2010
Edita: Universidad de Extremadura Servicio de Publicaciones Caldereros 2. Planta 3ª Cáceres 10071 Correo e.: [email protected] http://www.unex.es/publicaciones
Universidad de Extremadura Facultad de Ciencias
Departamento de Química Orgánica e Inorgánica
ESTUDIOS TEÓRICOS Y EXPERIMENTALES DE LA REACTIVIDAD
1,3-DIPOLAR DE HETEROCICLOS MESOIÓNICOS Y AZIDAS
Memoria presentada por el Licenciado
D. David Cantillo Nieves
para optar al Grado de
Doctor en Ciencias
D. Martín Ávalos González y D. José Luis Jiménez Requejo, Doctores en Ciencias y
Profesores Titulares del Departamento de Química Orgánica e Inorgánica de la Universidad de
Extremadura
CERTIFICAN:
Que la presente Tesis Doctoral presentada por D. David Cantillo Nieves titulada: “Estudios
teóricos y experimentales de la reactividad 1,3-dipolar de heterociclos mesoiónicos y azidas” ha
sido realizada bajo su dirección en el Departamento de Química Orgánica e Inorgánica de la
Universidad de Extremadura y reúne los requisitos necesarios para la obtención del Grado de
Doctor, de acuerdo con la legislación vigente.
Badajoz, 10 de diciembre de 2010.
Fdo.: Martín Ávalos González Fdo.: José Luis Jiménez Requejo
El trabajo presentado en esta Tesis Doctoral se ha desarrollado gracias a la financiación
proporcionada por los siguientes Proyectos de Investigación:
-Proyectos de referencias CTQ2005-07676/BQU y CTQ2007-66641/BQU, concedidos
por el Ministerio de Educación y Ciencia.
-Proyectos de referencias PRI07-A016 y PRI08-A032, concedidos por la Junta de
Extremadura.
- Fondos FEDER financiados por la Unión Europea.
Asimismo, se agradece al Ministerio de Educación y Ciencia la concesión de una beca
FPU, y al Centro de Investigación, Innovación Tecnológica y Supercomputación (Cenits) de
Extremadura su apoyo en el uso del Supercomputador LUSITANIA.
Agradecimientos
A los Dres. D. Martín Ávalos González y D. José Luis Jiménez Requejo, por su dirección y
ayuda constante.
A los Dres. D. Reyes Babiano, D. Juan Carlos Palacios, D. Pedro Cintas, Dª Pilar Areces, D.
Emilio Román, D. José Antonio Serrano, D. José Luis Bravo y Dª Mª Victoria Gil por su apoyo
e interés inestimables.
A todos mis compañeros: Isabel, Bárbara, Esther, Abraham, Nando y Noelia, por su apoyo y
amistad.
1. Introducción 1
2. Estudio de la Reactividad de los 1,3-Tiazolio-4-olatos con Arilisotiocianatos 11
2.1. Antecedentes 13 2.1.1. Preparación de los 1,3-tiazolio-4-olatos 13
2.1.2. Cicloadiciones 1,3-dipolares de los 1,3-tiazolio-4-olatos con heterocumulenos 18
2.2. Nuevas Investigaciones 23 2.2.1. Reacciones de los 3-aril-5-fenil-2-(N-metil)bencilamino-1,3-tiazolio-4-olato con arilisotiocianatos 23
2.2.1.1. Interpretación teórica de la reactividad de los 3-aril-5-fenil-2-(N-metil)bencil-amino-1,3-tiazolio-4-olatos con arilisotiocianatos 28
2.2.1.2. Estudio de la cicloadición 1,3-dipolar de los 2-amino-1,3-tiazolio-4-olatos con isotiocianatos mediante análisis de las superficies de energía potencial 31 2.2.1.3. Cicloadición-retrocicloadición del 3,5-difenil-2-(N-metil)bencilamino-1,3-tiazolio-4-olato y fenilisotiocianato 37 2.2.1.4. Tionación del 3,5-difenil-2-(N-metil)bencilamino-1,3-tiazolio-4-olato con fenilisotiocianato 39
2.2.2. Reacciones del 2,7-difenil-5H,6H,7H-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-olato con arilisotiocianatos 42
2.2.3. Reacciones de sistemas 1,3-tiazolio-4-olato derivados de carbohidratos con arilisotiocianatos 51
2.2.3.1. Síntesis de los 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano) [1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos 52
2.2.3.2. Reacciones de los 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos con arilisotiocianatos 56
2.2.3.2.1. Caracterización estructural de los 5-aril-2-fenilimidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolatos 58
2.2.3.2.2. Caracterización estructural de los 1,6-diaril-3-fenil-4-oxo-imidazo[1,2-a] pirimidin-5-ilio-2-olatos 60
2.2.3.2.3. Caracterización estructural de los 1,6-diaril-3-fenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos 69
2.2.4. Interpretación teórica de la reactividad de los imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos con los arilisotiocianatos 71
2.2.4.1. Cicloadición 1,3-dipolar del imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato con fenilisotiocianato 73
2.2.4.2. Tionación del imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato con fenilisotiocianato 77
2.2.4.3. Tionación del imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato con fenilisotiocianato a través de una cicloadición [2+2] 81
2.2.4.4. Cicloadición 1,3-dipolar del imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato con fenilisocianato 87
2.2.5. Demostración experimental del mecanismo de tionación de 2-aminotioisomünchnonas con isotiocianatos de arilo 90
2.2.6. Migración del grupo 4-nitrofenilo en el 3-fenil-1,6-bis(4-nitrofenil)-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolato 93
3. Análisis de las Superficies de Energía Potencial mediante Ajuste a Funciones Polinómicas de Chebyshev 99
4. Rectividad de los 1,3-Oxazolio-5-olatos con Arilisotiocianatos y Sulfuro de Carbono 109
4.1. Antecedentes 111
4.1.1. Síntesis de los 1,3-oxazolio-5-olatos (münchnonas) 111
4.1.2. Reactividad de los 1,3-oxazolio-5-olatos 114
4.2. Resultados y Discusión 119
4.2.1. Síntesis de los 1,3-oxazolio-5-olatos 119
4.2.2. Reactividad de los 1,3-oxazolio-5-olatos con arilisotiocianatos 123
4.2.3. Reactividad de los 1,3-oxazolio-5-olatos con sulfuro de carbono 132
4.2.4. Cálculo teórico de las hiperpolarizabilidades de los 1,3-diazolio-4-tiolatos y 1,3-tiazolio-5-tiolatos 140
5. Preparation of 5-Substituted-1H-tetrazoles promoted by Lewis Acid-based Catalysts 147
5.1. Introduction 149
5.2. Results and Discussions 152
5.2.1. Uncatalyzed 1,3-dipolar cycloaddition 152
5.2.2. Tin catalyzed 1,3-dipolar cycloadditions 155
5.2.3. Reaction with catalytic amounts of TMSN3 and NaN3 as the stoichiometric reagent 160
5.2.4. Scope of the new organocatalyst 171
6. Computational and Experimental Investigations on the Mechanism of the Morita-Baylis-Hillman Reaction 173
6.1. Introduction 175
6.2. Results and Discussion 180
6.2.1. Temperature dependence of thermodynamic properties 180
6.2.2. Theoretical calculations on the proposed mechanisms for the MBH reaction 187
6.2.2.1. Carbon-carbon bond formation 188
6.2.2.2. Non-catalyzed proton transfer 189
6.2.2.3. Reaction in non-protic media 190
6.2.2.4. Reaction pathway in the presence of protic species 192
7. Theoretical Investigations on the Mechanism of the Catalyzed Alkyne-Azide Cycloadditions 199
7.1. Introduction 201
7.2. Theoretical Study of the Copper(I) Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition 205
7.2.1. Uncatalyzed azide-alkyne cycloaddition 205
7.2.2. Intermediacy of π-complexes 206
7.2.3. Copper acetylide-based mechanisms 211
7.2.3.1. Tetranuclear copper acetylide complexes 213
7.2.3.2. Intermediacy of dinuclear copper acetylides 214
7.2.4. Isotopically labeled reactions 217
7.3. Theoretical Study of the Azide-Alkyne Cycloaddition Assisted by a Molecular Flask 219
7.3.1. Uncatalyzed 1,3-dipolar cycloaddition of phenylazide with phenylacetylene 219
7.3.2. 1,3-Dipolar cycloaddition of phenylazide with phenylacetylene within a molecular flask 220
8. Parte Experimental 225
8.1. Métodos Generales 227
8.2. Nuevas Investigaciones 230
8.2.1. Reacciones de los 3-aril-5-fenil-2-(N-metil)bencilamino-1,3-tiazolio-4-olato con arilisotiocianatos 230
8.2.2. Reacciónes del 2,7-difenil-5H,6H,7H-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-olato con arilisotiocianatos 232
8.2.3. Reacciónes de los 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano) [1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-olatos con arilisotiocianatos 235
8.2.3.1. Síntesis de las 1-aril-(1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]imidazolidina-2-tionas 235
8.2.3.2. Síntesis de las 1-aril-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d] imidazolidina-2-tionas 237
8.2.3.3. Síntesis de los ácidos (R,S)-2-fenil-2-{(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]-1-aril-2-imidazolin-2-iltio}acéticos 239
8.2.3.4. Síntesis de los 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano) [1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos 241
8.2.3.5. Reacciónes de los 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano) [1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos con arilisotiocianatos 243
8.2.3.6. Síntesis de los 1,6-diaril-3-fenil-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[1,2-a]piri-midin-5-ilio-2-olatos 250
8.2.4. Rectividad de los 1,3-oxazolio-5-olatos con arilisotiocianatos y sulfuro de carbono 252
8.2.4.1. Preparación de los productos de partida 252
8.2.4.2. Reacciones de los 1,3-oxazolio-5-olato con arilisotiocianatos 255
8.2.4.3. Reacciones de los 1,3-oxazolio-5-olato con sulfuro de carbono 258
8.2.5. Preparación de 1H-tetrazoles 260
8.2.6. Determinación de la constante de equilibrio en la reacción de aldehidos aromáticos con acrilato de metilo 262
9. Conclusiones 265
1. Introducción
1. INTRODUCCIÓN
3
Durante el desarrollo de la Química Orgánica se han caracterizado más de 20 millones
de compuestos diferentes, de los que aproximadamente las dos terceras partes son compuestos
heterocíclicos.1 Algunos de ellos juegan un papel muy importante en procesos biológicos y
forman parte de los principales constituyentes de las células. Además de su importancia
biológica, los heterociclos han encontrado numerosas aplicaciones de diferente naturaleza. Por
ejemplo, la mayoría de los productos desarrollados por la industria farmacéutica son
heterociclos cuyas estructuras son análogas o derivan de productos naturales.2 Entre las
aplicaciones químicas de estas sustancias podemos citar su utilización como componentes y
aditivos de una amplia variedad de cosméticos, plásticos, disolventes, antioxidantes, etc.
Una de las líneas de investigación desarrolladas por nuestro grupo durante los últimos
años ha consistido en la síntesis, caracterización y exploración de la reactividad de algunos
tipos de heterociclos mesoiónicos. El resultado de este trabajo ha dado lugar a varias
publicaciones en revistas internacionales, recopiladas en un artículo de revisión.3
Entre las propiedades biológicas que poseen los heterociclos mesoiónicos podemos
destacar sus actividades antidepresivas, antibacterianas, analgésicas, antiinflamatorias o
sedantes.4 También se ha descrito su utilización como agentes herbicidas, pesticidas e
insecticidas.5
1 A. T. Balaban, D. C. Oniciu, A. R. Katritzky, Chem. Rev., 2004, 104, 2777. 2 a) Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Katritzky, A. R., Ress, C. W., Scriven, E. F. V., Eds.; Pergamon: Oxford, U.K., 1996; Vol. 1-9. b) Comprehensive Heterocyclic Chemistry III; Katritzky, A. R., Ramsden, C. A., Scriven, E. F. V., Taylor, R. J. K., Eds.; Pergamon: Oxford, U.K., 2008; Vol. 1-13. c) Martins, M. A. P.; Cunico, W.; Pereira, C. M. P.; Flores, A. F. C.; Bonacorso, H. G.; Zanatta, N. Curr. Org. Synth. 2004, 1, 39. d) Druzhinin, S. V.; Balenkova, E. S.; Nenajdenko, V. G. Tetrahedron 2007, 63, 7753. e) Martins, M. A. P.; Frizzo, C. P.; Moreira, D. N.; Zanatta, N.; Bonacorso, H. G. Chem. Rev. 2008, 108, 2015. 3 M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, J. L. Jiménez, J. C. Palacios, Acc. Chem. Res. 2005, 38, 460. 4 a) M. Kawase, H. Sakagami, N. Motohashi, The Chemistry of Bioactive Mesoionic Heterocycles, en Bioactive Heterocycles VII: Flavonoids and Anthocyanins in Plants, and Lastest Bioactive Heterocycles II, Springer, 2009. b) L. B. Kier, E. B. Roche, J. Pharm. Sci. 1967, 56, 149. 5 a) W. D. Ollis, C. A. Ramsden, Adv. Heterocycl. Chem. 1976, 19, 1. b) C. G. Newton, C. A. Ramsden, Tetrahedron 1982, 38, 2965.
4
Algunos derivados del sistema mesoiónico 1,3-tiazolio-5-tiolato poseen excelentes
propiedades ópticas no lineales,6 ya que presentan las características típicas de los sistemas
“push-pull”. Un sistema “push-pull” se consigue conectando un grupo dador de electrones con
un aceptor de electrones a través de un espaciador polarizable que posea un sistema conjugado
de electrones (Figura 1).
N
SS
RD RA
grupo dador de electrones
grupo aceptor de electrones
espaciador
Figura 1
Los materiales ópticos no lineales han sido tradicionalmente sólidos inorgánicos. Sin
embargo, desde hace unos años se están buscando con gran interés nuevos materiales orgánicos
y organometálicos porque presentan mayor flexibilidad química (se pueden obtener a través de
un mayor número de estrategias sintéticas y se pueden modificar fácilmente), mayor estabilidad
y menor coste de fabricación.
En la actualidad estamos interesados en extender el estudio de la estructura y
reactividad molecular de los heterociclos mesoiónicos hacia el diseño y preparación de nuevos
materiales, con propiedades ópticas no lineales, que puedan utilizarse en áreas tan importantes
como las telecomunicaciones, almacenamiento y recuperación de datos, informática y
tecnologías relacionadas.7 Los heterociclos mesoiónicos con los que hemos trabajado en los
últimos años, los sistemas de 2-amino-1,3-tiazolio-4-olato (1) y 1,3-oxazolio-5-olato (2), suelen
presentar una considerable inestabilidad tanto en disolución como en estado sólido, lo que
limita su posible aplicación como materiales ópticos no lineales.
6 V. Pilla, C. B. de Araújo, B. F. Lira, A. M. Simas, J. Miller, P. F. Athayde-Filho, Optics Commun. 2006, 264, 225. 7 P. N. Prasad, D. J. Williams, Introduction to Nonlinear Optical Effects in Molecules and Polymers, Wiley-Interscience, New York, 1991.
1. INTRODUCCIÓN
5
1
N
S
N
O
2
O
N O
3
N
S
N
S
Una manera de mejorar la estabilidad de este tipo de heterociclos mesoiónicos es
sustituir el átomo de oxígeno exocíclico por un átomo de azufre, un proceso conocido como
tionación. Nuestro grupo ha descrito la conversión de un derivado de 1 en el correspondiente 2-
amino-1,3-tiazolio-4-tiolato (3) por reacción con fenilisotiocianato.8 Esta nueva e interesante
transformación debía ser revisada y estudiada en profundidad, tanto para esclarecer el
mecanismo mediante el que transcurre, como para comprobar si tiene carácter general o sólo
puede ser aplicada a ciertos heterociclos mesoiónicos.
Por esta razón el primer objetivo de este trabajo fue estudiar la reactividad de los 2-
amino-1,3-tiazolio-4-olatos (1), habitualmente denominados 2-aminotioisomünchnonas, con
diversos arilisotiocianatos. Para ello se utilizaron varias 2-aminotioisomünchnonas, tanto
monocíclicas (1) como bicíclicas (4) y tricíclicas (5). El estudio mecanístico de las reacciones
de tionación se abordó tanto de forma teórica como experimental.
N
S
O
NN
S
O
NO
OR
RO
4 5
RO
En segundo lugar, nos propusimos revisar la reactividad de los 1,3-oxazolio-5-olatos
(2) frente a arilisotiocianatos y disulfuro de carbono. En este caso esperábamos obtener nuevos
derivados de los sistemas 1,3-diazolio-4-tiolato (6) y 1,3-tiazolio-5-tiolato (7), cuyas
propiedades ópticas no lineales nos proponíamos evaluar. Todas estas reacciones fueron objeto
también de un exhaustivo estudio mecanístico mediante cálculo computacional.
8 Luis González Bejarano, Tesis Doctoral, 1992.
6
NN
S
6
NS
S
7
Otro tipo de heterociclos que ha despertado recientemente nuestro interés han sido los
triazoles (8) y los 1H-tetrazoles (9), los cuales suelen prepararse mediante cicloadiciones 1,3-
dipolares de azidas con alquinos y nitrilos, respectivamente. Este tipo de compuestos son de
gran importancia, especialmente en áreas biosanitarias, ya que presentan destacables
propiedades biológicas.9 De hecho, algunos antibióticos importantes basan su estructura en este
tipo de compuestos heterocíclicos.9a También presentan importantes aplicaciones en el campo
de la ciencia de los materiales, la química de coordinación, o en síntesis orgánica como
precursores de nuevos sistemas heterocíclicos.10
NN
NNN
NN
8 9
Tanto los tetrazoles como los triazoles presentan serios problemas a la hora de ser
preparados mediante reacciones de cicloadición directa, las cuales requieren condiciones muy
drásticas y prolongados tiempos de reacción. Esto ha dado lugar a un enorme esfuerzo para
encontrar catalizadores que aceleren las cicloadiciones 1,3-dipolares de las azidas. Uno de los
ejemplos más populares es la cicloadición regioespecífica de azidas orgánicas con alquinos
terminales catalizada por Cu(I) (Esquema 1), desarrollada por el grupo de investigación de
Sharpless en el año 2001,11 y que es el ejemplo más típico de lo se conoce como “click
chemistry”. El mecanismo mediante el que transcurre esta transformación ha sido objeto de
9 a) R. J. Herr Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3379. b) L. V. Myznikov, A. Hrabalek, G. I. Koldobskii, Chem. Heterocycl. Compd. 2007, 43, 1. 10 a) S. J. Wittenberger, Org. Prep. Proced. Intl. 1994, 26, 499. b) P. N. Gaponik, S. V. Voitekhovich, O. A. Ivashkevich, Russ. Chem. Rev. 2006, 75, 507. 11 a) H. C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004. b) V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, K. B. Sharpless, Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 2596.
1. INTRODUCCIÓN
7
numerosos estudios tanto experimentales como computacionales.12 La mayoría de ellos
proponen la formación inicial de acetiluros de cobre, que aumentarían la reactividad del triple
enlace y promoverían la cicloadición. Sin embargo, puesto que las condiciones típicas en las
que se lleva a cabo la reacción son disoluciones acuosas, debía tenerse en cuenta la posibilidad
de la participación de complejos π de Cu(I), ya que su estabilidad en agua, en principio, podría
ser superior. Por ello, en este trabajo hemos llevado a cabo un análisis, a nivel DFT, de todas
las propuestas mecanísticas publicadas para la reacción de alquinos con azidas catalizadas por
Cu(I), teniendo en cuenta todos los posibles intermedios de reacción. También hemos incluido
la posible participación de los complejos π de Cu(I), que había sido sugerida por algunas
evidencias experimentales. Además, con el objeto de apoyar las conclusiones obtenidas
mediante datos empíricos, hemos realizado un estudio experimental del proceso empleando
reactivos marcados isotópicamente.
NN
N
R'
R
H
R N3 R' H+Cu(I)
Esquema 1
Los tetrazoles, que habitualmente se preparan por cicloadición 1,3-dipolar de azidas
con nitrilos, también han originado un gran volumen de investigación encaminado a encontrar
aditivos adecuados que aceleren la reacción. Estos aditivos pueden ser compuestos sencillos
como ácidos de Brønsted,13 u otros más elaborados, derivados de metales de transición, como
sales de zinc14 o compuestos de estaño.15 La cicloadición 1,3-dipolar de azidas, orgánicas e
12 M. Meldal, C. W. Tornøe, Chem. Rev. 2008, 108, 2952. 13 a) R. M. Herbst, K. R. Wilson, J. Org. Chem. 1957, 22, 1142. b) J. S. Mihina, R. M. Herbst, J. Org. Chem. 1950, 15, 1082. c) A. Kumar, R. Narayanan, H. Shechter, H.; J. Org. Chem. 1996, 61, 4462. d) G. Venkateshwarlu, A. Premalatha, K. C. Rajanna, P. K. Saiprakash, Synth. Commun. 2009, 39, 4479. e) G. Venkateshwarlu, K. C. Rajanna, P. K. Saiprakash, Synth. Commun. 2009, 39, 426. 14 a) Z. P. Demko, K. B. Sharpless, J. Org. Chem. 2001, 66, 7945. b) F. Himo, Z. P. Demko, L. Noodleman, K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9983. c) J.-J. Shie, J.-M. Fang, J. Org. Chem. 2003, 68, 1158. d) L. V. Myznikov, J. Roh, T. V. Artamonava, A. Hrabalek, G. I. Koldobskii, Russ. J. Org. Chem. 2007, 43, 765. e) Y. Zhu, Y. Ren, C. Cai, Helv. Chim. Acta 2009, 92, 171. 15 a) S. J. Wittenberger, B. G. Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139. b) I. V. Bliznetsa, A. A. Vasil’evb, S. V. Shorshnevc, A. E. Stepanova, S. M. Lukyanov, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2571. c) M. J. Schulz, S. J. Coats, D. J. Hlasta, Org. Lett. 2004, 6, 3265.
8
inorgánicas, con nitrilos ha sido objeto de estudios teóricos tanto a nivel ab initio como DFT.16
También han sido objeto de profundos estudios teóricos las reacciones promovidas por ácidos
de Brønsted y sales de zinc.17 Sin embargo, hasta el momento no se había esclarecido el
mecanismo concreto del ciclo catalítico que interviene en la adición acelerada por compuestos
de estaño, uno de los aditivos más comunes, ni existían estudios teóricos sobre el mismo, lo
cual es sorprendente, teniendo en cuenta las dudas que existían sobre la verdadera naturaleza
del catalizador.
Durante la estancia de cuatro meses realizada en la Universidad Karl-Franzens de Graz
se ha llevado a cabo un estudio teórico-experimental sobre el mecanismo de la cicloadición 1,3-
dipolar de azidas con nitrilos catalizada por compuestos de estaño. Este estudio no sólo nos ha
permitido conocer el mecanismo mediante el que transcurre la transformación y la naturaleza
de todos los intermedios, sino mejorar las condiciones de reacción propuestas inicialmente,
disminuyendo considerablemente el tiempo de reacción y abaratando el proceso.
Animados por los buenos resultados obtenidos en estas investigaciones teórico-
experimentales, decidimos abordar el estudio de la reacción de Morita-Baylis-Hillman, una de
las transformaciones más importantes en la actualidad, que posibilita la formación de enlaces
carbono-carbono18,19 y que, por su enorme versatilidad, se utiliza frecuentemente para preparar
sustratos que sirven como precursores de heterociclos.19 La reacción de un aldehído y un doble
enlace activado por un grupo atractor de electrones requiere un catalizador, habitualmente una
amina terciaria, que actúa como base de Lewis (Esquema 2). El principal inconveniente de esta
reacción es su gran lentitud, llegando a requerir días o incluso semanas para obtener buenos
rendimientos.18,19 Los intentos de acelerar esta reacción, mediante calentamiento convencional
o irradiación con microondas, habitualmente han fracasado, lo cual no había sido explicado 16 a) B. S. Jursic, Z. Zdravkovsky, THEOCHEM, 1994, 312, 11. b) C. Chen, Int. J. Quant. Chem. 2000, 80, 27. c) F. Himo, Z. P. Demko, L. Noodleman, K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12210. 17 F. Himo, Z. P. Demko, L. Noodleman, K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9983. 18 D. Basavaiah, B. S. Reddy, S. S. Badsara, Chem. Rev. 2010, 110, 5447-5674. 19 a) D. Basavaiah, K. V. Rao, R. Reddy, J. Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1581. b) G. Masson, C. Housseman, J. Zhu, Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 4614. b) D. Basavaiah, J. A. Rao, T. Satyanarayana, Chem. Rev. 2003, 103, 811. c) P. Langer, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3049. d) E. Ciganek, in Organic Reactions; L. A. Paquette, Ed.; Wiley: New York, 1997; Vol. 51, pp 201-350. e) D. Basavaiah, P. D. Rao, R. S. Hyma, R. S. Tetrahedron 1996, 52, 8001. f) S. E. Drewes, G. H. P. Roos, Tetrahedron 1988, 44, 4653.
1. INTRODUCCIÓN
9
satisfactoriamente hasta el momento, ya que tanto los reactivos como el producto de reacción
son estables incluso a temperaturas muy elevadas y los catalizadores empleados también son
suficientemente estables como para ser calentados a temperaturas relativamente altas. Además,
el mecanismo mediante el que transcurre la transformación no estaba claro, ya que existen
diferentes teorías enfrentadas y hasta el momento no se había podido clarificar cuál es el
camino de reacción correcto.
O
R
GG
OH
R+
R = alquilo o ariloG = CO2R, CHO, CN, COR, etc.
H
Base de Lewis(cat.)
*
HeterociclosMoleculas biológicamente activasProductos naturales
Esquema 2
El objetivo de esta parte del trabajo era, por una parte, encontrar una explicación para la
imposibilidad de acelerar la reacción de Morita-Baylis-Hillman mediante el aumento de la
temperatura y, por otra, establecer cuál de las diferentes propuestas mecanísticas existentes en
la bibliografía es la correcta. Ambos estudios se han llevado a cabo tanto en el laboratorio,
mediante experimentos de temperatura variable y análisis de datos cinéticos, como teórica
mediante métodos ab initio y DFT.
En los últimos años se ha desarrollado un nuevo método para catalizar reacciones
químicas, ya sean formación de heterociclos como de otros tipos de compuestos de estructura
muy diversa. Se trata de los denominados “matraces” o “cápsulas” moleculares.20 Éstos
consisten en moléculas orgánicas u organometálicas que forman una cavidad en su interior,
donde se alojan los reactivos y tienen lugar las transformaciones, de forma similar a lo que
ocurre en la naturaleza en el caso de las reacciones biocatalizadas por enzimas (Figura 2). Una
de estas cápsulas, desarrollada por el grupo de investigación de Rebek, ha sido empleada con
20 a) F. Hof, S. L. Craig, C. Nuckolls, J. Rebek, Jr. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1488. b) J. Rebek, Jr. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2068. c) M. Yoshizawa, J. K. Klosterman, M. Fujita Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 3418.
10
éxito en la preparación de triazoles, consiguiendo cicloadiciones totalmente regioselectivas con
una velocidad de reacción muy superior a la no catalizada.21
A + B
C A + B
C
Figura 2
El estudio de este tipo de reacciones catalíticas a través de métodos computacionales no
se había abordado hasta el momento debido al elevado número de átomos que son necesarios
para la modelización, lo que hace que el coste computacional sea demasiado elevado. Sin
embargo, los recientes avances en el campo de la informática así como el desarrollo de los
métodos de cálculo híbridos tipo ONIOM hacen posible hoy día este tipo de estudios. La parte
final de esta Memoria describe el estudio teórico de la formación de triazoles catalizada por
matraces moleculares.
21 J. Chen, J. Rebek, Jr. Org. Lett. 2002, 4, 327.
2. Estudio de la Reactividad de los 1,3-
Tiazolio-4-olatos con Arilisotiocianatos
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
13
2.1. Antecedentes
2.1.1. Preparación de los 1,3-tiazolio-4-olatos
El primer derivado de un 1,3-tiazolio-4-olato (11) fue descrito por Duffin y Kendall22 en
1951 para justificar la estructura del producto de deshidratación obtenido en la reacción del
ácido (2-piridiltio)acético (10) con anhídrido acético (Esquema 3).
N SCH2COOHN S
HO
10 11
Ac2O
Esquema 3
En 1964 Ohta y col.23 describieron la síntesis de la tioisomünchnona 16 por
ciclodeshidratación del ácido 14, obtenido a partir de tiobenzanilida (12) y ácido bromoacético
(13), como se indica en el Esquema 4.
Ph NHPh
S
Br CH2
COOH
S
Ph
PhN O
SH3C O
Ph
NPh
H
COOH
S
NPh
Ph
S
N
Ph
PhO
H
+ Ac2O
12 1314
15
16
Esquema 4
22 G. F. Duffin, J. D. Kendall, J. Chem. Soc. 1951, 734. 23 M. Ohta, H. Chosho, C. Shin, K. Ichimura, J. Chem. Soc. Jap. 1964, 85, 440.
2.1. Antecedentes
14
Sin embargo, las características físicas del producto obtenido no coincidían con las de
un heterociclo que debía poseer una estructura de iluro de tiocarbonilo.
Potts y col.24 repitieron esta reacción obteniendo el producto descrito previamente en
forma de agujas incoloras de p.f. 195-6 °C al que asignaron la estructura 15. Este compuesto
procede probablemente de la reacción de la tiobenzanilida con el anhídrido mixto derivado del
ácido 14 y anhídrido acético, seguida de acetilación.
La reacción de la tiobenzo-p-cloroanilida (17) con ácido bromoacético (13) originó, en
las mismas condiciones, el compuesto 18 que se convirtió con elevado rendimiento en el
acetilderivado 19 con anhídrido acético caliente (Esquema 5).
Ph NHC6H4Cl
S
Br CH2
COOH
S
Ph
ClC6H4NO
SH3C O
Ph
NC6H4Cl
H S
N
Ph
PhO
H3COC+
Ac2O
17 13 18 19
Esquema 5
Pequeñas variaciones de las proporciones de los reactivos no alteraron apreciablemente
el curso de la reacción. Sin embargo, la ciclodeshidratación del ácido 14 para dar la
tioisomünchnona 16 se convirtió en un proceso más favorecido que la formación de 15 cuando
se aumentó considerablemente la cantidad de trietilamina y la concentración de los reactivos.
Así, el tratamiento de 14 con un pequeño volumen de una mezcla 1:3 de anhídrido acético-
trietilamina (el necesario para disolver el producto) durante cinco minutos, condujo a 16 tras
inducir la cristalización por rápido rascado de las paredes del matraz.
El ácido 21 obtenido a partir de tiobenzanilida (12) y ácido α-bromofenilacético (20)
sufrió una rápida ciclación para dar el 1,3-tiazolio-4-olato 22 en diferentes condiciones de
reacción (Esquema 6).25
24 K. T. Potts, E. Houghton, U. P. Singh, Chem. Commun. 1969, 1128. 25 K. T. Potts, E. Houghton, U. P. Singh, J. Org. Chem. 1974, 39, 3627.
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
15
Ph NHPh
S
BrC
COOH S
N
Ph
PhO
Ph+Ac2O
12 20 22
Ph
H COOH
S
N
Ph
Ph
21
NEt3 Ph
NEt3
Esquema 6
El efecto estabilizante de los sustituyentes aromáticos, independientemente de su
posición, se ha observado también en otros sistemas mesoiónicos.26
Las complicaciones que en ocasiones surgían al utilizar el procedimiento de la
ciclodeshidratación obligaron a poner a punto rutas alternativas para sintetizar los sistemas de
1,3-tiazolio-4-olato. En 1977, Potts y col.27 describieron la preparación de estos sistemas
mesoiónicos modificando ligeramente el procedimiento sintético. En lugar de utilizar un α-
haloácido en la etapa de alquilación y anhídrido acético para provocar la ciclodeshidratación,
emplearon un haluro de α-haloacilo (1,2-bielectrófilo) como agente alquilante. De esta forma el
haluro de acilo intermedio, que no se aísla, sufre una rápida ciclación intramolecular en
presencia de trietilamina, para generar en una única etapa el sistema mesoiónico. Así, la
reacción de la tiobenzanilida (12) con el cloruro de α-bromofenilacetilo (23) en presencia de
trietilamina originó, probablemente a través del intermedio 25, no aislado, el sistema
mesoiónico 22 (Esquema 7).
Ph NHPh
S
XC
COCl
+
12 23 X = Br24 X = Cl
Ph
H COCl
S
N
Ph
Ph
25
NEt3 Ph S
N
Ph
PhO
Ph
22
Esquema 7
26 (a) R. Huisgen, E. Funke, H. Gotthardt, H. L. Panke, Chem. Ber. 1971, 104, 1532-1549; (b) H. Gotthardt, B.
Christi, Tetrahedron Lett. 1968, 4743. 27 K. T. Potts, S. J. Chen, J. Kane, J. L. Marshall, J. Org. Chem. 1977, 42, 1633.
2.1. Antecedentes
16
Nuestro grupo de investigación viene utilizando desde hace algunos unos años28 el
cloruro de α-clorofenilacetilo (24) como 1,2-bielectrófilo en la síntesis de los sistemas
mesoiónicos.
De todo lo anterior se deduce que, en la mayor parte de los casos, se requiere una
tioamida monosustituida para sintetizar el sistema 1,3-tiazolio-4-olato. El grupo tiocarbonilo se
encuentra en numerosos sistemas heterocíclicos y esto ofrece la oportunidad de preparar una
gran variedad de tiazoles mesoiónicos fusionados a otros anillos. Así, tanto por
ciclodeshidratación de un intermedio tioglicólico como por reacción de una tioamida cíclica con
el adecuado 1,2-bielectrófilo, se ha descrito la preparación de los heterociclos 2-feniltiazolo[2,3-
b]benzotiazolio-3-olato (26),29 2-feniltiazolo[3,2-a]quinolinio-1-olato (27),30 2-fenil-7-
metilimidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato (28),31 2-fenil-7-metiltiazolo[3,2-b]-1,2,4-triazolio-3-olato
(29),12 2-feniltiazolo[2,3-b]tiazolio-3-olato (30)32 y 6-fenil-2-metiltiazolo[2,3-b]-1,3,4-
tiadiazolio-5-olato (31).12
N
SS
O
PhN S
O Ph
N
SN
O
Ph
H3C
N
SN
NO
Ph
H3C
RN
SS
O
Ph
R
N
SS
NO
PhR
26 27 28
29 30 31
28 M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, F. R. Clemente, R. Gordillo, J. L. Jiménez, J. C. Palacios, P. R. Raithby, J.
Org. Chem. 2000, 65, 5089. 29 K. T. Potts, D. R. Choudhury, J. Org. Chem. 1978, 43, 2697. 30 K. T. Potts, D. R. Choudhury, J. Org. Chem. 1978, 43, 2700. 31 K. T. Potts, S. Kanemasa, J. Org. Chem. 1979, 44, 3803. 32 K. T. Potts, S. Kanemasa, J. Org. Chem. 1979, 44, 3808.
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
17
Aplicando estas mismas metodologías a derivados de carbohidratos, nuestro grupo ha
descrito la preparación de diversos 1,3-tiazolio-4-olatos quirales monocíclicos, como los
derivados de 32 y 33,33 y policíclicos, como los derivados de 5 y 34.34
32
N
S
O
Ar
Ar
N
ArRO
OR
RO
OR
RON
S
OAr
Ar
OR
OR
RO
OR
RO
33
N
S
O
Ar
NO
Ar
OR
RO
RO
N
S
O
ArN
Ar
ROOR
RO
OR
5 34
33 (a) M. J. Arévalo, M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, M. B. Hursthouse, J. L. Jiménez, M. E. Light, I. López, J. C. Palacios, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8675; (b) M. J. Arévalo, M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, M. B. Hursthouse, J. L. Jiménez, M. E. Light, I. López, J. C. Palacios, Tetrahedron 2000, 56, 1247; (c) M. J. Arévalo, M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, M. B. Hursthouse, J. L. Jiménez, M. E. Light, J. C. Palacios, Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 223 34 P. Areces, M. Ávalos, R. Babiano, L. González, J. L. Jiménez, J. C. Palacios, M. D. Pilo, Carbohydr. Res. 1991, 222, 99.
2.2. Antecedentes
18
2.1.2. Cicloadiciones 1,3-dipolares de los 1,3-tiazolio-4-olatos con
heterocumulenos
En 1976 Potts y col. describieron el aislamiento de los cicloaductos 36-43 por reacción
de los 2-aril-3-fenil-1,3-tiazolio-4-olatos 16 y 35 con los correspondientes isocianatos e
isotiocianatos (Esquema 8). 35,36
NS
R1 Ph
O
H
16 R1 = Ph35 R1 = 4-ClC6H4
+ CN X
R2
36 R1 = R2 = Ph; X = S37 R1 = R2 = Ph; X = O38 R1 = 4-ClC6H4; R2 = PhCO; X = O39 R1 = 4-ClC6H4; R2 = EtOSO2; X = O40 R1 = 4-ClC6H4; R2 = 4-MeC6H4SO2; X = O41 R1 = 4-ClC6H4; R2 = 4-ClC6H4CO; X = O42 R1 = 4-ClC6H4; R2 = Cl3CCO; X = O43 R1 = 4-ClC6H4; R2 = MeCO; X = S
N N
SO X
R2Ph R1
H
Esquema 8
La reacción de la tioisomünchnona 16 con fenilisotiocianato se realizó en benceno a
reflujo. Tras 15 minutos de calentamiento comenzó a separarse un sólido cristalino de color
amarillo anaranjado, cuya fórmula molecular (C22H16N2OS2) correspondía a un aducto 1:1 de
ambos reactivos y sus características espectroscópicas descartaban que se hubiera producido la
sustitución del H-5 de 16, por lo que se le atribuyó la estructura 36. Su espectro IR carecía de
absorciones debidas a grupos NH, OH o SH y mostraba bandas de C=O a 1630 cm-1 y de C=S a
1135 cm-1. Las bandas de absorción en el UV-visible (203, 277, 306 y 424 nm) mostraron un
fuerte desplazamiento batocrómico con respecto a los máximos de absorción del espectro de 16
(240 y 350 nm). El espectro de 1H-RMN fue muy simple ya que sólo presentó las señales de los
35 K. T. Potts, J. Baum, S. K. Datta, E. Houghton J. Org. Chem., 1976, 41, 813. 36 K. T. Potts, E. Houghton, U. P. Singh J. Org. Chem., 1974, 39, 3627.
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
19
protones aromáticos a 7.63 ppm y una señal singlete correspondiente a un protón con un
desplazamiento químico excepcionalmente bajo, 12.06 ppm.
El fenilisocianato también reaccionó con 16 en benceno a reflujo para dar un producto
amarillo cuyas características espectroscópicas fueron consistentes con la estructura 37. El
espectro IR mostró bandas de C=O a 1650 y 1625 cm-1, el espectro UV-visible presentó cuatro
bandas a 203, 234, 268 y 400 nm y en el espectro de 1H-RMN pudo observarse, junto a las
señales debidas a los protones aromáticos (7.40 ppm), un singlete ancho a 10.27 ppm, que
necesitó catálisis básica para ser intercambiado por deuterio.
En 1985, Hamaguchi y Nagai37 pusieron de manifiesto que los datos espectroscópicos
anteriormente citados no estaban de acuerdo con las estructuras bicíclicas propuestas por Potts,
sino que eran consistentes con estructuras mesoiónicas aciladas (44) que podían formarse por
apertura de los cicloaductos 36-43.
N
S
R1 Ph
O
N
R2
HO
44
Por otra parte, en 1977 Potts y col.38 habían descrito la transformación del 2,3,5-trifenil-
1,3-selenazolio-4-olato (45) en una betaína heteroaromática de seis miembros (47), por
calentamiento a reflujo del heterociclo mesoiónico con fenilisotiocianato, y propusieron que la
facilidad con que se eliminaba el selenio del cicloaducto 46 era la fuerza que guiaba la reacción
(Esquema 9).
37 M. Hamaguchi, T. Nagai J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985, 726. 38 K. T. Potts, F. Huang, R. K. Khattak J. Org. Chem., 1977, 42, 1644.
2.1. Antecedentes
20
N
Se
Ph
O
Ph
45
Ph
PhNCSN N
SePh
R
SO
Ph Ph
- SeN N
O
Ph
Ph
S
Ph
R
46 47
Esquema 9
Nuestro grupo estudió la cicloadición 1,3-dipolar del sistema mesoiónico quiral 48a con
arilisocianatos, reacción que condujo a betaínas mesómeras conjugadas (50) por extrusión
espontánea de azufre a partir de los cicloaductos 49, que no fueron aislados ni detectados
(Esquema 10).39 La estructura de 50b (Ar = 4-CH3OC6H4) fue confirmada mediante difracción
de rayos X de monocristal. La ausencia de protones en la parte heterocíclica de estos
compuestos hizo más relevante la completa interpretación de los espectros de 13C-RMN, en los
que pudieron identificarse las señales correspondientes a los cuatro carbonos cuaternarios del
anillo de 4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olato. En todos los casos el carbono
pseudocarbonílico C-2 aparece entre 140 y 150 ppm, C-4 y C-6a resuenan entre 156 y 160 ppm
y C-3 fija su posición entre 89 y 90 ppm, debido al apantallamiento que provoca la
deslocalización de la carga negativa.
N C OAr
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
O
Ph
48a
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
NAr
O
O
Ph
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
NAr
O
O
Ph
S
49 50
Esquema 10
Basándonos en los resultados que acabamos de exponer, se podía prever que la reacción
de 48a con fenilisotiocianato condujera a la formación de la betaína 51 (Ar = Ph). Sin embargo,
cuando se llevó a cabo esta reacción en las mismas condiciones que se utilizaron para la
reacción de 48a con fenilisocianato (calentamiento en benceno a reflujo durante al menos 4
39 M. Avalos, R. Babiano, M. J. Diánez, J. Espinosa, M. D. Estrada, J. L. Jiménez, A. López-Castro, M. M. Méndez, J. C. Palacios, Tetrahedron 1992, 48, 4193.
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
21
horas), se separó con buen rendimiento (70%) un producto amarillo cuyo espectro IR presentaba
características similares a las del producto de partida y sus espectros de 1H- y 13C-RMN
demostraron que la molécula sólo contenía dos grupos fenilo.9 El espectro de 13C-RMN
confirmó, además, que el producto aislado poseía el mismo número y tipo de átomos de carbono
que 48a, aunque los desplazamientos químicos de algunas señales variaban apreciablemente.
Por esta razón, se propuso provisionalmente para este producto la estructura mesoiónica 52a.
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S
Ph
52a
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
NAr
O
S
Ph
51
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
23
2.2. Nuevas Investigaciones
2.2.1. Reacciones de los 3-aril-5-fenil-2-(N-metil)bencilamino-1,3-tiazolio-4-
olatos con arilisotiocianatos
Como se expuso en la introducción, el estudio de la reactividad de las 2-
aminotioisomünchnonas con arilisotiocianatos comenzó con la versión más sencilla de los
mismos, es decir, sistemas mesoiónicos monocíclicos como son los compuestos 54a-c.
La preparación de los compuestos 54a-c se llevó a cabo por el procedimiento descrito,28
mediante reacción de las tioureas 53a-c con cloruro de α-clorofenilacetilo (24) y trietilamina en
diclorometano (Esquema 11).
NS
PhO
ArN
MeBn
53a, 54a Ar = C6H553b, 54b Ar = 4-CH3OC6H453c, 54c Ar = 4-NO2C6H4
54a-c
Et3N
CH2Cl2
S
NNH
Bn
Me
ArPh
COCl
H
Cl+
53a-c 24
Esquema 11
Las reacciones de 54a-c con los arilisotiocianatos 55a-c se llevaron a cabo inicialmente
en diclorometano a temperatura ambiente, siguiendo el progreso de las mismas mediante
cromatografía en capa fina (benceno:acetonitrilo 3:1) hasta observar la desaparición de los
reactivos. En todos los casos se observó exclusivamente la formación de los sistemas 1,3-
tiazolio-4-tiolato (56a-c) (Esquema 12). Cuando los grupos arilo presentes en el N-3 de la
tioisomünchnona y en el isotiocianato son diferentes, se forman mezclas de dos 1,3-tiazolio-4-
2.2. Nuevas Investigaciones
24
tiolatos, con cada uno de los grupos aromáticos unidos al N-3 del heterociclo mesoiónico. Estos
compuestos pudieron separarse mediante cromatografía en columna, empleando como eluyente
un gradiente de benceno-acetonitrilo (desde la proporción inicial 5:1 hasta la final 1:5).
NS
PhO
Ar1N
MeBn
Ar2NCS NS
PhS
Ar1N
MeBn
NS
PhS
Ar2N
MeBn
+
54a, 55a, 56a Ar1, Ar2 = C6H5
54b, 55b, 56b Ar1, Ar2 = 4-CH3OC6H4
54c, 55c, 56c Ar1, Ar2 = 4-NO2C6H5
54a-c
55a-c
56a-c 56a-c
Esquema 12
Debido a los bajos rendimientos obtenidos para esta reacción (Tabla 1, procedimiento
A) nos propusimos buscar unas condiciones de reacción más adecuadas, variando la
temperatura de trabajo y el disolvente, y alternando calentamiento convencional con irradiación
mediante microondas. Cuando se empleó N,N-dimetilformamida (DMF) como disolvente los
rendimientos mejoraron considerablemente (procedimiento B, Tabla 1), y los tiempos de
reacción se redujeron aproximadamente a la mitad. El tiempo de reacción fue mucho menor
cuando las reacciones se llevaron a cabo calentándolas a 100 ºC de manera convencional en un
baño de silicona. En estos casos, los materiales de partida más reactivos, que son los que
contienen grupos nitrofenilo sobre la tioisomünchnona o el isotiocianato, se consumieron en
aproximadamente 10 minutos y los sustratos menos reactivos lo hicieron en unos 40 minutos.
Para comparar el calentamiento convencional con la irradiación con microondas, y
puesto que en el segundo caso todas las reacciones se completaron en 5 minutos, también se
calentaron las reacciones en baño de silicona durante tan sólo 5 minutos. El resultado
(procedimientos D y E) es que bajo irradiación con microondas se obtienen rendimientos
mucho más elevados en el mismo tiempo. En principio, la selectividad de la reacción no se ve
alterada por la irradiación con microondas, lo que está de acuerdo con que el efecto microondas
es puramente térmico, como apuntan los últimos estudios sobre este tema realizados
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
25
recientemente en el campo de la síntesis orgánica asistida por microondas.40 Por otro lado, el
disolvente empleado tiene una gran importancia en la velocidad de la reacción, siendo ésta más
alta cuando se lleva a cabo en DMF. Este hecho era de esperar, ya que la elevada polaridad de
este disolvente debía favorecer un proceso que esperábamos que transcurriera a través de
intermedios con elevada separación de cargas.
Con el objeto de completar la Tabla 1, las reacciones también se llevaron a cabo en
CH2Cl2 a 100 ºC dentro de un tubo sellado. Desafortunadamente, ni los reactivos ni los
productos de la reacción fueron suficientemente estables en estas condiciones.
Tabla 1. Productos aislados en las reacciones de las tioisomünchnonas 54a-c con los arilisotiocianatos 55a-c
Productos (% rendimiento)
Reactivos Proc. A
CH2Cl2, t.a. 24-48 h
Proc. B DMF, t. a.
12-24 h
Proc. C DMF, 100 ºC
10-40 min
Proc. D DMF, MW,
300W, 100 ºC 5 min
Proc. E DMF, 100 ºC
5 min
54a + 55a 56a (9) 56a (56) 56a (68) 56a (58) 56a (62)
54a + 55b 56a (2)
56b (2)
56a (21)
56b (39)
56a (21)
56b (37)
56a (7)
56b (27)
56a (11)
56b (18)
54a + 55c 56a (44)
56c (1)
56a (99)
56c (1)
56a (75)
56c (11)
56a (62)
56c (12)
56a (70)
56c (10)
54b + 55a 56b (3)
56a (2)
56b (54)
56a (8)
56b (50)
56a (15)
56b (52)
56a (36)
56b (49)
56a (15)
54b + 55b 56b (2) 56b (32) 56b (59) 56b (56) 56b (17)
54b + 55c 56b (38)
56c (1)
56b (99)
56c (1)
56b (78)
56c (3)
56b (88)
56c (8)
56b (64)
56c (4)
54c + 55a 56c (7)
56a (27)
56c (11)
56a (57)
56c (12)
56a (73)
56c (5)
56a (80)
56c (11)
56a (70)
54c + 55b 56c (3)
56b (7)
56c (8)
56b (59)
56c (7)
56b (51)
56c (1)
56b (73)
56c (4)
56b (43)
54c + 55c 56c (61) 56c (> 99) 56c (91) 56c (76) 56c (88)
40 (a) C. O. Kappe, D. Dallinger, S. Murphree Practical Microwave Synthesis for Organic Chemists. Strategies, Instruments, and Protocols; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2008. (b) T. Razzaq, C. O. Kappe ChemSusChem 2008, 1, 123.
2.2. Nuevas Investigaciones
26
Los rendimientos obtenidos en las nueve reacciones estudiadas (Tabla 1) muestran una
gran diferencia de reactividad, tanto de los diferentes arilisotiocianatos empleados, como de los
tres sistemas mesoiónicos. Los sustituyentes unidos a los grupos aromáticos tienen una gran
influencia, tanto en la extensión con que se producen las reacciones como en la selectividad de
las mismas. Cuando el sustituyente del grupo aromático del isotiocianato posee un carácter
atractor de electrones mayor que el unido a la tioisomünchnona, se forma mayoritariamente el
1,3-tiazolio-4-tiolato que conserva el grupo aromático del sustrato. Por el contrario, cuando un
grupo atractor de electrones está unido al heterociclo mesoiónico, el producto favorecido es el
que posee el grupo aromático del isotiocianato empleado.
56a 56b 56c
Figura 3. Estructuras moleculares de los compuestos 56a-c, obtenidas mediante difracción de rayos X
Las estructuras moleculares de los tres productos obtenidos en estas reacciones han
podido ser confirmadas mediante difracción de rayos X de monocristal (Figura 3). En los tres
compuestos el grupo aromático unido a N-3 se dispone de forma perpendicular al heterociclo
mesoiónico, impidiendo la deslocalización de los electrones entre los dos anillos, mientras que
el grupo fenilo unido al C-5 se sitúa de forma coplanar con el heterociclo. La disposición del
grupo bencilo unido al nitrógeno exocíclico del compuesto 56b difiere apreciablemente de la
que adopta en los compuestos 56a y 56c. En el primer caso el ángulo diedro C2-N-CH2-Ph es
de 159.4º, mientras que en los compuestos 56a y 56c este ángulo diedro es de -87.0º y -82.6º
respectivamente, situándose este grupo fenilo de forma casi perpendicular al grupo fenilo unido
a C-5. Debido a esta disposición, estos compuestos pueden alojar una molécula de benceno
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
27
entre dos moléculas contiguas dentro del retículo cristalino, de forma que cada molécula de
disolvente interacciona con cuatro grupos fenilo mediante interacciones aromáticas
estabilizantes (Figura 4).
56a 56c
Figura 4. Retículo cristalino de los compuestos 56a y 56c, incluyendo la molécula de benceno de cristalización
Las Tablas 2 y 3 muestran los desplazamientos químicos de las señales de resonancia
magnética nuclear de protón y carbono, respectivamente, para los compuestos 56a-c. Los
cambios observados en las señales cuando se sustituye el carbono de oxígeno por azufre en el
los compuestos sintetizados no son muy significativos. Tan sólo cabría destacar un importante
desplazamiento a campo bajo del carbono C-5 de unas 30 ppm cuando el producto está tionado.
Tabla 2. 1H-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos
56a-c (CDCl3)
Compuesto CH2 CH3 Ar
56a 4.28 s 2.75 s 8.30-7.01 m
56b 4.33 s 2.80 s 8.29-6.96 m
56c 4.30 s 2.80 s 8.28-6.98 m
Tabla 3. 13C-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 56a-c (CDCl3)
Compuesto CH2 CH3 C-2 C-4 C-5
56a 59.10 41.45 166.59 156.82 108.04
56b 58.99 41.52 166.78 156.85 108.13
56c 59.51 41.98 166.79 156.09 108.64
2.2. Nuevas Investigaciones
28
2.2.1.1. Interpretación teórica de la reactividad de los 3-aril-5-fenil-2-(N-metil)bencil-
amino-1,3-tiazolio-4-olatos con arilisotiocianatos
Como se acaba de exponer, la reactividad de los 2-amino-1,3-tiazolio-4-olatos 54 frente
a los arilisotiocianatos 55 no se reduce a la conocida reacción de cicloadición 1,3-dipolar del
iluro de tiocarbonilo que contienen en su estructura. Esta reacción explicaría la formación de los
1,3-tiazolio-4-tiolatos con el sustituyente aromático del isotiocianato en el N-3, al que se
incorporarían mediante un proceso de cicloadición-retrocicloadición, en el que también se
obtendría, como subproducto, una molécula de arilisocianato. En competencia con este proceso,
se produce la tionación de la tioisomünchnona sin intercambio de los grupos aromáticos
(Esquema 12).
Esta sorprendente reacción competitiva sólo puede explicarse si la cicloadición 1,3-
dipolar de la 2-aminotioisomünchnona con el arilisotiocianato no es concertada sino que
transcurre a través de una serie de etapas consecutivas (Esquema 13). En tal caso, en primer
lugar se podría formar el intermedio zwiteriónico 57.
NS
O
Ar1
Ph
NMe
Bn
NSAr2
NS
PhO
Ar1N
MeBn
NAr2
+ C S
54
55
57
NS
Ar1N
MeBn
N
OPh
SAr2
NS
O
Ar1
Ph
NMe
Bn
NSAr2
NS
S
Ar1
Ph
NMe
Bn
NOAr2
NS
S
Ar1
Ph
NMe
Bn
N C OAr2
+
NS
PhS
Ar2N
MeBn
NS
PhO
Ar1N
MeBn
NAr2
S
NAr1
+ C O
NS
S
Ar2
Ph
NMe
Bn
NOAr1
57
61 59' 56'
60'
58 59 56
60
Esquema 13
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
29
Este intermedio dipolar 57 podría evolucionar hacia el cicloaducto 58, que originaría el
1,3-tiazolio-4-tiolato 56 en el que el grupo arilo unido a N-3 procedería del arilisotiocianato 55,
tras la retrocicloadición, probablemente también por etapas, de una molécula de arilisocianato
(60). El intermedio 57 también podría formar la azetidinona 61, si el nitrógeno cargado
negativamente de 57 atacara al grupo carbonilo, mediante una sustitución nucleofílica acílica en
la que el grupo saliente sería el átomo de nitrógeno imínico. A continuación, el ataque de este
nitrógeno imínico sobre el carbono tiocarbonílico de 61 daría lugar a un nuevo intermedio
zwiteriónico (59') que se diferenciaría de 59 en la posición de los grupos Ar1 y Ar2. El
intermedio dipolar 59' conduciría al 1,3-tiazolio-4-tiolato 56' liberando una molécula de
arilisocianato (60') que retendría el grupo aromático del arilisotiocianato precursor.
La existencia de estos dos procesos competitivos hacía necesario y relevante un análisis
teórico de las barreras de energía involucradas en la formación de los dos productos, que
además permitiría conocer la naturaleza de todos los intermedios involucrados en el proceso de
tionación, así como cuál de los diferentes procesos estaría favorecido energéticamente. Por ello,
hemos estudiado la reactividad de la tioisomünchnona 54a con fenilisotiocianato (55a) como
modelo representativo de las reacciones llevadas a cabo experimentalmente. Para ello hemos
seleccionado un método DFT como es el B3LYP,41 junto con el conjunto de bases 6-31G(d).
Ambos son habitualmente empleados para modelizar moléculas orgánicas de tamaño medio.
No obstante, debido al elevado número de átomos pesados que contenía el sistema a
estudiar (54a + 55a) optamos por utilizar el método ONIOM.42 El método ONIOM permite
dividir un sistema químico en capas y estudiar cada una a un nivel de cálculo diferente. La idea
que subyace es que las distintas partes del sistema molecular desempeñan funciones diferentes
en el proceso que se está estudiando, y pueden ser tratadas con niveles de precisión diferentes.
En nuestro caso, hemos modelado a nivel DFT los átomos que componen el sistema de 2-
aminotioisomünchnona y el grupo isotiocianato, mientras que el resto de los átomos han sido
modelados a nivel semiempírico PM3. La Figura 5 muestra las estructuras optimizadas de los
41 (a) A. D. Becke, J. Chem. Phys. 1993, 98, 5648. (b) C. Lee, W. Yang, R. G. Parr, Phys. Rev. B 1988, 37, 785. 42 F. Maseras, K. Morokuma, J. Comp. Chem. 1995, 16, 1170.
2.2. Nuevas Investigaciones
30
reactivos y productos formados en la reacción del sistema mesoiónico 54a con fenilisotiocianato
(55a). En ellas, los átomos representados por esferas componen la parte del sistema tratado a
nivel DFT (B3LYP/6-31G(d)), y el resto corresponde a la parte del sistema tratado a nivel
semiempírico (PM3).
54a
55a
56a
60a
Figura 5. Estructura optimizada de los reactivos y productos
de la reacción estudiada
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
31
2.2.1.2. Estudio de la cicloadición 1,3-dipolar de los 2-amino-1,3-tiazolio-4-olatos con
isotiocianatos mediante análisis de las superficies de energía potencial
Como hemos expuesto anteriormente, el mecanismo propuesto para el proceso de
tionación que compite con la esperada cicloadición-retrocicloadición de las tioisomünchnonas
54a-c y los arilisotiocianatos 55a-c implica que la cicloadición 1,3-dipolar sea un proceso por
etapas y no concertado. Por lo tanto, antes de comenzar el estudio teórico debíamos comprobar
que este proceso es efectivamente por etapas y que no existe un camino de reacción concertado
alternativo.
La forma inequívoca de establecer la posible existencia de ambos mecanismos es
construir la superficie de energía potencial correspondiente a la formación o rotura de los
enlaces C-C y C-N que se forman durante la cicloadición. Asumiendo que el camino de la
cicloadición es el mismo que el camino inverso (retrocicloadición), el modo más sencillo de
construir este tipo de superficies es elongar ambos enlaces partiendo de la geometría del
cicloaducto. Para reducir el tiempo que requiere la construcción de la superficie de energía
potencial, que no sería asumible si consideráramos todos los átomos de los sistemas 54a y 55a,
hemos utilizado como modelo el cicloaducto 62. Partiendo de la estructura de éste, hemos
optimizado todas las geometrías correspondientes a las roturas de los enlaces C-C y C-N
estableciendo para ello intervalos de 0.1 Å. Cuando las distancias de enlace son muy grandes,
los fragmentos separados corresponden a la 2-aminotioisomünchnona 63 y al isotiocianato 64.
62 63 64
Figura 6. Modelos empleados para la construcción de la superficie de energía potencial
La Figura 7 muestra la superficie de energía calculada para la cicloadición de la 2-
aminotioisomünchnona 63 y el isotiocianato 64. Los ejes X y Y representan las distancias de
2.2. Nuevas Investigaciones
32
enlace C-N y C-C, respectivamente, mientras que el eje Z representa la energía asociada a la
variación de dichas distancias de enlace.
Figura 7. Superficie de energía obtenida mediante optimización de todas las estructuras que resultan de variar 0.1Å las distancias
C-C y C-N
Aunque aparentemente la representación apunta hacia un mecanismo por etapas, a
simple vista es muy complicado concretar en qué zona se encuentran los diferentes puntos
estacionarios (estructuras de transición, intermedios) del proceso. Para facilitar esta labor,
hemos desarrollado un método sencillo que permite localizar de forma precisa las distancias en
las que se hallan situados todos los estados estacionarios en este tipo de representaciones.
El primer paso consiste en ajustar a una función continua el conjunto de valores de
energía calculados. En nuestro caso hemos empleado un polinomio de Chebyshev43 de grado 10.
Este tipo de polinomio parece ser el más adecuado para representar este tipo de superficies, ya
que el ajuste por interpolación es muy bueno (r > 0.9999) en un elevado número de casos
estudiados. Este ajuste y su representación nos proporciona una nueva superficie idéntica a la
calculada inicialmente (Figura 8), con la ventaja de que ésta puede ser tratada matemáticamente
para localizar los posibles estados estacionarios presentes en la superficie.
43 J. P. Boyd, Chebyshev and Fourier Spectral Methods: Second Revised Edition, Dover Publications, 2001.
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
33
Figura 8. Representación del polinomio de Chebyshev que se ajusta a los datos obtenidos mediante optimización
En un punto estacionario, ya sea un estado de transición o un intermedio, el gradiente de
energía y por tanto la pendiente de la superficie de energía potencial se anulan. El cálculo de las
derivadas de la energía, con respecto a ambas distancias de enlace, y su representación gráfica,
nos proporcionan una nueva figura, en la que podemos diferenciar las zonas donde el valor de la
derivada es próximo a cero (Figura 9).44 Las líneas roja y azul señalan valores próximos a cero
para las derivadas con respecto a los enlaces C-N y C-C, respectivamente. En las zonas donde
se cruzan ambas líneas, las dos derivadas y, por lo tanto, la derivada total son cero y estamos
ante un estado estacionario.
44 Todas las representaciones, tanto tridimensionales como bidimensionales han sido realizadas con la aplicación informática Surfer versión 8.00.
2.2. Nuevas Investigaciones
34
Figura 9. Representación de las zonas donde las derivadas con respecto a C-C y C-N se
anulan, y superposición con la superficie original
Podemos distinguir fácilmente los máximos (estados de transición) de los mínimos
(intermedios) mediante el cálculo de las segundas derivadas, lo que nos proporciona el carácter
cóncavo o convexo de la superficie en cada zona. En la Figura 10 se superponen las gráficas de
las primeras y segundas derivadas con respecto a los dos enlaces. En esta figura se pueden
observar tres puntos de cruce de las primeras derivadas, que corresponden a tres estados
estacionarios diferentes. Para determinar si se trata de intermedios o estados de transición
hemos de fijarnos en el color sobre el que se sitúan los puntos de cruce (ver leyenda). Uno de
ellos se sitúa sobre la zona blanca, lo cual indica que el valor de la segunda derivada es positivo
y por lo tanto una zona de mínimo. Este estado estacionario correspondería a un intermedio. Los
otros dos puntos de cruce se sitúan sobre las zonas rosa y azul, lo que indica que los valores de
las segundas derivadas con respecto a los enlaces C-C y C-N son negativos. Esto denota que se
trata de dos estados de transición, correspondientes a la formación de cada uno de los enlaces.
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
35
Figura 10. Representación de las zonas donde las segundas derivadas de la energía con respecto a los enlaces C-N y
C-C tienen valor negativo, y superposición con la representación de las primeras derivadas
De este modo podemos concluir que estamos ante un proceso por etapas, descartando la
posibilidad de un mecanismo concertado alternativo. Sin embargo, este método sólo nos permite
estimar de forma aproximada dónde se encuentran situados los diferentes puntos estacionarios,
y su precisión dependerá del número de puntos empleados para el ajuste y la buena correlación
con los polinomios de Chebyshev en cada caso. Por ello una vez situados los estados
estacionarios es necesario corroborarlos mediante una optimización convencional de sus
geometrías. La Figura 11 muestra las geometrías de los estados de transición correspondientes a
la formación de los enlaces C-C y C-N, así como la del intermedio zwiteriónico obtenidas
mediante optimización convencional de geometría. En la Tabla 10 se recogen las distancias de
enlace y energías obtenidas mediante ambos métodos. El error cometido es muy bajo,
insignificante en la mayoría de los casos, lo que demuestra la elevada fiabilidad de esta sencilla
metodología.
65 66 67
Figura 11. Estructuras optimizadas de los estados de transición 65 y 67 así como del intermedio zwiteriónico 66
2.2. Nuevas Investigaciones
36
Tabla 4. Comparación de las longitudes de enlace C-C y C-N medidas en las estructuras optimizadas 65-67 con las estimadas a partir de la superficie de energía potencial
Estructura Enlace Distancia (Å) Predicción (Å) Error
C-C 2.26 2.26 0.0 % 65
C-N 3.20 3.21 0.3 %
C-C 1.58 1.58 0.0 % 66
C-N 3.00 3.11 3.7 %
C-C 1.57 1.57 0.0 % 67
C-N 2.33 2.34 0.4 %
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
37
2.2.1.3. Cicloadición-retrocicloadición del 3,5-difenil-2-(N-metil)bencilamino-1,3-tiazolio-
4-olato (54a) y fenilisotiocianato (55a)
Como hemos expuesto en la Sección 2.2.1.1, en la reacción de los 2-amino-1,3-tiazolio-
4-olatos con arilisotiocianatos se observan dos procesos competitivos. Uno de ellos es la
esperada cicloadición 1,3-dipolar en la que participa el iluro de tiocarbonilo enmascarado en la
estructura del heterociclo mesoiónico; el otro es la tionación del átomo de oxígeno exocíclico.
En esta sección describiremos el primero de ellos, es decir, el proceso de cicloadición-
retrocicloadición (Esquema 14).
N3
4 5
S 1
2
PhO
PhN
MeBn
NS
PhS
PhN
MeBn
N6
Ph+ N
S
PhO
PhN
MeBn
NPh
S
NPh
+C7
S8
C O
54a
55a 60a
56a68
Esquema 14
Estos procesos cicloaditivos transcurren a través de dos etapas diferenciadas, como
hemos demostrado en la Sección 2.2.1.2, por lo que pudimos localizar dos estados de transición,
69 y 71 (Figura 12), correspondientes a la formación de los enlaces C5-C7 y C2-N6
respectivamente, así como un intermedio zwiteriónico 70 en el que el enlace C5-C7 se
encuentra totalmente formado y el nitrógeno procedente del isotiocianato soporta la carga
negativa.
La retrocicloadición de fenilisocianato a partir del cicloaducto 68 también es un proceso
por etapas. Comienza con la rotura del enlace C2-N3, para la que localizamos la
correspondiente estructura de transición 72 (Figura 12), y una posterior (74) para la rotura del
enlace C4-C5. En este caso también se ha localizado el intermedio zwiteriónico (73). La Tabla 5
recoge las longitudes de enlace más significativas de todas las estructuras optimizadas en este
proceso.
2.2. Nuevas Investigaciones
38
54a
72
69
68
71
70
73
74
56a
0.0
+11.9
+2.0
+8.9
-2.4
+15.4
+11.2+11.8
-4.3
NS
PhO
PhN
MeBn
NS
PhS
PhN
MeBn
NPh N
S
PhO
PhN
MeBn
NPh
S
NPh
C S
C O
NS
O
Ph
Ph
NMe
Bn
NSPh
NS
O
Ph
Ph
NMe
Bn
NSPh
NS
PhO
PhN
MeBn
N Ph
S
N S
PhO
Ph
NMe
Bn
NPh
S
NS
S
Ph
Ph
NMe
Bn
NOPh
NS
S
Ph
Ph
NMe
Bn
NOPh
60a
55a
Figura 12
Tabla 5. Longitudes de enlace (en Å) más significativas de todos los estados estacionarios del proceso de cicloadición-retrocicloadición de 54a y 55a
Estructura C2-N3 C2-N6 C4-C5 C5-C7
54a + 55a 1.346 1.431
69 1.338 3.088 1.465 2.161
70 1.343 3.382 1.541 1.586
71 1.376 2.272 1.542 1.609
68 1.490 1.495 1.573 1.557
72 2.224 1.393 1.659 1.530
73 2.999 1.353 1.776 1.492
74 3.002 1.349 1.924 1.472
56a + 60a 1.344 1.393
La Figura 12 muestra las energías relativas de todos los estados estacionarios
involucrados en esta reacción. Tanto la formación del cicloaducto a partir de los reactivos
iniciales como la formación de los productos finales a partir del cicloaducto son procesos
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
39
termodinámicamente favorables. La etapa limitante del proceso global corresponde a la apertura
del cicloaducto para dar el intermedio zwiteriónico 73, y la barrera de energía calculada es de
15.4 kcal mol-1.
2.2.1.4. Tionación del 3,5-difenil-2-(N-metil)bencilamino-1,3-tiazolio-4-olato (54a) con
fenilisotiocianato (55a)
Como hemos visto en la Sección 2.2.1.3 la cicloadición 1,3-dipolar de 54a y
fenilisotiocianato (55a) comienza con la formación de un intermedio dipolar abierto (70). A
continuación, puede ciclar para dar el cicloaducto 68 o, por el contrario, puede formar la
azetidinona (76) (Figura 13) por ataque del nitrógeno negativamente cargado al carbono C-4,
mediante una sustitución nucleofílica acílica intramolecular que posee una barrera de energía de
tan sólo 8.3 kcal mol-1 con respecto a los reactivos.
54a
69
70
NS
PhO
PhN
MeBn
NPh
C S
NS
PhN
MeBn
N
OPh
SPh
NSO
Ph
Ph
NMe
Bn
NSPh
NS
O
Ph
Ph
NMe
Bn
NSPh
55a
76
79
0.0
+11.9
+2.0
+8.3
-9.6
+5.9
+4.5
+18.9
+11.2+11.8
-4.3
75
NS
O
Ph
Ph
NMe
Bn
NSPh
NS
S
Ph
Ph
NMe
Bn
NOPh
77
78
NSS
Ph
Ph
NMe
Bn
N
OPh
NS
S
Ph
Ph
NMe
Bn
NOPh
73
NS
S
Ph
Ph
NMe
Bn
NOPh
74
NS
S
Ph
Ph
NMe
Bn
NOPh
56a
NS
PhS
PhN
MeBn
NPh
C O
60a
Figura 13
2.2. Nuevas Investigaciones
40
La libertad de giro de los enlaces C-S de 76 permite el acercamiento del nitrógeno
imidazolidínico al grupo tiocarbonilo del anillo de azetidinona. La sustitución nucleofílica
tioacílica intramolecular da lugar a la formación de un nuevo intermedio zwiteriónico (73), que
se diferencia de 70 solamente en la posición de los grupos carbonilo y tiocarbonilo. La
descomposición de este intermedio dipolar abierto da lugar al 1,3-tiazolio-4-tiolato 56a y a una
molécula de fenilisocianato (60a).
Tabla 6. Longitudes de enlace (en Å) más significativas de los estados estacionarios del proceso de tionación de 54a con 55a
Estructura N3-C4 N3-C7 C4-C5 C4-N6 C5-C7 N6-C7
54a + 55a 1.484 1.431 1.210
69 1.490 3.332 1.465 3.221 2.161 1.264
70 1.468 3.365 1.541 2.453 1.586 1.309
75 1.605 3.132 1.588 1.850 1.550 1.330
76 2.814 3.075 1.568 1.432 1.563 1.377
77 2.863 1.780 1.556 1.384 1.583 1.443
78 3.008 1.555 1.564 1.381 1.606 1.487
79 3.228 1.462 1.583 1.349 1.549 2.046
73 3.277 1.430 1.776 1.315 1.492 2.933
74 3.222 1.434 1.924 1.299 1.472 2.993
56a + 60a 1.441 1.224 1.393
En este caso la etapa limitante también es la formación del intermedio zwiteriónico 73,
y su barrera de energía teórica es de 18.9 kcal mol-1. La comparación de las barreras de energía
de los procesos de tionación y cicloadición-retrocicloadición, 18.9 y 15.4 kcal mol-1
respectivamente, nos permitiría concluir que el proceso de tionación está desfavorecido con
respecto a la cicloadición 1,3-dipolar. Sin embargo, los resultados experimentales (Tabla 1,
página 25) muestran que, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes aromáticos de la
tioisomünchnona de partida y del arilisocianato, se puede formar como producto mayoritario
tanto el sistema 1,3-tiazolio-4-tiolato resultante de la tionación como el procedente de la
cicloadición-retrocicloadición. Por este motivo, hemos calculado de nuevo estas barreras de
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
41
energía, incluyendo los sustituyentes de los grupos aromáticos, para las reacciones en las que
los rendimientos de los productos muestran las diferencias más significativas (Tabla 7).
Tabla 7. Diferencias de energía entre las barreras de los procesos de cicloadición-retrocicloadición y tionación de las 2-aminotio-isomünchnonas con arilisotiocianatos
Ar1 Ar2 ΔΔE (kcal/mol)
C6H5 4-NO2C6H4 -3.83
4-MeOC6H4 4-NO2C6H4 -4.99
4-MeOC6H4 4-MeOC6H4 -4.84
4-NO2C6H4 C6H5 10.52
4-NO2C6H4 4-MeOC6H4 11.38
Las barreras de energía calculadas se adaptan correctamente a los hechos
experimentales, siendo menor la del proceso que predomina en los cinco casos estudiados. Esto
demuestra la validez del método ONIOM empleado, incluso variando los sustituyentes de un
grupo aromático que se encuentra en la parte de la molécula calculada a nivel más bajo
(semiempírico). La Figura 14 muestra los estados de transición correspondientes a las etapas
limitantes para ambos procesos, en el caso de la reacción de la tioisomünchnona 54a con
fenilisotiocianato (55a)
72 79
Figura 14
2.2. Nuevas Investigaciones
42
2.2.2. Reacciones del 2,7-difenil-5H,6H,7H-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-
olato (80) con arilisotiocianatos
En la Sección 2.2.1 hemos descrito las reacciones de las 2-aminotioisomünchnonas
monocíclicas con arilisotiocianatos, procesos en los que compite la cicloadición 1,3-dipolar de
los reactivos con la tionación del heterociclo mesoiónico.
En este apartado de la Memoria describiremos la reactividad del 2,7-difenil-5H,6H,7H-
imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-4-olato (80),45 un 2-amino-1,3-tiazolio-4-olato en el que el
heterociclo mesoiónico se encuentra fusionado a un anillo de imidazolidina a través de su enlace
C2-N3. En principio, esta variación estructural debería impedir el proceso de cicloadición-
retrocicloadición descrito anteriormente, ya que la fusión de los dos anillos hace que la rotura
del enlace C2-N3 sea improbable.
NS
NPh
OPh
80
Las reacciones del sistema mesoiónico 80 con los arilisotiocianatos 55a-c se llevaron a
cabo en diclorometano a temperatura ambiente. La evolución de las reacciones se siguió por
cromatografía en capa fina (benceno:acetonitrilo 3:1) hasta observar la desaparición del material
de partida, un tiempo de reacción que varió desde 45 minutos para la reacción con el 4-
nitrofenilisotiocianato (55c), hasta 24 horas para la reacción con el 4-metoxifenilisotiocianato
(55b).
45 M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, M. B. Hursthouse, J. L. Jiménez, M. E. Light, I. López, J. C. Palacios, G. Silvero, Chem. Eur. J. 2001, 7, 3033.
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
43
NS
NPh
OPh
N C SAr
NS
NPh
SPh
N
NPh
NO
OPh
Ar N
NPh
NO
SPh
Ar+ +
80 81
55a-c
82a-c 83a-c
55a, 82a, 83a Ar = C6H555b, 82b, 83b Ar = 4-CH3OC6H455c, 82c, 83c Ar = 4-NO2C6H4
Esquema 15
En los tres casos se obtuvo una mezcla del producto de tionación, el imidazo[2,1-b]-1,4-
tiazolio-3-tiolato 81, y las betaínas mesómeras 82 y 83 (Esquema 15), que se diferencian en el
heteroátomo unido al C-2 del heterociclo, un átomo de oxígeno en 82 y un átomo de azufre en el
caso de 83. El compuesto 81 cristalizó espontáneamente de la mezcla de reacción cuando se
empleó fenilisotiocianato (55a) y 4-nitrofenilisotiocianato (55c), siendo en ambos casos el
producto mayoritario. Éste se filtró, y las aguas madres, así como el crudo de reacción en el
caso de la reacción con 4-metoxifenilisotiocianato (55b) se cromatografiaron en columna
(eluyendo con un gradiente de benceno:acetonitrilo desde la proporción inicial 3:1 hasta la final
1:3), separándose cantidades variables de 81, de los 1-aril-3,8-difenil-4-oxoimidazo[1,2-
a]pirimidin-5-ilio-2-olatos 82a-c y de los 1-aril-3,8-difenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-
2-tiolatos 83a-c.
Tabla 8. Rendimientos de los productos aislados en las reacciones del heterociclo mesoiónico 80 con los arilisotiocianatos 55a-c
Reactivos Productos (rendimiento %)
80 + 55a 81 (73) 82a (4) 83a (10)
80 + 55b 81 (9) 82b (4) 83b (34)
80 + 55c 81 (81) 82c (5) 83c (3)
Los rendimientos obtenidos en cada una de las reacciones (Tabla 8) muestran que la
presencia de un grupo atractor de electrones en el arilisotiocianato favorece considerablemente
el proceso de tionación de la tioisomünchnona. Sin embargo, la presencia de un grupo dador de
electrones en el reactivo, además de disminuir notablemente el rendimiento global de la
2.2. Nuevas Investigaciones
44
reacción, favorece la formación de las betaínas 83, como ocurre en el caso de la reacción con
55b, en la que 83b es el producto mayoritario.
La formación de 83a-c debe producirse a través de la cicloadición 1,3-dipolar del
heterociclo mesoiónico con el isotiocianato. Puesto que, como ya hemos indicado, la
retrocicloadición de isocianato no es posible al estar el anillo fusionado a través del enlace C2-
N3, lo que ocurre es una extrusión del átomo de azufre del cicloaducto, dando lugar a los
compuestos 83a-c. El compuesto 81 debe formarse mediante una reacción de tionación idéntica
a la descrita en la Sección 2.2.1. En el proceso de intercambio O/S que sufre el sistema
mesoiónico 80 por reacción con los arilisotiocianatos se produce una molécula de arilisocianato
que reacciona con la tioisomünchnona de partida sin consumir a través de una cicloadición 1,3-
dipolar, con la consiguiente extrusión de azufre del cicloaducto. De este modo se explica que
también se formen los 1-aril-3,8-difenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olatos 82a-c.
La estructura molecular de 81 ha podido ser confirmada mediante difracción de rayos X
de monocristal (Figura 15). El heterociclo mesoiónico y el anillo de imidazolidina, así como
ambos grupos fenilo, son coplanares en este compuesto, lo que estabiliza la estructura por
deslocalización de los electrones a través del sistema π.
Figura 15. Estructura molecular de 81 en el cristal
Las Tablas 9 y 10 recogen los datos más importantes procedentes de los espectros de 1H-RMN y 13C-RMN de los compuestos 80 y 81. Las principales diferencias espectroscópicas
entre ambos compuestos se encuentran en los espectros de 13C-RMN, siendo el cambio más
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
45
significativo un desplazamiento a campo bajo de C-2 de 27 ppm en 81 con respecto a 80,
cambio análogo al observado en la tionación de los compuestos 54a-c (Sección 2.2.1.1). El
proceso de tionación afecta más a este carbono que al directamente unido al azufre,
presumiblemente por efecto de la deslocalización de la carga negativa.
Tabla 9. 1H-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 80 y 81 (DMF)
Compuesto CH2 CH2' Ar
80 4.86 t 4.40 t 7.70-6.87 m
81 4.89 dt 4.55 dt 8.44-7.17 m
Tabla 10. 13C-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 80 y 81 (DMF)
Compuesto C-2 C-3 C-7a CH2 CH2'
80 81.59 152.99 155.44 53.46 43.18
81 108.37 150.93 158.50 52.62 45.86
Los datos espectroscópicos de los 1-aril-3,8-difenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-
ilio-2-olatos 82a-c y 1-aril-3,8-difenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos 83a-c
muestran la incorporación a sus estructuras del grupo arilo que aporta el arilisotiocianato. Se
han podido confirmar ambos tipos de estructuras mediante difracción de rayos X de
monocristal. La Figura 16 muestra las estructuras moleculares de los compuestos 82a y 83b. La
disposición paralela en la que se encuentran los grupos aromáticos unidos a N-1 y N-6, así como
la coplanaridad de los heterociclos de imidazolidina y 4-oxopirimidinio son idénticas en ambos
compuestos, siendo la única diferencia significativa la presencia de un átomo de oxígeno o
azufre, respectivamente, unido al carbono C-2.
2.2. Nuevas Investigaciones
46
Figura 16. Estructuras moleculares de 82a y 83b, obtenidas mediante difracción de rayos X de monocristal
Las Tablas 11 y 12 recogen los datos más relevantes de los espectros de 1H-RMN y 13C-
RMN de los compuestos 82a-c y 83a-c. La diferencia de desplazamiento químico entre los
grupos metileno es mayor para los compuestos 83a-c (Δδ ~ 0.3 ppm), mientras que para 82a-c
esta diferencia de desplazamiento químico es aproximadamente de 0.1 ppm. En los espectros de 13C-RMN las diferencias son más significativas, observándose un desapantallamiento del
carbono C-3 de ~ 25 ppm en los compuestos 83a-c con respecto a 82a-c. Además, la presencia
del grupo tiocarbonilo de los 1-aril-3,8-difenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos
83 da lugar al desplazamiento de una de las señales debidas a los grupos carbonilo (158-161
ppm) hasta 178 ppm aproximadamente.
Tabla 11. 1H-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 82a-c y 83a-ca
Compuesto CH2 CH2' Ar
82a 4.22 dt 4.11 dt 7.66-7.00 m
82b 4.19 dt 4.10 dt 7.68-6.52 m
82c 4.21 dt 4.15 dt 7.85-7.02 m
83a 4.41 t 4.06 t 7.52-6.80 m
83b 4.30 t 3.92 t 7.54-6.44 m
83c 4.47 t 4.17 t 7.81-6.87 m a Los espectros de 82a-c fueron realizados en DMSO-d6, y los de 83a-c en CDCl3
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
47
Tabla 12. 13C-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 82a-c y 83a-ca
Compuesto C-2 C-4 C-3 C-8a CH2 CH2'
82a 160.14
158.69 88.80 149.58 53.05 42.25
82b 160.25
158.25 88.65 149.75 52.95 42.16
82c 159.74
158.84 88.88 149.28 52.90 42.43
83a 177.87 154.80 114.77 150.68 53.78 41.88
83b 178.10 155.02 114.35 150.81 53.64 41.85
83c 184.50 155.72 114.13 150.35 53.81 42.09 a Los espectros de 82a-c fueron realizados en DMSO-d6, y los de 83a-c en CDCl3
Presumiblemente, los 1-aril-3,8-difenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olatos
82a-c deben formarse por reacción de la tioisomünchnona sin consumir con el arilisocianato que
se forma durante el proceso de tionación de la misma. Para confirmar esta hipótesis, hemos
preparado de nuevo estos compuestos por reacción directa de 80 con fenilisocianato (60a), 4-
metoxifenilisocianato (60b) y 4-nitrofenilisocianato (60c) (Esquema 16).
NS
NPh
OPh
N C OAr
N
NPh
NO
OPh
Ar
80
60a-c
82a-c60a, 82a Ar = C6H560b, 82b Ar = 4-CH3OC6H460c, 82c Ar = 4-NO2C6H4
Esquema 16
Las reacciones se llevaron a cabo en diclorometano a temperatura ambiente, disolviendo
los reactivos en proporción 1:1 y en proporción 1:3. Cuando se añadió un exceso de isocianato
los rendimientos de las betaínas 82b y 82c aumentaron considerablemente (Tabla 13).
2.2. Nuevas Investigaciones
48
Tabla 13. Rendimientos obtenidos en las reacciones de 80 con los arilisocianatos 60a-c
Reactivos Rendimientoa Rendimientob
80 + 60a 82a (52%) 84 (35 %)
80 + 60b 82b (52%) 82b (96%)
80 + 60c 82c (18%) 82c (67%)
a Reactivos en proporción 1:1. b Reactivos en proporción 1:3 En la reacción de 80 con fenilisocianato (60a), cuando los reactivos se mezclaron en
proporción 1:3, se pudo observar, mediante cromatografía en capa fina, la aparición del
compuesto 82a. Sin embargo, éste se transformó lentamente en 84 por reacción con un segundo
equivalente de fenilisocianato (Esquema 17). Los espectros de 1H-RMN y 13C-RMN de 84
confirman la incorporación de dos grupos fenilo procedentes del fenilisocianato, observándose
veinte protones aromáticos y sus correspondientes señales de 13C. La inestabilidad de 84
provocada por la tensión del sistema tricíclico ha impedido caracterizar totalmente el
compuesto. Cuando se intentó su cristalización para su caracterización por difracción de rayos
X, descompuso dando lugar a la imina 85. La estructura de ésta sí pudo ser confirmada por
difracción de rayos X de monocristal (Figura 17). En su estructura se puede observar la
presencia de cuatro átomos de nitrógeno, dos de los cuales proceden del fenilisocianato, lo que
demuestra que 80 reacciona con dos equivalentes de este dipolarófilo.
NS
NPh
OPh
N C OPh
N
NPh
NO
OPh
Ph
80 82a
N C OPh
N NN
NPh
Ph
Ph
OOO
Ph
84
Esquema 17
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
49
N NN
N Ph
Ph
Ph
OOO
Ph
84
N
NPh
N Ph
ON H
Ph
85
Esquema 18
Figura 17. Estructura cristalina del compuesto 85
La transformación de 84 en 85 puede explicarse teniendo en cuenta la tensión que
soporta el sistema tricíclico y el carácter nucleofílico del disolvente empleado (etanol). Estos
dos factores contribuyen a facilitar la esterificación de uno de los grupos amido de 84 (Esquema
19) que originaría el intermedio abierto 86. Una segunda esterificación provocaría la salida de
una molécula de anilina, que a su vez podría desplazar al anión fenilmalonato mediante una
sustitución nucleofílica acílica sobre el grupo N-acilo de 87. De esta forma, la solvólisis de 84
daría lugar a 85 y fenilmalonato de dietilo (88), como subproducto. Mientras que 85 cristalizó
espontáneamente, 88 permaneció en disolución.
2.2. Nuevas Investigaciones
50
N NN
N Ph
Ph
Ph
OOO
Ph
84
N
NPh
N PhO
HOEt Ph ONH
OPh
OEt
HOEt
N
NPh
N Ph
ON H
Ph85
O
EtO
Ph
O
OEt
86
N
NPh
N PhO
Ph ONH2 OPh
OEt
87
OEt
88
Esquema 19
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
51
2.2.3. Reacciones de sistemas 1,3-tiazolio-4-olato derivados de carbohidratos
con arilisotiocianatos
En las Secciones 2.2.1. y 2.2.2. hemos descrito la reactividad de las 2-
aminotioisomünchnonas monocíclicas y bicíclicas con arilisotiocianatos.
En esta Sección expondremos los resultados obtenidos al explorar la reactividad de una
serie de 2-aminotioisomünchnonas tricíclicas quirales (48a-c) frente a arilisotiocianatos. La
preparación y caracterización de los 1,3-tiazolio-4-olatos 48a-c, que se obtuvieron a partir de las
tioureas 90a-c, derivadas del clorhidrato de D-glucosamina (89), mediante un proceso de dos
etapas (alquilación y ciclodeshidratación), se discute en la sección 2.2.3.1. En la sección 2.2.3.2
se describe el estudio de su reactividad frente a los arilisotiocianatos.
O
OHH3NHO
HOCH2OH
Cl
89
NH
NOS
Ar
AcO H
HAcO
AcO
90a-c
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ar
O
Ph
48a-c
1) ArNCS (52a-c)2) Ac2O / C5H5N
1) PhCHBrCOOH2) Ac2O / Et3N
Esquema 20
2.2. Nuevas Investigaciones
52
2.2.3.1. Síntesis de los 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi--D-glucofurano)
[1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]-tiazolio-3-olatos (48a-c)
Por reacción del clorhidrato de 2-amino-2-desoxi-D-glucopiranosa (89) con
fenilisotiocianato (55a), 4-metoxifenilisotiocianato (55b) y 4-nitrofenilisotiocianato (55c)
hemos preparado las 1-fenil-, 1-(4-metoxifenil)-, y 1-(4-nitrofenil)-(1,2-didesoxi--D-
glucofurano)[2,1-d]imidazolidina-2-tionas (91a-c)46 (Esquema 21).
N C SAr
O
OHH3NHO
HOCH2OH
Cl
89
NH
NOS
Ar
HO H
HHO
HO
91a-c
+NH
NOS
Ar
AcO H
HAcO
AcO
90a-c
Ac2O
C5H5N55a-c
55a, 90a, 91a R = C6H5
55b, 90b, 91b R = 4-CH3OC6H4
55c, 90c, 91c R = 4-NO2C6H4
Esquema 21
La esterificación de las 1-aril-(1,2-didesoxi--D-glucofurano)[2,1-d] imidazolidina-2-
tionas (91a-c) con anhídrido acético y piridina, a baja temperatura, condujo a las
correspondientes 1-aril-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi--D-glucofurano) [2,1-d]imidazolidina-
2-tionas (90a-c).
La S-alquilación de las imidazolidina-2-tionas 90a-c con ácido α-bromofenilacético y
trietilamina en benceno a temperatura ambiente originó las correspondientes mezclas
diastereoméricas de los ácidos tioglicólicos 92a-c (Esquema 22), que se separaron de las sales
de trietilamonio que les acompañaban mediante lavado con agua destilada. Los compuestos 92a
y 92b se obtuvieron en forma cristalina pero 92c resistió todos los intentos de cristalización,
aislándose en forma de aceite del que no fue posible separar una muestra suficientemente pura
para su caracterización analítica y espectroscópica.
46 (a) F. García, J. Fernández-Bolaños, An. Real Soc. Españ. Fís. y Quím., 1948, 44B, 233. (b) C. J. Morel, Helv. Chim. Acta, 1961, 44, 403.
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
53
NH
NOS
Ar
AcO H
HAcO
AcO
90a-c
PhCHBrCOOH
Et3N
Ac2O
Et3NN
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ar
O
Ph
48a-c
N
N
CHPhSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ar
92a-c
COOH
48a, 90a, 92a R = C6H5
48b, 90b, 92b R = 4-CH3OC6H4
48c, 90c, 92c R = 4-NO2C6H4
Esquema 22
Después de comprobar, mediante el registro de los espectros de 1H-RMN, que las sales
de trietilamonio habían sido eliminadas, los ácidos tioglicólicos 92a-c se trataron con anhídrido
acético y trietilamina, en proporción 1:3, transformándose en los sistemas mesoiónicos 48a-c.
Los compuestos 48a y 48c se aislaron como sólidos cristalinos de color amarillo anaranjado y
rojo oscuro, respectivamente. Una pequeña cantidad del compuesto 48b, que fue utilizada para
su caracterización, también pudo obtenerse en forma de sólido cristalino de color amarillo. El
bajo rendimiento obtenido en la cristalización de 48b aconsejó explorar su reactividad in situ,
añadiendo el arilsiotiocianato a la disolución de 92b en anhídrido acético y trietilamina.
Los espectros de 1H-RMN de 92a y 92b presentaron un único conjunto de señales
perteneciente a ambos diastereómeros; en particular, las señales de los protones α a los grupos
carboxilo originaron singletes a 5.46 y 5.54 ppm, respectivamente (Tabla 14). La presencia de
un singlete ancho a 9.61 ppm en el espectro de 1H-RMN de 92b atribuible a un grupo C=NH+,
la ausencia de bandas de absorción típicas de grupos carboxilo en los espectros IR y el fuerte
desapantallamiento mostrado por los C-2 en los espectros de 13C-RMN (Tabla 15), sugiere que
los compuestos 92a y 92b se encuentran en forma de sal interna. La existencia de dos
diastereómeros, que tienen su origen en la diferente configuración del C-α al grupo carboxilo,
sólo se puso de manifiesto en el espectro de 13C-RMN de 92a, en el que pudieron observarse
dos señales para cada uno de los carbonos del sistema bicíclico (Tabla 15).
2.2. Nuevas Investigaciones
54
Tabla 14. 1H-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 92a-b y 48a-c (CDCl3)
Comp. H-1' H-2' H-3' H-4' H-5' H-6' H-6'' SCH Ar OAc
92a 6.02d 4.58d 5.21d 3.60dd 5.07m 4.32dd 4.03dd 5.45s 7.4-7.2m 2.00s (6H)
1.95s (3H)
92b 5.90d 4.82d 5.60d 4.03dd 5.22m 4.55dd 4.14dd 5.54s 7.4-6.9m
2.08s (3H)
2.07s (3H)
2.04s (3H)
48a 6.57d 5.63d 6.19d 4.18dd 5.32m 4.49dd 4.09dd 7.5-6.7m
2.16s (3H)
1.98s (3H)
1.90s (3H)
48b 6.44d 5.48d 6.20d 4.21dd 5.30m 4.52dd 4.12dd 7.5-6.8m
2.15s (3H)
1.99s (3H)
1.97s (3H)
48c 6.69d 5.83d 6.12d 4.15dd 5.37m 4.49dd 4.06dd 8.1-6.5m
2.19s (3H)
1.98s (3H)
1.90s (3H)
Tabla 15. 13C-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 92a-b y 48a-c (CDCl3)
Comp. C-1' C-2' C-3' C-4' C-5' C-6' C-2 C-3 C-5a SCH CH3 C=O
92a 96.3
96.1
53.4
53.2
75.3
75.1
75.9
75.5
67.3
66.9
63.0
63.0
161.0
160.6
75.1
75.1
20.7
20.6
20.6
170.4
170.1
170.1
169.3
92b 97.1 53.5 74.8 76.9 67.4 63.6 160.3 72.3
55.8
21.1
21.0
170.8
170.4
170.0
169.4
48a 98.3 66.2 71.2 78.1 66.7 63.0 83.9 151.7 155.0 20.6
20.5
170.4
169.6
168.6
48b 99.1 66.4 71.3 78.0 66.7 63.1 83.3 151.8 156.6
55.6
20.7
20.7
170.5
169.7
168.5
48c 98.3 66.4 71.1 78.8 66.8 62.9 85.9 151.7 152.8 20.7
20.6
170.4
169.4
168.7
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
55
La formación del heterociclo mesoiónico provoca un desplazamiento a campo bajo de
los protones del anillo glucofuránico con respecto al que muestran los mismos protones en los
ácidos tioglicólicos de partida, siendo especialmente relevante el desapantallamiento de H-1', H-
2', H-3' y H-4', debido a su mayor proximidad. Sin embargo, este cambio estructural no afecta
significativamente a las constantes de acoplamiento que presentan esos mismos protones, lo que
indica que la formación del anillo mesoiónico no altera la conformación que adopta el
fragmento de azúcar.
La posición de la señal del C-2 (83-85 ppm) evidencia el carácter nucleofílico que
adquiere este carbono, que participa en la deslocalización de la carga negativa asociada al
oxígeno exocíclico. En oposición al apantallamiento que sufre C-2, destaca el
desapantallamiento de C-5a (152-156 ppm) asociado a la existencia de una carga positiva,
estabilizada por resonancia, que explica el carácter electrofílico de este carbono.
2.2. Nuevas Investigaciones
56
2.2.3.2. Reacciones de los 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi--D-glucofurano)
[1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos con arilisotiocianatos
Se ha estudiado la reactividad de los sistemas mesoiónicos 48a-c frente a tres
arilisotiocianatos: fenilisotiocianato (55a), 4-metoxifenilisotiocianato (55b) y 4-
nitrofenilisotiocianato (55c).
N C SAr2
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ar1
O
Ph
48a-c
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ar1
NAr2
O
O
Ph
50a-g
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ar1
S
Ph
52a-c
+N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ar1
NAr2
O
S
Ph
51a-c
+
55a-c
48a, 52a Ar1 = C6H5
48b, 52b Ar1 = 4-CH3OC6H4
48c, 52c Ar1 = 4-NO2C6H4
55a Ar2 = C6H5
55b Ar2 = 4-CH3OC6H4
55c Ar2 = 4-NO2C6H4
50a Ar1 = Ar2 = Ph
50b Ar1 = Ph; Ar2 = 4-CH3OC6H4
50c Ar1 = Ph; Ar2 = 4-NO2C6H4
50d Ar1 = 4-CH3OC6H4; Ar2 = Ph
50e Ar1 = 4-CH3OC6H4; Ar2 = 4-NO2C6H4
50f Ar1 = 4-NO2C6H4; Ar2 = Ph
50g Ar1 = Ar2 = 4-NO2C6H4
51a Ar1 = Ph; Ar2 = 4-CH3OC6H4
51b Ar1 = Ar2 = 4-CH3OC6H4
51c Ar1 = 4-NO2C6H4; Ar2 = Ph
51d Ar1 = 4-NO2C6H4; Ar2 = 4-CH3OC6H4
51e Ar1 = Ar2 = 4-NO2C6H4
Esquema 23
Las condiciones de reacción fueron similares a las descritas en las secciones anteriores
para otras 2-aminotioisomünchnonas, es decir, diclorometano a temperatura ambiente durante
un tiempo variable que nunca superó las 48 horas y que se estableció, para cada reacción,
comprobando cromatográficamente (benceno:acetonitrilo 3:1) la desaparición de los materiales
de partida. Los productos de reacción se separaron mediante cromatografía en columna (elución
en gradiente iniciada con benceno:acetonitrilo 10:1 y finalizada con benceno:acetonitrilo 1:3),
obteniéndose en todos los casos rendimientos significativos de los correspondientes 5-aril-2-
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
57
fenilimidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolatos 52a-c junto con cantidades variables de los 1,6-diaril-3-
fenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olatos 50a-g y 1,6-diaril-4-oxo-3-fenilimidazo[1,2-
a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos 51a-e (Esquema 23).
La Tabla 16 muestra los resultados de las nueve reacciones estudiadas. Se puede
concluir que la reacción de las tioisomünchnonas (48a-c) con arilisotiocianatos conduce, en
todos los casos, a los imidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolatos (52a-c), formados por sustitución del
oxígeno exocíclico del heterociclo mesoiónico por el azufre que aporta el reactivo.
Especialmente alto es el rendimiento de esta transformación cuando se utiliza 4-
nitrofenilisotiocianato (55c) (entradas 3, 6 y 9). Durante el proceso de formación de 52a-c se
liberan los correspondientes arilisocianatos (60a-c) que reaccionan con el heterociclo
mesoiónico de partida no consumido para dar los 1,6-diaril-3-fenil-4-oxoimidazo[1,2-
a]pirimidin-5-ilio-2-olatos 50a-g. La presencia del grupo 4-metoxifenilo en la tioisomünchnona
(entradas 4-6) aumenta el rendimiento del producto de intercambio O/S (52c), y la presencia del
mismo grupo en el isotiocianato (entradas 2, 5 y 8) convierte la formación de los 1,6-diaril-3-
fenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos 51a-e en una alternativa favorable. Un
resultado análogo se obtiene cuando se parte del 1-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato
48c (entradas 7-9).
Tabla 16. Rendimientos de los productos aislados en las reacciones de los sistemas mesoiónicos 48a-c con los arilisotiocianatos 55a-c
Entrada Reactivos Productos (Rendimiento %)
1 48a + 55a 52a (23) 50a (16)
2 48a + 55b 52a (16) 50b (4) 51a (12)
3 48a + 55c 52a (64) 50c (20)
4 48b + 55a 52b (32) 50d (4)
5 48b + 55b 52b (26) 51b (12)
6 48b + 55c 52b (60) 50e (2)
7 48c + 55a 52c (7) 50f (5) 51c (37)
8 48c + 55b 52c (5) 51d (22)
9 48c + 55c 52c (40) 50g (7) 51e (31)
2.2. Nuevas Investigaciones
58
2.2.3.2.1. Caracterización estructural de los 5-aril-2-fenilimidazo[2,1-b]tiazolio-3-
tiolatos (52a-c)
La estructura de 52a se ha confirmado mediante análisis cristalográfico por difracción
de rayos X. La Figura 18 muestra una imagen en perspectiva de 52a en la que puede observarse
la configuración relativa de los centros quirales del anillo glucofuránico fusionado al sistema de
imidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolato y la disposición coplanar de los dos grupos fenilo con el
heterociclo.
Figura 18. Estructura molecular de 52a, obtenida por difracción de rayos X Las Tablas 17 y 18 contienen los datos más relevantes de los espectros de 1H-RMN y 13C-RMN de 52a-c, que son muy similares a los de sus precursores 48a-c. Las diferencias más
significativas que distinguen los espectros de los imidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolatos (52a-c) de
los pertenecientes a los imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos (48a-c), se observan en el
desplazamiento químico de H-1' y H-3' que se desplazan a campo bajo (δ ~0.15 y ~0.5 ppm,
respectivamente) y, especialmente, en la posición de C-2 que sufre un fuerte
desapantallamiento (δ ~27 ppm) como consecuencia de la sustitución del oxígeno por azufre.
Por otra parte, la integral de las señales correspondientes a los protones aromáticos y el número
de resonancias asignables a este tipo de carbonos, sólo son compatibles con la existencia de dos
grupos arilo y permiten descartar una estructura betaínica para estos productos.
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
59
Tabla 17. 1H-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 52a-c (CDCl3)
Comp. H-1' H-2' H-3' H-4' H-5' H-6' H-6'' Ar OCH3 OAc
52a 6.70d 5.61d 6.70d 4.17dd 5.24m 4.47dd 4.12dd 8.2-7.1m
2.16s (3H)
2.00s (3H)
1.89s (3H)
52b 6.55d 5.54d 6.70d 4.21dd 5.22m 4.51dd 4.13dd 8.2-6.9m 3.85m
2.16s (3H)
2.01s (3H)
1.97s (3H)
52c 6.82d 5.75d 6.64d 4.11dd 5.27m 4.45dd 4.08dd 8.2-7.1m
2.19s (3H)
1.99s (3H)
1.87s (3H)
Tabla 18. 13C-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 52a-c (CDCl3)
Comp. C-1' C-2' C-3' C-4' C-5' C-6' C-2 C-3 C-5a CH3 C=O
52a 98.2 66.2 72.5 78.4 66.8 63.4 111.0 149.0 160.0 21.1 21.0 20.8
170.7 170.3 168.4
52b 98.6 66.5 72.2 77.9 66.5 63.1 110.2 148.7 161.2
55.7 20.9 20.8 20.7
170.5 170.0 168.1
52c 97.7 66.4 71.9 78.7 66.4 62.9 112.1 151.7 157.6 20.8 20.5
170.3 169.8 168.1
2.2. Nuevas Investigaciones
60
2.2.3.2.2. Caracterización estructural de los 1,6-diaril-3-fenil-4-oxo-imidazo[1,2-
a]pirimidin-5-ilio-2-olatos (50a-g)
Los espectros de 1H-RMN y 13C-RMN de los compuestos 50a-g demuestran que éstos
poseen tres grupos arilo y, por lo tanto, contienen en su estructura el anillo aromático que
aporta el arilisocianato. La estructura de 50b, que había sido previamente obtenido por reacción
de 48a con 4-metoxifenilisocianato (60b), había sido inequívocamente caracterizada con
anterioridad mediante difracción de rayos X (Figura 19).39
Figura 19. Estructura molecular de 50b, obtenida por difracción de rayos X, en la que se han señalizado los átomos N-1, N-6 y H-1' para clarificar la discusión del texto
En la Figura 19 puede observarse que los grupos arilo unidos a N-1 y N-6 de 50b se
disponen de forma prácticamente paralela, minimizando la repulsión estérica entre ellos e
impidiendo la deslocalización electrónica con el heterociclo. Por otra parte, el enlace que une el
grupo fenilo con N-6 se eleva por encima del plano del anillo de imidazopirimidinio, situándose
en disposición trans respecto al enlace C1-O del anillo glucofuránico.
El análisis de la estructura molecular de 50a, mediante difracción de rayos X, puso de
manifiesto cierto grado de desorden molecular estático originado principalmente por la
inestabilidad configuracional del N-6 (Figura 20).
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
61
Figura 20. Estructura molecular de 50a obtenida por difracción de rayos X
La Figura 21 muestra las dos estructuras moleculares que, en proporción 80:20,
contribuyen a la estructura cristalina de 50a. El invertómero mayoritario presenta configuración
S en el N-6, es decir, el fenilo unido a N-6 se orienta de forma similar a como lo hacía en el
cristal de 50b, hasta formar un ángulo diedro (Ph)C-N6-C-O de 83.8º y un ángulo diedro virtual
(Ph)C-N6-N1-C(Ph) de -28.5º. El invertómero minoritario (configuración R en el N-6) presenta
un ángulo diedro (Ph)C-N6-C-O de 54.2º y un ángulo diedro virtual (Ph)C-N6-N1-C(Ph) de
10.6º.
Figura 21. Estructuras diastereoméricas que contribuyen a la estructura cristalina de 50a
Sorprendentemente, la posición de algunas señales de los espectros de 1H-RMN de los
1,6-diaril-3-fenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olatos 50a-g resulta sensiblemente
afectada por la concentración de la disolución de la muestra. Las Figuras 22 y 23 muestran
2.2. Nuevas Investigaciones
62
cómo varían los desplazamientos químicos de los protones del fragmento glucofuránico de 50c
disuelto en CDCl3, en función de dicha concentración.
Figura 22. Superposición de espectros de 1H-RMN de 50c a concentraciones comprendidas entre 5 y 135 mg/mL
Figura 23. a) Variación del desplazamiento de los protones H-1', H-2' y H-3' de 50c frente a la concentración (mg/mL). b) Desplazamiento químico (δ, ppm) del protón H-1' de 50c frente a la concentración (mg/mL)
Puede observarse que los protones más afectados son H-1', H-2' y H-3'. En particular,
H-1' sufre un desplazamiento a campo bajo de 0.28 ppm, mientras que el desapantallamiento
de H-2' y H-3' se aproxima a 0.10 ppm al diluir la disolución desde una concentración inicial de
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
63
135 mg/mL hasta 5 mg/mL. Este inusual comportamiento debe tener su origen en una
modificación próxima a H-1' y algo más alejada de H-2' y H-3', provocada por interacciones
dependientes de la concentración.
Estos cambios en las señales de RMN probablemente se deben a las interacciones
intermoleculares que se producen al aumentar la concentración. En disoluciones concentradas
podrían formarse dímeros, probablemente a través de interacciones aromáticas, es los que los
protones H-1', H-2' y H-3' se vean más apantallados que en la molécula en forma de monómero.
H-1' se vería especialmente afectado por esta dimerización, puesto que es el protón que sufre un
desplazamiento más pronunciado.
La ecuación (1) permite relacionar el desplazamiento químico observado en función de
los desplazamientos químicos del monómero (δm) y del dímero (δd), de la constante de
equilibrio (K) y de la concentración (c).47
obs = m + (d - m) [1 + 4cK – (1 + 8cK)1/2] / 4cK (1)
Hemos realizado un análisis iterativo de la curva de dilución (Figura 23) para el protón
H-1' de 50c, variando m, d y K, y encontrando el mejor ajuste, con un error rms de 0.003, para
m = 5.97 ppm, d = 5.41 ppm y K = 23.6 M-1.
Como en la reacción de los sistemas mesoiónicos 48b y 48c con 4-metoxifenil-
isotiocianato (55b) no se obtuvieron los correspondientes 4-oxopirimidinio-6-olatos (50) y en el
resto de los casos, las betaínas 50a-g no se habían aislado con alto rendimiento, decidimos
preparar estos compuestos por reacción directa de los heterociclos mesoiónicos 48a-c con
fenilisocianato (60a), 4-metoxifenilisocianato (60b) y 4-nitrofenilisocianato (60c) (Esquema
24).
Las reacciones se llevaron a cabo disolviendo los reactivos en proporción 1:1 en
diclorometano a temperatura ambiente. Cuando se comprobó cromatográficamente que los
productos de partida se habían consumido, se evaporó el disolvente y el residuo aceitoso se
trató con éter etílico. De esta manera cristalizaron nuevamente los compuestos 50a-g, y se
47 R. J. Abraham, A. E. Rowan, K. E. Mansfield, K. M. Smith, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1991, 515.
2.2. Nuevas Investigaciones
64
sintetizaron dos nuevas betaínas (50h y 50i). Como era de esperar, de acuerdo con los
antecedentes de que disponíamos, los espectros de 1H-RMN y 13C-RMN de estos compuestos
presentaron un único conjunto de señales cuya posición resultó dependiente de la concentración
de la muestra.
N C OAr2
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ar1
O
Ph
48a-c
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ar1
NAr2
O
O
Ph
50a-i
60a-c
48a Ar1 = C6H5
48b Ar1 = 4-CH3OC6H4
48c Ar1 = 4-NO2C6H4
60a Ar2 = C6H5
60b Ar2 = 4-CH3OC6H4
60c Ar2 = 4-NO2C6H4
50a Ar1 = Ar2 = Ph
50b Ar1 = Ph; Ar2 = 4-CH3OC6H4
50c Ar1 = Ph; Ar2 = 4-NO2C6H4
50d Ar1 = 4-CH3OC6H4; Ar2 = Ph
50e Ar1 = 4-CH3OC6H4; Ar2 = 4-NO2C6H4
50f Ar1 = 4-NO2C6H4; Ar2 = Ph
50g Ar1 = Ar2 = 4-NO2C6H4
50h Ar1 = Ar2 = 4-CH3OC6H4
50i Ar1 = NO2; Ar2 = 4-CH3OC6H4
Esquema 24
Como se observa en la Tabla 19, las señales de los protones aromáticos de los
compuestos 50a-i aparecen entre 7.9 y 6.2 ppm. La interpretación pormenorizada de esta zona
del espectro es complicada porque, en muchos casos, las señales se encuentran superpuestas.
Sin embargo, cuando uno o los dos grupos arilo unidos a N-1 y N-6 son fenilos p-sustituidos,
las señales se dispersan y se simplifica su interpretación. Cuando esto sucede, puede
comprobarse que algunas resonancias se encuentran duplicadas y presentan una integral similar,
lo que sugiere la existencia de poblaciones semejantes de rotámeros que se interconvierten
lentamente a temperatura ambiente.
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
65
Tabla 19. 1H-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) más significativos de los compuestos 50a-i (CDCl3)
Comp. H-1' H-2' H-3' H-4' H-5' H-6' H-6'' Ar OCH3
50aa 5.64d 5.09d 6.20d 4.34dd 5.18m 4.49dd 4.13dd 7.9-6.6m
50ab 5.84d 5.15d 6.26s 4.41d 5.19m 4.52d 4.17dd 7.9-6.8m
50ba 5.66d 5.07d 6.20d 4.33dd 5.18m 4.48dd 4.12dd 7.9-6.3m 3.59s
50bb 5.86d 5.14d 6.26d 4.39dd 5.19m 4.52dd 4.17dd 7.9-6.4m 3.64s
50ca 5.72d 5.08d 6.17d 4.34dd 5.20m 4.47dd 4.15dd 7.9-6.5m
50cb 5.89d 5.16d 6.25d 4.40dd 5.20m 4.51dd 4.20dd 7.9-6.6m
50da 5.61d 5.07d 6.19d 4.32dd 5.17m 4.50dd 4.14dd 7.9-6.4m 3.67s
50db 5.86d 5.14d 6.27d 4.40dd 5.18m 4.53dd 4.19dd 7.6-6.5m 3.71s
50ea 5.66d 5.06d 6.16d 4.30dd 5.20m 4.48dd 4.16dd 7.9-6.2m 3.63s
50eb 5.82d 5.13d 6.23d 4.37dd 5.20m 4.51dd 4.20dd 7.9-6.5m 3.66s
50fa 5.58d 5.09d 6.16d 4.30dd 5.19m 4.45dd 4.22dd 7.9-6.7m
50fb 5.70d 5.14d 6.24d 4.35dd 5.19m 4.47dd 4.27dd 7.9-6.8m
50ga 5.67d 5.09d 6.10d 4.28dd 5.21m 4.40dd 4.34dd 7.9-6.7m
50gb 5.76d 5.16d 6.20d 4.34dd 5.20m 4.43dd 4.39dd 7.9-6.6m
50ha 5.61d 5.04d 6.17d 4.30dd 5.17m 4.50dd 4.13dd 7.9-6.2m 3.67s
3.59s
50hb 5.81d 5.11d 6.24d 4.37dd 5.18m 4.52dd 4.17dd 7.9-6.5m 3.71s
3.65s
50ia 5.58d 5.06d 6.14d 4.28dd 5.18m 4.45dd 4.22dd 7.9-6.4m 3.55s
50ib 5.68d 5.12d 6.22d 4.33dd 5.19m 4.47dd 4.25dd 7.9-6.5m 3.58s a Concentración de la muestra: 40 mg/mL. b Concentración de la muestra: 5 mg/mL
La determinación experimental de la barrera de rotación se ha realizado mediante
experiencias de RMN a temperatura variable. A la temperatura de coalescencia (Tc), la
constante de velocidad entre dos estados en equilibrio igualmente poblados viene dada por la
expresión (2):48
2
k (2)
donde representa la diferencia de frecuencia entre las señales análogas correspondientes a
ambos atropisómeros cuando la interconversión no es posible o es muy lenta. Esta expresión no
48 R. J. Abraham, P. Loftus, Proton and Carbon-13 NMR Spectroscopy, 1981, Heyden, London, p. 165.
2.2. Nuevas Investigaciones
66
es exacta cuando el equilibrio tiene lugar entre estados desigualmente poblados, pero puede
usarse para obtener un valor estimativo de la barrera de interconversión, ya que el error suele
ser pequeño.
La teoría del estado de transición establece49 que la relación entre la constante de
velocidad de un paso elemental de reacción y la temperatura viene dada por la expresión (3):
cRT
G
cB eh
Tkk
(3)
donde R, kB y h son las constantes de los gases, Boltzmann y Planck, respectivamente.
Igualando las ecuaciones (2) y (3) en su forma logarítmica puede deducirse el valor de
la barrera:
c
cB
RT
G
h
Tk
ln2
ln (4)
h
Tk
RT
G cB
c
2ln (5)
h
TkRTG cB
c
2ln (6)
Introduciendo los valores de las constantes se obtiene la expresión (7):
c
c
TTmolcalG ln62.22987.1).( 1 (7)
que es la que hemos utilizado, a modo de ejemplo, en el cálculo de la barrera de rotación de
50d.
49 H. E. Avery, Cinética Química Básica y Mecanismos de Reacción, 1982, Reverté, Barcelona, cap. 5.
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
67
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
N
O
O
Ph
50d
HaHb
OMe
Tabla 20. 13C-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 50a-i (CDCl3)
Comp. C-1' C-2' C-3' C-4' C-5' C-6' C-2,4 C-3 C-6a CH3 C=O
50a 94.7 66.6 72.6 76.8 64.4 63.0 159.5 157.0
90.0 149.0 20.8 20.8 20.7
170.4 169.8 168.5
50b 94.7 66.5 72.5 76.7 64.3 62.9 159.5 157.0
89.8 149.2 55.3 20.7 20.6
170.3 169.7 168.4
50c 94.7 66.6 72.4 77.1 64.5 62.8 158.8 156.9
89.7 148.7 20.8 20.7 20.6
170.4 169.7 168.6
50d 94.8 66.6 72.7 76.7 64.2 63.0 159.6 157.0
90.0 149.2 55.5 20.8 20.7
170.3 169.8 168.5
50e 94.8 66.6 72.5 77.1 64.4 62.8 158.9 156.9
89.7 149.0 20.9 20.8 20.7
170.4 169.7 168.5
50f 94.7 66.6 72.3 77.2 64.8 62.7 159.2 156.8
90.2 148.9 20.8 20.8 20.7
170.4 169.7 168.5
50g 94.9 66.8 72.2 77.6 65.0 62.5 158.3 156.6
90.1 148.8 21.0 20.7 20.6
170.8 169.6 168.5
50h 95.7 66.6 72.7 77.2 64.2 63.0 159.8 157.0
89.9 159.4 20.8 20.7
170.3 169.8 164.8
50i 94.6 66.6 72.3 77.2 64.9 62.8 159.5 156.8
90.1 149.1 20.8 20.8 20.7
170.4 169.7 168.5
La Figura 24 muestra siete registros de la zona en la que aparecen los protones
aromáticos de 50d, disuelto en DMSO-d6, a temperaturas comprendidas entre 298 y 383K.
Puede observarse que los cuatro dobletes con apariencia de dos dobles dobletes, centrados en
2.2. Nuevas Investigaciones
68
6.51 y 6.63 ppm, correspondientes a los hidrógenos Ha y Hb, coalescen en un doblete bien
resuelto a 383K.
Aplicando la ec. 7 puede estimarse en 18.7 kcal/mol la energía libre de activación
correspondiente a la rotación del enlace N-arilo que interconvierte las posiciones de estos
hidrógenos. El estudio teórico de la rotación del enlace N-arilo, realizado a nivel PM3, predice
que en la conformación más estable de 50d el ángulo diedro que forman el grupo 4-
metoxifenilo y el anillo de imidazolina es de 76.8º, y estima la barrera de rotación del enlace N-
arilo en 15.55 kcal/mol.
Figura 24. Espectros de 1H-RMN de los protones aromáticos de 50d (en DMSO-d6) a temperaturas comprendidas entre 25 y 110 ºC
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
69
2.2.3.2.3. Caracterización estructural de los 1,6-diaril-3-fenil-4-oxoimidazo[1,2-
a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos (51a-e)
Las Tablas 21 y 22 recogen los parámetros espectroscópicos más significativos de los
1,6-diaril-3-fenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos 51a-e.
Tabla 21. 1H-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) más significativos de los compuestos 51a-e (CDCl3)
Comp. H-1' H-2' H-3' H-4' H-5' H-6' H-6'' Ar OCH3
51aa 5.77d 5.03d 6.13d 4.37dd 5.17m 4.51dd 4.11dd 7.6-6.1m 3.62s
51ab 5.89d 5.09d 6.19d 4.39dd 5.18m 4.51dd 4.14dd 7.6-6.4m 3.65s
51ba 5.75d 5.01d 6.13d 4.34dd 5.17m 4.52dd 4.13dd 7.6-6.4m 3.73s 3.64s
51bb 5.86d 5.06d 6.17d 4.37dd 5.18m 4.53dd 4.15dd 7.6-6.4m 3.75s 3.67s
51cc 6.29d 5.03d 5.90d 5.14dd 5.04m 4.31dd 3.98dd 8.0-6.9m
51da 5.70d 5.02d 6.09d 4.34dd 5.18m 4.47dd 4.19dd 7.9-6.3m 3.57s
51db 5.82d 5.09d 6.16d 4.39dd 5.18m 4.49dd 4.21dd 7.9-6.4m 3.59s
51ea 5.73d 5.01d 6.04d 4.44m 5.24m 4.42m 4.35dd 7.9-6.9m
51eb 5.93d 5.17d 6.18d 4.47m 5.22m 4.47m 4.33dd 8.0-7.1m aConcentración de la muestra: 40 mg/mL. bConcentración de la muestra: 5 mg/mL. cEn DMSO-d6
Los desplazamientos químicos observados en los espectros de 1H-RMN de los 1,6-
diaril-3-fenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos 51a-e (Tabla 21) son análogos a
los encontrados para los 1,6-diaril-3-fenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olatos 50a-i,
por lo que estos parámetros no pueden ser utilizados para establecer inequívocamente la
estructura de estas betaínas. Sin embargo, los espectros de 13C-RMN (Tabla 22) sí permiten
diferenciar ambos tipos de estructuras ya que el C-3 del anillo de pirimidinio se desplaza a
campo bajo (δ ~ 25 ppm) cuando es vecino de un grupo tiocarbonilo, y el propio carbono
tiocarbonílico (C-2), que resuena a ~178 ppm, se distingue con facilidad del resto de carbonos
carbonílicos de la molécula.
2.2. Nuevas Investigaciones
70
Por otra parte, los espectros infrarrojos de las betaínas 51a-e presentan una banda de
absorción a ~1014 cm-1, debida a la vibración de tensión del enlace C=S que, naturalmente, está
ausente en los espectros de 50a-i.
Tabla 22. 13C-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 51a-e (CDCl3)
Comp. C-1' C-2' C-3' C-4' C-5' C-6' C-2 C-3 C-4 C-6a CH3 C=O
51a 95.2 66.5 72.4 77.0 64.3 62.9 178.3 114.2 153.4 150.1 20.8 20.6
170.3 169.8 168.2
51b 95.3 66.5 72.4 76.9 64.1 62.9 178.3 114.2 153.5 150.3 20.9 20.0 20.6
170.4 169.8 168.2
51ca 95.6 67.2 72.8 76.8 64.3 62.8 177.4 113.4 154.2 149.9 21.1 21.1 21.0
170.6 169.8 168.8
51d 95.2 66.6 72.2 76.7 64.7 62.6 177.9 114.3 153.3 149.9 20.9 20.8 20.6
170.4 169.7 168.3
51e 95.5 67.0 72.2 78.0 64.8 62.6 176.0 114.7 153.4 149.4 20.9 20.9 20.7
170.7 169.7 168.7
aEn DMSO-d6
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
71
2.2.4. Interpretación teórica de la reactividad de los imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos con los arilisotiocianatos
Como hemos expuesto en los capítulo 2.2.2. y 2.2.3. de esta Memoria, los derivados del
sistema de imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato se transforman en los imidazo[2,1-b]tiazolio-3-
tiolatos 52a-c y 81 por reacción con los arilisotiocianatos 55a-c en diclorometano a temperatura
ambiente. En estas reacciones se forman también cantidades variables de dos tipos de betaínas
mesómeras: los 4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olatos 50a-g y 82a-c y los 4-
oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos 51a-e y 83a-c (Esquemas 15 y 23, páginas 43 y
56). Esta reactividad difiere de la descrita para los sistemas 1,3-tiazolio-4-olato
monocíclicos 54a-c (Sección 2.2.1), en cuyas reacciones se produce una competencia entre los
procesos de tionación y cicloadición-retrocicloadición que da lugar a los sistemas 1,3-tiazolio-
4-tiolato 56a-c (Esquema 12, página 24).
Para el caso de las 2-aminotioisomünchnonas monocíclicas 54a-c se realizó un estudio
teórico de los dos procesos competitivos, esclareciendo la naturaleza de los diferentes caminos
de reacción así como los cambios de energía que se producen durante las transformaciones.
Esto nos permitió explicar la selectividad de la reacción en función de los sustituyentes que
presentan el sistema mesoiónico y el arilisotiocianato (Sección 2.2.1.2).
Como los sistemas fusionados originan productos de reacción diferentes mediante, de
nuevo, dos procesos competitivos, decidimos hacer también en este caso un estudio teórico a
nivel DFT de las diferentes transformaciones. Para ello, hemos estudiado la reactividad de la
tioisomünchnona 48a con fenilisotiocianato (55a), como modelo representativo del
comportamiento de los imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos frente a los arilisotiocianatos.
El método de cálculo seleccionado ha sido el mismo que el empleado en el anterior
estudio para los sistemas monocíclicos, un método ONIOM en el que los átomos directamente
involucrados en los procesos de cicloadición o tionación han sido tratados a nivel B3LYP, junto
con el conjunto de bases 6-31G(d), mientras que el resto de los átomos que componen el
sistema han sido modelados mediante el método semiempírico PM3.
2.2. Nuevas Investigaciones
72
La Figura 25 muestra las estructuras optimizadas de los reactivos (48a y 55a) y la
Figura 26 las de los productos resultantes del intercambio del oxígeno exocíclico por azufre
(52a y 60a) en las que los fragmentos constituidos por los átomos representados por esferas
componen la parte del sistema tratado a nivel B3LYP/6-31G(d) y el resto corresponde a la parte
del sistema tratado a nivel semiempírico (PM3).
48a 55a
Figura 25. Estructura optimizada de los reactivos 48a y 55a
52a 60a
Figura 26. Estructura optimizada de los productos 52a y 60a
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
73
2.2.4.1. Cicloadición 1,3-dipolar del imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato (48a) con fenilisotiocianato (55a)
Como el imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato 48a es quiral, las dos caras del heterociclo
mesoiónico son diastereotópicas. Por ello, para estudiar la cicloadición 1,3-dipolar de 48a con
fenilisotiocianato (55a), hemos considerado los dos modos de aproximación posibles, que
definimos como endo y exo en función de la posición en que se sitúa el isotiocianato respecto al
anillo de glucofurano del sustrato (Figura 27).
ON S
PhO
N
HH Ph
AcOAcO
OAc
S C NPh
exo
endo
Figura 27
Al igual que en el caso de los sistemas mesoiónicos monocíclicos, cuyas cicloadiciones
1,3-dipolares fueron estudiadas con detalle en la Sección 2.2.1, hemos encontrado que la
adición de fenilisotiocianato a 48a es un proceso por etapas. De este modo, hemos localizado
dos estados de transición 93 y 95 para la adición exo, y 98 y 100 para la adición endo, así como
los correspondientes intermedios zwiteriónicos (94 y 99 para las aproximaciones exo y endo,
respectivamente) (Figuras 28 y 29). Las mayores barreras de energía corresponden a la primera
de las dos etapas, la formación del enlace C-C, siendo de +17.4 y +18.0 kcal mol-1. La barrera
de energía más baja se ha encontrado para la aproximación exo, lo que puede explicarse por el
menor impedimento estérico de esa cara del heterociclo. La segunda etapa de la cicloadición
corresponde a la formación del enlace C-N y cierre del cicloaducto. En este caso la diferencia
entre las barreras de los procesos exo y endo es más significativa, +11.7 y +15.5 kcal mol-1,
respectivamente. En todo caso, estas barreras no afectan al proceso global de cicloadición
puesto que la formación del enlace C-C es la etapa lenta en las dos aproximaciones.
La formación de los cicloaductos, 96 y 101, es un proceso exotérmico para las dos
aproximaciones. Sin embargo, la formación del cicloaducto exo 96 es un proceso mucho más
2.2. Nuevas Investigaciones
74
favorable, siendo el cambio de energía de -6.8 kcal mol-1 en este caso y de tan sólo -1.0 kcal
mol-1 para la aproximación endo (Figuras 28 y 29).
+17.4
+11.7
cicloadición [3+2] exo
-6.8
+3.0
-25.3
+5.6
N C SPh
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
O
Ph
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
OPh
N
S
Ph
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
OPh
N
S
Ph
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
NPh
O
S
Ph
S
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
NPh
O
S
Ph
S
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
NPh
O
S
Ph
S
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
NPh
O
S
Ph
0.0
+ 1/8 S8
+
48a
55a
93
94
95
51a96
97
Figura 28
La extrusión de azufre a partir de 96 y 101 genera la betaína 51a. Este último proceso,
en el que además de la betaína se forma S8, debe transcurrir en varios pasos que son
imprescindibles para que se forme el anillo constituido por ocho átomos de azufre. La primera
de estas etapas consiste en la rotura del enlace C-S que permite deslocalizar la carga positiva en
los tres nitrógenos contiguos, y presumiblemente es la etapa de mayor barrera de activación.
Esta barrera de energía es de aproximadamente 9 kcal mol-1 con respecto a los correspondientes
cicloaductos, por lo que debe ser un proceso rápido. Esto explicaría que no se hayan podido
aislar los cicloaductos 96 y 101.
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
75
+18.0
+15.5
cicloadición [3+2] endo
-1.0
+7.5
-25.3
+6.6
N C SPh
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
O
Ph
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
OPh
N
S
Ph
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
OPh
N
S
Ph
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
NPh
O
S
Ph
S
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
NPh
O
S
Ph
S
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
NPh
O
S
Ph
S
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
NPh
O
S
Ph
0.0
+ 1/8 S8
+
48a
55a
98
99
100
51a
101
102
Figura 29
La Figura 30 muestra la estructura de transición 93, correspondiente a la etapa lenta de
la formación de la betaína 51a a través de la aproximación exo. La Figura 30 también muestra
las estructuras optimizadas del cicloaducto 96 y de la betaína 51a. La Tabla 23 recoge las
longitudes de enlace (en Å) más significativas que caracterizan a las estructuras optimizadas
(93-102 y 51a).
2.2. Nuevas Investigaciones
76
93 96 51a
Figura 30. Estructuras optimizadas del estado de transición 93, el cicloaducto 96 y la betaína 51a
N C S
PhN
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
O
Ph
48a
55a
a
b
c
Tabla 23. Longitudes de enlace más significativas de las estructuras de los estados estacionarios de la cicloadición 1,3-dipolar del sistema mesoiónico 48a con fenilisotiocianato (55a)
Estructura Ca-N Ca-S Cb-Cc Cb-S
93 2.853 1.707 2.106 1.857
94 3.256 1.710 1.577 1.965
95 2.176 1.760 1.599 1.923
96 1.475 1.939 1.558 1.905
97 1.386 2.610 1.540 1.910
98 3.107 1.705 2.226 1.842
99 3.390 1.711 1.576 1.962
100 2.186 1.766 1.600 1.925
101 1.488 1.897 1.565 1.903
102 1.374 2.724 1.538 1.907
92a 1.333 1.410
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
77
2.2.4.2. Tionación del imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato 48a con fenilisotiocianato (55a)
Como se ha expuesto en la Sección 2.2.4.1., la aproximación de los reactivos durante la
cicloadición 1,3-dipolar de 48a y fenilisotiocianato (55a) no se corresponde con un proceso
concertado sino por etapas que se inicia con el ataque nucleofílico del C-2 del sistema
mesoiónico sobre el carbono tiocarbonílico del fenilisotiocianato. Como consecuencia de esta
aproximación, se forma un intermedio dipolar abierto (94 ó 99) que puede conducir al
correspondiente cicloaducto (96 ó 101) por ataque del nitrógeno negativamente cargado sobre
el C-5 del heterociclo mesoiónico. Análogamente al comportamiento descrito para los 1,3-
tiazolio-4-olato monocíclicos, los intermedios 94 y 99 también podrían conducir a una
azetidinona (104 ó 111) por ataque sobre el carbono carbonílico C-3. La formación de estas
azetidinonas puede interpretarse como una sustitución nucleofílica acílica intramolecular sobre
el fragmento de amida del heterociclo mesoiónico, que resulta favorecida por la buena aptitud
como grupo saliente del nitrógeno positivamente cargado de 94 ó 99.
+17.4
-12.4
+10.7
+1.9
-8.7
+14.7
+12.7
+5.6+6.7
+8.9
N C SPh
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
O
Ph
+
48a
55a
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
OPh
N
S
Ph
93
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
OPh
N
S
Ph
94
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
O
Ph
N
S
Ph
N
N SO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
Ph
NOS
Ph
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S
Ph
N
O
Ph
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S
Ph
N O
Ph
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S
Ph
NO
Ph
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
SPh
N
O
Ph
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
SPh
N
O
Ph
N C OPh
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S
Ph
+
52a
60a
0.0
103
104
105
106
107
108
109
Figura 31. Tionación de 48a a través de la aproximación exo de 55a
2.2. Nuevas Investigaciones
78
La libertad de giro de los enlaces carbono-azufre de 104 ó 111 puede justificar el
acercamiento y posterior ataque nucleofílico intramolecular del nitrógeno imidazolínico sobre
el grupo tiocarbonilo del anillo de azetidinona. La consecuencia de este proceso sería la
formación de un nuevo intermedio dipolar abierto (108 ó 115), idéntico al formado en la
primera etapa de la cicloadición del imidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolato 52a con fenilisocianato
(60a), cuya descomposición justificaría la formación de estos dos productos.
+18.0
-11.3
+8.8
+3.6
-8.7
+17.7 +17.3
+6.6
+8.5
+17.2
N C SPh
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
O
Ph
+
48a
55a
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
OPh
N
S
Ph
98
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
OPh
N
S
Ph
99
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
O
Ph
N
S
Ph
N
N SO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
Ph
NOS
Ph
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S
Ph
N
O
Ph
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S
Ph
NO
Ph
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S
Ph
NO
Ph
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
SPh
N
O
Ph
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
SPh
N
O
Ph
N C OPh
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S
Ph
+
52a
60a
0.0
110
111
112
113
114
115
116
Figura 32. Tionación de 48a a través de la aproximación endo de 55a
Tanto en la aproximación exo como endo, la etapa limitante de la reacción sería la
formación de los intermedios zwiteriónicos iniciales 94 y 99. Puesto que esta etapa es la misma
que inicia el proceso de cicloadición 1,3-dipolar, y en ambos casos se trata de la etapa limitante,
este estudio teórico justifica que en la reacción de los imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos 48 con los
arilisotiocianatos 55 puedan formarse tanto las betaínas 51 como los heterociclos mesoiónicos
tionados 52.
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
79
La Figura 33 reproduce la estructura de la azetidinona 104 y del estado de transición
conducente a la misma (103). Las Tablas 24 y 25 recogen los parámetros geométricos más
significativos de las estructuras a lo largo de los respectivos caminos de reacción.
Tabla 24. Longitudes de enlace más significativas de las estructuras de los estados estacionarios de la adición electrofílica exo de fenilisotiocianato (55a) al imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato 48a
Proceso Estructura C2-C7 C3-N4 C3-N6 N4-C7 N6-C7 C2-C3
48a + 55a 1.489 1.417
93 2.106 1.443 2.906 3.276 1.269 1.479
94 1.577 1.432 2.415 3.303 1.310 1.555
103 1.551 1.511 1.918 3.098 1.329 1.596
104 1.563 2.816 1.426 3.108 1.378 1.570
105 1.615 3.047 1.389 1.909 1.430 1.564
106 1.624 3.095 1.380 1.501 1.493 1.559
107 1.560 3.175 1.347 1.430 2.029 1.577
108 1.497 3.229 1.312 1.397 3.013 1.788
109 1.467 3.398 1.285 1.402 2.782 2.045
exo
52a + 60a 1.395 1.224 1.431
Tabla 25. Longitudes de enlace más significativas de las estructuras de los estados estacionarios de la adición electrofílica endo de fenilisotiocianato (55a) al imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato 48a
Proceso Estructura C2-C7 C3-N4 C3-N6 N4-C7 N6-C7 C2-C3
48a + 55a 1.489 1.417
98 2.225 1.458 3.170 3.404 1.263 1.473
99 1.576 1.432 2.442 3.311 1.310 1.558
110 1.543 1.546 1.812 3.154 1.334 1.612
111 1.565 2.903 1.421 2.967 1.381 1.569
112 1.611 2.983 1.390 1.845 1.439 1.567
113 1.629 2.999 1.377 1.502 1.485 1.567
114 1.555 3.184 1.348 1.430 2.072 1.585
115 1.508 3.205 1.320 1.402 2.786 1.740
116 1.488 3.249 1.306 1.405 2.835 1.870
endo
52a + 60a 1.395 1.224 1.431
2.2. Nuevas Investigaciones
80
103 104
Figura 33. Estructura de transición 103 y azetidinona 104
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
81
2.2.4.3. Tionación del imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato (48a) con fenilisotiocianato (55a) a
través de una cicloadición [2+2]
La formación del imidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolato 52a por reacción de la
tioisomünchnona 48a con fenilisotiocianato (55a) implica la sustitución del oxígeno exocíclico
de 48a por el átomo de azufre del fenilisotiocianato. Esta tionación transcurre a través de un
proceso dominó, que hemos descrito en la Sección 2.2.4.2, pero es evidente que también podría
explicarse mediante una cicloadición [2+2] del grupo carbonilo exocíclico del propio
heterociclo mesoiónico o de su tautómero de valencia (118) con el grupo tiocarbonilo del
isotiocianato (Esquema 25). Estas cicloadiciones térmicas concertadas están prohibidas por la
simetría de orbitales, por lo que la formación y evolución de los cicloaductos 117 y 119
requeriría, a su vez, la formación de otros intermedios zwitteriónicos, no representados en el
Esquema 25.
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
O
PhN
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
Ph
O S
NPh
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S
PhN C S
Ph
55a
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S Ph
C
O
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S Ph
CO S
NPh
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S Ph
C
S
N C SPh
55a
N C OPh
+
N C OPh
+
48a
60a
52a
117
118 119 120
60a
Esquema 25
Aunque no hemos podido demostrar experimentalmente la existencia del equilibrio de
la tioisomünchona 48a con su tautómero de valencia 118, sus energías relativas (E = 5.06 kcal
mol-1) y la baja energía de la estructura de transición 121 (E≠ = 8.12 kcal mol-1)
2.2. Nuevas Investigaciones
82
correspondiente a su interconversión ponen de manifiesto que la cetena 118 (Esquema 25,
Figura 34) podría realmente intervenir en la transformación de 48a en 52a.
118 121
Figura 34. Estructuras optimizadas del tautómero de valencia 118 y el estado
de transición 121 conducente al mismo
En este caso también hemos tenido en cuenta las dos posibles aproximaciones del
reactivo a las tioisomünchnona quiral 48a, es decir, las aproximaciones por la cara endo y exo
del heterociclo mesoiónico.
El estudio de la cicloadición [2+2] del doble enlace C=S del fenilisotiocianato (55a)
con el pseudo doble enlace carbono-oxígeno de la tioisomünchnona 48a, condujo a la
localización de una primera estructura de transición (122 ó 125) (Figura 35), caracterizada por
una frecuencia imaginaria asociada con la vibración del enlace que se forma como
consecuencia del ataque del oxígeno exocíclico de 48a sobre el carbono tiocarbonílico de 55a.
Esta estructura de transición evoluciona hacia un intermedio zwitteriónico (123 ó 126) que, en
la etapa limitante de la velocidad, progresa hacia una nueva estructura de transición (124 ó 127)
correspondiente a un proceso concertado en el que se forma el enlace carbono-azufre
simultáneamente a la rotura del enlace carbono-oxígeno. El proceso concluye con la formación
del imidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolato 52a y fenilisocianato (60a). En este caso el proceso endo
esta favorecido con respecto al exo, aunque la barrera de energía es muy superior a la
encontrada para el proceso dominó descrito en la Sección 2.2.4.2, siendo ahora de +36.0 kcal
mol-1.
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
83
N C SPh
+12.8+12.5
+8.4
+36.0
-8.7
+39.6
-8.7
cicloadición [2+2] endo cicloadición [2+2] exo
+7.9
0.0
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
O
Ph
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S
Ph
N C OPh
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
Ph
O S
NPh
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
Ph
O S
NPh
+
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S
Ph
N C OPh
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
Ph
O S
NPh
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
Ph
O S
NPh
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
Ph
O S
NPh
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
Ph
O S
NPh
48a
55a
52a
60a
52a
60a+ +
122
123
124
125
126
127
Figura 35
125 126 127
Figura 36. Estados estacionarios optimizados para la cicloadición [2+2] endo de 48a y 55a
2.2. Nuevas Investigaciones
84
Tabla 26. Longitudes de enlace más significativas de las estructuras participantes en la cicloadición [2+2] endo de 48a y 55a
Estructura Cmes-O (Å) Cmes-S (Å) Cfen-O (Å) Cfen-S (Å)
48a 1.229
55a 1.580
125 1.281 3.103 1.850 1.675
126 1.328 2.936 1.499 1.739
127 1.632 1.924 1.344 1.798
52a 1.715
60a 1.172
Cmes = C4 del heterociclo mesoiónico; Cfen = C del feniliso(tio)cianato
Tabla 27. Longitudes de enlace de las estructuras de los estados estacionarios de la cicloadición [2+2] exo de 48a y 55a
Estructura Cmes-O (Å) Cmes-S (Å) Cfen-O (Å) Cfen-S (Å)
48a 1.229
55a 1.580
122 1.278 3.465 1.933 1.665
123 1.324 3.329 1.522 1.745
124 1.639 1.907 1.340 1.821
52a 1.715
60a 1.172
Cmes = C4 del heterociclo mesoiónico; Cfen = C del feniliso(tio)cianato La transformación de la tioisomünchnona 48a en el imidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolato
52a a través de su tautómero de valencia 118, podría transcurrir también mediante dos modos
diferentes de aproximación de los reactivos. En este caso, como muestra el Esquema 26,
definimos la estereoquímica de la aproximación en función de la configuración E/Z del doble
enlace carbono-carbono del cicloaducto inicial.
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S Ph
CO
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S Ph
CO S
NPh
N
CS
Ph
118119
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S Ph
CS O
NPh128
aproximaciónpro-E
aproximaciónpro-Z
55a
Esquema 26
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
85
+37.7+37.3
+6.9
+41.1
-13.8
+41.0
cicloadición [2+2] pro-E cicloadición [2+2] pro-Z
-13.8
+7.4
0.0
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S Ph
C
O
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S Ph
CO S
NPh
N C S
Ph118
119
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S Ph
CS O
NPh
128
+
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S Ph
CS O
NPh
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S Ph
C
S
N C O
Ph +
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S Ph
C
S
N C O
Ph +
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S Ph
CS O
NPh
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S Ph
CO
S
NPh
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S Ph
CO S
NPh
120
120
60a
60a
55a
130
129 131132
Figura 37
La Figura 37 muestra las energías relativas de los estados estacionarios involucrados en
la cicloadición [2+2] de 118 con 55a. Las barreras de energía para los dos procesos son
semejantes a las descritas para las adiciones [2+2] sobre la tioisomünchnona 48a, y mucho
mayores que los encontradas para la tionación a través del proceso dominó previamente
descrito.
El estudio teórico de las posibles reacciones de 48a con fenilisotiocianato (55a) nos ha
permitido proponer un mecanismo para la tionación consistente en un proceso dominó por
etapas que comienza con la adición del carbono nucleofílico del heterociclo mesoiónico sobre
el carbono tiocarbonílico. Este coincide con el primer paso de la cicloadición [3+2] por etapas
que conduciría a los sistemas 4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-4-tiolato, como 51a, por lo
que podemos hablar de dos procesos competitivos en la mezcla de reacción.
2.2. Nuevas Investigaciones
86
Durante la tionación de los sistemas 1,3-tiazolio-4-tiolato se produce una molécula de
isocianato, que puede reaccionar con la tioisomünchnona no consumida. Esto explica la
formación de los 4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-4-olato como tercer producto de la
reacción. Para que este último proceso tenga lugar, debe poseer una barrera de energía lo
suficientemente baja para que sea un proceso competitivo. Por ello, decidimos estudiar
teóricamente esta cicloadición [3+2] y los resultados se presentan en la siguiente sección.
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
87
2.2.4.4. Cicloadición 1,3-dipolar del imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olato (48a) con fenilisocianato
(60a)
Al igual que para la aproximación de fenilisotiocianato (55a), hemos considerado dos
modos de aproximación de los reactivos, endo y exo, y para cada camino de reacción hemos
tratado de localizar todos sus estados estacionarios, encontrando nuevamente dos estructuras de
transición y un intermedio zwitteriónico conducentes a cada cicloaducto y la primera estructura
de transición para el proceso de transformación del cicloaducto en la correspondiente betaína
(Figuras 38 y 39). La comparación de los dos diagramas de energía contenidos en las Figuras
38 y 39 pone de manifiesto que, en caso de competencia, el proceso cinéticamente favorecido
es la cicloadición 1,3-dipolar exo de la tioisomünchnona 48a con fenilisocianato (60a).
+13.9 +13.5
cicloadición [3+2] exo
-8.3
-1.0
-27.4
+11.2
N C OPh
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
O
Ph
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
OPh
N
O
Ph
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
OPh
N
O
Ph
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
NPh
O
O
Ph
S
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
NPh
O
O
Ph
S
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
NPh
O
O
Ph
S
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
NPh
O
O
Ph
0.0
+ 1/8 S8
+
48a
60a
133
134
135
50a136
137
Figura 38
2.2. Nuevas Investigaciones
88
+12.9
+18.0
cicloadición [3+2] endo
-3.5
+3.6
-27.4
+8.6
N C OPh
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
O
Ph
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
OPh
N
O
Ph
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
OPh
N
O
Ph
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
NPh
O
O
Ph
S
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
NPh
O
O
Ph
S
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
NPh
O
O
Ph
S
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
NPh
O
O
Ph
0.0
+ 1/8 S8
+
87a
57a
138
139
140
50a
141
142
Figura 39
133 135 136
Figura 40. Estructuras optimizadas del cicloaducto 136 y de los estados de transición conducentes al mismo (133 y 135)
La Tabla 28 recoge los parámetros geométricos más destacables de los diferentes
estados estacionarios optimizados en esta sección. La Figura 40 muestra la estructura
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
89
optimizada para los estados de transición 133 y 135 así como el cicloaducto al que dan lugar
(136).
Tabla 28. Distancias de enlace más significativas de los estados estacionarios en la cicloadición [3+2] de 48a y 60a
Estructura Ca-N Ca-S Cb-Cc Cb-S
133 2.934 1.705 2.031 1.871
134 2.998 1.716 1.649 1.927
135 2.202 1.761 1.637 1.910
136 1.464 1.954 1.569 1.895
137 1.389 2.502 1.548 1.902
138 3.173 1.701 2.107 1.856
139 3.275 1.711 1.629 1.938
140 2.186 1.766 1.600 1.925
141 1.472 1.918 1.578 1.893
142 1.379 2.597 1.545 1.899
50a 1.327 1.424
La barrera de energía para este proceso es de 13.9 kcal mol-1 (proceso exo, Figura 38),
menor que las calculadas para los procesos de tionación y cicloadición [3+2] con
fenilisotiocianato (55a). Esto explica que, una vez formada la molécula de fenilisocianato (60a)
durante la tionación de 48a, reaccione rápidamente con la tioisomünchnona no consumida
dando lugar al 4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-4-olato como subproducto de la reacción de
48a con fenilisotiocianato (55a).
2.2. Nuevas Investigaciones
90
2.2.5. Demostración experimental del mecanismo de tionación de 2-aminotioisomünchnonas con isotiocianatos de arilo
La formación de un sistema imidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolato como el representado por
52a implica la sustitución del oxígeno exocíclico de la tioisomünchnona 48a por un átomo de
azufre procedente del fenilisotiocianato (55a) utilizado como reactivo.
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
O
Ph
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
Ph
O S
NPh
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S
Ph N C OPh
+
48a
60a*
52a
117**
*
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
O
Ph
94*
S
NPh
*
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
111*
S
N
PhS
O
Ph
*
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S
Ph
115*
O
NPh
*
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ph
S
Ph N C OPh
+
60a
52a*
*
N C SPh
+ 55a**
Esquema 27
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
91
El estudio teórico de esta reacción puso de manifiesto que este proceso de intercambio
O/S podría producirse a través de un proceso dominó a través de la azetidinona intermedia 111,
cuya barrera de energía es muy inferior a la calculada para el mecanismo más usual para
reacciones con agentes de tionación, consistente en una cicloadición [2+2] del grupo
tiocarbonilo del isotiocianato sobre el enlace pseudocarbonílico del sistema mesoiónico.
Empleando fenilisotiocianato marcado isotópicamente en el carbono tiocarbonílico
(PhN13CS) podíamos establecer de manera inequívoca qué mecanismo opera realmente. Esto es
debido a que en el proceso dominó a través de la azetidinona 111 (Esquema 27), además de
producirse la sustitución del átomo de oxígeno exocíclico de la tioisomünchnona por el azufre
del isotiocianato, también se intercambian los átomos de carbono unidos a ambos heteroátomos.
Por el contrario, si tiene lugar el proceso de cicloadición [2+2] el carbono marcado quedaría en
la molécula de fenilisocianato.
Figura 41. Espectros de 13C-RMN de 52a y 52a*, obtenidos durante la reacción de 48a con PhNCS y PhN13CS, respectivamente
2.2. Nuevas Investigaciones
92
En la Figura 41 podemos observar los espectros de 13C-RMN de los sistemas
imidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolato (52a y 52a*) obtenidos mediante tionación de la
tioisomünchnona 48a, empleando PhNCS y PhN13CS, respectivamente. La señal
correspondiente al carbono C-3 (149 ppm) del heterociclo presenta una gran intensidad en el
caso del producto obtenido con PhN13CS, lo que demuestra que el mecanismo mediante el que
transcurre la transformación es el proceso dominó a través de la azetidinona intermedia 111.
También se pueden observar los acoplamientos 13C-13C con los átomos más próximos al
marcado isotópicamente, habitualmente inapreciables en compuestos con abundancia natural de 13C. De este modo, el carbono C-2 (~ 111 ppm) presenta la constante de acoplamiento (J = 78.2
Hz) más elevada por ser el carbono contiguo, confirmando la asignación inicial de esta señal. El
carbono C-5 (~ 160 ppm) del heterociclo mesoiónico y el carbono del grupo fenilo (~ 133 ppm)
unido al C-2 de la tioisomünchnona presentan constantes de acoplamiento similares (J = 5.3 Hz
y J = 3.9 Hz, respectivamente), por estar ambos en posición β con respecto al carbono marcado.
Los espectros de masas de alta resolución de 52a y 52a* confirmaron que el ión
molecular del compuesto obtenido a partir de PhN13CS posee una unidad de masa más que el
correspondiente a su análogo no marcado.
Además, en la reacción de 48a con 55a* también pudo aislarse el correspondiente 4-
oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (50a). El espectro de 13C-RMN de 50a obtenido en
esta reacción no mostró ninguna señal que, por su especial intensidad, pudiese corresponder a
un carbono enriquecido isotópicamente, lo que indica que el fenilisocianato (60a) que reaccionó
con la tioisomünchnona no consumida poseía una abundancia natural de 13C.
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
93
2.2.6. Migración del grupo 4-nitrofenilo en el 3-fenil-1,6-bis(4-nitrofenil)-4-
oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolato (51e)
A diferencia de los 1,6-diaril-3-fenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos
51a-d, el compuesto 51e se transformó espontáneamente, tanto en disolución clorofórmica
(Figura 42) como en estado sólido, en un nuevo producto (143e) (Esquema 28) para el que
tanto el análisis elemental cuantitativo como el espectro de masas de alta resolución probaron
que tenía la misma fórmula molecular (C34H27N5O12S) que 51e.
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
N
O
S
Ph
51e
NO2NO2
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
N
O
S
Ph
143e
NO2
NO2
Esquema 28
Figura 42. Transformación de 51e monitorizada por 1H-RMN en CDCl3. (a) Recién disuelto; (b) tras 2 h (c) tras 24 h
2.2. Nuevas Investigaciones
94
La asignación inequívoca de la estructura de 143e pudo realizarse mediante difracción
de rayos X de monocristal (Figura 43). En la estructura cristalina ambos grupos nitrofenilo
adoptan una disposición energéticamente favorable de apilamento en forma de T.
Figura 43. Estructura molecular de 143e, obtenida por difracción de rayos X
Las Tablas 29 y 30 resumen los espectros de 1H- y 13C-RMN de 51e y 143e, en los que
puede observarse que los protones del anillo de glucopirano muestran desplazamientos
químicos análogos y constantes de acoplamiento idénticas, lo cual evidenció que la parte de
azúcar de ambos compuestos no había sufrido ninguna modificación durante la transformación.
Por otra parte, al examinar de la zona de los protones aromáticos observamos que el
desdoblamiento de las señales de los grupos arilo unidos a N-1 y N-6 de 51e, que pone de
manifiesto la rotación impedida de estos sustituyentes, desaparecía en el espectro de 143e.
Tabla 29. 1H-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) más significativos de los compuestos 51e y 143e (CDCl3)
Comp. H-1' H-2' H-3' H-4' H-5' H-6' H-6'' 4-NO2C6H4
51e 5.73d 5.01d 6.04d 4.44m 5.24m 4.42m 4.35dd7.85m, 7.53m, 7.20d, 6.99d,
6.96d
143e 6.36d 4.96d 6.17d 4.23dd 5.30m 4.51dd 4.12dd8.30d, 7.96d, 7.75d, 7.50d
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
95
Tabla 30. 13C-RMN: Desplazamientos químicos (ppm) de los compuestos 51e y 143e (CDCl3)
Comp. C-1' C-2' C-3' C-4' C-5' C-6' C-2 C-3 C-4 C-6a C=O
51e 95.49 66.97 72.21 77.99 64.82 62.59 175.98 114.74 153.36 149.38
20.89
20.78
20.66
143e 90.18 66.63 71.65 77.63 63.43 63.08 163.30 116.52 157.70 143.80
170.38
169.71
168.19
Este reordenamiento podría interpretarse como una sustitución nucleofílica aromática
intramolecular, en la que el azufre negativamente cargado desplaza el ión pirimidinio del grupo
4-nitrofenilo. La capacidad del grupo pirimidinio para actuar como grupo saliente, así como la
disposición coplanar que adoptan los grupos aromáticos en 51e, favorecen la aproximación del
átomo de azufre al carbono del anillo aromático.
Para conocer las energías puestas en juego durante el proceso de migración, hemos
calculado teóricamente la transformación de 51e en 143e y de 51d en 143d, este último con un
grupo 4-metoxifenilo en lugar del grupo 4-nitrofenilo de 51e, ya que sospechábamos que el
cambio del sustituyente del grupo aromático debe tener una importante influencia en la
capacidad del grupo arilo para migrar. Este estudio se llevó a cabo a nivel B3LYP/6-31G(d). La
Figura 44 recoge los perfiles de energía para el reordenamiento 51d y 51e a través de migración
del grupo arilo unido a N-1
0.0
+27.1
+36.1
-23.4
-24.4
51d,51e
143e
143d
TS51e143e
TS51d143d
Figura 44. Perfiles de energía de los reordenamientos de 51d y 51e
2.2. Nuevas Investigaciones
96
La mayor barrera energética que presenta el reordenamiento de 51d explica que para
este compuesto no se haya observado la transformación, incluso calentándolo en tolueno a
reflujo durante 6 horas.
La aproximación del átomo de azufre de 51e al grupo 4-nitrofenilo requiere la
interacción de sus orbitales moleculares frontera. Un análisis de los coeficientes de los orbitales
moleculares muestra (Figura 45) que el HOMO está localizado sobre el átomo de azufre, con
una disposición adecuada para interaccionar con el LUMO, que se encuentra localizado sobre el
grupo 4-nitrofenilo.
Figura 45. a) HOMO-1 de 51e, b) LUMO+1 de 51e
Los estados de transición localizados para el reordenamiento de 51d y 51e presentan un
claro carácter concertado. Sin embargo, no se podía descartar la posibilidad de que pudiera
operar un mecanismo por etapas alternativo, a través de un intermedio de Meisenheimer. Para
comprobar la viabilidad de esta ruta alternativa, hemos construido la correspondiente superficie
de energía potencial. En este caso, hemos modelado el sustrato mediante un método ONIOM,
tratando a nivel B3LYP/6-31G(d) el heterociclo betaínico y el grupo 4-nitrofenilo involucrado
en el reordenamiento, mientras que el resto del sistema ha sido tratado a nivel PM3 (Figura 46).
2. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-TIAZOLIO-4-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS
97
Figura 46. Estructura optimizada del estado de transición para el reordenamiento de 51e calculado a nivel ONIOM[B3LYP/6-31G(d):PM3]
Aplicando la metodología descrita en la Sección 2.2.1.2 para el tratamiento matemático
de este tipo de superficies hemos podido localizar un único estado de transición para el
reordenamiento de 51e (Figura 47), cuyos parámetros geométricos coinciden con el estado de
transición concertado calculado a nivel ONIOM[B3LYP/6-31G(d):PM3]. De este modo,
podemos descartar la posibilidad de que el mecanismo del reordenamiento transcurra a través de
un intermedio de tipo Meisenheimer.
Figura 47. (a) Superficie de energía potencial calculada para la transformación de 51e en 143e. (b) Representación del polinomio de Chebyshev obtenido por ajuste de los datos teóricos, y superposición de
las zonas donde la derivada de la energía con respecto a las distancias de enlace C-N (línea roja) y C-S (línea azul)
3. Análisis de las Superficies de Energía
Potencial Mediante Ajuste a Funciones
Polinómicas de Chebyshev
3. ANÁLISIS DE SUPERFICIES DE ENERGÍA POTENCIAL
101
En algunas ocasiones, al realizar el estudio teórico de una reacción surgen dificultades
para localizar los estados estacionarios, o bien, se plantea la posibilidad de que el proceso pueda
transcurrir a través de más de un mecanismo. Como solución a estos problemas, hemos puesto a
punto un sencillo método de análisis de superficies de energía potencial, mediante ajuste de los
datos a funciones matemáticas continuas, que permite localizar de forma rápida e inequívoca
todos los estados estacionarios que se encuentran en dicha superficie (véase el apartado 2.2.1.2,
págs 31-36)
En esta Sección comprobaremos que el método que hemos propuesto puede aplicarse,
con carácter general, al estudio de diferentes tipos de reacciones orgánicas. Para ello, hemos
seleccionado diferentes tipos de reacciones de cicloadición, desde concertadas síncronas hasta
cicloadiciones [2+2] por etapas y también hemos considerado una reacción clásica de
sustitución nucleofílica bimolecular (SN2), como es la formación de azetidina a partir de 3-
cloropropilamina.
La metodología empleada, descrita en detalle en la Sección 2.2.1.2, consiste en elongar
y fijar de manera sistemática los enlaces que se forman o rompen durante la reacción, y
determinar la energía de cada punto liberando el resto de sus variables geométricas. Las
energías obtenidas, que definen la superficie de energía potencial, se ajustan a un polinomio de
Chebyshev de grado 10. Este ajuste nos proporciona una función continua cuya representación
es idéntica a la superficie de energía original, pero tratable matemáticamente.
El primer ejemplo seleccionado para ilustrar la aplicabilidad del método ha sido la
reacción del diazometano (144) con propino (145) (Esquema 29). La elongación de los enlaces
C-C y C-N, con intervalos de 0.1 Å, a partir del cicloaducto 146, nos ha permitido calcular la
correspondiente superficie de energía potencial (Figura 48a). El ajuste de los datos a un
102
polinomio de Chebyshev de grado 10 y su representación gráfica dio lugar a una superficie
idéntica (Figura 48b).
N
N
CH2
NN
144
145
146
Esquema 29
Figura 48
El cálculo de las primeras derivadas con respecto a los ejes x e y, es decir, a los enlaces
C-N y C-C, y su representación da lugar a una nueva representación (Figura 49a) en la que las
zonas en las que las derivadas son próximas a cero se denotan mediante los colores rojo y azul,
respectivamente. Los puntos de corte de las líneas, donde ambas derivadas se anulan,
corresponden a un estado estacionario. La Figura 49b corresponde a la superposición de estas
líneas con la superficie calculada.
En este caso se ha localizado un sólo estado estacionario, lo que se corresponde con un
proceso concertado. El cálculo de las segundas derivadas (Figura 49c) nos ha permitido
determinar la naturaleza del estado estacionario como un estado de transición, ya que en la zona
en la que se encuentra el estado estacionario la segunda derivada es negativa con respecto a
ambas distancias de enlace.
3. ANÁLISIS DE SUPERFICIES DE ENERGÍA POTENCIAL
103
Figura 49
Para comprobar que las distancias de enlace para el estado de transición predichas por el
análisis de la superficie de energía potencial son correctas hemos optimizado este estado
estacionario de forma convencional. Este cálculo condujo al correspondiente TS (Figura 50),
con una sola frecuencia imaginaria y las distancias C-N y C-C que el análisis matemático de los
datos había predicho.
Figura 50
Como segundo ejemplo hemos estudiado la reacción de la metilazida (147) con 1,1-
dinitroetileno (148) (Esquema 30). Debido a la elevada polaridad de 148, el camino de reacción
104
podría ser desde concertado y muy asíncrono, hasta una adición por pasos "tipo Michael" de la
azida sobre el doble enlace carbono-carbono.
N
N
N N
NN
NO2
O2N NO2NO2
a
b
147
148
149
Esquema 30
En este caso el análisis de la superficie de energía potencial obtenida también revela un
sólo estado estacionario (Figura 51). Éste está situado sobre la zona violeta del diagrama de
segundas derivadas, lo que indica que los dos enlaces se están formando (o rompiendo) en la
estructura de transición. Este hecho, unido a las muy diferentes longitudes de enlace
encontradas (2.47 Å y 1.92 Å, respectivamente), nos permite afirmar que nos encontramos ante
un proceso concertado pero muy asíncrono.
Figura 51
La estructura optimizada para el estado de transición de la reacción de 147 y 148
(Figura 52) posee las mismas longitudes de enlace que había predicho el análisis de la superficie
de energía potencial.
3. ANÁLISIS DE SUPERFICIES DE ENERGÍA POTENCIAL
105
Figura 52
La tercera reacción estudiada ha sido la cicloadición [2+2] de la cetenimina (150) con la
imina 151 (Esquema 31), que podemos considerar un modelo simplificado de la reacción de
Staudinger de formación -lactamas. Este proceso, que ya ha sido objeto de estudios teóricos,50
debería transcurrir a través de dos etapas caracterizadas por dos estados de transición y un
intermedio zwiteriónico.
C
CH2
NH
CH2
NHHN
NH
a
b
150
151
152
HN
NH
CH2
Esquema 31
La obtención de la superficie de energía potencial y su ajuste al polinomio de
Chebyshev, así como la representación de las primeras y segundas derivadas (Figura 53),
permite localizar los esperados estados de transición así como el intermedio zwiteriónico. En
este caso, en los estados estacionarios que se sitúan sobre zonas en las que la segunda derivada
es negativa, y por lo tanto son estructuras de transición, podemos diferenciar el enlace que se
está formando o rompiendo, ya que el valor de la segunda derivada es negativo sólo para uno de
los dos enlaces (rosa o azul, respectivamente) en cada caso. El estado estacionario
correspondiente al intermedio se encuentra sobre una zona en la que la segunda derivada de la
función es positiva respecto a ambos enlaces.
50 W. Peng, H. Shaoren, Acta Phys.-Chim. Sin. 2000, 16, 243.
106
Figura 53
Figura 54
Los tres estados estacionarios localizados para la formación de 152 también han sido
obtenidos por optimización convencional de sus coordenadas (Figura 54), confirmándose de
nuevo la validez del método ya que las longitudes de enlace encontradas concuerdan con los
valores obtenidos a través del análisis de la superficie.
Las tres reacciones estudiadas hasta ahora son cicloadiciones. Sin embargo, este método
es válido para cualquier reacción en la que se produzcan rotura o formación de enlaces. Así,
hemos analizado la sustitución nucleofílica intramolecular que puede sufrir la 3-
cloropropilamina (153). En esta, el grupo amino de 153 desplaza el átomo de cloro para formar
la azetidina (154) (Esquema 32).
NHCl NH2 + HCl
153 154
Esquema 32
3. ANÁLISIS DE SUPERFICIES DE ENERGÍA POTENCIAL
107
Para el cálculo de esta superficie de energía potencial se ha incluido el efecto del
disolvente, utilizando para ello el método PCM. El ajuste de ésta a un polinonio de Chebyshev y
el análisis del mismo desvela un único estado estacionario, correspondiente a un estado de
transición concertado (Figura 55). De nuevo, las distancias de los enlaces C-N y C-Cl
calculadas, mediante la optimización convencional de la geometría de la estructura de
transición, concuerdan con los obtenidos a través del análisis de la superficie de energía
potencial, siendo éstos de 2.04Å y 2.38Å para los enlaces C-N y C-Cl, respectivamente (Figura
56).
Figura 55
Figura 56
Las cuatro reacciones expuestas en esta Sección son ejemplos significativos de las
muchas que han sido estudiadas para validar el método (más de 50). De este modo, hemos
podido comprobar que la estrategia de ajuste de los datos de energía a un polinomio de
Chebyshev y el análisis matemático del mismo mediante el cálculo de sus primeras y segundas
derivadas constituye un método tan sencillo y rápido como preciso a la hora de localizar los
108
estados estacionarios para una reacción química cualquiera. El método descrito debe entenderse
como una herramienta de ayuda para la búsqueda de estados estacionarios y para la
confirmación o descarte de posibles mecanismos alternativos en estudios teóricos de
mecanismos de reacciones orgánicas.
4. Reactividad de los 1,3-Oxazolio-5-olatos
con Arilisotiocianatos y Sulfuro de Carbono
4. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-OXAZOLIO-5-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS Y CS2
111
4.1. Antecedentes
4.1.1. Síntesis de los 1,3-oxazolio-5-olatos (münchnonas)
Los primeros 1,3-oxazolio-5-olatos (156) fueron obtenidos por Lawson y Miles51 en
1958 por anhidro-acilación del ácido 1,2-dihidro-2-oxo-1-piridilacético (155) con anhídridos de
ácido (Esquema 33).
N O
CH2COOH
N O
OR
O
(RCO)2O
155
156
Esquema 33
Huisgen y col.52 realizaron un pormenorizado estudio de los 1,3-oxazolio-5-olatos
monocíclicos (157) a los que denominaron münchnonas.
La ciclodeshidratación de N-benzoil-C-fenil-N-metilglicinas (158) utilizando anhídrido
acético a 55 ºC originó los 2,4-diaril-3-metil derivados 157. Estos compuestos son muy
reactivos; por exposición al aire revierten al acilaminoácido y reaccionan con anhídrido acético
a 90 ºC transformándose en las metil cetonas 159.
51 (a) A. Lawson, D. H. Miles, Chem. Ind. (London), 1958, 461. (b) ibid. J. Chem. Soc., 1959, 2865. (c) ibid. 1960, 1945. 52 (a) R. Huisgen, Angew. Chem. Int. Ed., 1963, 2, 565. (b) R. Huisgen, H. Gotthardt, H. O. Bayer, F. C. Schaefer Angew. Chem. Int. Ed., 1964, 3, 136. (c) R. Huisgen, E. Funke, R. Knorr, Angew. Chem. Int. Ed., 1964, 3, 136. (d) H. O. Bayer, R. Huisgen, R. Knorr, F. C. Schaefer, Chem. Ber. 1970, 103, 2581.
4.1. Antecedentes
112
N
O
H3C O
R1
R2
NH3CCOOH
O
R1
R2
NH3CCOMe
O
R1
R2
157 158 159
Los N-alquil y N-aril-α-aminoácidos reaccionan con mezclas de anhídrido acético y
ácido perclórico para formar percloratos de 1,3-oxazolonio (160),53 que con anhídrido
trifluoroacético y una base (trietilamina o carbonato sódico sólido) forman los 4-trifluoroacetil
derivados del 1,3-oxazolio-5-olato (161). El heterociclo mesoiónico no sustituido en la posición
4 no ha podido aislarse.
N
O
H3C
COCF3
O
R1
161
N
O
H3C O
R1
160
ClO4-
La ciclodeshidratación de la 1-carboximetil-2-piridona con anhídrido acético y ácido
perclórico condujo al correspondiente perclorato de 1,3-oxazolonio que dimerizó a 162 en
presencia de trietilamina. Dimerizaciones similares de otros 1,3-oxazolio-5-olatos fueron
descritas por Boyd y col.54 El monómero 163 no pudo aislarse, pero sí pudieron prepararse sus
acetil y benzoil derivados (164a-b). El tratamiento de una disolución de 163 con fluoroboratos
de arildiazonio condujo a los azoderivados 165.
53 C. V. Greco, R. P. Gray, V. G. Grosso, J. Org. Chem., 1967, 32, 4101. 54 (a) G. V. Boyd, Chem. Commun., 1968, 1410. (b) G. V. Boyd, P. H. Wright, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1972, 909. (c) ibid. 914
4. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-OXAZOLIO-5-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS Y CS2
113
N O
OO
O N O
O
N O
OO
R
N O
ONNAr
162 163 164a R = Me164b R = Ph
165
En 1979, Alper y Tanaka describieron una ruta sintética alternativa para preparar los
1,3-oxazolio-5-olatos.55 Al tratar las sales de aciltetracarbonilferrato [ArCOFe(CO)4-M+] con
cloruros de imidoílo [RN=C(Cl)Ar] se formaron heterociclos mesoiónicos como 157 con buen
rendimiento.
Como ya hemos indicado, las münchnonas no sustituidas en la posición 4 no han podido
aislarse debido a su inestabilidad. Por esta razón, fue importante la preparación de los derivados
policíclicos no sustituidos 166 utilizando la ruta de la ciclodeshidratación.56 Estos compuestos
sufren sustituciones electrofílicas en la posición 4.
N O
O
166
R2
OR1
En muchos casos el aislamiento de las münchnonas resulta difícil. Por ello, en gran
parte de las publicaciones que describen el comportamiento químico de los 1,3-oxazolio-5-
olatos, éstos se generan y reaccionan in situ por ciclodeshidratación de N-acilaminoácidos en
presencia de los dipolarófilos.
55 H. Alper, M. Tanaka, J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4245. 56 (a) E. Tighineau, F. Chiraleu, D. Raileanu, Tetrahedron Lett., 1978, 1887. b) ibid. Tetrahedron, 1980, 36, 1385.
4.1. Antecedentes
114
4.1.2. Reactividad de los 1,3-oxazolio-5-olatos
Las münchnonas sufren una amplia variedad de cicloadiciones con diversos dipolarófilos.
Así, reaccionan con el grupo azometino de las iminas57 para dar -lactamas (168) a través de un
proceso cicloaditivo para el que se ha propuesto la participación de sus tautómeros de valencia
(167) (Esquema 34).
ON O
+
157
H3C
ON
CH3C
167
O
R4 R5
NR3
168
R1
R2 R2
R1
N
N
O
OR3
R5R4
CH3
R2
R1
Esquema 34
Las münchnonas también reaccionan rápidamente con el grupo carbonilo de los aldehídos
alifáticos y aromáticos.57 El cicloaducto inicial 169 elimina CO2 para formar un intermedio
dipolar 170 que, posteriormente, sufre una apertura electrocíclica del anillo para dar las N-
acilenaminas 171 (Esquema 35).
ON O
+
157
H3CR3
O
H OO
N
H3C
O
H
R3
169
CO2
ONH3C
HR3 N
H
O
CH3 R3
170
171
R1
R2 R2
R1R2
R1
R2
R1
Esquema 35
57 R. Huisgen, E. Funke, H. Gotthardt, H. L. Panke, Chem. Ber., 1971, 104, 1532.
4. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-OXAZOLIO-5-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS Y CS2
115
El grupo tiocarbonilo de los tioaldehídos y tiocetonas reacciona de forma análoga con los
extremos del dipolo contenido en los 1,3-oxazolio-5-olatos58 para dar las N-tioacilenaminas 174
(Esquema 36).
ON O
+
157
H3CR3
S
H OS
N
H3C
O
H
R3
172
CO2
SNH3C
HR3 N
H
S
CH3 R3
173
174
R1
R2 R2
R1R2
R1
R2
R1
Esquema 36
El grupo ciano de los nitrilos también se comporta como dipolarófilo frente al sistema
mesoiónico 15759. Los nitrilos deficientes de electrones, como el cianoformiato de etilo (175) se
adicionan a los extremos del iluro de azometino contenido en 157 para formar los cicloaductos
176 que eliminan espontáneamente dióxido de carbono y conducen a los imidazoles 177
(Esquema 37)
58 (a) E. Funke, R. Huisgen, Chem. Ber., 1971, 104, 3222. (b) E. Funke, R. Huisgen, F. C. Schaefer, Chem. Ber., 1971, 104, 1550. 59 E. Brunn, E. Funke, H. Gotthardt, R. Huisgen, Chem. Ber., 1971, 104, 1562.
4.1. Antecedentes
116
ON O
+
157
H3CO N
N
H3C
O
176
CO2
177
O
O
N+
175 OO
NNH3C
O
O
R1
R2 R2
R1 R1
R2
Esquema 37
Por reacción con sulfuro de carbonilo (178) y disulfuro de carbono (179), los 1,3-oxazolio-5-
olatos 157 se convierten en los correspondientes 1,3-tiazolio-5-(ti)olatos 182 y 183,
respectivamente58 (Esquema 38).
ON O
+
157
H3CO S
N
H3C
O CO2
+
178 X = O179 X = S
SNH3C X
S C X
X
180 X = O181 X = S
182 X = O183 X = S
R1
R2 R2
R1 R1
R2
Esquema 38
La reacción de 157 con acetilenos (184) es un buen método de síntesis de pirroles (186) que
transcurre, de nuevo, mediante una cicloadición 1,3-dipolar, seguida de la descomposición
espontánea del cicloaducto 185 que conlleva la eliminación de dióxido de carbono (Esquema
39)
4. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-OXAZOLIO-5-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS Y CS2
117
ON O
157
H3C O
N
H3C
O CO2
+
184
NH3C R3
R3
185 186
R1
R2 R2
R1 R1
R2
R3 R4 R4
R4
Esquema 39
Si en lugar de dipolarófilos acetilénicos se utilizan dipolarófilos olefínicos (187), el producto
obtenido suele ser la correspondiente pirrolina (190), que se forma por descomposición del
cicloaducto inicial 188 y posterior estabilización del intermedio dipolar que resulta (189)
(Esquema 40).60
ON O
157
H3C O
N
H3C
O CO2
+
187
NH3C R3R3
188 190
R1
R2 R2
R1 R1
R2
R4
R4
R3
H R4
H
H
H H
HNH3C R3
189
R1
R2
R4
H
H
Esquema 40
Si la olefina está sustituida con grupos atractores de electrones, el producto que se forma es
el pirrol. Así a partir de 157 y 1-nitro-2-cloroetileno (191) se forma el 3-nitropirrol 19261 y si se
emplea 2-cloroacrilonitrilo (193) se obtiene el 3-cianopirrol 19462 (Esquema 41).
60 H. Gotthardt, R. Huisgen, F. C. Schaefer, Chem. Ber., 1970, 103, 2625. 61 R. Vorbruggen, H. G. Viehe, Chimia, 1975, 29, 350. 62 I. A. Benages, S. M. Albonico, J. Org. Chem., 1978, 43, 4273.
4.1. Antecedentes
118
ON O
+
157
H3CO
N
H3C
O CO2
+
191
NNO2
Cl
H NO2
HH
Cl
H
HNO2
HClH3C
HCl
NH3C
NO2
192
H193
Cl
H CN
HNH3C
CN
194
H
R1
R2 R2
R1 R1
R2
R2
R1R1
R2
Esquema 41
Esta metodología se ha aplicado con éxito a la preparación de C-nucleósidos acíclicos del
pirrol (197 y 198) utilizando para ello la münchnona 157 y las nitroolefinas de azúcares 195 y
196 como dipolarófilos.63
R1 R2
AcO
R2 R1
OAc
CH2OAc
HH
NO2N
H
CH3
NO2R1 R2
AcO
R2 R1
OAc
CH2OAc195 R1 = H, R2 = OAc196 R1 = OAc, R2 = H 197 R1 = H, R2 = OAc
198 R1 = OAc, R2 = H
63 (a) M. Ávalos, R. Babiano, I. Bautista, J. I. Fernández, J. L. Jiménez, J. C. Palacios, J. Plumet, F. Rebolledo, Carbohydr. Res., 1989, 186, c7. (b) M. Ávalos, R. Babiano, A. Cabanillas, P. Cintas, J. L. Jiménez, J. C. Palacios, J. Org. Chem., 1996, 61, 7291.
4. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-OXAZOLIO-5-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS Y CS2
119
4.2. Resultados y Discusión
4.2.1. Síntesis de los 1,3-oxazolio-5-olatos
Conforme al procedimiento descrito,64 los 1,3-oxazolio-5-olatos se sintetizan mediante una
secuencia de tres etapas. La primera consiste en un proceso multicomponente en el que el ión
iminio, formado por reacción de adición-eliminación de un aldehído aromático y un haluro de
alquilamonio, sufre in situ la adición nucleofílica de ión cianuro para dar un aminonitrilo, que se
hidroliza en medio ácido al clorhidrato de C-aril-N-metilglicina.
La aplicación de esta metodología utilizando benzaldehído (199a) y 4-metoxibenzaldehído
(199b) con cloruro de metilamonio (200), nos ha permitido obtener el clorhidrato de C-fenil-N-
metilglicina (203a) y de N-metil-C-(4-metoxifenil)glicina (203b) sin necesidad de aislar los
intermedios 201 y 202 (Esquema 42).
CHO
R+ CH3NH3 Cl
HC
R
NH
CH3
Cl
H2O
CN
C
R
NH
CH3
H CN
HClC
R
NH2
CH3
H COOH
Cl
199a R = H199b R = CH3O
200 201
202203a R = H203b R = CH3O
Esquema 42
64 H. O. Bayer, R. Huisgen, R. Knorr, F. C. Schaefer, Chem. Ber., 1970, 103, 2581.
4.2. Resultados y Discusión
120
Sin embargo, como el 4-nitrobenzaldehído no reacciona con cloruro de metilamonio e ión
cianuro en estas mismas condiciones, hemos preparado el hidrogenosulfato de N-metil-C-(3-
nitrofenil)glicina (203c) por nitración convencional del clorhidrato de C-fenil-N-metilglicina
(203a). Al producto de esta reacción, que había sido descrita por Bayer, se le había asignado la
estructura de hidrogenosulfato de N-metil-C-(4-nitrofenil)glicina (203d), por lo que la
repetición del procedimiento descrito nos ha permitido corregir la estructura inicialmente
propuesta.
CNH2
CH3
H COOH
HSO4
203c
O2N
CNH2
CH3
H COOH
HSO4
203d
O2N
El hecho de que la nitración tenga lugar en la posición 3 del anillo aromático está justificado
por el carácter desactivante del aminoácido, protonado en las condiciones fuertemente ácidas en
que se lleva a cabo la nitración. El espectro de 1H-RMN de 203c muestra cuatro señales
diferentes para los hidrógenos del anillo aromático, con un patrón de acoplamiento propio de
una disustitución en meta.
La segunda etapa de la síntesis consiste en la N-acilación de las sales de N-alquil-C-
arilglicinas.
Así, por tratamiento del clorhidrato de N-metil-C-(4-metoxifenil)glicina (203b) con cloruro
de 4-nitrobenzoilo (204c), y del hidrógenosulfato de N-metil-C-(3-nitrofenil)glicina (203c) con
cloruro de benzoilo (204a) y cloruro de 4-metoxibenzoilo (204b), se obtuvieron las
correspondientes C-aril-N-aroil-N-metilglicinas (158) (Esquema 43).
4. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-OXAZOLIO-5-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS Y CS2
121
CNH2
CH3
H COOH
203b R1 = CH3O R2 = H X = Cl203c R1 = H R2 = NO2 X = HSO4
R1 X
Cl
O
NH3C
R1
O
COOHH
204a R3 = H204b R3 = CH3O204c R3 = NO2
+R3
R3
158a R1 = CH3O R2 = H R3 = NO2158b R1 = H R2 = NO2 R3 = CH3O158c R1 = R3 = H R2 = NO2
R2
R2
Esquema 43
La ciclodeshidratación de las N-acil-C-aril-N-metilglicinas 158 se llevó a cabo con anhídrido
acético bajo atmósfera de argón controlando la temperatura de manera que no superase nunca
los 55 ºC. De esta forma pudieron aislarse los 2,4-diaril-3-metil-1,3-oxazolio-5-olatos 157a-c
(Esquema 44)
NH3C
R2
O
COOHH
R1
R3
H3C O CH3
O O
ONH3C O
R2
R1
158a R1 = NO2 R2 = CH3O R3 = H158b R1 = CH3O R2 = H R3 = NO2158c R1 = R2 = H R3 = NO2
R3
157a R1 = NO2 R2 = CH3O R3 = H157b R1 = CH3O R2 = H R3 = NO2157c R1 = R2 = H R3 = NO2
Esquema 44
Los compuestos 157 descomponen rápidamente en disolución o cuando son almacenados
durante varios días en un desecador, por lo cual han de prepararse inmediatamente antes de ser
empleados como sustratos de una síntesis posterior.
Desde un punto de vista estratégico, las dos primeras etapas de la síntesis de los 2,4-diaril-3-
metil-1,3-oxazolio-5-olatos 157 permiten combinar los sustituyentes de los grupos arilo que
4.2. Resultados y Discusión
122
ocupan las posiciones 2 y 4 del heterociclo de forma muy sencilla, ya que son aportados por el
aldehído que se emplea en la primera etapa y el haluro de acilo de la segunda.
4. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-OXAZOLIO-5-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS Y CS2
123
4.2.2. Reactividad de los 1,3-oxazolio-5-olatos con arilisotiocianatos
Hemos explorado la reactividad de los 1,3-oxazolio-5-olatos 157a-c con
fenilisotiocianato (55a), 4-metoxifenilisotiocianato (55b) y 4-nitrofenilisotiocianato (55c)
(Esquema 45).
Las reacciones se llevaron a cabo en un horno de microondas, empleando como
disolvente una pequeña cantidad (1 mL) de N,N-dimetilformamida (DMF).
ONH3C O +
NC
S
R4
55a R = H55b R = OCH355c R = NO2
NNH3C S
R2
R4
R2
205a R1 = NO2 R2 = OCH3 R3 = R4 = H205b R1 = OCH3 R2 = NO2 R3 = R4 = H205c R1 = NO2 R2 = R4 = OCH3 R3 = H205d R1 = R4 = NO2 R2 = OCH3 R3 = H205e R1 = OCH3 R2 = R4 = NO2 R3 = H205f R1 = OCH3 R2 = R4 = H R3 = NO2
205g R1 = R4 = OCH3 R2 = H R3 = NO2
205h R1 = OCH3 R2 = H R3 = R4 = NO2205i R1 = R2 = R4 = H R3 = NO2
205j R1 = R2 = H R3 = NO2 R4 = OCH3
205k R1 = R2 = H R3 = R4 = NO2
157a R1 = NO2 R2 = OCH3 R3 = H157b R1 = OCH3 R2 = H R3 = NO2
157c R1 = R2 = H R3 = NO2
R1
R3
R1
R3
DMF
MW
Esquema 45
El aislamiento de los productos se realizó mediante cromatografía en columna,
eluyendo con un gradiente de benceno:acetonitrilo (desde 10:1 hasta 1:10). La Tabla 31 recoge
el rendimiento con el que se obtuvieron los 1,3-diazolio-4-tiolatos 205a-k así como los tiempos
de reacción empleados en cada caso.
4.2. Resultados y Discusión
124
Tabla 31. Rendimientos obtenidos y tiempos de calentamiento en las reacciones de 157a-c con 55a-c
Reactivos Producto Rendimiento Temperatura Tiempo (min)
157a + 55a 205a + 205b 30 % + 42 % 140 ºC 10
157a + 55b 205c 58 % 140 ºC 10
157a + 55c 205d + 205e 39 % + 55 % 120 ºC 6
157b + 55a 205f 57 % 110 ºC 10
157b + 55b 205g 23 % 110 ºC 10
157b + 55c 205h 48 % 140 ºC 5
157c + 55a 205i 49 % 140 ºC 3
157c + 55b 205j 24 % 140 ºC 2.5
157c + 55c 205k 80 % 140 ºC 1
En la reacción de 157a con fenilisotiocianato (55a) y 4-nitrofenilisotiocianato (55c)
pudieron aislarse dos productos. En ambas reacciones los dos productos obtenidos presentaron
el mismo tipo de señales en los espectros de 1H-RMN y 13C-RMN, así como idéntica masa
molecular. La estructura del segundo producto obtenido (205b) en la reacción de 157a con
fenilisotiocianato pudo ser inequívocamente asignada mediante difracción de rayos X de
monocristal. 205b es el regioisómero del 1,3-diazolio-4-tiolato esperado (205a), que también
pudo ser aislado. En la reacción de 157a con 4-metoxifenilisotiocianato (55b) también se
detectó, por cromatografía en capa fina, la formación de los dos regioisómeros, aunque en este
caso sólo pudo aislarse uno de ellos.
Figura 57. Estructura cristalina de 205b
4. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-OXAZOLIO-5-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS Y CS2
125
En la estructura cristalina de 205b (Figura 57) cabe destacar que los grupos aromáticos
situados sobre los átomos de carbono se disponen de forma coplanar con el heterociclo,
favoreciendo la deslocalización de la densidad electrónica, mientras que el anillo aromático
situado sobre el átomo de nitrógeno se dispone de forma perpendicular al heterociclo. La
estructura del compuesto 205g, que presenta la regioquímica esperada para estas reacciones,
también pudo ser confirmada mediante difracción de rayos X. La disposición que adoptan los
anillos aromáticos respecto al heterociclo es similar a la encontrada en la estructura 205b
(Figura 58). La Tabla 32 muestra los datos más significativos de los espectros de RMN de
protón y carbono de los compuestos 205a-k.
Figura 58. Estructura molecular de 205g obtenida mediante difracción de rayos X
Por lo tanto, podemos concluir que las cicloadiciones 1,3-dipolares de los 1,3-oxazolio-
5-olatos 157b y 157c con arilisotiocianatos son regioespecíficas, mientras que en las
cicloadiciones de la münchnona 157a se originan los dos posibles regioisómeros.
Para explicar esta diferencia en la regioselectividad hemos realizado un estudio teórico,
a nivel B3LYP/6-31G(d), de la cicloadición 1,3-dipolar de 157a y 157b con fenilisotiocianato
(55a), ya que en la reacción de 157b sólo pudo observarse la formación de un producto,
mientras que en la reacción de 157a pudimos aislar los dos posibles regioisómeros.
4.2. Resultados y Discusión
126
Tabla 32. Desplazamientos químicos (en ppm) de los protones y carbonos metílicos de los 1,3-diazolio-4-tiolatos 205a-k
Compuesto N-CH3 O-CH3 N-CH3 O-CH3
205a 3.62 3.75 36.1 55.5
205b 3.68 3.83 35.5 55.9
205c 3.59 3.75 3.72 36.0 55.5 55.4
205d 3.55 3.75 36.6 55.4
205e 3.58 3.83 35.7 55.7
205f 3.66 3.81 35.5 55.41
205g 3.58 3.75 3.71 35.6 55.6 55.5
205h 3.59 3.75 35.6 55.6
205i 3.59 35.5
205j 3.67 3.78 35.5 55.4
205k 3.62 34.5
Las dos posibles rutas de reacción de las münchnonas con los arilisotiocianatos se
muestran en el Esquema 46. Si la reacción sigue la ruta a, el carbono tiocarbonílico del
isotiocianato se une al C-4 de la münchnona, mientras que el nitrógeno se enlaza al C-2, para
formar el cicloaducto 206. Por el contrario, si la reacción sigue la regioquímica contraria (ruta
b) el carbono tiocarbonílico y el nitrógeno del isotiocianato quedan unidos al C-2 y C-4 del 1,3-
oxazolio-5-olato, respectivamente, originando el cicloaducto 207. Los 1,3-diazolio-4-tiolatos
formados tras la eliminación de CO2 difieren en la posición relativa de los sustituyentes R1 y R2.
ON
R1
R2
H3C O
S
C
NR3
NO
NH3C
O
R1
R2R3
S
ON
NH3C
OS
R1
R2
R3
CO2
CO2
N N
SR1
H3C
R2
R3
NN
R3R1
H3C
R2
S
ruta a
ruta b
206
207
S
C
NR3
ON
R1
R2
H3C
O
S
C
NR3
ON
R1
R2
H3C
O
Esquema 46
4. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-OXAZOLIO-5-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS Y CS2
127
La Figura 59 muestra la estructura optimizada de los 1,3-oxazolio-5-olatos (157a y
157b) que hemos empleado para la simulación de las cicloadiciones 1,3-dipolares.
157a 157b
Figura 59. Estructuras optimizadas de 157a y 157b.
La cicloadición 1,3-dipolar de 157a con fenilisotiocianato 55a, a través de la ruta a, es
un proceso por etapas para el que hemos podido localizar dos estados de transición (208 y 210)
(Figura 60), así como el correspondiente intermedio zwiteriónico 209. La formación del
cicloaducto 211 está ligeramente desfavorecida, al ser un proceso endotérmico. Sin embargo,
este hecho se ve compensado por la rápida eliminación de CO2 de 211 para formar 205a,
proceso exotérmico que libera una energía de 26.6 kcal/mol con respecto a los reactivos
iniciales.
La formación del cicloaducto 213, que daría lugar al 1,3-diazolio-4-tiolato 205b a través
de la ruta b es, por el contrario, un proceso concertado, para el que sólo hemos localizado un
estado de transición (212) en el que ambos enlaces se forman simultáneamente. La barrera de
energía para este proceso, +20.8 kcal/mol, es similar a la calculada para la ruta a, con sólo 1.2
kcal/mol de diferencia entre ambos procesos. Por lo tanto, la semejanza de estas barreras
justifica la falta de regioselectividad encontrada experimentalmente en las reacciones de 157a
con arilisotiocianatos.
4.2. Resultados y Discusión
128
O
NH3C O
+
N
OMe
O2N
C S
N O
N
SO
CH3
N O
N
O
CH3
S
OMe
O2NO2N
OMe
NO
N
O
CH3
S
O2N
OMe
NO
N
SO
CH3
OMe
O2N
NO
N
SO
CH3
OMe
O2N
N
O
N
S
O
CH3
OMe
O2N
157a
55a
208
209
210
211
212
213
0.0
+22.0+20.9
+21.9+20.8
+1.2+1.3
Figura 60
La cicloadición de 157b con fenilisotiocianato (55a) presenta un comportamiento
similar. La aproximación de los reactivos a través de la ruta a es también un proceso por etapas
(Figura 61), para el que hemos localizado los dos estados de transición (214 y 216) y el
intermedio zwiteriónico 215. La formación de éste último es la etapa clave de la reacción con
una barrera de +21.7 kcal/mol, muy parecida a la calculada para reacción de 157a. La
cicloadición a través de la ruta b también es concertada, con un sólo estado de transición (218),
como ocurría en la reacción de 157a. Sin embargo, en este caso la barrera de energía es de
+27.3 kcal/mol, más de 5 kcal/mol superior a la encontrada para la ruta a. Esta diferencia entre
las barreras de energía para las rutas a y b explica la completa regioselectividad encontrada
experimentalmente en la reacción de 157b con los arilisocianatos.
4. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-OXAZOLIO-5-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS Y CS2
129
O
NH3C O
+
N
MeO
C S
N O
N
SO
CH3
N O
N
O
CH3
SMeO
MeO
NO
N
O
CH3
S
MeO
NO
N
SO
CH3MeO
NO
N
SO
CH3
MeO
N
O
N
S
O
CH3MeO
157b
55a
214
215
216
217
218
219
0.0
+21.7+20.0
+21.4
+27.3
+2.8
+5.9
NO2
NO2
NO2
NO2
NO2
NO2
NO2
Figura 61
Una de las características más destacables de las cicloadiciones 1,3-dipolares de 157a y
157b con fenilisotiocianto (55a), es el hecho de que al cambiar la orientación con que se
aproximan los reactivos se ha observado un cambio en el mecanismo de cicloadición, siendo por
etapas o concertado asíncrono para las rutas a y b, respectivamente. En ambos casos es
importante asegurarse de que no existe un mecanismo alternativo, y por lo tanto los perfiles de
energía representados por las Figuras 60 y 61 sean incompletos.
Para asegurarnos de que sólo existe un posible camino de reacción en cada caso hemos
construido las superficies de energía potencial correspondientes al acercamiento del
isotiocianato a la münchnona con las dos posibles orientaciones, a nivel B3LYP/6-31G(d). Las
superficies obtenidas han sido analizadas empleando el método descrito en la Sección 3. Para
4.2. Resultados y Discusión
130
construir las superficies hemos utilizado como modelo la münchnona 220 y el isotiocianato de
hidrógeno (Esquema 47), que darían lugar a los cicloaductos 221 ó 222. Mediante el empleo de
estos modelos conseguimos que el coste computacional necesario para la construcción de las
superficies sea asumible.
ON
NH3C
N
O
OH3C
H
HN
C
S
H
+
OH
H
S
H
NO
NH3C
OH
HS
H
220
221
222
r utaa
ruta b
Esquema 47
La Figura 62 muestra la superficie de energía potencial, así como las representaciones
de las primeras y segundas derivadas para la formación del cicloaducto 221. En ellas
encontramos los tres estados estacionarios propios del mecanismo por etapas, no pudiéndose
apreciar ningún otro que pudiera corresponder a un estado de transición concertado. El primer
estado estacionario se encuentra en la zona azul, por lo que correspondería a la formación del
enlace C-C. Los otros dos, en las zonas blanca y rosa, corresponderían al intermedio
zwiteriónico y el estado de transición para la formación del enlace C-N, respectivamente.
Figura 62
4. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-OXAZOLIO-5-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS Y CS2
131
La superficie de energía potencial para la formación de 222 se muestra en la Figura 63.
En este caso sólo existe un punto de corte entre las líneas que representan la anulación de las
derivadas de la energía con respecto a las dos distancias de enlace. Por lo tanto, sólo existiría un
estado de transición que descarta la posibilidad de una ruta por etapas alternativa. El estado
estacionario, al encontrarse sobre la zona azul, correspondería a la formación o rotura del enlace
C-C, lo que pone de manifiesto la elevada asincronía del estado de transición concertado.
Figura 63
El estudio teórico que hemos llevado a cabo nos ha permitido explicar la diferente
regioselectividad observada para los diferentes 1,3-oxazolio-5-olatos utilizados en el
laboratorio. Además, hemos podido caracterizar dos tipos de mecanismos para la cicloadición
de las münchnonas y los arilisotiocianatos, cambiando de un proceso por etapas, con dos
estados de transición y un intermedio zwiteriónico, a un proceso concertado asíncrono cuando
varía la orientación con que se aproximan los reactivos.
4.2. Resultados y Discusión
132
4.2.3. Reactividad de los 1,3-oxazolio-5-olatos con sulfuro de carbono
En las reacciones de las münchnonas 157a-c con los arilisotiocianatos (55a-c) vimos
que introducir grupos dadores o atractores de electrones en los grupos arilo unidos al C-2 y C-4
del heterociclo podía variar la regioselectividad de la cicloadición. Por ello, para realizar este
estudio, hemos decidido preparar dos nuevas münchnonas con un nuevo grupo atractor de
electrones, flúor, que hemos situado en la posición 4 de los dos grupos arilo de la münchnona de
partida.
Para ello, siguiendo el procedimiento descrito en la Sección 4.2.1, comenzamos
preparando el clorhidrato de C-(4-fluorofenil)-N-metilglicina (203e) utilizando 4-
fluorobenzaldehido (199c) como sustrato (Esquema 48).
CHO
F
C
F
NH2
CH3
H COOH
Cl
199c 203e
1) CH3NH3+ Cl-
NaCN
2) HCl
Esquema 48
A continuación, por reacción de 203a y 203e con cloruro de 4-metoxibenzoilo (204b) y
4-fluorobenzoilo (204e) se prepararon las N-acil-C-aril-N-metilglicinas 158e-f (Esquema 49).
CNH2
CH3
H COOH
203a R1 = CH3O203b R1 = F
R1Cl +
R2
Cl
O
NH3C
R1
O
R2
COOHH
204b R2 = CH3O204e R2 = F
158e R1 = CH3O R2 = F158f R1 = F R2 = CH3O
Esquema 49
4. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-OXAZOLIO-5-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS Y CS2
133
La ciclodeshidratación de 158e-f con anhídrido acético bajo atmósfera de argón a 55 ºC
condujo a los correspondientes 1,3-oxazolio-5-olatos 157d-e (Esquema 50)
NH3C
R2
O
COOHH
R1
H3C O CH3
O O
O
NH3C O
R2
R1
158e R1 = F R2 = CH3O158f R1 = CH3O R2 = F
157d R1 = F R2 = CH3O157e R1 = CH3O R2 = F
Esquema 50
Las reacciones de los 1,3-oxazolio-5-olato 157a-b y 157d-e con sulfuro de carbono se
llevaron a cabo tratando las münchnonas con un exceso de reactivo en DMF y calentando a
reflujo la mezcla de reacción hasta observar, mediante cromatografía en capa fina, la
desaparición del heterociclo mesoiónico de partida (Esquema 51). La Tabla 33 muestra los
tiempos de reacción y rendimientos obtenidos.
El compuesto 223e cristalizó espontáneamente del medio de reacción tras una hora de
calentamiento. En cambio, los compuestos 223a-c y 223d necesitaron tiempos de reacción más
prolongados (4 horas) y fueron aislados por cromatografía en columna utilizando como eluyente
un gradiente de benceno:acetonitrilo (desde 10:1 hasta 1:10). Cuando se utilizó como material
de partida la münchnona 157a se formaron dos productos (223a y 223b) (en proporción 1:1.25)
cuyas estructuras moleculares fueron asignadas inequívocamente mediante el análisis de
muestras cristalinas por difracción de rayos X (Figura 64). En las reacciones de las münchnonas
157b y 157d-e con sulfuro de carbono sólo se observó la formación de un producto. La
estructura del compuesto 223c también pudo ser confirmada mediante el análisis de su
estructura cristalina.
4.2. Resultados y Discusión
134
SNH3C S
R2
R1
O
NH3C O
R2
R1
157a R1 = NO2; R2 = OCH3; R3 = H157b R1 = OCH3; R2 = H; R3 = NO2157d R1 = F; R2 = OCH3; R3 = H157e R1 = OCH3; R2 = F; R3 = H
223a R1 = NO2; R2 = OCH3; R3 = H223b R1 = OCH3; R2 = NO2; R3 = H223c R1 = OCH3; R2 = H; R3 = NO2223d R1 = F; R2 = OCH3; R3 = H223e R1 = OCH3; R2 = F; R3 = H
S2C
DMF
R3 R3
Esquema 51
Tabla 33. Resultados obtenidos en las reacciones de las münchnonas 157a-b y 157d-e con CS2
Reactivo Tiempo de reacción (h) Productos (% rendimiento)
157a 4 223a (34) + 223b (43)
157b 4 223c (61)
157d 1 223d (98)
157e 4 223e (36)
223a 223b 223c
Figura 64. Estructura cristalina de los compuestos 223a, 223b y 223c
4. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-OXAZOLIO-5-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS Y CS2
135
La disposición que adopta el grupo nitro en las estructuras moleculares de los
compuestos 223a y 223b es diferente. Mientras que en el compuesto 223b es coplanar con el
anillo aromático al que se encuentra unido, favoreciendo la deslocalización de los electrones
con el anillo, en el compuesto 223a se desvía de la coplanaridad 40.5º. Este extraño
comportamiento podría deberse a la disposición que adoptan las moléculas en el retículo
cristalino.
Para comprobar la influencia de la estructura cristalina de 223a en la disposición del
grupo nitro hemos simulado computacionalmente el retículo, incorporando todas las moléculas
cercanas a dos grupos nitro que podrían interaccionar (Figura 65). Se entiende por moléculas
cercanas aquellas cuya distancia es menor a la suma de los radios de van der Waals de algún
átomo de las mismas y uno de los oxígenos del grupo nitro. La disposición de los dos grupos
nitro de forma coplanar (Figura 66a) o con el ángulo encontrado experimentalmente (Figura
66b), se traduce en una diferencia de energía de 6.7 kcal/mol en favor del sistema con los
sustituyentes desviados de la coplanaridad. Esto es debido a la menor repulsión entre los
oxígenos de los grupos nitro.
Figura 65
4.2. Resultados y Discusión
136
Figura 66
La Tabla 34 recoge los datos más significativos de los espectros de 1H-RMN y 13C-
RMN de los compuestos 223a-e.
Tabla 34. Desplazamientos químicos (ppm) más significativos de 1H- y 13C de los compuestos 223a-e registrados en DMSO-d6
Compuesto N-CH3 O-CH3 N-CH3 O-CH3 C-4 C-5
223a 3.65 3.83 41.71 55.72 141.65 149.10
223b 3.66 3.86 41.66 56.14 138.18 155.99
223c 3.67 3.87 41.94 56.17 137.78 156.66
223d 3.57 3.83 41.20 55.69 140.18 152.01
223e 3.60 3.86 41.37 56.13 138.81 154.56
Para explicar la diferente regioselectividad encontrada en la reacción de 157a con
sulfuro de carbono con respecto a las münchnonas 157b y 157d-e hemos realizado un estudio
teórico de todas las cicloadiciones a nivel B3LYP/6-31G(d).
El Esquema 52 muestra las dos posibles rutas que puede seguir la cicloadición 1,3-
dipolar de los 1,3-oxazolio-5-olatos 157a-b y 157d-e con sulfuro de carbono. La ruta a
implicaría la unión del carbono del CS2 con el C-4 del sistema mesoiónico, mientras que el
átomo de azufre se uniría al C-2. Esta regioquímica es la que se da exclusivamente en las
reacciones de 157b y 157d-e. En la ruta b es el C-2 de la münchnona el que se enlaza con el
carbono del CS2, quedando el azufre unido a C-4.
4. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-OXAZOLIO-5-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS Y CS2
137
La localización de todos los estados estacionarios para la formación de los cicloaductos
224a-h nos ha permitido construir la Tabla 35. En ella destaca la reacción de la münchnona
157e a través de la ruta a, siendo un proceso por etapas en vez de concertado, para el que hemos
podido localizar dos estados de transición y el correspondiente intermedio zwiteriónico. El resto
son procesos concertados, para los que se han localizado en todos los casos los correspondientes
estados de transición con una elevada asincronía.
Las barreras de energía calculadas para los procesos cicloaditivos de 157a con CS2
muestran resultados similares para las rutas a y b, siendo éstas de 34.0 y 32.6 kcal/mol,
respectivamente. Esto explica la falta de regioselectividad encontrada experimentalmente para
esta transformación.
SO
NH3C
O
S
OS
NH3C
OS
CO2
N S
S
H3C
a
b
224a,224c-e
224b,224f-h
R1
R2 R3
SNH3C S
R2
R1
ONH3C O
R2
R1
157a, 223a, 223b, 224a, 224b R1 = NO2; R2 = OCH3; R3 = H157b, 223c, 223f, 224c, 223f R1 = OCH3; R2 = H; R3 = NO2
157d, 223d, 223g, 224d, 224g R1 = F; R2 = OCH3; R3 = H157e, 223e, 223h, 224e, 224h R1 = OCH3; R2 = F; R3 = H
R3
R3
R1
R2 R3
R1
R2R3
157a-b,157d-e
223a,223c-e
223b, 223f-h
CS2
DMF
CO2
Esquema 52
4.2. Resultados y Discusión
138
Tabla 35. Energía relativa (kcal/mol) de los estados estacionarios involucrados en las reacciones de las münchnonas 157a-b y 157d-e con sulfuro de carbono
Reactivos Ruta Estado de Transición /
Intermedio Cicloaducto Productos
a TS157a→224a (34.0) 224a (25.2) 223a + CO2 (-9.7) 157a + CS2 (0.00) b TS157a→224b (32.6) 224b (22.4) 223b + CO2 (-11.5)
a TS157b→224c (33.3) 224c (26.6) 223c + CO2 (-8.6) 157b + CS2 (0.00) b TS157b→224f (37.9) 224f (26.1) 223d + CO2 (-5.8)
a TS157d→224d (30.3) 224d (23.4) 223e + CO2 (-10.4) 157d + CS2 (0.00) b TS157d→224g (31.7) 224g (21.2) 223f + CO2 (-11.3)
a TS1157e→224e (30.3)
I157e→224e (29.7) TS2157e→224e (31.1)
224e (24.0) 223g + CO2 (-9.9) 157e + CS2 (0.00)
b TS157e→224h (33.8) 224h (22.9) 223h + CO2 (-9.1)
En las reacciones de 157b y 157e se explica la regioselectividad de la reacción a través
de la ruta a, ya que las barreras de energía para esta ruta son inferiores (más de 3 kcal/mol) a las
barreras de las rutas alternativas (Tabla 35). Sin embargo, en el caso de 157d, la diferencia es de
tan sólo 1.4 kcal/mol, por lo que no se puede explicar la marcada regioselectividad encontrada
experimentalmente. Como la DMF empleada como disolvente debe afectar a las energías de los
estados estacionarios de estas reacciones, optimizamos de nuevo los estados estacionarios de la
reacción de 157d con CS2, encontrando que al incluir el efecto del disolvente, la barrera de
energía de la etapa limitante de la ruta a es aproximadamente 4 kcal/mol más baja que la
correspondiente a la ruta b, lo que permite justificar la regioselectividad experimentalmente
observada en esta reacción.
La Figura 67 muestra las estructuras optimizadas para los estados de transición y el
intermedio zwiteriónico conducentes al cicloaducto 224g, el único producto que se forma
mediante una secuencia de etapas.
4. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-OXAZOLIO-5-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS Y CS2
139
TS1157e→224e I157e→224e TS2157e→224e
Figura 67. Estructuras optimizadas para los estados estacionarios conducentes al cicloaducto 224g
4.2. Resultados y Discusión
140
4.2.4. Cálculo teórico de las hiperpolarizabilidades de los 1,3-diazolio-4-
tiolatos y 1,3-tiazolio-5-tiolatos
La existencia de grupos dadores y atractores de electrones en los extremos del sistema
conjugado de los 1,3-diazolio-4-tiolatos y 1,3-tiazolio-5-tiolatos que hemos preparado, confiere
a estas sustancias la posibilidad de comportarse como materiales ópticos no lineales. Un modo
de evaluar la respuesta óptica no lineal de un compuesto es determinar experimentalmente o
calcular teóricamente su hiperpolarizabilidad.
Las metodologías utilizadas en este trabajo para evaluar computacionalmente la
respuesta óptica no lineal de los compuestos 205a-k y 223a-e han sido el método CPHF
(Coupled Perturbed Hartree-Fock), tanto independiente como dependiente de la frecuencia
(correspondiente a =1064 nm) y el método FF (campo finito), implementados en el paquete de
programas GAUSSIAN03.
No obstante, para determinar el nivel de cálculo que debíamos emplear, llevamos a cabo
un cálculo previo de la hiperpolarizabilidad de dos moléculas, 4-nitroanilina (pNA) (225) y
N,N-dimetilaminonitroestilbeno (DANS) (226), cuyas propiedades ópticas no lineales han sido
experimentalmente comprobadas. Para la pNA se han publicado valores de (0) de 15.4 x 10-30
ues,65 17 x 10-30 ues66 y 9.2 x 10-30 ues,67 así como un valor de (1907 nm) comprendido entre
9.6 x 10-30 y 46.9 x 10-30 ues.68 Para el DANS se han estimado valores de (0) de 55 x 10-30 ues66
y 73 x 10-30 ues,67 así como un valor de (1064 nm) comprendido entre 225 x 10-30 y 295 x 10-30
ues.68
65 F. Kaatz, E. A. Donley, D. P. Shelton, J. Chem Phys., 1998, 108, 849. 66 P. J. A. Kenis, E. G. Kerver, B. H. M. Snellink-Ruel, G. J. van Hummel, S. Harkema, M. C. Flipse, R. H. Woudenberg, J. F. J. Engbersen, D. N. Reinhoudt, Eur. J. Org. Chem., 1988, 1089. 67 N. J. Long, N. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1995, 34, 21. 68 V. J. Docherty, D. Pugh, J. O. Morley, J. Chem. Soc., Faraday Trans. 2, 1985, 1179.
4. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-OXAZOLIO-5-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS Y CS2
141
O2N NH2
225
O2NN
CH3
CH3
226
La Tabla 36 muestra los valores de que hemos calculado para la pNA y el DANS
empleando los métodos y niveles de teoría que se indican en cada caso. Las unidades que se
usan para medir la hiperpolarizabilidad son las unidades electrostáticas (ues) (1 ua = 8.6392 x
10-33 ues).
Tabla 36. Valores para β(0)tot (x 10-30 ues) calculados para la pNA y el DANS mediante los métodos FF y CPHF
Base FF (B3LYP) CPHF (HF)
pNA DANS pNA DANS
6-31G(d) 11.44 210.61 6.83 69.15
6-31+G(d) 14.87 260.94 8.01 78.38
6-311G(d) 11.45 216.67 6.72 70.61
6-311G(d,p) 11.34 217.19 6.62 70.87
6-311+G(d) 14.61 259.31 7.95 78.66
6-311+G(d,p) 14.49 259.73 7.84 78.93
Los diferentes valores de que muestra la Tabla 36 reproducen razonablemente bien los
resultados experimentales cuando se utilizan conjuntos de bases difusas con independencia del
nivel (HF o B3LYP) que se utiliza para su cálculo. Lo cuál es lógico si tenemos en cuenta que
una adecuada modelización de la hiperpolarizabilidad debería requerir una mayor libertad de
movimiento de los electrones sobre el sistema a estudiar. Por este motivo, el cálculo teórico de
las hiperpolarizabilidades de los 1,3-diazolio-4-tiolatos 205a-k y los 1,3-tiazolio-5-tiolatos
223a-e se ha realizado empleando los métodos FF a nivel B3LYP/6-31+G(d), TDHF a nivel
HF/6-31+G(d) y CPHF a nivel HF/6-31+G(d). La Tabla 37 recopila los resultados obtenidos.
4.2. Resultados y Discusión
142
Tabla 37. Valores de β(0)tot y β(ω)tota (10-30 ues)
calculados para los compuestos 205a-k y 223a-e
FFb CPHFc
Compuesto β(0)tot β(0)tot β(ω)tot
205a 366.75 112.58 149.70
205b 114.43 29.26 35.98
205c 363.76 109.87 146.54
205d 355.80 106.94 141.76
205e 88.82 21.41 26.39
205f 29.08 9.23 11.67
205g 35.34 8.85 12.99
205h 23.04 10.38 12.35
205i 39.44 17.63 21.63
205j 34.58 11.12 21.46
205k 33.99 15.82 22.85
223a 286.79 134.39 188.51
223b 98.65 17.01 20.07
223c 21.24 16.21 21.86
223d 55.16 39.00 49.93
223e 30.65 25.72 33.27 a ω = 1064 nm. b B3LYP/6-31+G(d). c HF/6-31+G(d)
La primera conclusión que se puede obtener al analizar los valores recogidos en la
Tabla 37 es que las hiperpolarizabilidades de los compuestos 205a-d y 223a superan en
magnitud a las de los compuestos de referencia, pNA y DANS, calculadas con el mismo método
y nivel de teoría.
La hiperpolarizabilidad adquiere estos valores especialmente elevados cuando el anillo
de 1,3-diazolio-4-tiolato o 1,3-tiazolio-5-tiolato posee un grupo atractor de electrones unido al
carbono 2 y un grupo dador de electrones sobre el carbono 5 de 205 o el carbono 4 de 223. Este
efecto es más significativo cuando el grupo atractor de electrones es el grupo nitro, siendo
menor la hiperpolarizabilidad de los compuestos fluorados. En la magnitud de la
hiperpolarizabilidad de los 1,3-diazolio-4-tiolatos no parece tener especial relevancia la
naturaleza del sustituyente del nitrógeno 3, que procede del isotiocianato utilizado en su
preparación.
4. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-OXAZOLIO-5-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS Y CS2
143
Las hiperpolarizabilidades de 205f y 223c son menores que las calculadas para 205b y
223b, lo cual demuestra la influencia de la posición ocupada por el sustituyente atractor de
electrones en la magnitud de la hiperpolarizabilidad.
La Figura 68 muestra los orbitales frontera HOMO y LUMO del compuesto 205d, uno
de los tres 1,3-diazolio-5-tiolatos que presentan mayor hiperpolarizabilidad. El HOMO está
principalmente localizado en el fragmento del anillo que deslocaliza la carga negativa (MeO-
C6H4-C=C-S-) mientras que el LUMO está distribuido sobre el fragmento aceptor del sistema
push-pull (O2N-C6H4-C=N+-). Esta diferente localización de los orbitales frontera demuestra el
carácter de transferencia de carga de la transición HOMO-LUMO y el solapamiento necesario
para obtener grandes respuestas no lineales, que se produce a través del carbono 2 del
heterociclo.69
Figura 68. Orbitales frontera HOMO (izquierda) y LUMO (derecha) de 205d
Para el compuesto 223a, el 1,3-tiazolio-5-tiolato que presenta mayor
hiperpolarizabilidad, podemos observar algo similar al representar el HOMO y LUMO
calculados a nivel B3LYP (Figura 69). El HOMO está principalmente localizado en el
fragmento del anillo que deslocaliza la carga negativa (MeO-C6H4-C=C-S-) mientras que el
LUMO está distribuido sobre el fragmento aceptor.
69 D. R. Kanis, M. A. Ratner, T. J. Marks, Chem. Rev., 1994, 94, 195.
4.2. Resultados y Discusión
144
Figura 69. Orbitales frontera HOMO (izquierda) y LUMO (derecha) de 223a
La Figura 70 muestra los orbitales frontera del compuesto 223b, en el que los grupos
nitro y metoxi se encuentran intercambiados con respecto a 223a y cuya hiperpolarizabilidad es
mucho menor. En este caso, el HOMO también está localizado en el fragmento del anillo que
deslocaliza la carga negativa (O2N-C6H4-C=C-S-), pero el LUMO no está distribuido
exclusivamente sobre el fragmento aceptor del sistema push-pull (MeO-C6H4-C=N+), sino que
se extiende sobre prácticamente toda la molécula, de manera que si este material se estimulase
con un campo eléctrico intenso, su polarización previsiblemente se reduciría como consecuencia
de la cancelación parcial de las contribuciones dirigidas hacia los grupos 4-nitrofenilo y 4-
metoxifenilo. De esta forma, el compuesto 223b no debería comportarse como los sistemas
push-pull típicos, que se caracterizan por la transferencia de densidad electrónica que tiene lugar
durante la excitación HOMO-LUMO desde la parte más nucleofílica de la molécula a la más
electrofílica debido a que ambas partes están perfectamente diferenciadas.
4. REACTIVIDAD DE LOS 1,3-OXAZOLIO-5-OLATOS CON ARILISOTIOCIANATOS Y CS2
145
Figura 70. Orbitales frontera HOMO (izquierda) y LUMO (derecha) de 223b
5. Preparation of 5-Substituted-1H-tetrazoles
Promoted by Lewis Acid-based Catalysts
5. PREPARATION OF 5-SUBSTITUTED-1H-TETRAZOLES
149
5.1. Introduction
Interest in 5-substituted-1H-tetrazoles has increased rapidly over the last few years, in
particular due to the value of the tetrazole functionality as a metabolically stable substitute for
the carboxylic acid group in biologically active molecules.9 Apart from their use in medicinal
chemistry, tetrazoles have found widespread application in a variety of fields including material
science, coordination chemistry, and in organic synthesis as precursors for the preparation of
nitrogen containing heterocycles.10
The usual method for the preparation of 1H-tetrazoles of type 229 is the direct
cycloaddition of an azide precursor (228) to an organic nitrile (227) in an acidic environment
(Scheme 53). Unfortunately, this transformation is very slow and drastic conditions such as high
temperatures and long reaction times, or strong electron-withdrawing substituents on the nitrile
counterpart are needed to achieve efficient conversion to the tetrazole nucleus. A large variety
of additives such as Brønsted and Lewis acids,13 or various heterogeneous catalysts70 have been
reported to accelerate the tetrazole formation. Furthermore, trimethylsilyl,71 trialkyltin,72 and
organoaluminum azides73 were introduced as replacements for inorganic azide sources. One of
the most common methods to prepare 5-substituted-1H-tetrazoles (229) still is the method
developed by Finnegan and Lofquist in 1958 employing NaN3 as the azide source in
70 a) M. L. Kantam, K. B. S. Kumar, K. P. Raja, J. Mol. Cat. A 2006, 247, 186; b) M. L. Kantam, V. Balasubrahmanyam, K. B. S. Kumar, Synth. Commun. 2006, 36, 1809. c) M. Nasrollahzadeh, Y. Bayat, D. Habibi, S. Moshaee, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 4435. d) J. He, B. Li, F. Chen, Z. Xu, G. Yin, J. Mol. Cat. A 2009, 304, 135. e) B. Das, C. R. Reddy, D. N. Kumar, M. Krishnaiah, R. Narender, Synlett 2010, 391. 71 a) B. E. Huff, M. A. Staszak, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 8011. b) Z. P. Demko, K. B. Sharpless, Org. Let. 2001, 3, 4091. c) D. Amantini, R. Belaggia, F. Fringuelli, F. Pizzo, L. Vaccaro, J. Org. Chem. 2004, 69, 2896. d) I. V. Bliznets, A. A. Vasil’ev, S. V. Shorshnev, A. E. Stepanov, S. M. Lukyanov, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2571. e) T. Jin, F. Kitahara, F. Kamijo, Y. Yamamoto, Tetrahedron Lett. 2008, 49, 2824; f) J. Bonnamour, C. Bolm, Chem. Eur. J. 2009, 15, 4543. 72 a) J. S. McMurray, O. Khabashesku, J. S. Britwistle, W. Wang, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6555. b) Y. Rival, C. G. Wermuth, Synth. Commun. 2000, 30, 1587. c) J. V. Duncia, M. E. Pierce, J. B. Santella, J. Org. Chem. 1991, 56, 2395. d) D. P. Curran, S. Hadida, S.-Y. Kim, Tetrahedron 1999, 55, 8997. 73 a) C. Arnold, D. N. Thatcher, J. Org. Chem. 1969, 34, 1141. b) V. Aureggi, G. Sedelmeier, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 8440.
5.2. Introduction
150
combination with ammonium salts using DMF or N-methylpyrrolidone (NMP) as solvents.
More recently, a zinc-catalyzed azidenitrile cycloaddition in water or DMF as solvent was
developed by the Sharpless group.14
NN
NN
R
HNR + M-N3
227 228 229
M = Na, TMS, H, etc.
1) 2) H2O
Scheme 53. Formation of tetrazoles from an organic or inorganic azide source and a nitrile
The mechanism of tetrazole formation has been previously investigated through
computational methods.16 In these studies, stepwise16a and concerted16b-c pathways have been
proposed for the cycloaddition step. Noodleman and Sharpless investigated the role of
ammonium ion additives in the azidenitrile reaction16c and, subsequently, the mechanism of
activation by zinc(II) salts.17 In their DFT studies they concluded that activation of the nitrile
substrate, rather than of the azide anion, by zinc(II) is the crucial factor for tetrazole formation.17
Apart from the use of ammonium halides or zinc salts as additives/catalysts for the
reaction of nitriles with sodium azide, dialkyltin oxides in combination with trimethylsilyl azide
(TMSN3) as comparatively safe azide source, have also been employed for tetrazole synthesis.15
Despite the apparent efficiency of these tin-catalyzed tetrazole formations, computational
studies regarding the mechanism of activation have not been reported and thus the correct
catalytic cycle and the nature of the catalyst is unknown.15a
In this Section we present an in depth computational study on the dialkyltin oxide
promoted azidenitrile cycloaddition, including all the plausible intermediates and saddle
points. We compare the energetics of the tin-catalyzed process with those for the uncatalyzed
cycloaddition and explain the observed rate improvements in the presence of the tin species.
The role of TMSN3 in the catalytic cycle is elucidated, suggesting a new catalytic cycle in
which TMSN3 can be regenerated from an inorganic azide and TMS tetrazolate. Therefore, as
confirmed experimentally, stoichiometric amounts of the expensive TMSN3 precursor can be
5. PREPARATION OF 5-SUBSTITUTED-1H-TETRAZOLES
151
replaced by catalytic quantities in combination with NaN3 as inexpensive stoichiometric
reagent.
In the course of these investigations we encountered a new Lewis acid catalyst for the
azidenitrile cycloaddition without a metal in the structure. This novel organocatalyst74 is 5-
azido-1-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrolium azide (230), which is generated in situ under the
reaction conditions, by simply mixing catalytic amounts of TMSCl with NaN3 in NMP solvent.
To the best of our knowledge, this is the first report on an organocatalyst accelerating the
formation of tetrazoles. The new catalyst was tested with a series of nitriles exhibiting high
efficiency, superior to that of the tinTMSN3 system. The mechanism for the catalytic cycle has
been computationally addressed through DFT methods. The calculated energetics for the
pyrrolium chloride-catalyzed cycloaddition allow a rationalization of the significant rate
improvement with respect to both the uncatalyzed azidenitrile cycloaddition and the tin-
promoted reaction.
N
N3 N3-
230
74 (a) P. I. Dalko, L. Moisan, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5138. (b) A special issue of Chemical Review about organocatalysis has been recently published (Chem. Rev. 2007, 107, 5314).
5.2. Results and Discussions
152
5.2. Results and Discussions
5.2.1. Uncatalyzed 1,3-dipolar cycloaddition
The formation of tetrazoles by reaction of nitriles with azides has been previously
studied in detail.16 We computed the uncatalyzed reaction of trimethylsilyl azide (TMSN3) and
azide anion (N3-) with acetonitrile, using the same solvent, N,N-dimethylacetamide (DMA), and
theoretical level as used for all modeled catalytic cycles in order to ensure comparability of the
energetics of the different processes. All the calculations reported in this Section were carried
out using the Gaussian09 package. The B3LYP density-functional method was selected for all
the geometry optimizations and frequency analysis. The 6-311G(d,p) basis set was employed
for C, H, N, O and Si atoms, while the Stuttgart-Dresden (SDD),75 augmented by a set of
polarization functions (ζ = 0.183),76 was used to model the Sn atom. All the geometries were
optimized including the solvation effects. For this purpose the SMD77 solvation method was
employed. Since N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) is not internally stored in the Gaussian
solvents list, DMA was selected for all calculations because of their analogous properties.
Frequency calculations on all the stationary points were carried out at the same level of theory
as the geometry optimizations to ascertain the nature of the stationary points. Ground and
transition states were characterized by none and one imaginary frequencies, respectively.
All the presented relative energies are free energies with respect to the reactants. Like
in previous studies, acetonitrile was selected as the model substrate for the computation of the
reaction energetics. Dimethyltin oxide was selected to model the tin species.
75 D. Andrae, U. Häusserman, M. Dolg, H. Stoll, H. Preuss, Theor. Chim. Acta 1990, 77, 123. 76 S. Huzinaga, J. Anzelm, M. Klobukowski, E. Radzio-Andzelm, Y. Sakai, H. Tatewaki, in Gaussian Basis Sets for Molecular Calculations, Elsevier, Amsterdam, 1984 77 A. V. Marenich, C. J. Cramer, D. G. Truhlar, J. Phys. Chem. B, 2009, 113, 6378.
5. PREPARATION OF 5-SUBSTITUTED-1H-TETRAZOLES
153
For the reaction with TMSN3 (235) we took into account the two possible approaches,
leading to the 1,5 and the 2,5-regioisomers 237 and 239 (Scheme 54). The calculated transition
structures (236 and 238 in Figure 71) reveal that both reaction channels are synchronous
concerted cycloadditions, with energy barriers of 45.3 and 50.2 kcal mol-1, respectively. These
high energy barriers are in agreement with the extremely low reaction rates observed when the
reaction is carried out without the assistance of any catalyst.9,10
With NaN3 as the dipolar species the calculated energy barrier for the cycloaddition is
38.2 kcal mol-1 and hence significantly lower than the barrier for the reaction with TMSN3. This
difference in the reactivity was experimentally corroborated by a reaction of benzonitrile with
either NaN3 or TMSN3 in NMP as solvent. To a 1M solution of benzonitrile in NMP were added
2 equiv of NaN3 or TMSN3 and the reaction mixtures were heated at 200 °C in a microwave
reactor for 15 min. HPLC-UV analysis revealed low conversions in both cases, but the reaction
was significantly slower using TMSN3 as the azide source compared to the reaction with NaN3
(17% and 4% conversions for the reactions with NaN3 and TMSN3, respectively).
N
NN
NSi
N
NN
N
NN
NNC NN3
-+
G = 38.2 kcal mol-1
NN
NNSi
G = 45.3 kcal mol-1C N+N3Si
N
NN
NSi
N
NN
NSi
G = 50.2 kcal mol-1C N+N3Si
231 232233 234
232
232
235
235
236 237
238 239
Scheme 54. Energy barriers for the uncatalyzed cycloaddition of azide anion (231) and TMSN3 (235) to acetonitrile
It is noteworthy that the addition of the azide anion to the nitrile shows an asynchronous
concerted character, while the 1,3-dipolar cycloaddition with TMSN3 is synchronous. An
alternative stepwise mechanism as suggested in a previous study16a could not be located, in
5.2. Results and Discussions
154
agreement with more recently reported B3LYP calculations.16b,c Scheme 54 shows the energy
barriers for the 1,3-dipolar cycloadditions of acetonitrile with TMSN3 and the azide anion.
Figure 71. Optimized geometries of the transition structures 233, 236, and 238 for the cycloaddition of azide anion and TMSN3 with acetonitrile (Scheme 54)
5. PREPARATION OF 5-SUBSTITUTED-1H-TETRAZOLES
155
5.2.2. Tin catalyzed 1,3-dipolar cycloadditions
There are two proposals for the catalytic cycle regarding the tin promoted reaction of
nitriles with TMSN3.15a Figure 72 depicts the two proposed pathways with acetonitrile (232) as
the model substrate and dimethyltin oxide (241) as the catalyst precursor. In catalytic cycle “A”,
the dimethyltin oxide (241) is recovered after the cycloaddition process and hence the tin oxide
can be considered as the catalyst. Pathway B on the other hand assumes an irreversible
formation of complex 242 from dimethyltin oxide and TMSN3 and it is this complex that has
been suggested as the actual catalyst. Thus, the catalytic cycle “B” requires a sufficient stability
of the intermediate complex 242 with respect to the reactants.
Sn N3
O
O
Sn
SnN
O
NN
NNSi
Si
Si
N
NN
N3Si
C N
Sn N3
OSi
SnN
OSi
N
NN
N
NN
NSi
C N
N3Si
O
Sn+
N3Si
232
240
237241235
242
232
240
237
241
235
A B
242
Figure 72. Proposed mechanisms for the tin-catalyzed azide-nitrile coupling
The formation of complex 242 from TMSN3 and the tin species occurs through six-
membered transition structure 243 (Figure 73). The calculated free energy barrier is only 13.2
kcal mol-1 and thus very low in comparison with the barriers for the uncatalyzed 1,3-dipolar
cycloadditions and probably lower than the barrier for any catalyzed azidenitrile coupling.
These energetics point to a very fast formation of the catalyst during the preparation of the
reaction mixture. The reaction is with -48.8 kcal mol-1 extremely exothermic. Complex 242 is
therefore particularly stable with respect to the reactants and the first mechanistic proposal
(Figure 72) seems to be improbable, since the recovery of the dialkyltin oxide species would
have an energy penalty of approximately +48 kcal mol-1. Figure 73 shows the optimized
5.2. Results and Discussions
156
geometry for complex 242 and transition structure 243 and Figure 74 the energy profile for the
transformation.
Figure 73. Optimized geometry of the transition structure 243 and the resulting complex 242
Sn N3
O
Sn
O
SiN
N
N
Si
Sn
O
0.0
+13.2
-48.8
N3Si
242
243
235
241
Figure 74. Energy profile for the transformation of 242
Once the nature of the catalyst had been addressed, we examined the energetics of the
1,3-dipolar cycloaddition catalyzed by the above described complex 242. It is essential to take
into account the possible activation of both the azide and the nitrile species, as demonstrated by
Noodleman and Sharpless in their studies about the activation of the azidenitrile cycloaddition
by zinc(II) salts.17
In principle, complex 242 where the azide is bound to the tin atom could react directly
with the nitrile via a 1,3-dipolar cycloaddition to afford either of the two regioisomeric
complexes 240 or 246 (Figure 75). However, the energy barriers for these transformations,
calculated at the B3LYP level, are +49.5 kcal mol-1 and +44.0 kcal mol-1 (with respect to the
5. PREPARATION OF 5-SUBSTITUTED-1H-TETRAZOLES
157
free energy of the complex 242) for the 1,5 and the 2,5 approach, respectively (Figure 75) and
hence are similar to those calculated for the uncatalyzed reactions. Therefore this mechanism
cannot explain the observed acceleration of the reaction in the presence of the tin species.
C N
Sn N
O
N
NN
Sn N3
OSi
Si
Sn N
O
N
NN
Si
0.0-1.6
+49.5
+
C N
Sn N
O
N
NN
Sn N3
OSi
Si
Sn N
O
N
NN
Si
0.0-1.9
+
+44.0244
240
245
246
242242
232 232
Figure 75. Energetics for the cycloaddition of the azide as part of complex 242 to acetonitrile (232). Transition state geometries are shown in Figure 76
Figure 76. Optimized geometries for the transition structures 244 and 245 leading to complexes 240 and 246 through a direct 1,3-dipolar cycloaddition of complex 242 to acetonitrile (232)
On the other hand, the nitrile carbon could be activated for the cycloaddition if the
nitrogen approaches the tin atom in complex 242. Thus, the addition of complex 242 to
acetonitrile to afford complex 246 could take place via a stepwise process (Figure 77). The first
step involves the attack of the acetonitrile nitrogen to the acidic tin atom and bonding of the
azide to the nitrile carbon. This process occurs through transition structure 247 with a relative
free energy of +32.8 kcal mol-1 (Figure 77) and leads to the open-chain intermediate 248. The
5.2. Results and Discussions
158
process is endothermic with an energy penalty of +21.8 kcal mol-1. The subsequent ring closing
process, through the transition state 249, shows an energy barrier of 11.0 kcal mol-1 with respect
to the intermediate 248. The barrier with respect to the reactants (complex 242 and acetonitrile),
is exactly the same as the energy barrier for the first reaction step (Figure 77). The energy of
activation for this stepwise reaction with a prior activation of the nitrile is hence significantly
lower than that for a direct addition of the azide counterpart of complex 242. The change in the
free energy for the overall process is exothermic by 1.9 kcal mol-1.
The energy of activation for this stepwise process is lower than that for the uncatalyzed
reactions by more than 5 kcal mol-1. The crucial role of the tin apparently is the activation of the
nitrile molecule, rather than of the azide species, in the same manner as previously reported for
the zinc(II) catalyzed reaction.17
CN
NN
NSn
N
O
0.0
+21.8
+32.8
-1.9
Sn N3
OSi
Si
NSn
OSi
N
NN
N
NN
SnN
OSi
N
NNSn
N
OSi
+32.8
242
232
247
248
249
246
+
Figure 77. Energy profile for the stepwise process with a prior activation of acetronitrile (232) by complex 242
The formation of complex 246 via a stepwise mechanism explains the experimentally
observed acceleration of the reaction in the presence of the tin catalyst. In order to complete the
catalytic cycle, we have also investigated the recovery of the catalyst by means of the reaction
of 246 with a second TMSN3 molecule.
The TMS exchange between the azide and one of the tetrazole nitrogens could take
place by a concerted process through the transition structure 250 (Figure 78), as suggested by
Wittenberg and Donner.15a The reaction involves the binding of the terminal azide nitrogen in
5. PREPARATION OF 5-SUBSTITUTED-1H-TETRAZOLES
159
235 to the tin center and a simultaneous displacement of the proximal azide nitrogen from the
TMS group by the tetrazole. In the corresponding transition structure of this pathway (250) the
silicon atom has the nucleophile and the leaving group on the same side. The calculated energy
barrier for this mechanism is +47.1 kcal mol-1 and hence even higher than the barrier for the
uncatalyzed 1,3-dipolar cycloaddition.
An obvious alternative is a simple SN2 reaction of nitrogen 4 in complex 246 with the
silicon atom of the TMSN3 (235). The transition structure (251) has a relative energy of only
28.0 kcal mol-1 and regenerates complex 242 and affords N-(trimethylsilyl)tetrazole (237) after
a fast ligand exchange at the tin atom with the azide anion. This ligand exchange is expected to
take place without a perceptible energy barrier (Figure 78).
0.0
NSn
OSi
N
NN
N3Si
+47.1N
Sn
OSi
NN
N
N
Si
NN
235
246
250
0.0
NSn
OSi
N
NN
+28.0
N3Si
NSnO
Si N
NN
N3Si
235
246
251
Sn N3
OSi
N Si
N
NN
242237
+1.9
+ +
Sn N3
OSi
N Si
N
NN
242239
++1.3
Figure 78. Energy barriers for the recovery of complex 242 through a nucleophilic substitution at the silicon atom
5.2. Results and Discussions
160
5.2.3. Reaction with catalytic amounts of TMSN3 and NaN3 as the
stoichiometric reagent
For the tin-promoted azidenitrile cycloaddition, TMSN3 plays two crucial roles in the
catalytic cycle. On the one hand it forms the catalytically active complex 242 from dialkyltin
oxide 241 in a highly exothermic reaction and, on the other hand, it releases N-
(trimethylsilyl)tetrazole (237) from complex 246 and recovers the catalyst through a low energy
TMS exchange reaction between the azide and the tetrazole (Figure 78).
The above mentioned energy barrier for the TMS exchange between the azide and the
tetrazole nitrogen (Figure 78) is small in comparison with that for the cycloaddition processes
and therefore this reaction will be fast under the reaction conditions usually employed for the
synthesis of tetrazoles. However, TMSN3 in turn may be regenerated by an exchange of the
tetrazole moiety in N-(trimethylsilyl)tetrazole (237) by an azide anion derived from an azide
source such as NaN3. This reaction can take place either on the 1,5 (237) or the 2,5-regioisomer
(238). The SN2 reactions with the azide anion as the nucleophile and the tetrazolate as the
leaving group proceed via transition states 252 and 253. The barriers were calculated at the
B3LYP level to be 9.0 and 6.6 kcal mol-1 respectively, for the 1,5 and 2,5-isomers (Figure 79).
N3SiN
NN
N
N3Si
NN
NNSi
N3-
NN
NN
++ 0.0
-5.4
+6.6
N3SiN
NN
N
N3Si
NN
NNSi
N3-
NN
NN
++ 0.0
-6.0
+9.0
231
237 239
252 253
235
234
231 235
234
Figure 79. Relative energies for the transition structures for the TMS exchange between the N-(trimethylsilyl)-tetrazoles 237 and 239 and an azide anion, leading to the recovery of the TMSN3 (235). The optimized geometries for
the transition structures 252 and 253 are shown in Figure 80
5. PREPARATION OF 5-SUBSTITUTED-1H-TETRAZOLES
161
Figure 80. Optimized geometries for the transition structures 252 and 253
This remarkable result suggests a reaction with two intertwining catalytic cycles. The
first cycle involves the 1,3-dipolar cycloaddition of complex 242 to the nitrile as described in
Figure 77 and subsequent recovery of complex 242 from the formed intermediate 246 by
TMSN3. In a second cycle, TMSN3 is regenerated from the TMS-tetrazole 237/239 by an azide
anion and the tetrazolate is released. Hence, stoichiometric amounts of the expensive TMSN3
can be replaced by stoichiometric amounts of inexpensive NaN3 and catalytic amounts of
TMSN3, or even TMSCl (which will readily afford TMSN3 in the presence of the azide ion).
N
NN
N
C N
Sn N3
TMSO
Sn N
TMSO
N
NN
N3Si
N
NN
NSi
SN2
N3-
Sn N
TMSO
N3
235
237
234
231
246
242
248
232
Figure 81. New catalytic cycle deduced from DFT calculations. Both the catalyst tin complex 242 and TMS azide (235) are recovered during the transformation
In principle, azide anion (231) could also directly attack the tin atom in the intermediate
complex 246, thus regenerating complex 242 and releasing the tetrazolate anion (234) without
the need of a second molecule of TMSN3 (235) for the recovery of the catalyst. Interestingly,
attempts to locate the transition structure for this transformation resulted in a stable
pentacoordinated complex (254) (Scheme 55), in which both the azide and tetrazolate anion
5.2. Results and Discussions
162
remain bonded to the tin atom. The formation of complex 254 is exothermic by 5.0 kcal mol-1,
and no energy barrier was detected for the approach of the azide anion to the tin atom. The
release of the tetrazolate from 254 to recover complex 242 is slightly endothermic (0.8 kcal mol-1).
This means that the catalyst could be also recovered from 246 by a direct nucleophilic
substitution of the azide anion at the tin atom (Figure 82).
O
SnN
TMS
NN
N + N3-
O
Sn
TMS
N3 NN
NN
246
231
254
G = -5.0 kcal mol-1
O
Sn
TMS
N3
NN
NN
242
G = +0.8 kcal mol-1O
Sn
TMS
N3 NN
NN
254 234
+
Scheme 55
Figure 82. Stable complex (254) resulting from the approach of azide anion (231) to the tin atom in complex 246
In order to experimentally corroborate the new and advantageous reaction conditions
suggested by our theoretical study, employing only catalytic amounts of TMSN3 (or TMSCl)
and stoichiometric amounts of NaN3, we carried out the reaction of benzonitrile and NaN3 in
different solvents employing varying amounts of dibutyltin oxide and TMSCl (up to 0.15 equiv)
(Table 38). All the reactions were conducted using controlled microwave heating at 200 ºC for
15 min.
5. PREPARATION OF 5-SUBSTITUTED-1H-TETRAZOLES
163
Table 38. Conversions achieved for the reaction of benzonitrile and NaN3 with different amounts of TMSCl and Bu2SnO (% mol with respect to benzonitrile) at 200 °C for 15 min
Conversiona
%TMSCl / %Bu2SnO 0 / 0 0 / 15 15 / 15 15 / 10 15 / 5 15 / 0
Toluene < 1% < 1% 13% 27% 43% < 1%
DMA 13% 16% 51% 60% 54% 27%
DMF 11% 11% 40% 48% 44% 35%
NMP 17% 17% 60% 66% 76% 85% a HPLC-UV conversion at 190nm
Low conversions were obtained after 15 min at 200 °C in the absence of TMS species,
ranging from conversions below 1% in toluene to 17% in NMP, irrespective whether tin oxide
was present in the reaction mixture or not. As anticipated, the addition of substoichiometric
amounts of TMSCl increased the reaction rate greatly in all tested solvents. Essentially, equal
results were obtained employing (the far more expensive) TMSN3 instead of TMSCl as additive.
It is interesting to note that superior conversions were achieved with an excess of TMSCl over
dibutyltin oxide. Employing a constant amount of TMSCl in toluene, DMA or DMF as solvent,
the reaction rate increased with an increasing TMSCl/Bu2SnO ratio, passed through a maximum
and then decreased sharply when the amount of Bu2SnO was further reduced. Since the
catalytically active complex 242 can be recovered by a direct displacement of the tetrazolate
234 from intermediate 246 by azide anion, an excess of TMSCl (or TMSN3) ought not to be
required and we attribute this observed acceleration to an assistance of the TMS species in the
release of the tetrazole anion from complex 254.
Overall, the results obtained in toluene, DMF and DMA are in agreement with our new
catalytic picture in which stoichiometric amounts of NaN3 can be used to form the 1H-tetrazoles
and only catalytic amounts of the expensive tin and TMS species are required to catalyze the
transformation. However, the reaction carried out in NMP did not behave as expected.
Surprisingly, the reaction rate increased steadily with decreasing amounts of dibutyltin oxide.
Indeed, the “catalyst free” reaction was remarkably efficient. With 15% of TMSCl, but without
any tin oxide as additive, a conversion of 85% was achieved after 15 min at 200 °C. With
increasing amounts of dibutyltin oxide in the reaction mixture, however, the reaction rate is
5.2. Results and Discussions
164
reduced and approaches those observed in DMA or DMF as solvent under otherwise identical
conditions. These observations are especially intriguing considering the very similar physical
properties of the solvents DMA, DMF and NMP, suggesting that the NMP/TMSCl system
catalyzes the tetrazole formation in some way. Addition of the dialkyltin oxide will form the
stable complex 242 and will sequester TMSCl in the medium and slow down the reaction rate.
Literature data suggest that cyclic amide structures such as NMP (255) in solution are in
equilibrium with O-trimethylsilyl salts (256) when adding electrophilic reagents such as TMSCl
or TMSN3 (Scheme 56).78 This salt will react with a second equivalent of TMSCl a to afford the
VilsmeierHaack-type reagent 5-chloro-1-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrolium chloride (257) and
hexamethyldisiloxane (258) (Scheme 56).
N
O
N
OTMSCl-TMSCl TMSCl
N
Cl Cl-
+ TMS2O
255 256 257258
Scheme 56
With the aim to experimentally corroborate this hypothesis we mixed equimolar
amounts of NMP and TMSCl, and heated the mixture at 200 °C for 5 min in order to reproduce
the reaction conditions. The reaction mixture was subsequently cooled, and diethyl ether was
added slowly to precipitate a white hygroscopic crystalline solid, whose structure was assigned
to 5-chloro-1-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrolium chloride (257) by means of 1H and 13C NMR
spectroscopy. To further confirm the structure of the isolated product we carried out the reaction
of NMP with oxalyl chloride, a reagent known to provide VilsmeierHaack-type intermediates
upon reaction with NMP.79 Thus, to a cooled solution of NMP in diethyl ether was slowly added
a solution of oxalyl chloride in the same solvent. Immediately, a white solid crystallized from
the reaction mixture. The 1H NMR spectra of the strongly hygroscopic compound confirmed the
proposed structure for dihydropyrrolium chloride 257 (Figure 83). Indeed, the pure isolated
78 A. R. Bassindale, T. Stout, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3403, and references therein. 79 D. C. Smith, S. W. Lee, P. L. Fuchs, J. Org Chem. 1994, 59, 348.
5. PREPARATION OF 5-SUBSTITUTED-1H-TETRAZOLES
165
compound 257, obtained by the known reaction of NMP and oxalyl chloride, exhibited a
marked catalytic activity for the 1,3 dipolar-cycloaddition. Added in catalytic amounts (0.15
equiv) to benzonitrile and NaN3 in NMP as solvent resulted in a >90% conversion after heating
the mixture at 200 ºC for 15 min.
Figure 83. 1H NMR spectra of NMP (top), the VilsmeierHaack-type structure 257 obtained through reaction of NMP with oxalyl chloride (middle), and of the solid obtained by treatment of NMP with TMSCl (bottom)
An excess of NaN3 in the mixture of TMSCl in NMP which as demonstrated contains
dihydropyrrolium chloride 257 presumably will displace the chlorine atoms in 257 to afford 5-
azido-1-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrolium azide (230) (Scheme 57). Similar anion
displacements with NaN3 have been previously described for VilsmeierHaack-type
structures.80
N
Cl Cl-
257
2NaN3 N
N3 N3-
230
+ 2NaClN
N3
230'
N3
Scheme 57
80 R. A. Breitenmoser, H. Heimgartner, Helv. Chim. Acta, 2002, 85, 885.
5.2. Results and Discussions
166
Ionic dihydropyrrolium azide 230, which is expected to exist in equilibrium with its
covalently bonded isomeric equivalent 230', exhibits a pronounced positive charge at carbon C-
2, and a marked Lewis acid character and thus could participate in the azidenitrile 1,3-dipolar
cycloaddition in an analogous fashion as other Lewis acids such as zinc(II) salts or the tin
species (Figure 84).
N
N3 N3-
N
N3 N
N3
N
N3 N
NN
N
N C
N3-
N
N N
N
230232234
231
259260
Figure 84. Proposed catalytic cycle for the tetrazole formation assuming species 230 as catalyst
Attempts to prepare and isolate 5-azido-1-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrolium azide (230)
by direct reaction of NMP and TMSN3 in analogous manner as described for dihydropyrrolium
chloride 257 were unsuccessful. When heating a NMP-TMSN3 mixture, 230 could not be
detected by NMR analysis. As emphasized above, the uncatalyzed reaction of benzonitrile with
TMSN3 is even slower than the uncatalyzed reaction with NaN3. However, with NaN3 as reagent
and substoichiometric amounts of TMSN3 the achieved conversions were excellent. This
suggests that the formation of dihydropyrrolium azide 230 from TMSN3 and NMP requires the
presence of the azide anion, while the formation of dihydropyrrolium chloride 257 which can
be considered as a precatalyst has no need of assistance.
In principle solvents such as DMA and DMF should exhibit a similar behavior as NMP
when carrying out reactions in those solvents. However, excellent conversions were only
achieved when using the cyclic amide NMP. The reactions and consequently the in situ
formation of dihydropyrrolium chloride 257 from NMP and TMSCl are performed at high
5. PREPARATION OF 5-SUBSTITUTED-1H-TETRAZOLES
167
temperatures. Under these conditions, NMP must show a significantly higher nucleophilicity in
comparison to the acyclic amides, since the rotation of the amide bond at high temperatures
should notably decrease the electronic density over the oxygen atom. Even though the formation
of VilsmeierHaack-type species in DMFTMSCl and DMATMSCl mixtures is apparently
limited at high temperatures, these compounds presumably are present so some extent in the
reaction mixtures. This may explain the slightly improved conversions when the reaction is
carried out in the presence of TMSCl (from 13% to 27% and from 11% to 35% in DMA and
DMF, respectively) (Table 38).
The new catalyst for the tetrazole formation has demonstrated an experimental
efficiency superior to that observed for the tin species under identical reaction conditions. The
theoretical calculations of the energetics involved during the transformation of the nitrile to the
tetrazole as outlined in the Figure 84 can help to understand the nature of the catalyst and the
mechanism of acceleration. Thus, we calculated at the same level of theory the 1,3-dipolar
cycloaddition assisted by structure 230 as Lewis acid.
The catalyst is expected to be in equilibrium between the covalently bonded gemminal
diazide species (230'), and the ionic pair 230. The geometries of both structures were optimized,
as well as the transition structure for the interconversion of the two species. As expected, the
energy barrier for the conversion is very low (1.5 kcal mol-1), which points to a very fast
equilibrium. The ionic structure (230) is more stable than the covalently bonded structure (230')
by 1.7 kcal mol-1 (Scheme 58). Therefore, the ionic structure free energy will be used as the
reference for the calculations of the energy barriers.
N
N3 N3-
N
N3N3
230' 230
G = 1.5 kcal mol-1
G = -1.7 kcal mol-1
Scheme 58
5.2. Results and Discussions
168
The charge distribution in dihydropyrrolium azide 230 reveals a pronounced positive
charge at the C-2 atom (Figure 85). This suggests that the carbon could have a marked Lewis
acid character. The Lewis acidity of this structure or its ability to gain electronic density can be
related to the LUMO energy. The lower the LUMO energy, the larger will be the ability to gain
electronic density. The analysis of the molecular orbitals (Figure 85) shows a lower LUMO
energy for dihydropyrrolium azide 230 in comparison to the tin complex 242. In addition, the
coefficients show that the LUMO is mainly located at the carbon atom adjacent to the
dihydropyrrolium nitrogen, indicating that this atom will act as the Lewis acid center.
N
N N3-
+0.473[0.155]
-0.361[-0.125]
NN -0.273
[0.012]
-0.224[-0.017]
Sn N
OSi
N
N
+1.175
-0.840
+1.235
-0.588
ELUMO -0.429EHOMO -6.932
ELUMO -2.267EHOMO -5.156
Figure 85. Charge distribution and orbital energies (au) for the HOMO and LUMO (coefficients
in brackets) in dihydropyrrolium azide 230 (left) and tin complex 242 (right)
In order to corroborate this hypothesis we have calculated the energetics involved in the
catalytic cycle depicted in Figure 84. The process starts with the approach of the nitrile to the
positively charged atom of the ionic form of the dihydropyrrolium azide 230. This process can
occur without appreciable energy barrier. The approach of the azide to the carbon atom of the
activated nitrile is expected to have a very small energy barrier, similar to that found for the
corresponding reaction of the tin-catalyzed process (Figure 77). However, attempts to locate this
saddle point were unsuccessful. In all cases the carbonnitrogen bond was formed during the
geometry optimization process. In order to further confirm the lack of a barrier for this process
we calculated the approach of the azide to the positively charged atom, with intervals of 0.05 Å,
optimizing the geometry for each step. This C-N bond length scan does not reveal any energy
maximum. In contrast, in the case of the nitrileazide bond formation for the tin-catalyzed
reaction this method succeeded locating the transition structure. Presumably, the above
mentioned higher Lewis acid character of the positively charged carbon atom of
5. PREPARATION OF 5-SUBSTITUTED-1H-TETRAZOLES
169
dihydropyrrolium azide 230 in comparison with that of the tin atom in complex 242 makes the
formation of the intermediate 259 (Figure 86) a very fast process.
N
N3 N3-
N
N3 N
N3 N
N3 N
NN
N
N C
0.0
+20.0
+29.4
N
N3 NN
NN
+1.7
N
N3N3
N C
+1.7
+3.2
+
+
230230'
259
260
261
232
232
Figure 86. Energy profile for the tetrazole formation assisted by the organocatalyst 230
The overall barrier for the formation of the tetrazole ring is +29.4 kcal mol-1 and hence
lower than the barrier of the tin-catalyzed pathway by more than 3 kcal mol-1. This explains the
higher reaction rate of the reaction in NMP with catalytic amounts of TMSCl in the absence of
tin oxide compared to the dialkyltin oxide/TMSCl catalyzed reaction under otherwise identical
conditions. Since the formation of tin complex 242 is a very fast and an irreversible process, the
addition of diakyltin oxide to the NMPTMSCl mixture reduces the amount of TMSCl
available to generate the organocatalyst 230, and consequently decreases the reaction rate for
the tetrazole formation to the rate of the less efficient process catalyzed by complex 242 (Table
38).
After 1,3-dipolar cycloaddition promoted by dihydropyrrolium azide 230, the
organocatalyst is recovered through a nucleophilic substitution at the carbon. This is expected to
be a SN1 process, since the positive charge on the carbon would be stabilized by the adjacent
nitrogen and the azide group. After the dissociation of the tetrazolate anion, a new azide anion
provided by the azide source (NaN3) would regenerate catalyst 230. The calculated energy
barrier for the dissociation of the tetrazolecatalyst complex is with 6.0 kcal mol-1 (Scheme 59)
5.2. Results and Discussions
170
similar to that calculated for the recovery of TMSN3 from TMS tetrazolate by nuclear
substitutions at the silicon atom.
N
N3
N
NN3
0.0 -4.9
G = +6.0
NN
N N
N N
N
260 260'
Scheme 59
5. PREPARATION OF 5-SUBSTITUTED-1H-TETRAZOLES
171
5.2.4. Scope of the new organocatalyst
The surprisingly high efficiency of the organocatalyst 230 in accelerating the formation
of tetrazoles prompted us to optimize the reaction conditions and to explore the preparative
scope of the transformation. The optimization of the reaction conditions was carried out using
benzonitrile as a model substrate, 0.15 equiv of TMSCl, and 1.2 equiv of NaN3. A set of
optimization studies involving different temperatures and reaction times were performed under
microwave conditions in order to achieve optimum yields (Figure 87), with the best set of
conditions found to be 15 min of heating at 220 °C.
1015
2025
200
220
240
70
75
80
85
90
95
100
Co
nve
rsio
n (
%)
time (min)
T (ºC)
200
220
240
Figure 87. Conversions achieves at different reaction conditions in the coupling of benzonitrile and NaN3 catalyzaed by 230
In order to assess the scope and limitations of the organocatalyzed cycloaddition we
tested a series of nitriles with both electron-withdrawing and electron-donating substituents. The
heating times for these cycloadditions ranged from 15 to 25 min, depending on the reactivity of
the substrate. Table 39 shows the results obtained for the tested nitriles leading to isolated
product yields >80% in all studied examples. The results presented herein represent a significant
improvement compared to previously described methods for azidenitrile cycloadditions using
5.2. Results and Discussions
172
catalysts based on tin or zinc metals. In addition, the present organocatalyst has the advantage of
low price, ease of handling, and low toxicity. As no acid is involved, the conditions can be
regarded as safe since no hydrogen azide (HN3) will be liberated.81
Table 39. Preparation of tetrazoles 227 in the presence of organocatalyst 230 (Scheme 54, M = Na)a
Substrate Time (min)
Yield (%)b
Substrate Time (min)
Yield (%)b
227a CN
15 79 227f
CN
NO2
15 96
227b CN
15 95 227g CN
20 96
227c CN
Cl 20 82 227h
CN
Cl 25 86
227d CN
F3C
15 93 227i O CN
15 92
227e
CN
OCH3
15 87
a Reaction conditions: 1 mmol nitrile, 1.2 mmol NaN3, 0.15 mmol TMSCl, 1.0 mL NMP. Single-mode microwave heating at 220 °C. b Isolated yield
81 B. Gutmann, J.-P. Roduit, D. Roberge, C. O. Kappe, Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 7101.
6. Computational and Experimental
Investigations on the Mechanism of the
MoritaBaylisHillman Reaction
6. MECHANISM OF THE MORITA-BAYLIS-HILLMAN REACTION
175
6.1. Introduction
The MoritaBaylisHillman (MBH) reaction is arguably one of the most powerful and
versatile carboncarbon bond forming methods in organic synthesis.19,20 In this catalytic
reaction between a carbonyl-based electrophile and a Michael acceptor densely functionalized
products containing a new stereocenter can be obtained in a single-step operation without
generating any waste or byproducts. Because of its atom economic nature, the utilization of
relatively simple starting materials, and its comparatively wide substrate scope, this
carboncarbon bond forming protocol has found numerous applications in synthetic organic
chemistry in the past two decades, including the development of asymmetric and intramolecular
versions.19,20
NR'3
R'3N
OMe
O
H
R'3N
OMe
OO
R
H
OMe
O
H
O
R
OH
R
O
OMe
199
263266
262
264265
H
__
Scheme 60. The MoritaBaylisHillman (MBH) general reaction mechanism proposed by Hill and Isaacs
Despite the fact that the MBH reaction has been first described more than 40 years
ago,82 there is still an ongoing debate in the scientific community on the exact reaction
mechanism and the kinetics of this important synthetic transformation. While the global
mechanistic sequence and catalytic cycle shown in Scheme 60 first suggested by Hill and Isaacs
82 (a) K. Morita, Z. Suzuki, H. Hirose, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1968, 41, 2815. (b) A. B. Baylis, M. E. D. Hillman, German Patent 2155113, 1972; Chem. Abstr. 1972, 77, 34174q.
6.1. Introduction
176
in the late 1980’s is widely accepted today,83 the current discussion is focusing on the
mechanism of the proton 1,3-shift and the nature of the rate-determining step (RDS). Based on
the initial attempts to shed light on the reaction mechanism through kinetic studies by Hill and
Isaac,83 the proposed RDS was assumed to be the carboncarbon bond formation in the aldolic
addition reaction of the zwitterionic amine-acrylate adduct 264 and an aldehyde molecule 199.
This proposal was supported by subsequent independent investigations including the
interception of all key intermediates using electrospray ionization with mass and tandem mass
spectrometry84 and X-ray analysis of one the intermediates in the catalytic cycle (264).85
NR'3 (262)
R'3N
OMe
O
OMe
O
O
R
H
H
R'3N
OMe
OO
R
HR
O
O
R
R'3N
OMe
OO
R
H
R'3N
OMe
OO
R
H
RO
O
R
OH
R
O
OMe
R'3N
OMe
OO
R
H
H OR''
R'3N
OMe
OOH
R
Aggarwal's proposalMcQuade´s proposal
_
_
264
265
266199
263
H
H199
H
199
Figure 88. Current mechanistic proposals for the MoritaBaylisHillman (MBH) reaction
83 (a) J. S. Hill, N. S. Isaacs, J. Phys. Org. Chem. 1990, 3, 285. (b) J. S. Hill, N. S. Isaacs, J. Chem. Res. 1988, 330. (c) J. S. Hill, N. S. Isaacs, Tetrahedron Lett. 1996, 27, 5007. 84 L. S. Santos, C. H. Pavam, W. P. Almeida, F. Coelho, M. N. Eberlin, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4330. 85 E. Drewes, O. L. Njamela, N. D. Emslie, N. Ramesar, J. S. Field, Synth. Commun. 1993, 23, 2807.
6. MECHANISM OF THE MORITA-BAYLIS-HILLMAN REACTION
177
However, more recently the groups of McQuade86 and Aggarwal87 reinvestigated the
kinetics of the MBH reaction by means of the kinetic isotope effect (KIE) employing an α-2H
acrylate precursor and proposed the RDS to be the proton transfer step 265 266. In the above
mentioned experiments Aggarwal also observed that the reaction shows autocatalysis after
approx. 20% conversion,87 whilst McQuade observed a second order character for the aldehyde
in the reaction.86 Based on these experimental findings two new mechanistic hypotheses were
proposed as outlined in Figure 88. The viewpoints differ in the manner in which the hydrogen
migration takes place, and till date this question has not been fully resolved. In fact, recent
electrospray ionization mass spectrometry studies provide strong experimental evidence that
both mechanisms are possible.88
The ongoing debate about the character of the key pathways and transition states
prompted Aggarwal and Harvey to perform a detailed computational study on the MBH
reaction.89 In their work, the role of the alcohol species (methanol) along with the mechanism
proposed by McQuade with a second order kinetics for the aldehyde were discussed. However,
these theoretical investigations could not completely address all the known experimental
findings in the MBH reaction, such as the observed second-order kinetics for the reaction even
in the presence of protic solvents86 (which was hypothesized by Aggarwal and Harvey to be the
result of different aldehyde reactivities), or the important influence of temperature on the
reaction thermodynamics.19,20 In our opinion, these open points are likely to be the result of the
recently discovered extremely poor performance of the chosen computational method (B3LYP)
in predicting the barrier heights for the MBH reaction,90 and the lack of vibrational analysis
which only allows to estimate free energies.
86 (a) K. E. Price, S. J. Broadwater, H. M. Jung, D. T. McQuade, Org. Lett. 2005, 7, 147. (b) K. E. Price, S. J. Broadwater, B. J. Walker, D. T. McQuade, J. Org. Chem. 2005, 70, 3980. 87 V. K. Aggarwal, S. Y. Fulford, G. C. Lloyd-Jones, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1706. 88 G. W. Amarante, H. M. S. Milagre, B. G. Vaz, B. R. V. Ferreira, M. N. Eberlin, F. Coelho, J. Org. Chem. 2009, 74, 3031. 89 R. Robiette, V. K. Aggarwal, J. N. Harvey, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15513. 90 J. N. Harvey, Faraday Discuss. 2010, 145, 487.
6.1. Introduction
178
Apart from the Aggarwal/Harvey investigation mentioned above, a few additional
computational studies recently appeared in the literature attempting to address mechanistic
questions in the MBH reaction, including the addition of explicit water or methanol molecules.91
However, in all these studies the inappropriate B3LYP method was used, or potential electronic
energies were employed to describe the energetics instead of the more adequate free energies. In
this context, it should be mentioned that the theoretical approach of Sunoj,92 who employed
CBS-4M and mPW1K methods to compute the free energy barriers for the reaction, is
interesting but only compares the energetics of the direct proton transfer pathways (via a four-
membered transition structure) and the proton 1,3-shift assisted by water, omitting the
possibility of the assistance by a second molecule of aldehyde or other protic species.
In the present work we present a detailed computational and experimental re-
investigation on the amine-catalyzed MBH reaction of benzaldehyde with methyl acrylate. In
particular, issues relating to the hitherto neglected temperature dependence of the
thermodynamic properties which prevents the use of elevated temperatures as an activation
method in the otherwise sluggish MBH reaction are addressed. In addition, we
computationally reinvestigate, employing the recently introduced M06-2X method93 which
provides accurate thermodynamics for carbon-carbon bond forming reactions,94 all the
previously suggested mechanistic proposals for this transformation, emphasizing on the most
controversial step: the proton migration from the α-carbon to the oxygen derived from the
aldehyde counterpart (Figure 88). In order to fully address the mechanistic conundrum
surrounding the MBH reaction, we also take into consideration the reagents/additives reported
in the literature to activate this proton migration step: a second molecule of aldehyde,86
alcohols,95 water,96 phenol,97 and the observed autocatalysis.87 Gratifyingly, these new
91 (a) J. J. Xu, THEOCHEM 2006, 767, 61. (b) J. Li, J. Theor. Comput. Chem. 2010, 9, 65. (c) F. Jian-Fen, Y. Chun-Hong, H. Liang-Jun, Int. J. Quantum Chem. 2009, 109, 1311. (d) L. Dong, S. Qin, Z. Su, H. Yang, C. Hu, Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 3985. 92 (a) D. Roy, R. B. Sunoj, Org. Lett. 2007, 9, 4873. (b) D. Roy, R. B. Sunoj, Chem. Eur. J. 2008, 14, 10530. (c) D. Roy, C. Patel, R. B. Sunoj, J. Org. Chem. 2009, 74, 6936. 93 Y. Zhao, D. G. Truhlar, Theor. Chem. Acc. 2008, 120, 215. 94 S. N. Pieniazek, F. R. Clemente, K. N. Houk, Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 7746. 95 V. K. Aggarwal, I. S. Emme, Y. Fulford, J. Org. Chem. 2003, 68, 692.
6. MECHANISM OF THE MORITA-BAYLIS-HILLMAN REACTION
179
calculations can rationalize all existing experimental evidence, and most importantly, can settle
the argument about the character of the hydrogen migration step, in particular the Aggarwal
versus McQuade proposals (Figure 88). Based on the present theoretical study and a
reinterpretation of the available kinetic data it can be concluded that both mechanisms are
competing reactions, and depending on the reaction progress and conditions either of the two
pathways is favored.
96 J. Cai, Z. Zhou, G. Zhao, C. Tang, Org. Lett. 2002, 4, 4723. (b) V. K. Aggarwal, D. K. Dean, A. Mereu, R. Williams, J. Org.Chem. 2002, 67, 510. 97 C. Faltin, E. M. Fleming, S. J. Connon, J. Org. Chem. 2004, 69, 6496.
6.2. Results and discussion
180
6.2. Results and Discussion
6.2.1. Temperature dependence of thermodynamic properties
For the present study we have chosen the reaction between benzaldehyde (199a) and
methyl acrylate (263) catalyzed by diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO) (262) in methanol as
model system, since this reaction can be considered the archetypal MBH reaction and is one of
the most experimentally studied examples (Scheme 61).19-20 The most relevant experimental and
theoretical mechanistic studies on the MBH reaction by McQuade86 and Aggarwal87,89 were also
carried out using this system. Additional experimental data using 4-nitrobenzaldehyde (199d)
instead of benzaldehyde have also been reported.7
O
OMe
O
H +
OH
OMe
OmethanolDABCO
199a-b,199d 263 266a-b,266dR R
a: R = H, b: R = OMe d: R = NO2,
Scheme 61. The DABCO-catalyzed MoritaBaylisHillman (MBH) reaction of aryl aldehydes (199) with methyl acrylate (263)
The available computational data on this transformation, with similar energies for the
reactants and the product, point to a reversible character for the MBH reaction. However, in a
previous study86 attempts to experimentally observe the reversibility of this model reaction (the
reaction of 199a was chosen in this study) were unsuccessful. In order to clarify this issue for
our model system, a purified sample of MBH adduct 266a was re-subjected to the reaction
conditions. After dissolving adduct 266a in methanol in the presence of DABCO (2 equiv) and
heating the mixture at 120 ºC for 1 h the formation of aldehyde substrate 199a in considerable
amounts (~68% by GC-FID) was observed. Importantly, letting the reaction mixture stand a
room temperature and monitoring the progress continuously by GC-FID the equilibrium again
shifted to the product side, with 72% MBH adduct 266a being observable after 24 h. These
6. MECHANISM OF THE MORITA-BAYLIS-HILLMAN REACTION
181
simple experimental studies not only verify the reversible character of the MBH reaction, but
also point to a strong temperature dependence of the equilibrium constant, in the sense that the
adduct (266a) is favored at low temperatures, whilst the reactants 199a + 263 are the major
species at elevated temperatures.
This temperature dependence can in principle be observed in computational studies on
the MBH reaction. In the previous theoretical study by Aggarwal and Harvey89 no frequency
analysis of the stationary points is presented, thus avoiding the chance to determine any
temperature influence. The Sunoj theoretical work92 employs free energies, but focuses on the
reaction energy barriers omitting the energetics of the global process. The DFT method used in
most of the above mentioned papers is B3LYP. This DFT method along with the 6-311+G(d,p)
basis set and the SMD solvation method (using methanol as solvent) predicts a reaction free
energy of +14.4 kcal.mol-1 at 298.15 K for the MBH reaction 199a + 263 266a (Scheme 61) .
This is obviously incorrect since the reaction is spontaneous at room temperature. This
erroneous energetics along with previous observations90 about the energy barriers computed
with this DFT method clearly reveal the inadequacy of the B3LYP approach to model the MBH
reaction.
To understand the temperature influence in the MBH thermodynamics a more accurate
computational approach is therefore required. For the present work the ab initio method MP2,
with the 6-311+G(d,p) basis set was selected. The geometries were optimized including the
solvent effect (SMD model, methanol as solvent). At this theoretical level we obtained the
theoretical enthalpy and entropy of reaction, -15.0 kcal mol-1 and -45.01 cal mol-1 K-1,
respectively. With these data we were able to display the dependence of free energy of reaction
ΔG and of the equilibrium constant Keq with the temperature, as depicted in the Figure 89.
6.2. Results and Discussion
182
Figure 89. Theoretical (line) and experimental (dots) temperature dependence of the equilibrium constant Keq (left) and free energy ΔG (right) in the MBH reaction of benzaldehyde (199a) with methyl acrylate (263) (Scheme 61)
Noticeably, above approx. 330 K (57 °C) the reaction becomes endergonic, providing a
rationalization for the fact that MBH reactions generally cannot be performed at elevated
temperatures.19,20 To further confirm this hypothesis experimentally, we carried out the reaction
shown in Scheme 61 at different temperatures ranging from 293 to 383 K (20-90 °C) (above this
temperature range it is difficult to avoid the decomposition of the DABCO catalyst and the
polymerization of methyl acrylate). The different equilibrium constants were obtained taking
data points from 3 h to 7 d using GC-FID monitoring, and from these values the experimental
enthalpy and entropy of reaction were calculated. These values resulted to be ΔH = -13.94 kcal
mol-1 and ΔS = -41.3 cal mol-1 K-1. The experimental plots (Figure 89) show endergonic
reactions above approx. 330 K (57 °C), as the ab initio calculations predicted, and experimental
thermodynamic properties very close to the MP2 theoretical values.
In principle, the fact that the equilibrium constant of a chemical reaction can be
temperature dependent is well known.98 The switch of ΔG from exergonic to endergonic
(negative to positive), which turns K > 1, occurs at a temperature given by equation (8). The
MBH reaction is somewhat unusual since its enthalpy and entropy values in equation (8) result
in a switch to endergonic reaction near to room temperature (ΔH/ΔS ~ 330 K). This coincidence
results in a rare inversion of the equilibrium when increasing the temperature even slightly.
98 P. Atkins, and J. de Paula, in Physical Chemistry for the Life Sciences, 1st Ed., W.H. Freeman, 2005, Chapter 4, pp. 151-199.
6. MECHANISM OF THE MORITA-BAYLIS-HILLMAN REACTION
183
S
HT 0ΔSTΔH
(8)
The MBH reaction using 4-nitrobenzaldehyde (199d) as starting material presents an
interesting case since this substrate has also been widely used in the MBH reaction,19,20
including the McQuade kinetic studies on the reaction mechanism.86 In addition, some authors
have shown that using 4-nitrobenzaldehyde as a substrate the reaction can be heated (for
example using microwave dielectric heating),99 which points to a likely change in the
temperature effect. Therefore, similar experiments and calculations were performed using 4-
nitrobenzaldehyde (199d) and methyl acrylate (263) under otherwise identical conditions.
Figure 90 shows a comparison between the experimental temperature dependence of the
equilibrium constants and free energies for the MBH reactions using benzaldehyde (199a) and
4-nitrobenzaldehyde (199d) as substrates. The difference in thermodynamic properties between
the two substrates confirms the possibility of carrying out MBH reactions with 4-
nitrobenzaldehyde (199d) at higher temperatures, as this process becomes endergonic only at
temperatures above approx. 380 K (107 ºC). This suggests that using, for an example, an excess
of acrylate 263, comparatively high conversions can be achieved even at elevated temperatures.
Figure 90. Experimental temperature dependence of the equilibrium constant Keq (left) and the free energy ΔG (right) in the MBH reaction of 4-nitrobenzaldehyde (199d) with methyl acrylate (263). For comparison purposes, the
experimental free energy data for benzaldehyde (199a) (cf. Figure 89) are also shown (blue line). Experimental thermodynamic data for 4-nitrobenzaldehyde (199d): ΔH = -19.01 kcal mol-1 and ΔS = -50.1 cal mol-1 K-1
99 For a review on microwave-assisted MBH reactions, see: R. O. M. A. de Souza, L. S. M. Miranda, Mini Rev. Org. Chem. 2010, 7, 212.
6.2. Results and Discussion
184
To further confirm the suitability of the selected ab initio method for these
investigations, we also calculated the theoretical plot for the temperature dependence for the 4-
nitrobenzaldehyde reaction at the same level of theory (Figure 91). In addition, the data for 4-
methoxybenzaldehyde (199b), which could not be experimentally assessed because of the
exceedingly long reaction times, are also included. As expected, the theoretical plot for the 4-
nitrobenzaldehyde reaction is displaced to higher temperatures with respect to benzaldehyde in
agreement with the experimental data. For 4-methoxybenzaldehyde the calculations indicate the
opposite effect and thus an unfavored reaction. This explains the low conversions and yields
obtained with electron-donor substrates, and reveals the endergonic character of these MBH
reactions even at moderate temperatures.19,20
Figure 91. Comparison of theoretical temperature dependence on the free energies ΔG for the MBH reaction using benzaldehyde (199a), 4-methoxybenzaldehyde (199b), and 4-nitrobenzaldehyde (199d) as substrates. Computed
(MP2) thermodynamic data: 4-methoxybenzaldehyde (199b): (MP2): ΔH = -13.7 kcal mol-1 and ΔS = 45.4 cal mol-1
K-1. 4-nitrobenzaldehyde (199d): ΔH = -16.18 kcal mol-1 and ΔS = -46.0 cal mol-1 K-1
Since the MBH reaction is known to be rather sluggish generally requiring long reaction
times, interest in the past decades has focused on methods to accelerate this synthetically very
useful process.19,20 In the context of our temperature dependence studies, the use of microwave
irradiation is particularly interesting. Since the proposed mechanism for the MBH reaction
involves a series of polar (zwitterionic) intermediates (Figure 88) the possibility of the
6. MECHANISM OF THE MORITA-BAYLIS-HILLMAN REACTION
185
involvement of so-called nonthermal microwave effects, stabilizing these intermediates (or
transition states) cannot be ruled out.100,101 Essentially, nonthermal microwave effects have been
postulated to result from a proposed direct interaction of the electric field with specific
molecules in the reaction medium that is not related to a macroscopic temperature effect. It has
been argued, for example, that the presence of an electric field leads to orientation effects of
dipolar molecules or intermediates and hence changes the pre-exponential factor A or the
activation energy (entropy term) in the Arrhenius equation for certain types of reactions.101
Furthermore, a similar effect has been proposed for polar reaction mechanisms, where the
polarity is increased going from the ground state to the transition state, resulting in an
enhancement of reactivity by lowering of the activation energy.101 Specific microwave effects
have been suggested for a wide variety of synthetic transformations,101 including for the MBH
reaction.99
In order to establish if nonthermal microwave effects are involved in MBH reactions
carried out in a microwave field, we have repeated the experiments involving benzaldehyde as
substrate described above using a single-mode microwave reactor instead of a standard
conductive heating method. Using internal temperature monitoring employing a fiber-optic
probe to ensure that accurate reaction temperatures are obtained, no difference in the kinetic
data compared to standard conductive heating were obtained. In addition, to assure that the
electric field component of the microwave irradiation has no effect on the reaction energetics,
we also included a field of 105 V m-1 into the theoretical calculations, a field strength that is
approx. 10 times higher than that typically attained in a commercial single-mode microwave
100 For a more detailed definition and examples for thermal, specific and nonthermal microwave effects, see: (a) C. O. Kappe, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6250. (b) C. O. Kappe, D. Dallinger, S. S. Murphree. Practical Microwave Synthesis for Organic Chemists - Strategies, Instruments, and Protocols; Wiley-VCH, Weinheim, 2009, pp. 20-44. 101 For leading reviews on microwave effects, see: (a) L. Perreux, A. Loupy, Tetrahedron 2001, 57, 9199. (b) L. Perreux, A. Loupy, in Microwaves in Organic Synthesis, A. Loupy, Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2002, chapter 3, pp 61. (c) L. Perreux, A. Loupy, in Microwaves in Organic Synthesis, 2nd ed.; A. Loupy, Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2006, chapter 4, pp 134. (d) A. de la Hoz, A. Diaz-Ortiz, A. Moreno, Chem. Soc. Rev. 2005, 34, 164. (e) A. de la Hoz, A. Diaz-Ortiz, A. Moreno, in Microwaves in Organic Synthesis, 2nd ed.; A. Loupy, Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2006, chapter 5, pp 219.
6.2. Results and Discussion
186
reactor.102 Since very small changes are expected in the thermodynamic properties of the
reaction when including an electric field of this strength, we improved the default accuracy of
the Gaussian09 software in order to detect these very small changes. Thus, the SCF convergence
criteria were set to 10-10 atomic units, and the 2-electron integral accuracy parameter was set to
10-14. The “NoVarAcc” keyword was also included in order to switch to full integral accuracy in
the SCF calculation. Table 40 collects the thermodynamic properties and theoretical equilibrium
constants for the MBH reaction of benzaldehyde with methyl acrylate in methanol at 298.15 K
in the presence and absence of a static electric field with a strength of 105 V m-1. The observed
differences are very small and rule out the possibility of any direct electric field effects
(orientation effects) derived from microwave irradiation on the reaction. These theoretical
calculations therefore confirm, as has already been discussed by Stuerga,103 that the electric field
in microwave reactors is orders of magnitude too small to influence the thermodynamic
properties of a chemical reaction, and therefore makes the existence of nonthermal microwave
effects extremely unlikely.
Table 40. Calculated thermodynamic properties for the MoritaBaylisHillman reaction of benzaldehyde (199a) with methyl acrylate (263) in the presence and absence of an electric field
Electric Field Strength (V m-1)
ΔH (kcal.mol-1) ΔS (kcal.mol-1) ΔG (kcal.mol-1) Keq
--- -14.9240 -45.111 -1.4742 12.012
105 -14.9240 -45.113 -1.4736 12.000
102 (a) J. Robinson, S. Kingman, D. Irvine, P. Licence, A. Smith, G. Dimitrakis, D. Obermayer, C. O. Kappe, Phys. Chem. Chem. Phys. 2010, 12, 4750. (b) J. Robinson, S. Kingman, D. Irvine, P. Licence, A. Smith, G. Dimitrakis, D. Obermayer, C. O. Kappe, Phys. Chem. Chem. Phys. 2010, 12, 10793. 103 D. Stuerga, in Microwaves in Organic Synthesis, 2nd ed.; A. Loupy, Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2006, chapter 1, pp 1.
6. MECHANISM OF THE MORITA-BAYLIS-HILLMAN REACTION
187
6.2.2. Theoretical calculations on the proposed mechanisms for the MBH
reaction
The excellent agreement between the computed and experimental thermodynamic
properties for the MBH reaction described above and the recently discovered poor performance
provided by B3LYP, suggest that a computational re-investigation of the reaction pathway of
the MBH reaction utilizing a proper level of theory would be highly desirable. Unfortunately,
the time cost for computing at the MP2/6-311+G(d,p) level some of the transition states in the
proposed reaction mechanisms is prohibitively expensive. Accordingly, it was necessary to find
a suitable DFT method that is able to reproduce, at least qualitatively, the thermodynamics of
the MBH reaction with a reasonable time cost. To accomplish this goal we have evaluated the
M06-2X method, which has been shown to deliver improved thermodynamics for carbon-
carbon bond forming reactions, along with the 6-311G(d,p) basis set, optimizing the geometries
including the solvent effects through the SMD solvation approach (using methanol as solvent).
This approximation provided reasonably good values for the thermodynamic properties for the
benzaldehyde case of ΔH = -12.7 kcal mol-1 and ΔS = -43.54 cal mol-1 K-1, very close to the
experimental and comparable to the MP2 values (see above), in stark contrast with the poor
performance obtained through the B3LYP approach, which predicts a value for the reaction
enthalpy of ΔH = +1.4 kcal mol-1, which result in a ΔG = +14.4 kcal mol-1. To evaluate if this
DFT method can also model the effect of the nitro group, we calculated the thermodynamics for
the 4-nitrobenzaldehyde reaction, which were found to be -15.1 kcal mol-1 and -46.5 cal mol-1 K-1,
again being very close to the MP2 results (see above).
Since along the mechanistic pathways several diastereomeric transition structures can be
formed, all the possibilities have been investigated in the Sections below. However, for the sake
of clarity, only the more energetically favored diastereomeric pathways and are presented.
6.2. Results and Discussion
188
6.2.2.1. Carbon-carbon bond formation
All mechanistic proposals for the MBH reaction start with the formation of the
intermediate 265 (Scheme 60 and Figure 88). The first step is the reversible Michael addition of
the tertiary amine, in this study DABCO (262), to methyl acrylate (263), with an energy barrier
of 15.3 kcal mol-1. The formation of the initial zwitterionic intermediate 264 is endothermic by
11.0 kcal mol-1. The coupling of 264 with the benzaldehyde is an aldol addition and one of the
proposed rate-determining steps (RDS) for the MBH reaction to produce intermediate 265. The
barrier for the formation of 265 is 20.2 kcal mol-1 with respect to the separated reactants,
through the S,R stereoisomer. Figure 92 shows the calculated energy profile for the formation of
the intermediates, and Figure 93 the optimized geometry for the key transition state 268. From
this structure there are different proposals for the formation of the MBH adduct 266 (Figure 88),
in which the proton transfer pathway is the crucial problem to understanding the overall process.
HOCH3
O
PhCHO
N
N
HOCH3
O
N
N
OCH3
O
N
N
H
Ph
OHOCH3
O
N
N
OCH3
O
N
N
HPh
O
0.0
+11.0
+15.3
199a 263
262
267
264
268 +20.2
265 +14.8
Figure 92. Energy profile for the formation of the zwitterionic intermediate 265 calculated at the M06-2X/6-311G(d,p) level (kcal mol-1)
6. MECHANISM OF THE MORITA-BAYLIS-HILLMAN REACTION
189
Figure 93. Optimized geometry for the transition structure 268
6.2.2.2. Non-catalyzed proton transfer
There are several proposed pathways to accomplish the proton transfer from the carbon
in intermediate 265 to the oxygen in intermediate 269 (Scheme 62), from a direct proton transfer
without the any assistance via a four-membered ring transition structure, to the aid of a second
molecule of aldehyde or a protic species (for example alcohols, water or even the MBH adduct)
(See Section 6.1).
OCH3
O
N
N
H
Ph
O
OCH3
O
N
N
Ph
OH
265 269
Scheme 62
The direct proton transfer from 265 to form 269 through a four-membered ring
transition structure calculated at the M06-2X level has an energy barrier of 41.8 kcal mol-1 with
respect to the separated reactants (through the R,S isomer) (Figure 94). This relatively high
energy barrier would explain the observed KIE when using isotopically labeled methyl acrylate
and the low reaction rates.86,87 It should be noted that the proton transfer step is exothermic by
5.3 kcal mol-1. The intermediate 269 subsequently provides the desired MBH adduct after the
release of the catalyst. The elimination of DABCO occurs with an energy barrier of 5.6 kcal
mol-1, 15.0 kcal mol-1 with respect to the reactants.
6.2. Results and Discussion
190
OCH3
O
N
N
H
Ph
O
OCH3
O
N
N
H
Ph
O
OCH3
O
N
N
Ph
OH
+14.8
+9.4
+41.8
OCH3
O
N
N
Ph
OH
OCH3
O
Ph
OH
+15.0
+0.3
265
269
270
271
266
Figure 94. Energy profile for the direct proton transfer through a 4-membered transition structure calculated at the M06-2X/6-311G(d,p) level (kcal mol-1)
6.2.2.3. Reaction in non-protic media
The kinetic studies of McQuade86 indicate a second order reaction for the aldehyde in
the absence of other protic species. The previously described proton transfer via a four-
membered transition state cannot explain these experimental observations. Thus, a new
mechanism was proposed involving the reaction of intermediate 265 with a second molecule of
aldehyde, to form the hemiacetal intermediate 273 (Figure 95). The formation of this
intermediate is slightly endothermic by 1.0 kcal mol-1, and the energy barrier is only 3.5 kcal
mol-1, being 18.3 kcal mol-1 taking as reference the free energy of the reactants. From here, the
proton transfer takes place through a six-membered ring transition structure 274 (Figure 96)
with a free energy of activation of 22.4 kcal mol-1, considerably lower than the direct proton
transfer mentioned above. It should be mentioned that for this transition state there are four
stereoisomeric structures. The S,R,R isomer presented the lower energy barrier. In this case the
proton transfer is also exothermic by 5.7 kcal mol-1. Since this energy barrier is still higher than
the carbon-carbon bond formation, this mechanistic proposal explains both the KIE effect and
the second order kinetics for the aldehyde component, agreeing with the previous computational
6. MECHANISM OF THE MORITA-BAYLIS-HILLMAN REACTION
191
studies by Aggarwal and Harvey.89 Once the intermediate 275 is formed, the elimination of the
catalyst occurs through a relatively low energy transition state, with a relative free energy of 6.2
kcal mol-1. The resulting hemiacetal intermediate 277 can then easily decompose to the MBH
adduct 266a and benzaldehyde (199a), as previously pointed out,89 through a series of transition
structures involving oxygen-oxygen proton transfers for which no energy barrier was found.
OCH3
O
N
N
H
Ph
O
+14.8
+15.8
OCH3
O
Ph
OH
+22.4
+10.1
+16.3
+0.3
OCH3
O
N
N
H
Ph
OPh
O
OCH3
O
N
N
H
Ph
O
Ph O
OCH3
O
N
N
H
Ph
OPh
O
OCH3
O
N
N
Ph
OPh
OH
OCH3
O
N
N
Ph
OPh
OH
+4.2
OCH3
O
Ph
OPh
OH
+18.3
265
272
273
274
275
276
266
277
Figure 95. Energy profile for the 1,3-hydrogen shift and MBH adduct formation via hemiacetal intermediates calculated at the M06-2X/6-311G(d,p) level (kcal mol-1)
Figure 96. Optimized structure for the six-membered transition structure 274 proposed by McQuade.
6.2. Results and Discussion
192
6.2.2.4. Reaction pathway in the presence of protic species
The well known acceleration of the MBH reaction in the presence of protic species18,19
was initially explained by a stabilization of the zwitterionic intermediates through hydrogen
bonding. However, subsequent studies shed more light on the role of these hydrogen donor
structures, presumably being a shuttle for proton transfer.89 Herein we report the energetics of
the alcohol-catalyzed reaction (methanol), along with the assistance of other protic species
known to be efficient such as water, phenol, and the MBH adduct itself (autocatalysis).
The methanol-catalyzed proton transfer (Figure 97) has an energy barrier of 22.6 kcal
mol-1, through the S,R stereoisomer, which is quite analogous to the reaction assisted by a
second molecule of aldehyde. These similar energetics can result in competitive reactions, so
depending on the amount of protic species and the reaction progress both pathways can take
place. When the protic species is water, the energy barrier is slightly higher (24.1 kcal mol-1).
Therefore, the water-assisted hydrogen 1,3-shift will also compete with the second order aprotic
reaction.
+24.1
OCH3
O
N
N
H
Ph
O
+22.6
CH3
OOCH3
O
N
N
HPh
O
+20.2
+14.8
OCH3
O
N
N
H
Ph
O
H
+9.4
HO
OCH3
O
N
N
H
Ph
O
H
OCH3
O
N
N
Ph
OH
268
265
269
278
279
Figure 97. Energetics of the proton transfer assisted by methanol and water through transition states 278 and 279, respectively, calculated at the M06-2X/6-311G(d,p) level (kcal mol-1)
6. MECHANISM OF THE MORITA-BAYLIS-HILLMAN REACTION
193
The somewhat abnormal kinetic data obtained by McQuade86 when adding water to the
reaction mixture in THF can now be explained when the possibility of competition mechanisms
is taken into account. When adding a protic species to the reaction mixture, the authors observed
a change in the kinetics, from second-order for the aldehyde to an intermediate reaction order
(1.4-1.7 for the aldehyde). This was rationalized as being the result of the insolubility of the
reactants in the mixture.86 Assuming that both mechanisms are in fact competing, we fitted the
experimental data published by McQuade to an equation (9) representing two competitive
pathways (Figure 98). Gratifyingly, the correlation coefficients improved appreciably compared
to the originally reported which were calculated assuming a single reaction channel.
ArCHOkArCHOkt
Pprotic
2aprotic
(9)
Figure 98. Reinterpretation of the kinetic data obtained by McQuade assuming two competing mechanisms
6.2. Results and Discussion
194
Figure 99. Rate constants for the protic and aprotic pathways when increasing the amount of water
Figure 99 shows the variation of the experimental kinetic constants with the addition of
different amounts of water. With low amounts of the protic solvent (approx. 0.08M) the protic
pathway rate constant is close to zero, as expected, and the corresponding rate constant for the
aprotic pathway is relatively low. When the amount of water is increased both mechanisms
increase their speed, while with high amounts of water the aprotic path rate increases slowly and
the protic one becomes more significant. Since the kinetic constants have different units they
cannot be directly compared, but if we assume, for example, a 1M concentration of aldehyde at
the beginning of the reaction both constants can be put in relation to each other, since in this
case the rate constants and reaction rates will be equivalent. Using this assumption it appears
that the aprotic pathway is always faster than the reaction assisted by water, as predicted by our
DFT calculations (the energy barriers for the proton transfer assisted by the second molecule of
aldehyde and water are 22.4 kcal mol-1 and 24.1 kcal mol-1 respectively), and this explains also
why the transformation is still second order for the aldehyde even after the addition of water.
However, taking into account that the difference is not high (ΔΔG≠ = 1.7 kcal mol-1), as the
reaction advances, the protic mechanism will become more important and the reaction will not
be second order for the aldehyde anymore.
This dualistic nature of the MBH reaction has been previously suggested89 and
experimentally addressed by Eberlin and Coelho.88 In their experiments, the authors changed the
reaction conditions from non-protic solvent-free to enriched protic conditions by addition of β-
6. MECHANISM OF THE MORITA-BAYLIS-HILLMAN REACTION
195
naphthol or methanol, and characterized the key intermediates of both pathways by electrospray
ionization mass spectrometry. However, no evidence pointing to the fact that both mechanisms
can take place simultaneously in a competitive manner has been presented.
It should be noted that, although benzaldehyde has been used as model substrate in our
pathway calculations, some of the above mentioned experiments were carried out using 4-
nitrobenzaldehyde, and THF-water mixtures as solvent.86 Therefore, to ascertain that our
mechanistic conclusions are also valid for the 4-nitrobenzaldehyde/THF/water system, we have
calculated the corresponding energy barriers for the competing mechanisms including the nitro
substituent and THF as solvent (the geometries were optimized into the new solvent). Table 41
shows the computed energy barriers. Noticeably, both mechanisms have analogous energetics in
THF compared to those observed in methanol, both for benzaldehyde, as well as for 4-
nitrobenzaldehyde. Thus, it can be assumed that the mechanistic hypothesis about the
competitive pathways is also valid when employing different substrates and/or when using a
different solvent such as THF. As expected, the energy barriers are lower in the case of the
nitro-substituted reactant, with a ΔΔG≠ of -4.4 and -5.1 kcal mol-1 for the aprotic and protic
pathways, respectively. It is also of interest to note that the energy barriers found in THF are
higher in comparison to methanol, for both the aprotic as well as the protic mechanisms. When
adding water (ε = 78.4) to THF (ε = 7.4) in sufficient amount, the dielectric constant of the bulk
medium will become intermediate between both solvents and therefore similar to methanol
(ε=32.6). In this way the protic and aprotic pathways will become faster. Therefore, our
theoretical study can also explain the previously observed acceleration of the MBH reaction
when altering the solvent,19,20 as a result of the change in the dielectric constant of the medium
(Figure 100). The choice of reaction pathway will depend on the amount of protic species and
the progress (early or late stage) of the reaction.
Table 41. Calculated energy barriers in THF for the MBH reaction of benzaldehyde and 4-nitrobenzaldehyde
Substrate ΔG≠ aprotic (kcal mol-1) ΔG≠ protic (kcal mol-1)
C6H5CHO 28.9 29.8
4-NO2C6H4CHO 24.5 24.7
6.2. Results and Discussion
196
G
protic pathwayaprotic pathway
Figure 100. Energy barriers for the protic and aprotic pathways vs dielectric constant of the media
Even in the absence of any protic species in the reaction medium, a second order
kinetics for the aldehyde is observed only at the initial stages of the reaction. After approx. 20%
conversion it is supposed that autocatalysis must take place.87 However, the proton transfer
assisted by a protic species has a similar energy barrier than the second order mechanism (i.e.
assisted by a second molecule of aldehyde), being even slightly higher in the case of water. To
explain this point the assistance of the OH group in the MBH adduct must be more efficient
than considering the OH group in methanol or water. The calculation of the energetics of this
proton transfer step is therefore crucial for the mechanistic understanding of the MBH pathway.
Figure 101 shows the different energetics for the proton 1,3-shift in both pathways. The
autocatalyzed mechanism has a lower energy barrier by 2.6 kcal mol-1 with respect to the aprotic
path, becoming even slightly lower than that for carbon-carbon bond formation. Taking into
account these energetics, the autocatalyzed pathway will have the leading role after approx. 20%
conversion, and therefore the second-order kinetics is only observed at the early stage of the
reaction. Again, these computational results nicely fit the experimental observations for the
MBH reaction mechanism.
6. MECHANISM OF THE MORITA-BAYLIS-HILLMAN REACTION
197
+22.4
OCH3
O
N
N
H
Ph
O
OCH3
O
N
N
H
Ph
O
Ph O
+19.8
OCH3
O
PhOOCH3
O
NN
HPh
O
+20.2
+14.8
OCH3
O
NN
H
Ph
O
H
268
265
274
280
Figure 101. Energy profiles for the proton transfer catalyzed by a second molecule of aldehyde and the hydroxyl group of the reaction product 266a calculated at the M06-2X/6-311G(d,p) level (kcal mol-1). The geometry of the
transition structure 280 is shown in Figure 102
Figure 102. Optimized geometry for the transition structure 280 involved in the autocatalyzed proton transfer
Another interesting recent observation in the MBH reaction which has not been clarified
from a mechanistic point of view, is the substantial rate improvement when using aromatic
alcohols (e.g. phenol) as additives,97 which suggests that the aromatic character of this protic
species must be important in the proton-transfer assistance. To substantiate this hypothesis we
have additionally calculated the energetics of the proton transfer in the presence of phenol.
Noticeably, the energy barrier is significantly lower compared to all alternative computed
pathways (see above), 16.1 kcal mol-1 (Figure 102), and also considerably lower than the
carbon-carbon bond formation to provide intermediate 265. Thus, in the presence of phenol the
6.2. Results and Discussion
198
RDS of the MBH reaction changes, and therefore using this additive will result in a significantly
faster process as compared to other protic additives such as methanol or water.
It should be noted that in the pathways catalyzed by protic species, after the proton
transfer the resulting intermediate 269 will evolve to the MBH adduct 266 and DABCO in the
same way as in the case of the non-catalyzed reaction.
OCH3
O
NN
H
Ph
O
+16.1
O
OCH3
O
N
N
HPh
O
+20.2
+14.8
OCH3
O
NN
H
Ph
O
H
OCH3
O
NN
Ph
OH
+9.4
268
265
269
281
Figure 103. Calculated energy profile for the proton transfer in the presence of phenol calculated at the M06-2X/6-311G(d,p) level (kcal mol-1)
The different steps for the formation of the adduct 266 trough all the described reaction
channels involve associative and dissociative steps. Therefore, the changes in the system
entropy could play an important role when comparing all the transformations. However, it
should be noted that for the different catalytic cycles the same number of molecules are gathered
in the key transition structures, which should lead to similar activation entropies. For example,
if we compare the reaction assisted by water, methanol, phenol, or the autocatalysis, in all the
cases four particles are associated from the reactants (DABCO, acrylate, aldehyde and the protic
species). The calculated activation entropies for these examples are analogous, even more
unfavorable for the phenol assisted and autocatalyzed transformations in comparison with the
water and methanol accelerated proton migrations. Thus, the enthalpy must play the leading role
in the differences observed in free energies of activation calculated for all the mechanisms.
7. Theoretical Investigations on the
Mechanism of the Catalyzed Alkyne-Azide
Cycloadditions
7. MECHANISM OF THE CATALYZED ALKYNE-AZIDE CYCLOADDITIONS
201
7.1. Introduction
The Cu(I)-catalyzed cycloaddition of alkynes and azides (CuAAC) constitutes the
paradigm of the so-called click approaches enabling the expeditious and regiospecific
preparation of triazoles,12,13 a process that largely overcomes the minuses of the uncatalyzed
classical Huisgen reaction.104 Although other transformations exhibiting click characteristics
have emerged recently,105 the impressive biorthogonality,106 general ease of execution, and
smooth reaction conditions, including the possibility of using environmentally-friendly aqueous
media, make the CuAAC an ideal choice to label biomolecules in their natural habitats.
Extensive applications of this methodology to the preparation of highly functionalized and
complex molecules have also transformed research areas such as materials and
pharmaceuticals.107
Although copper-free triazole syntheses via cycloadditions of azides with cycloalkynes
and cycloalkenes have been developed,108 with computation revealing that the differences in
reactivity are more related to differences in distortion energies than the strain released; the
metal-catalyzed reaction is still the favorite protocol to promote this synthetically important and
selective chemical ligation. Unfortunately, the literature describes a variety of mechanisms in
104 R. Huisgen, Angew. Chem. Int. Ed., 1963, 2, 565. 105 a) H. Ulrich, in Cumulenes in Click Reactions; Wiley: New York, 2009; b) G. Franc and A. K. Kakkar, Chem.-Eur. J., 2009, 15, 5630; c) C. E. Hoyle, C. N. Bowman, Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 1540; d) A. B. Lowe, Polym. Chem., 2010, 1, 17. 106 a) J. A. Prescher and C. R. Bertozzi, Nat. Chem. Biol., 2005, 1, 13; b) K. T. Barglow and B. F. Cravatt, Nat. Methods, 2007, 4, 822; c) E. M. Sletten and C. R. Bertozzi, Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 6974; d) R. K. V. Lim and Q. Lin, Chem. Commun., 2010, 46, 1589. 107 a) Click Chemistry for Biotechnology and Materials Science (ed.: J. Lahann); Wiley, New York, 2009; b) C. J. Hawker and K. L. Wooley, Science, 2005, 309, 1200; c) V. D. Bock, H. Hiemstra and J. H. Van Maarseveen, Eur. J. Org. Chem., 2006, 51; d) J.-F. Lutz, Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 1018; e) M. V. Gil, M. J. Arévalo and O. López, Synthesis, 2007, 1589; f) J. E. Moses and A. D. Moorhouse, Chem. Soc. Rev., 2007, 36, 1249; g) D. Fournier, R. Hoogenboom and U. S. Schubert, Chem. Soc. Rev., 2007, 36, 1369; h) M. Van Dijk, D. T. S. Rijkers, R. M. J. Liskamp, C. F. Van Nostrum and W. E. Hennink, Bioconj. Chem., 2009, 20, 2001. 108 a) F. L. Lin, H. M. Hoyt, H. Van Halbeck, R. G. Bergman and C. R. Bertozzi, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 2686; b) J. M. Baskin, J. A. Prescher, S. T. Laughlin, N. J. Agard, P. V. Chang, I. A. Miller, A. Lo, J. A. Codelli and C. R. Bertozzi, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104, 16793; c) X. Ning, J. Guo, M. A. Wolfert and G.-J. Boons, Angew. Chem. Int., Ed. 2008, 47, 2253; d) S. S. Van Berkel, A. J. Dirks, M. F. Debets, F. L. Van Delft, J. J. L. M. Cornelissen, R. J. M. Nolte and F. P. J. T. Rutjes, ChemBioChem, 2007, 8, 1504.
7.1. Introduction
202
order to account for experimental observations, which cannot easily be reconciled. Clearly, the
nature of the copper intermediates involved represents the misleading point. Thus, while
numerous proposals suggest formation of copper acetylides, a fact consistent with the enhanced
reactivity of terminal alkynes after proton abstraction, other studies point to the possibility of
copper π-complexes as intermediates.
On the other hand, interest in nanoscale molecular flasks has increased very fast in the
last years. The use of self-assembled molecular flasks as reaction vessels in enzyme-like
catalyzed reactions is one of the most promising fields in Organic Chemistry.21 The self-
assembly of complex structures is accomplished through non-covalent, weak interactions such
as hydrogen and coordinative bonds. Combination of diverse ligands has given rise to a plethora
of self-assembled cages,109 many of them with interesting molecular recognition properties.110
Due to their self-assembled nature, most of molecular flasks do not interact specifically
with guests through covalent bonds. They influence the reaction rates by means of non-covalent
interactions, such as the increase in the effective molarity of the substrates,111 stabilization of
guest conformations or preorganizations which can lead to a unusual reactivity,21 or even
stabilization of transition structures.
A wide range of reactions catalyzed by molecular flasks has been described, including
Diels-Alder reactions,112 photochemical [2+2] homodimerizations113 and heterodimerizations,114
oxidations,115 and rearrangements.116
109 (a) D. L. Caulder, K. N. Raymond, Acc. Chem. Res. 1999, 32, 975. (b) M. Fujita, M. Tominaga, A. Hori, B. Therrien, Acc. Chem. Res. 2005, 38, 371. (c) S. Leininger, B. Olenyuk, P. J. Stang, Chem. Rev. 2000, 100, 853. 110 (a) F. Hof, S. L. Craig, C. Nuckolls, J. Rebek, Jr., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1488. (b) J. Rebek, Jr., Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2068 111 (a) R. Cacciapaglia, S. Di Stefano, L. Mandolini, Acc. Chem. Res. 2004, 37, 113 (b) A. Kirby, Adv. Phys. Org. Chem., 1980, 17, 183. 112 (a) J. Kang, J. Rebek, Jr., Nature, 1997, 385, 50. (b) T. Kusukawa, T. Nakai, T. Okano, M. Fujita, Chem. Lett. 2003, 32, 284. (c) M. Yoshizawa, M. Tamura, M. Fujita, Science, 2006, 312, 251. (d) P. von R. Schleyer, M. Manoharan, H. Jiao, F. Stahl, Org. Lett. 2001, 3, 3643. (e) M.-F. Cheng, W.-K. Li, Chem. Phys. Lett., 2003, 368, 630. (f) Y. Nishioka, T. Yamaguchi, M. Yoshizawa, M. Fujita, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 7000. 113 M. Yoshizawa, Y. Takeyama, T. Kusukawa, M. Fujita, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 1347. 114 (a) N. Haga, H. Nakajima, H. Takayanagi, K. Tokumaru, J. Org. Chem., 1998, 63, 5372 (b) N. Haga, H. Takayanagi, K. Tokumaru, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 2002, 734. 115 (a) A. Greer, Nature, 2007, 447, 273. (b) A. Natarajan, L. S. Kaanumalle, S. Jockusch, C. L. D. Gibb,
7. MECHANISM OF THE CATALYZED ALKYNE-AZIDE CYCLOADDITIONS
203
The preparation of 1,4-diphenyl-1H-1,2,3-triazole (285) by regioselective 1,3-dipolar
cycloaddition of phenylacetylene (283) to phenylazide (284) (Scheme 63) and accelerated
within the capsule 282, has been reported by Rebek et al.22 The reaction is not only completely
regioselective in the presence of 282, but also 30,000 folds faster when the molecular flask
assists the cycloaddition.
282
Ph
Ph N3
+N
NN
Ph
Ph
284
283
285
282 cat.
Scheme 63
The remarkable efficiency of 282 in accelerating the transformation can in principle be
ascribed to an increase in the effective molarity, thus enhancing the reaction rate.22 The
regioselectivity can be explained by means of a preorganization of the reactants, since the
accommodation of the substrates within 282 could be more suitable for the 1,4-approach.
However, organic reactions assisted by molecular flasks such as 282 have not been
computationally modeled up to now, because of the unaffordable computational cost derived
from such a large number of atoms.
In this Section we describe a general computational investigation on the reactivity and
regioselectivity of CuAAC reactions, dissecting the different and conjecturable mechanisms, as
B. C. Gibb, N. J. Turro, V. Ramamurthy, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4132. 116 (a) D. Fiedler, R. G. Bergman, K. N. Raymond, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 6748. (b) D. Fiedler, H. Van Halbeek, R. G. Bergman, K. N. Raymond, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 10240. (c) C. J. Hastings, D. Fiedler, R. G. Bergman, K. N. Raymond, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 10977.
7.1. Introduction
204
well as the azide-akyne reaction assisted by the molecular flask 282. In doing so, we have
computed through DFT calculations the proposed mechanisms for these transformations.
For the CuAAC reactions the present study includes all the copper acetylide-type
intermediates suggested until now, along with the possibility of the intermediacy of copper π-
complexes, which have been introduced by several authors. To the best of our knowledge, this
is the first study evaluating all the proposals for the CuAAC transformation at the same level of
theory, thereby enabling a direct comparison of the different energy barriers. All geometries and
energies, as well as frequency calculations, were computed using the B3LYP density functional
theory method. The LANL2DZ basis set117 was employed for copper while the triple-ζ plus
polarization basis set 6-311G(d,p) was used for the rest of atoms.
In the case of calculations involving the capsule 282 the ONIOM method was employed
modeling the phenylacetilene and phenylazide atoms at the B3LYP/6-311G(d,p) level, and the
atoms belonging to the molecular flask at the semiempirical PM6 level.
Solvation energies in water were added as single-point calculations using the conductor-
like polarizable continuum model (CPCM).118 Since for this method the choice of cavities plays
an important role as both computed energies and properties depend significantly on the cavity
size, the UAKS cavities were chosen, which have proven to be the most suitable cavities to
reproduce solvation energies of charged organic species in water.119 Zero-point vibrational
energies and thermodynamic corrections at 298 K were calculated at the same level as geometry
optimizations.
117 P. J. Hay and W. R. Wadt, J. Chem. Phys., 1985, 82, 299. 118 M. Cossi, N. Rega, G. Scalmani and V. Barone, J. Comp. Chem., 2003, 24, 669. 119 Y. Takano and K. N. Houk, J. Chem. Theory Comput., 2005, 1, 70.
7. MECHANISM OF THE CATALYZED ALKYNE-AZIDE CYCLOADDITIONS
205
7.2. Theoretical Study of the Copper(I) Catalyzed Azide-Alkyne
Cycloaddition
7.2.1. Uncatalyzed azide-alkyne cycloaddition
The 1,3-dipolar cycloaddition of organic azides with alkynes has been previously
studied by means of DFT calculations. These studies found high energy barriers for both the
1,4- and 1,5-approaches.120 We have also calculated the energy barriers for the coupling of
methyl azide and propyne in order to properly compare its energetics with the catalytic
pathways described through this paper.
H
147
-62.6
0.0
+24.0
N N N
+
NN
NNN
N
NN
NNN
N
145
+24.3
-62.3
286
287
288
289
Figure 104. Calculated energy barriers for the uncatalyzed azide-alkyne coupling in the absence of copper(I) species
Our calculations gave, as expected, analogous energy barriers for the 1,4- and 1,5-
regiochemistries (Figure 104), resulting in 24.3 and 24.0 kcal mol-1, respectively. This energy
difference explains the lack of regioselectivity when the cycloaddition is carried out in the
absence of any catalyst as well as the slowness of the transformation. The formation of triazoles
is highly exothermic by more than 62 kcal mol-1.
120 F. Himo, T. Lovell, R. Hilgraf, V. V. Rostovtsev, L. Noodleman, K. B. Sharpless and V. V. Fokin, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 210.
7.2. Theoretical study of the copper(I) catalyzed azide-alkyne cycloaddition
206
7.2.2. Intermediacy of π-complexes
Some experimental findings on the copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition suggest
that metal π-complexes could play a key role in accelerating the formation of triazoles. In a
recent Pd-catalyzed heteroannulation of o-iodobenzyl azide with internal alkynes, triazoles
fused with an isoindoline core were generated in the presence of CuI as co-catalyst.121 These
results could be interpreted invoking coordination of Cu(I) with the π-electrons of the alkyne; in
fact a mononuclear Cu-species was suggested. In a further and related study, 1,2,3-triazolo-
[1,4]benzoxazines were equally obtained by reaction of 1-azido-2-(alkynyloxy)benzene with
iodobenzene in the presence of Pd-Cu catalysts.122 Again, the intramolecular cycloaddition of an
azido group with an internal alkyne to give the 1,4-disubstituted triazole would require Cu-
coordination to the triple bond. Since an unsubstituted triazole was also isolated as by-product,
the latter could still be explained through the intermediacy of a copper acetylide. Thus, either
two competing mechanisms may co-exist under certain conditions or π-complexes are most
likely the actual species for the cycloaddition to occur.
Copper(I)-alkyne π-complexes such as 290 are known to exist in aqueous solutions. In
the presence of an organic azide, which exhibits a significant nucleophilic character, especially
at the proximal nitrogen atom, there should likely be an equilibrium like that depicted in
Scheme 64. In this equilibrium the azide can exchange one of the water ligands to afford the
metal complex 291.
N N N
H
CuH2O
291
H
CuOH2H2O
290
N N N H2O+ +
147
Scheme 64
121 C. Chowdhury, S. B. Mandal and B. Achari, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 8531. 122 C. Chowdhury, A. K. Sasmal and P. K. Dutta, Tetrahedron Lett., 2009, 50, 2678.
7. MECHANISM OF THE CATALYZED ALKYNE-AZIDE CYCLOADDITIONS
207
This kind of π-coordinated structures would therefore be viable catalysts to promote
triazole formation as long as the whole process exhibits relatively low activation barriers with
respect to the uncatalyzed processes. Thus, the Cu-metallacycle 293 can be released from an
initial π-complex (291) through a barrier of 16.7 kcal mol-1, which is approximately 8 kcal/mol
lower than the cycloaddition without the assistance of any catalyst. (Figure 105). It should be
noted that during the cycloaddition process, the metal center can host a second water molecule
as ligand, which probably stabilize still further the metallacycle 293 and its previous transition
structure 292.
0.0
+16.7
+11.5
Cu NNNH2O
H2O
H
N N N
H
CuH2O
291
Cu NNNH2O
H2O
H292
293
+ H2O
Figure 105. Energy profile for the click cycloaddition of methyl azide and propyne starting from a π-complex
Since no proton is involved in the steric outcome, it could be argued that this
mechanistic proposal would neither account for the absolute regioselection nor the scarce
reactivity of internal alkynes. To check out the first argument, we have computed the barrier for
the cycloaddition leading to the other regioisomer through the transition state 294. With an
energy gap of 22.1 kcal mol-1, the process will have an exclusive regiochemical preference in
accord with experiments in solution. Moreover, the transition structure 295, corresponding to
the hypothetical CuAAC of methyl azide with 2-butyne, shows an activation barrier of 25.2 kcal
mol-1. Therefore, such mononuclear metallocenes could explain much of the observed
behavioral data, namely the effect of Cu(I) on rate acceleration, the regioselectivity, and the
distinctive reactivity toward substituted alkynes.
7.2. Theoretical study of the copper(I) catalyzed azide-alkyne cycloaddition
208
Cu NNNH2O
H2O
H
Cu NNNH2O
H2O
294 295
Figure 106. Optimized transition states for the cycloadditions of propyne and methyl azide via mononuclear π-complexes (292 and 294) and of methyl azide with 2-butyne (295)
The above result fails to explain the second order kinetics with respect to Cu(I). In
aqueous solutions of Cu(I) species, acetylenes may give rise to dinuclear π-complexes such as
296 in view of the orthogonal symmetry of their π-electrons.123 These complexes, in the
presence of methyl azide, will form new complexes in which the proximal nitrogen coordinates
with one Cu(I) center (Scheme 65). Figure 107 depicts the optimized structures for both mono-
and dinuclear π-complexes, and the latter coordinated with the azide. In this case, the copper
atom adopts a quasi-tetrahedral arrangement. Such complexes could then be active catalysts
leading to stable cupracycles in a similar way to the previous mechanism computed for the
mono-copper complexes.
OH2
H
CuH2O
CuOH2H2O
N N N
H
CuH2O
CuOH2H2O
H2O
296 297
N N N147
Scheme 65
123 B. M. Mykhalichko, O. N. Temkin and M. G. Mys'kiv, Russ. Chem. Rev., 2000, 69, 957.
7. MECHANISM OF THE CATALYZED ALKYNE-AZIDE CYCLOADDITIONS
209
Figure 107. Structures of mononuclear and dinuclear Cu-π-complexes (290 and 296). Coordination with methyl azide is shown on the right (297)
The results collected in Figures 108 and 109 show the energy profiles and transition
structures generating the Cu-triazolides 299, 302 and 305, which correspond to the two
regiochemical approaches of methyl azide to propyne as well as to 2-butyne, respectively. The
computed energetics is in agreement with the experimental observations, i.e. the marked
regioselectivity and the unwilling participation of internal alkynes. Thus, the energy barrier for
the 1,5-approach and the 2-butyne reaction are 24.4 and 24.9 kcal mol-1, respectively, which are
therefore analogous to those of the uncatalyzed transformations. In stark contrast the energy
barrier for the 1,4-regiochemistry is 18.5 kcal mol-1, 6 kcal mol-1 lower than the uncatalyzed
cycloaddition, and becomes the favored pathway.
Cu NNNL
L
HN N N
H
CuL
Cu NNNL
L
H
Cu
Cu
CuLL
LL
LL
L
0.0
+18.5
+5.3
297
298
299
Cu NNNL
L
H
H
N N NCu
L
Cu NNNL
L
H
Cu
Cu CuLLLL
LL
L
0.0
+24.4
+17.1
300
301 302
Cu NNNL
L
N N NCu
L
Cu NNNL
L
Cu
Cu CuLLLL
LL
L
0.0
+24.9
+12.3
303
304 305
Figure 108. Schematic representations of CuAAC reactions of methyl azide with propyne and 2-butyne involving
dinuclear π-complexes (L = H2O)
7.2. Theoretical study of the copper(I) catalyzed azide-alkyne cycloaddition
210
Figure 109. Geometries for transition states 298, 301 and 304
7. MECHANISM OF THE CATALYZED ALKYNE-AZIDE CYCLOADDITIONS
211
7.2.3. Copper acetylide-based mechanisms
Based on the first DFT calculations performed by Sharpless and co-workers,120 the high
rate acceleration could be attributed to the stepwise formation of an unusual Cu(III)-
metallacycle with a lower activation barrier (14.9 kcal/mol in CH3CN and 18.7 kcal mol-1 in
H2O vs ~26.0 kcal mol-1 for the uncatalyzed reaction). This mechanism lacks certainly
precedence, though it agreed well with the experimental observations. The fact that the reactions
proceed much faster in water can be explained by the ease in displacing a water ligand during
the formation of the Cu(I) acetylide (exothermic path with ΔH = 11.7 kcal mol-1) relative to an
acetonitrile ligand.
At the present level of theory, we were able to locate both the transition structure 307
and the Cu(III)-metallacycle intermediate (308), whose formation constitutes the rate-
determining step (Figure 110). The putative initial complex between methyl azide and the Cu(I)
acetylide (306) could not be observed, and the most stable complex binds to only one solvent
ligand, such as in the cycloaddition conducted in pyridine (modelled at
B3LYP/LACV3P+(d)).124 The activation barrier for this step in water is 15.5 kcal mol-1,
substantially lower than the uncatalyzed reaction. The barrier for ring contraction leading to the
triazole product is negligible, and therefore this step is not usually computed.
CuH2O
147N N N
+
CuN
NN
H2O
307Cu N
NNH2O
308
0.0
+15.5
+11.5
306
Figure 110. Representation of the stepwise cycloaddition of 306 and methyl azide in water involving a mononuclear copper acetylide
124 E. J. Yoo, M. Ahlquist, I. Bae, K. B. Sharpless, V. V. Fokin and S. Chang, J. Org. Chem., 2008, 73, 5520.
7.2. Theoretical study of the copper(I) catalyzed azide-alkyne cycloaddition
212
Since the CuAAC reaction occurs with a dramatic regioselectivity affording a single
1,4-disubstituted-1,2,3-triazole, it is generally assumed that the alternative cycloaddition
involving the distal nitrogen of methyl azide would have an exceptionally high barrier.
However, this key concern has not been addressed so far. To verify this surmise, the transition
structure for such a cycloaddition (309) has been calculated and possesses a barrier of 27.6 kcal
mol-1 (Figure 111). This magnitude is much higher than that involving the proximal nitrogen of
the azide and even higher than the uncatalyzed thermal process.
Cu NNN
H2O
309
Figure 111. Optimized structures for the transition structures 307 and 309 leading to regioisomeric triazoles
This sort of mechanisms invoking the intermediacy of transient copper acetylides found
support from the isolation of a Cu(I) triazolide (310), which comprised the stoichiometric
reaction of a Cu(I) acetylide complex with a sterically demanding organoazide to afford 311
(Scheme 66).20 A tris(triazolyl) methanol ligand has also been generated by a triple CuAAC and
may serve as efficient catalyst of the Huisgen cycloaddition in combination with CuCl on water
or neat conditions.21
N
NAr
Ar
Cu PhRN3
toluenert, 12 h
310
N
NAr
Ar
CuN N
N
R
Ph
311
Scheme 66. Cycloaddition of copper acetylide 310 with a sterically demanding organoazide
7. MECHANISM OF THE CATALYZED ALKYNE-AZIDE CYCLOADDITIONS
213
7.2.3.1. Tetranuclear copper acetylide complexes
Polynuclear complexes of Cu(I) halides and alkynes, involved apparently in catalytic
conversions of these organic molecules, can be generated in solution and characterized in the
crystalline state.123 Accordingly, it may be suggested that formation of Cu-clusters cannot be
discarded for clickable transformations. Moreover, the reaction partners, alkyne and azide,
might not necessarily be coordinated to the same Cu center. Based on this assumption, Straub
has recently performed gas-phase calculations (at the B3LYP/LACV3P++(d,p)//
B3LYP/LACVP(d,p) level) for triazole formation via tetranuclear Cu(I) μ-acetylide and
dinuclear Cu(I) phenanthroline complexes.125 Such polynuclear bridging species (e.g. 312,
Figure 112) would show a higher thermodynamic stability toward organic azides than
conventional Cu(I) acetylides.
Cu
CuCu
Cu
Cu
CuCu
Cu
NN
N
Cu
CuCu
Cu
NNN
312
313
314
Cu
CuCu
Cu
NN
N
315-48.8
0.0
+15.2
+2.1
N N N
+147
Figure 112. Schematic mechanism for the formation of a polynuclear triazolide from methyl azide and one Cu-alkyne complex with π-electrons of the alkyne involved in the Cu(I) coordination
125 B. F. Straub, Chem. Commun., 2007, 3868 and references therein.
7.2. Theoretical study of the copper(I) catalyzed azide-alkyne cycloaddition
214
Figure 112 summarizes our quantum chemical calculations relative to tetrameric
complex 312. The transition state showing the observed regiochemistry is reached with a barrier
of 15.2 kcal mol-1. The alternative regioisomer, via the transition structure 316, would be
formed with a barrier of 25.8 kcal mol-1; a fact accounting for the complete regioselectivity of
the reaction. Figure 113 shows the optimized geometries for both transition structures.
Cu
CuCu
Cu
NNN
316
Figure 113. Optimized ball-and-stick representations of transition structures 314 and 316
7.2.3.2. Intermediacy of dinuclear copper acetylides
Further kinetic analysis by Fokin and associates on the reaction of benzyl azide and
phenylacetylene revealed how a pseudo-first-order initial rate evolved, at intermediate
concentrations, to second order both with respect to Cu(I) and alkyne.126 Thus, such kinetic
measurements indicated that the reaction should be at least second order with respect to the
concentration of the LnCu(I) species. This observation along with the fact that commercially
available copper acetylides failed to give the desired product, prompted to re-assess the
mechanistic proposal. That team proposed the intermediacy of σ-acetylide-Cu complexes,
126 V. O. Rodionov, V. V. Fokin and M. G. Finn, Angew. Chem. Int Ed., 2005, 44, 2210.
7. MECHANISM OF THE CATALYZED ALKYNE-AZIDE CYCLOADDITIONS
215
though with two Cu(I) atoms involved in the transition state. On computing such a proposal, one
Cu(I) center binds to a nitrogen atom of methylazide to give rise to complex 317, in which the
other Cu center also activates the alkyne fragment. This initial dinuclear Cu-acetylide leads
ultimately to the cupracycle 319 (Figure 114). Proteolysis of the Cu-C bond both regenerates the
catalyst and releases the triazole derivative.
0.0
+10.1
+8.7
N
NCu
N
CuOH2O
H
N
NCu
N
CuOH2O
H
N
NCu
N
CuOH2O
H317
318
319
0.0
+13.7
+3.9
N
NCu
N
CuOH2O
H2
N
NCu
N
CuOH2O
N
NCu
N
CuOH2O
H2
320
321
322
Figure 114. Mechanistic profiles of the regioisomeric approaches of methyl azide and propyne through Cu-acetylides with two metal centers
As above, we did take into account the two possible approaches involving either the
proximal or distal nitrogen of methyl azide, which gave Cu-acetylides 317 and 320,
respectively. The barrier leading to the 1,4-disubstituted triazole is 10.1 kcal mol-1, significantly
lower than all the above-described processes mediated by monomeric or tetrameric Cu-
acetylides or π-complexes. Formation of the opposite regioisomer proceeds with a higher
barrier, 13.7 kcal mol-1, thus accounting for the observed regioselectivity. The corresponding
geometries of transition states 318 and 321 are depicted in Figure 115.
7.2. Theoretical study of the copper(I) catalyzed azide-alkyne cycloaddition
216
Figure 115. Optimized transition structures 318 and 321
The mechanistic proposal by Fokin and coworkers clearly exhibits the lower energy
barrier of all the theoretically computed pathways in this thorough search. In addition, this
mechanism succeeds in explaining the observed rate acceleration, regioselectivity, and second
order kinetics for the copper species.
7. MECHANISM OF THE CATALYZED ALKYNE-AZIDE CYCLOADDITIONS
217
7.2.4. Isotopically labeled reaction
The preceding discussion reveals that copper acetylides should most likely be the
intermediates that drive the CuAAC reaction to completion, even though such acetylides may
not be a classical and conventional anion species, whose existence in water could be elusive.
We realized that this puzzle between copper acetylides versus π-complexes when describing the
mechanism for the CuAAC reactions could be unambiguously assessed by means of isotopically
labeled alkynes in aqueous conditions. For this purpose, the model reaction involving benzyl
azide and phenylacetylene was selected (Scheme 67).
Ph D
Bn N3
+
CuSO4/ascorbate
H2O/tBuOH
NN
N
Ph
Bn
R
323
324 325a R = D325b R = H
Scheme 67. CuAAC reaction of benzyl azide and phenylacetylene-d
Had the tranformation taken place through π-complexes as the active catalyst, the
resulting triazole would be 325a, because the alkyne-deuterium bond is not dissociated in any
step during the catalytic cycle. However, if the reaction occurs via copper acetylides, the
deuterium atom would be released from the alkyne species during the formation of the catalyst.
When the cycloaddition is over the copper-based catalyst will be recovered by hydrolysis of the
resulting copper triazolide. Since the reaction is carried out in aqueous media, such a triazole
will have the structure of 325b, possessing a proton at the C-5 position of the triazole unit; a fact
that can be easily monitored by 1H NMR. Accordingly, we performed the reaction of benzyl
azide with phenylacetylene or isotopically labeled phenylacetylene in equimolar amounts, using
the CuSO4/sodium ascorbate system as catalyst (for details see Experimental section).
Figure 116 shows the 1H NMR spectra of the triazoles obtained from both the unlabeled
and deuterium-labeled alkynes. The signal at 7.67 ppm, corresponding to the proton on the
heterocycle, could be detected in both experiments and further signal integration confirmed that
7.2. Theoretical study of the copper(I) catalyzed azide-alkyne cycloaddition
218
such triazoles were completely protonated. Therefore, the above results are consistent with the
intermediacy of copper acetylides in the reaction of benzyl azide and phenylacetylene
employing copper sulfate and ascorbate as catalytic system under aqueous conditions.
Figure 116. 1H NMR spectra of the triazoles obtained by reaction of benzyl azide with phenylacetylene (a) and phenylacetylene-d (b)
7. MECHANISM OF THE CATALYZED ALKYNE-AZIDE CYCLOADDITIONS
219
7.3. Theoretical Study of the Azide-Alkyne Cycloaddition Assisted
by a Molecular Flask
7.3.1. Uncatalyzed 1,3-dipolar cycloaddition of phenylazide with
phenylacetylene
Like in previous sections, we first calculated the energetics for the 1,3-dipolar
cycloadditions of phenylacetylene (283) with phenylazide (284) without the assistance of any
catalyst, in order to compare the energy barriers for the catalyzed and uncatalyzed processes.
Scheme 68 shows the relative energies for the stationary points involved in the 1,4- and 1,5-
approaches. As expected, the formation of 285 and 328 take place through transition structures
(326 and 327) with analogous energies, thus explaining the lack of regioselectivity for the
uncatalyzed reaction.
NNN N NN
N NN
+
NNN
+
N NN
N NN
283
284
283
284
326
327 328
285
H = 22.8 kcal mol-1
H = 21.6 kcal mol-1
Scheme 68
It should be noted that both the formation of 285 and 328 are highly exothermic
reactions, with ΔH = -55.9 kcal mol-1 and -52.1 kcal mol-1, respectively.
7.3. Theoretical study of the azide-alkyne cycloaddition assisted by a molecular flask
220
7.3.2. 1,3-Dipolar cycloaddition of phenylazide with phenylacetylene within
a molecular flask
The self-assembly of the molecular flask 282 is based on hydrogen bonds. The imide
groups in the mononer could afford up to 8 three-centered intermolecular hydrogen bonds to
form the dimer.
We calculated the assembly of 282 from two separated monomers at the PM6 level of
theory (Scheme 69). The resulting structure exhibits the expected 8 hydrogen bonds, resulting in
a stabilization of 28.0 kcal mol-1 (i.e. 3.5 kcal mol-1 from each imide group). The inner volume
of the capsule 282 determines the number of molecules that can be accommodated inside the
structure. With 452.6 Å3 and in agreement with the experiments by Rebek et al.,22 282 only can
hold two molecules of the reactants, since the calculated volumes of 283 and 284 are 144.2 Å3
and 154.5 Å3, respectively (Figure 117).
Scheme 69
7. MECHANISM OF THE CATALYZED ALKYNE-AZIDE CYCLOADDITIONS
221
Figure 117
The reactants 283 and 284 can be hosted into the molecular flask 282 with two different
orientations, which can lead two the 1,4- and 1,5-regioisomers. The corresponding complexes
(329 and 330) (Figure 118) are more stable by -5.4 and -10.0 kcal mol-1 with respect to the
reactants for the 1,5- and 1,4-approaches, respectively. Since the host-guest complex that would
lead to the regioisomer 333 is also more stable than the separated reactants, the preorganization
effect alone cannot explain the observed regioselectivity.
The azide-alkyne 1,3-dipolar cycloaddition starting from the complex 330 has an energy
barrier of 21.5 kcal mol-1, slightly lower than the above mentioned for the uncatalyzed reaction
(22.8 kcal mol-1, see Scheme 68). However, the relative energy of the transition structure (332)
with respect to the separate reactants is only +11.5 kcal mol-1, thereby explaining the significant
increase in the reaction rate by 30,000 folds. This result reveals the influence of the non-
covalent host-guest interactions in stabilizing the whole system, including the transition
structure 332 on accelerating the reactions inside the capsule.
In stark contrast, the 1,3-dipolar cycloaddition starting from the complex 329 (which
leads to the 1,5-regioisomer) (Figure 118) possesses an energy barrier of 26.7 kcal mol-1, even
higher by more than 5 kcal mol-1 relative to the reaction without the assistance of any catalyst
(see Scheme 68). The energy barrier with respect to the separated reactants is 21.3 kcal mol-1,
and therefore analogous to the uncatalyzed process. In this case, even though the host-guest
7.3. Theoretical study of the azide-alkyne cycloaddition assisted by a molecular flask
222
complex is stable by -5.4 kcal mol-1, the cycloaddition process is not accelerated. Figure 119
shows the transition structures (331 and 332) corresponding to the 1,5- and 1,4-approaches
inside the molecular flask 282.
NNN
N
NN
N
NN
NNN
N
NN
NN
N
N
N
N
0.0
-10.0
-5.4
+11.5
+21.3
-67.3
-61.2
282 (R = CH3)
282
283
284
329
330
331
332
333
334
Figure 118
The above-described energetics for the coupling of 283 with 284 assisted by the
molecular flask 282 thus explains the observed rate enhancement and regioselectivity for this
transformation. However, it is also interesting to analyze the ease of recovery of the catalyst
(282), which is an essential ingredient of any catalytic cycle.
7. MECHANISM OF THE CATALYZED ALKYNE-AZIDE CYCLOADDITIONS
223
331 332
Figure 119
The recovery of 282 takes place through the equilibrium between the host-guest
complexes. In this way, the host-guest complex 334 should be equilibrated with the initial pre-
reaction complex 330, so the reactants (283 + 284) displace the triazole 285 from the capsule
(Scheme 70).
NNN
334
NN
N
330
NNN
283
284
NNN
285
+
1,3-dipolarcycloaddition
Scheme 70
The relative energy of the intermolecular interactions in the complexes 330 and 334
determines the range over which the reactants 283 + 284 can release the triazole 285, thus
recovering the catalyst. This energetics is shown in Scheme 71. Interestingly, the pre-reaction
complex 330 is more stable than 334 by 1.4 kcal mol-1. This favorable thermodynamics would
7.3. Theoretical study of the azide-alkyne cycloaddition assisted by a molecular flask
224
increase the concentration of 330 in the medium and then the reaction rate will then increase
further.
N
NN
334
NNN
283284
+
+
NN
N
330
N
NN
285
-1.4H (kcal mol-1) 0.0
Scheme 71
8. Parte Experimental
8. PARTE EXPERIMENTAL
227
8.1. Métodos Generales
Evaporación de disolventes
La evaporación de disolventes se efectuó a temperaturas inferiores a 50ºC, a presiones
estimadas entre 15 y 30 Torr.
Puntos de fusión
Los puntos de fusión se han determinado en el aparato Electrothermal 8100 y están sin
corregir.
Rotaciones ópticas
Las rotaciones ópticas se midieron en un polarímetro Perkin-Elmer 241, con luz de sodio
(línea D, 589 nm) y de mercurio (λ= 578, 546, 436, 365 nm). En el primer caso se utiliza como
símbolo para el poder rotatorio específico la expresión [α]D y en el segundo la expresión [α]λ.
Análisis elementales
Los análisis elementales cuantitativos fueron realizados en un equipo Leco CHNS 932.
Espectrometría de rayos X de monocristal.
Las difracciones de rayos X, cuyos diagramas ORTEP y datos estructurales obtenidos a partir
de ellas se incluyen en esta memoria, se realizaron en el Department of Chemistry, University of
Southampton, en el Reino Unido.
8.1.Métodos Generales
228
Espectros de absorción en el infrarrojo
Se realizaron en un espectrofotómetro Thermo (Electron Corporation) IR 300 en el rango de
4000-600 cm-1. Los espectros de productos sólidos se registraron en pastillas de bromuro
potásico seco Merck para espectroscopía.
Espectros de Resonancia Magnética Nuclear
Se registraron en un espectrómetro Bruker 400 AC/PC (400 MHz para 1H y 100 MHz para 13C). Como disolventes se utilizaron cloroformo-d, DMSO-d6,, DMF-d7 y óxido de deuterio.
Los valores de los desplazamientos químicos (δ, ppm) están referidos al tetrametilsilano (TMS)
como referencia interna (δ = 0.00). Las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz y
corresponden a valores de constantes de acoplamiento aparentes, medidas directamente sobre el
espectro registrado. El aspecto y la multiplicidad de las señales de RMN de protones se indican
mediante las abreviaturas siguientes: s, singlete; sa, singlete ancho; d, doblete; dd, doble
doblete; ddd, doble doblete de dobletes; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete.
La interpretación de los espectros se realizó con la ayuda de las siguientes experiencias:
a) Desacoplamiento spin-spin.
b) Intercambio isotópico con óxido de deuterio.
c) DEPT (Distortionless Enhancement by Polarization Transfer).
d) Correlación heteronuclear.
e) Efecto Nuclear Overhauser (NOE).
Cromatografía en columna
Se realizó empleando como fase estacionaria Sílica Gel Merck 60 (400-230 mesh). Los
eluyentes utilizados se especifican en cada caso.
8. PARTE EXPERIMENTAL
229
Cromatografía en capa fina
Esta técnica se utilizó con carácter analítico cualitativo, utilizando cromatoplacas (7x3 cm)
Polygram Sil G/UV254 suministradas por la casa Aldrich®. Los eluyentes empleados se
especifican en cada caso. Como reveladores se usaron luz ultravioleta de longitudes de onda 254
y 360 nm y vapores de yodo.
Cálculos teóricos
Los cálculos teóricos se efectuaron en un clúster tipo Beowulf formado por PCs de sobremesa
y en un supercomputador formado por dos nodos HP Integrity SuperDome SX2000, empleando
los paquetes de programas GAUSSIAN03 y GAUSSIAN09.
Calentamiento en hornos de microondas
Los experimentos activados por irradiación con microondas se llevaron a cabo en los
instrumentos Milestone ETHOS (800W) y Biotage Initiator 2.5 (400W).
Reactivos y disolventes
Todos los reactivos y disolventes empleados en esta Tesis se adquirieron en casas
comerciales y se emplearon sin purificación previa.
8.2. Nuevas Investigaciones
230
8.2. Nuevas Investigaciones
8.2.1. Reacciones de los 3-aril-5-fenil-2-(N-metil)bencilamino-1,3-tiazolio-4-
olato con arilisotiocianatos
Procedimientos generales para la reacción de las tioisomünchnonas 54a-c con
arilisotiocianatos (55a-c)
Procedimiento A: A una disolución de la tioisomünchnona (3 mmol) en CH2Cl2 (30 mL) se
añadió el correspondiente arilisotiocianato (15 mmol). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente y monitorizó mediante cromatografía en capa fina (benceno/acetonitrilo 3:1) hasta la
completa desaparición del heterociclo mesoiónico de partida (máximo 48 h). El disolvente se
evaporó hasta sequedad y a continuación la mezcla de reacción se purificó mediante
cromatografía en columna utilizando benceno/acetonitrilo como eluyente (gradiente 10:1 a 1:3).
Procedimiento B: En un matraz de fondo redondo de 10 mL se introdujo la tioisomünchnona
(0.8 mmol), el correspondiente arilisotiocianato (4 mmol) y se añadió DMF (1 mL). La mezcla
se calentó en un horno microondas a 100 ºC durante 5 minutos. A continuación, se enfrió y
purificó mediante cromatografía en columna utilizando benceno/acetonitrilo como eluyente
(gradiente 10:1 a 1:3).
Los rendimientos obtenidos mediante cada procedimiento se encuentran recogidos en la
Tabla 1 (página 25).
8. PARTE EXPERIMENTAL
231
3,5-Difenil-2-(N-metilbencilamino)-1,3-tiazolio-4-tiolato (56a). Pf 158-159 ºC; 1H RMN (400
MHz, CDCl3) 8.30 (dd, 2H, J = 0.8, 8.4 Hz, Ar), 7.46 (t, 3H, J = 7.2 Hz, Ar), 7.34 (m, 7H, Ar),
7.18 (t, 1H, J = 7.2 Hz, Ar), 7.01 (dd, 2H, J = 7.6 y 2.4 Hz, Ar), 4.28 (s, 2H, CH2), 2.75 (s, 3H,
CH3); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 166.59, 156.82, 138.38, 133.54, 129.94, 129.51, 129.29,
129.09, 128.51, 128.30, 128.23, 127.05, 126.70, 125.97, 108.04, 59.10, 41.45. Análisis
calculado para C23H20N2S2·1/2C6H6: C, 73.03; H, 5.42; N, 6.55; S, 15.00. Encontrado: C, 72.75;
H, 5.68; N, 6.77; S, 14.72.
5-Fenil-2-(N-metilbencilamino)-3-(4-metoxifenil)-1,3-tiazolio-4-tiolato (56b). Pf 156-157 ºC; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.29 (dd, 2H, J = 8.4 y 0.8 Hz, Ar), 7.34 (m, 5H, Ar), 7.28 (d, 2H,
J = 9.2 Hz, Ar), 7.18 (t, 1H, J = 7.2 Hz, Ar), 7.03 (dd, 2H, J = 8.0 y 2.4 Hz, Ar), 6.96 (dd, 2H, J
= 6.8 y 2.4 Hz, Ar), 4.33 (s, 2H, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 2.80 (s, 3H, CH3); 13C RMN (100
MHz, CDCl3) 166.78, 160.25, 133.65, 133.54, 130.77, 130.50, 129.09, 128.50, 128.23, 127.03,
126.73, 125.99, 114.46, 58.99, 55.46, 41.52. Análisis calculado para C24H22N2OS2·1/2C6H6: C,
70.86; H, 5.51; N, 6.12; S, 14.01. Encontrado: C, 70.64; H, 5.37; N, 6.39; S, 14.22.
5-Fenil-2-(N-metilbencilamino)-3-(4-nitrofenil)-1,3-tiazolio-4-tiolato (57c). Pf 145-146 ºC; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.28 (dd, 2H, J = 8.4 y 1.2 Hz, Ar), 8.23 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar),
7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar), 7.38 (t, 2H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.33 (t, 3H, J = 3.2 Hz, Ar), 7.22 (t,
1H, J = 7.2 Hz, Ar), 6.58 (m, 2H, Ar), 4.30 (s, 2H, CH2), 2.80 (s, 3H, CH3); 13C RMN (100
MHz, CDCl3) 166.79, 156.08, 148.06, 143.54, 133.06, 132.89, 130.98, 129.25, 128.86, 128.39,
126.81, 126.64, 126.41, 124.28, 108.63, 59.51, 41.98. Análisis calculado para
C23H19N3O2S2·2/3C6H6: C, 66.78; H, 4.77; N, 8.65; S, 13.21. Encontrado: C, 66.51; H, 5.03; N,
8.48; S, 12.89.
8.2. Nuevas Investigaciones
232
8.2.2. Reacciones del 2,7-difenil-5H,6H,7H-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-
olato con arilisotiocianatos
Procedimiento general
A una disolución de la tioisomünchnona (3 mmol) en CH2Cl2 (30 mL) se añadió el
correspondiente arilisotiocianato (15 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente y
monitorizó mediante cromatografía en capa fina (benceno/acetonitrilo 3:1) hasta la completa
desaparición del heterociclo mesoiónico de partida (máximo 24 h). El disolvente se evaporó
hasta sequedad y a continuación la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en
columna utilizando benceno/acetonitrilo como eluyente (gradiente 5:1 a 1:5).
Los rendimientos obtenidos para cada producto pueden encontrarse en la Tabla 8 (página 43).
2,7-Difenil-5H,6H,7H-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-tiolato (81). Pf 264-265 ºC; 1H RMN
(400 MHz, CDCl3) 8.19 (d, 2H, J = 7.2 Hz, Ar), 7.48 (t, 2H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.31 (t, 2H, J = 7.6
Hz, Ar), 7.25 (t, 1H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.15 (t, 1H, J = 7.2 Hz, Ar), 7.14 (d, 2H, J = 8.0 Hz, Ar),
4.67 (m, 4H, 2CH2); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 158.4, 148.3, 137.0, 133.5, 130.2, 128.4,
125.9, 125.4, 125.2, 116.3, 111.6, 52.0, 45.6. Análisis calculado para C17H14N2S2: C, 65.77; H,
4.55; N, 9.02; S, 20.66. Encontrado: C, 65.52; H, 4.76; N, 8.93, S, 20.45.
1,3,8-Trifenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (82a). Pf 378-380 ºC; 1H RMN
(400 MHz, DMSO-d6) 7.66 (d, 2H, J = 8.0 Hz, Ar), 7.19 (t, 2H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.03 (m, 11H,
Ar), 4.20 (t, 2H, J = 8.8 Hz, CH2), 4.11 (t, 2H, J = 8.4 Hz, CH2); 13C RMN (100 MHz, DMSO-
d6) 160.1, 158.7, 149.6, 138.0, 137.0, 133.9, 130.6, 130.5, 129.2, 128.7, 128.5, 128.2, 127.8,
127.2, 124.2, 88.8, 53.1, 42.2. Análisis calculado para C24H19N3O2: C, 75.57; H, 5.02; N, 11.02.
Encontrado: C, 75.63; H, 5.27; N, 11.06.
3,8-Difenil-1-(4-metoxifenil)-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (82b). Pf 319-320
ºC; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.68 (dd, 2H, J = 8.4 y 1.2 Hz, Ar), 7.19 (t, 2H, J = 7.6 Hz,
8. PARTE EXPERIMENTAL
233
Ar), 7.01 (t, 1H, J = 7.6 Hz, Ar), 6.95 (dd, 2H, J = 6.8 y 2.4 Hz, Ar), 6.52 (dd, 2H, J = 6.8 y 2.0
Hz, Ar), 4.19 (dt, 2H, J = 10.4 y 2.4 Hz, CH2), 4.10 (dt, 2H, J = 10.4 y 2.4 Hz, CH2); 13C RMN
(100 MHz, DMSO-d6) 160.3, 159.2, 158.6, 149.8, 138.1, 137.1, 131.5, 130.4, 129.1, 127.9,
127.9, 127.1, 126.4, 124.1, 113.7, 88.7, 55.8, 53.0, 42.2. Análisis calculado para C25H21N3O3: C,
72.98; H, 5.14; N, 10.21. Encontrado: C, 72.76; H, 5.03; N, 10.43.
3,8-Difenil-1-(4-nitrofenil)-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (82c). Pf 350-351 ºC; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.85 (dd, 2H, J = 6.8 y 4.9 Hz, Ar), 7.66 (d, 2H, J = 7.2 Hz,
Ar), 7.42 (dd, 2H, J = 6.8 y 4.0 Hz, Ar), 7.20 (t, 2H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.07 (m, 6H, Ar), 4.21 (dt,
2H, J = 6.8 y 1.8 Hz, CH2), 4.15 (dt, 2H, J = 6.8 y 2.0 Hz, CH2); 13C RMN (100 MHz, DMSO-
d6) 159.7, 158.8, 149.3, 147.2, 140.1, 137.5, 136.6, 132.3, 130.6, 129.5, 128.6, 128.0, 127.4,
124.6, 123.6, 88.9, 52.9, 42.4. Análisis calculado para C24H18N4O4: C, 67.60; H, 4.25; N, 13.14.
Encontrado: C, 67.28; H, 4.29; N, 13.19.
1,3,8-Trifenil-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolato (83a). Pf 267-268 ºC; 1H RMN
(400 MHz, CDCl3) 7.52 (d, 2H, J = 7.8 Hz, Ar), 7.37 (t, 2H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.24 (t, 1H, J = 7.6
Hz, Ar), 7.11 (m, 3H, Ar), 6.97 (m, 5H, Ar), 6.79 (d, 2H, J = 8.0 Hz, Ar), 4.41 (t, 2H, J = 9.4
Hz, CH2), 4.06 (t, 2H, J = 9.4 Hz, CH2); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 177.9, 154.8, 150.7,
137.6, 137.4, 136.1, 131.3, 130.6, 129.7, 129.2, 128.8, 128.4, 128.0, 127.6, 126.7, 114.8, 53.8,
41.9. Análisis calculado para C24H19N3OS: C, 75.52; H, 4.82; N, 10.57; S, 8.07. Encontrado: C,
75.27; H, 4.87; N, 10.72, S, 7.86.
3,8-Difenil-1-(4-metoxifenil)-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolato (83b). Pf 284-285
ºC; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.54 (d, 2H, J = 8.0 Hz, Ar), 7.36 (t, 2H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.22
(t, 1H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.10 (m, 3H, Ar), 6.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar), 6.75 (d, 2H, J = 7.2 Hz,
Ar), 6.44 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar), 4.30 (t, 2H, J = 9.2 Hz, CH2), 3.92 (t, 2H, J = 9.4 Hz, CH2),
3.64 (s, 3H, OCH3); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 178.1, 159.5, 155.0, 150.8, 137.8, 137.7,
131.7, 131.5, 129.5, 128.8, 128.4, 127.9, 127.7, 126.5, 114.4, 113.6, 55.3, 53.6, 41.9. Análisis
calculado para C25H21N3O2S1: C, 70.24; H, 4.95; N 9.83; S, 7.50. Encontrado: C, 70.25; H, 5.11;
N, 9.90, S, 7.41.
8.2. Nuevas Investigaciones
234
3,8-Difenil-1-(4-nitrofenil)-4-oxoimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolato (83c). Pf 198-199
ºC; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.81 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar), 7.50 (d, 3H, J = 7.2 Hz, Ar), 7.38
(t, 3H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.16 (m, 4H, Ar), 6.86 (d, 2H, J = 7.6 Hz, Ar), 4.47 (t, 2H, J = 9.4 Hz,
CH2), 4.16 (t, 2H, J = 9.4 Hz, CH2); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 184.5, 155.7, 150.4, 147.4,
132.0, 131.2, 130.1, 129.5, 128.1, 127.8, 127.0, 123.4, 118.0, 114.1, 53.8, 42.1. Análisis
calculado para C24H18N4O3S: C, 65.14; H, 4.10; N, 12.66; S, 7.25. Encontrado: C, 64.86; H,
4.27; N, 12.62, S, 7.12.
8. PARTE EXPERIMENTAL
235
8.2.3. Reacciones de los 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-
glucofurano)[1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-olatos (48a-c)
con arilisotiocianatos
8.2.3.1. Síntesis de las 1-aril-(1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]imidazolidina-2-tionas
Procedimiento general
A una disolución de clorhidrato de D-glucosamina (50 mmol) en agua (60 mL) se añadió
bicarbonato de sodio (55 mmol). Cuando cesó el burbujeo se calentó la disolución a 45ºC, y se
trató con el correspondiente arilisotiocianato (50 mmol) y 90 mL de etanol, manteniéndose la
temperatura a 45ºC durante 25 minutos. A continuación se añadió ácido acético (50 mL) y se
calentó a reflujo durante 30 minutos. Finalmente se evaporó el disolvente hasta la mitad del
volumen inicial y se dejó cristalizar. El sólido obtenido recristalizó de agua/etanol 1:1.
1-Fenil-(1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]imidazolidina-2-tiona (91a).46a 64%; pf 204-
205ºC, [α]589 +48º, [α]578 +50º, [α]546 +55º, [α]436 +80º, (c 0.5, piridina). 1H RMN (400 MHz,
DMSO-d6) 9.15 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz,
1H), 5.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.6
Hz, 1H), 4.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.8 y 2.0 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.66 (dd, J =
8.8 y 2.0 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.41 (m, 1H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 181.9, 139.9,
129.3, 127.9, 127.5, 95.5, 80.3, 74.8, 69.1, 66.1, 64.7. IR (KBr, cm-1) 3427, 3264, 1055.
Análisis calculado para C13H16N2O4S: C, 52.69; H, 5.44; N, 9.45; S, 10.82. Encontrado: C,
52.62; H, 5.60; N, 9.52, S, 11.04.
(4-Metoxifenil)-(1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]imidazolidina-2-tiona (91b).46b 65%;
pf 213-214 ºC, [α]D +64º, [α]578 +66º, [α]546 +75º, [α]436 +117º, (c 0.5, piridina). 1H RMN (400
8.2. Nuevas Investigaciones
236
MHz, DMSO-d6) 9.08 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.91 (d, J =
6.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.19 (d,
J = 8.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, 1H, J = 8.8 y 2.0 Hz), 3.80 (s, OCH3, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.69 (dd, J =
8.8 y 2.0 Hz), 3.63 (m, 1H), 3.45 (m, 1H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 182.4, 158.9, 132.5,
129.9, 114.6, 95.6, 80.1, 74.9, 69.1, 66.1, 64.7, 56.2. IR (KBr, cm-1) 3435, 3206, 3111, 1029.
Análisis calculado para C14H18N2O5S: C, 51.52; H, 5.56; N, 8.58; S, 9.82. Encontrado: C, 51.14;
H, 5.73; N, 8.47, S, 9.87.
1-(4-Nitrofenil)-(1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]imidazolidina-2-tiona (147).46b 61%;
pf 188-189 ºC, [α]D +174º, [α]578 +186º, [α]546 +226º, [α]436 +673º, (c 0.5, piridina). 1H RMN
(400 MHz, DMSO-d6) 9.63 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.20 (d, J
= 6.8 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.26
(d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 8.4 y 2.4 Hz, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 8.4 y 2.4 Hz),
3.62 (m, 1H), 3.46 (m, 1H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 181.0, 146.2, 145.1, 125.9, 124.8,
95.2, 80.9, 74.4, 69.1, 66.1, 64.6. IR (KBr, cm-1) 3419, 1012. Análisis calculado para
C13H15N3O6S·H2O: C, 43.45; H, 4.77; N, 11.69; S, 8.92. Encontrado: C, 43.40; H, 4.97; N,
11.66, S, 9.12.
8. PARTE EXPERIMENTAL
237
8.2.3.2. Síntesis de las 1-aril-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]
imidazolidina-2-tionas
Procedimiento general
Una disolución de la 1-aril-(1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]imidazolidina-2-tiona (30
mmol) en la mínima cantidad posible de piridina se trató con anhídrido acético (10 mL). La
mezcla de reacción se mantuvo a –20 ºC durante 24 h y se vertió sobre agua-hielo. El sólido
obtenido se filtró, lavó con agua fría y recristalizó en etanol.
1-Fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]imidazolidina-2-tiona
(90a).46a (96%); pf 156-157 ºC, [α]D +84º, [α]578 +88º, [α]546 +99º, [α]436 +161º, (c 0.5,
cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.46-7.34 (m, 6H), 6.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J
= 3.6 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 12.4 y 2.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.2 y 3.6 Hz, 1H),
4.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 12.4 y 4.8 Hz, 1H), 2.08 (s, 6H), 2.03 (s, 3H). 13C RMN
(100 MHz, CDCl3) 183.1, 170.9, 170.1, 170.0, 138.0, 129.3, 128.3, 127.4, 95.8, 76.4, 75.6, 67.5,
63.9, 63.3, 21.1, 21.0. IR (KBr, cm-1) 3326, 1747, 1728, 1714, 1044. Análisis calculado para
C19H22N2O7S: C, 54.02; H, 5.25; N, 6.63; S, 7.59. Encontrado: C, 54.00; H, 5.26; N, 6.30, S,
7.86.
1-(4-Metoxifenil)-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]imidazolidina-2-
tiona (90b).46b 97%; pf 193-194 ºC, [α]D +95º, [α]578 +99º, [α]546 +112º, [α]436 +190º. 1H RMN
(400 MHz, CDCl3) 7.47 (s, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.95 (d, J =
6.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 12.4 y 2.4 Hz, 1H), 4.41 (dd, J
= 9.2 y 2.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 12.4 y 4.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H),
2.11 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 183.5, 170.9, 170.1, 169.9,
159.5, 130.6, 129.0, 114.8, 95.9, 76.2, 75.6, 67.5, 63.9, 63.3, 55.7, 21.1, 21.0. IR (KBr, cm-1)
3315, 1749, 1722, 1042. Análisis calculado para C20H24N2O8S: C, 53.09; H, 5.35; N, 6.19; S,
7.09. Encontrado: C, 53.08; H, 5.71; N, 6.50, S, 7.06.
8.2. Nuevas Investigaciones
238
1-(4-Nitrofenil)-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]imidazolidina-2-
tiona (90c).46b 91%; pf. 160-161 ºC, [α]D +113º, [α]578 +119º, [α]546 +140º, [α]436 +235º, (c 0.5,
cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
7.63 (s, 1H), 6.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 12.4
y 2.0 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 12.4 y 4.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.05 (s,
3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 181.8, 170.6, 169.9, 169.6, 145.8, 143.7, 125.8, 124.3, 95.0,
76.7, 74.9, 67.3, 63.6, 62.9, 20.8, 20.7. IR (KBr, cm-1) 3316, 1748, 1525, 1349, 1053. Análisis
calculado para C19H21N3O9S: C, 48.82; H, 4.53; N, 8.99; S, 6.86. Encontrado: C, 48.46; H, 4.90;
N, 9.03, S, 6.65.
8. PARTE EXPERIMENTAL
239
8.2.3.3. Síntesis de los ácidos (R,S)-2-fenil-2-{1-aril-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-
glucofurano)[2,1-d]-2-imidazolin-2-iltio}acéticos
Procedimiento general
A una suspensión de la correspondiente 1-aril-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-gluco-
furano)[2,1-d]imidazolidina-2-tiona (12.5 mmol) y ácido α-bromofenilacético (2.7g, 12.5
mmol) en benceno (100 mL) se añadió gota a gota trietilamina (1.8 mL, 12.5 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, tras las cuales se adicionaron 200
mL de etanol. El precipitado se filtró y agitó en agua durante varios minutos. A continuación se
filtró, lavó con agua fría y recristalizó de etanol-cloroformo 1:1.
Ácido (R,S)-2-fenil-2-{1-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]-2-
imidazolin-2-iltio}acético (92a).34 65%, pf 169-170 ºC, [α]589 +83º, [α]578 +89º, [α]546 +102º,
[α]436 +193º, [α]363 +357º, (c 0.5, cloroformo) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.42-7.26 (m, 10H),
6.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.0
Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 12.0 y 2.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 12.0 y 6.0 Hz), 3.60 (dd, J = 8.8 y 2.0
Hz), 2.00 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 170.8, 170.6, 170.5, 169.8, 169.7,
161.5, 161.0, 137.7, 137.6, 136.0, 135.3, 129.8, 129.4, 129.1, 129.0, 128.9, 128.8, 128.8, 127.2,
125.3, 96.8, 96.6, 76.4, 76.0, 75.8, 75.6, 75.6, 67.8, 67.4, 63.5, 53.9, 53.7, 21.2, 21.1, 21.1, 21.0,
20.9. IR (KBr, cm-1) 1753, 1732. Análisis calculado para C27H28N2O9S: C, 58.26; H, 5.07; N,
5.03. Encontrado: C, 58.25; H, 5.05; N, 4.99.
Ácido (R,S)-2-fenil-2-{1-(4-metoxifenil)-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)
[2,1-d]-2-imidazolin-2-iltio}acético (92b). 72%; pf 162-163 ºC, [α]589 +51º, [α]578 +54º, [α]546
+62º, [α]436 +116º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 9.61 (s, 1H), 7.43 (d, J =
8.0 Hz, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.90 (d, J = 6.4
Hz, 2H), 5.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 (dd,
8.2. Nuevas Investigaciones
240
J = 12.0 y 1.6 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 12.0 y 4.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 9.2 y 2.4 Hz, 1H), 3.80 (s,
3H), 2.08 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3), 170.8, 170.4, 170.0,
169.4, 169.1, 160.3, 134.2, 129.5, 129.2, 129.1, 128.8, 127.9, 115.2, 97.1, 76.9, 74.8, 72.3, 67.4,
63.6, 55.8, 53.5, 21.1, 21.0. IR (KBr, cm-1) 1753 Análisis calculado para C28H30N2O10S: C,
57.33; H, 5.15; N, 4.78; S, 5.47. Encontrado: C, 57.05; H, 5.45; N, 5.01, S, 4.45.
8. PARTE EXPERIMENTAL
241
8.2.3.4. Síntesis de los 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)
[1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-olatos
Procedimiento general
A una suspensión del correspondiente ácido (R,S)-2-fenil-2-{1-aril-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-
didesoxi-α-D-glucofurano)[2,1-d]-2-imidazolin-2-iltio}acético (5.4 mmol) en anhídrido acético
(5 mL) se añadió, gota a gota y con agitación magnética, trietilamina (15 mL). Tras 5 minutos
de agitación se añadió éter etílico hasta cristalización. Los cristales obtenidos se lavaron con
éter etílico.
2,5-Difenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo
[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-olato (48a).34 93%; pf 189-191 ºC, [α]D +23º, [α]578 +25º, [α]546 +32º, (c
0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.6 Hz,
1H), 6.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H),
4.49 (dd, J = 12.4 y 1.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.6 y 2.4 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.4 y 4.8 Hz,
1H), 2.16 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 170.4, 169.6, 168.4,
154.9, 151.7, 135.4, 134.8, 129.8, 128.3, 125.7, 122.4, 121.1, 117.8, 98.3, 83.8, 78.2, 71.2, 66.7,
66.2, 63.0, 20.7, 20.6, 20.5. IR (KBr, cm-1) 1750, 1617. Análisis calculado para C27H26N2O8S:
C, 60.21; H, 4.87; N, 5.20; S, 5.95. Encontrado: C, 59.88; H, 5.12; N, 5.00; S, 5.98.
2-Fenil-5-(4-metoxifenil)-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-gluco-furano)[1',2':4,5]-
4aH,4bH-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-olato (48b). 6%. pf 134-135 ºC, [α]D +20º, [α]578 +24º,
[α]546 +29º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (t, J
= 8,8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44
(d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.52 (dd, J
= 12.4 y 2.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.2 y 2.8 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 12.4 y 5.2 Hz, 1H), 3.84 (s,
3H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 170.5, 169.7, 168.6,
8.2. Nuevas Investigaciones
242
158.1, 156.6, 151.8, 135.1, 128.5, 128.3, 122.3, 121.3, 121.2, 115.1, 99.1, 83.3, 78.0, 71.3, 66.7,
66.4, 63.1, 55.6, 20.7, 20.7. IR (KBr, cm-1) 1748, 1625. Análisis calculado para C28H28N2O9S:
C, 59.15; H, 4.96; N, 4.93; S 5.64. Encontrado: C, 58.95; H, 5.05; N, 4.80, S, 5.62.
2-Fenil-5-(4-nitrofenil)-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[1',2':4,5]-
4aH,4bH-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-olato (48c). 47%; pf 179-180 ºC. 1H RMN (400 MHz,
CDCl3) 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.95 (t, J =
8.0 Hz, 2H), 6.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.86 (d,
J = 6.0 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 12.4 y 2.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.2 y 2.4 Hz, 1H),
4.06 (dd, J = 12.4 y 5.2 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz,
CDCl3) 170.4, 169.4, 168.7, 152.8, 151.7, 143.7, 140.3, 133.9, 128.5, 125.5, 123.2, 121.2,
116.4, 98.3, 85.9, 78.8, 71.1, 66.8, 66.4, 62.9, 20.7, 20.6. IR (KBr, cm-1) 1749, 1595, 1519,
1338. Análisis calculado para C27H25N3O10S: C, 55.57; H, 4.32; N, 7.20; S, 5.49. Encontrado: C,
55.14; H, 4.33; N, 7.52, S, 5.50.
8. PARTE EXPERIMENTAL
243
8.2.3.5. Reacciones de los 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-
glucofurano)[1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-olatos (48a-c) con
arilisotiocianatos
Procedimiento general
A una disolución del correspondiente 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-
glucofurano)[1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-olato (1 mmol) en diclorometano
(20 mL) a temperatura ambiente se añadió el correspondiente arilisotiocianato (5 mmol). La
evolución de la reacción se siguió mediante cromatografía en capa fina (benceno:acetonitrilo
3:1) hasta observar la desaparición del material de partida. La mezcla de reacción se filtró y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió en columna
(benceno-acetonitrilo, elución en gradiente 10:1-1:3).
Los rendimientos obtenidos para cada producto se encuentran recogidos en la Tabla 16
(página 57). A continuación se muestra la caracterización espectroscópica de todos los
productos obtenidos en estas reacciones.
1,3,6-Trifenil-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[1',2':4,5]-5aH,5bH-
imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (50a). Pf 296-297 ºC. [α]D +21º, [α]578 +22º, [α]546 +26º,
(c 0.5, cloroformo). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz,
2H), 7.11-6.81 (m, 9H), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.4 Hz,
1H), 5.64 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.09 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 12.4 y 2.0
Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 9.6 y 2.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, 1H, J = 12.4 y 4.4 Hz, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.03
(s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 170.3, 169.8, 168.5, 159.5, 157.0, 149.0, 134.6, 134.1,
132.2, 130.4, 130.0, 129.4, 129.1, 129.0, 128.9, 128.8, 128.6, 128.5, 128.4, 127.7, 127.4, 125.2,
94.7, 90.0, 78.8, 72.6, 66.6, 64.4, 63.0, 20.8, 20.8, 20.7. IR (KBr, cm-1) 1754, 1641. Análisis
calculado para C34H31N3O9: C, 65.27; H, 4.99; N, 6.72. Encontrado: C, 65.12; H, 4.91; N, 6.70.
8.2. Nuevas Investigaciones
244
3,6-Difenil-1-(4-metoxifenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)
[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (50b). Pf. 289-290ºC. [α]D +40º,
[α]578 +42º, [α]546 +49º, [α]436 +96º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.91 (d, J
= 7.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 8.8
y 2.4 Hz, 1H), 6.69 (m, 2H), 6.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8 y 2.8 Hz, 1H), 6.37 (dd,
J = 8.8 y 2.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.07 (d, J
= 6.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 12.0 y 2.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.6 y 2.8 Hz, 1H), 4.12 (dd, J =
12.0 y 4.4 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 2.03 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 170.4,
169.8, 168.3, 159.7, 159.6, 156.9, 149.3, 134.4, 131.4, 130.0, 129.7, 129.4, 129.0, 128.9, 128.6,
127.4, 125.2, 124.7, 114.1, 113.9, 94.7, 90.1, 76.9, 72.7, 66.5, 64.5, 63.0, 55.5, 20.8, 20.6. IR
(KBr, cm-1) 1751, 1646. Análisis calculado para C35H33N3O10: C, 64.12; H, 5.07; N, 6.41.
Encontrado: C, 63.89; H, 5.07; N, 6.33.
3,6-difenil-1-(4-nitrofenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[1',2':4,5]
-5aH,5bH-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (50c). Pf 186-187 ºC. [α]589 +49º, [α]578
+53º, [α]546 +62º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H),
7.85 (dd, J = 8.4 y 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8 y 2.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (t,
J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 3H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (dd,
J = 8.6 y 2.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.08 (d, J
= 6.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 12.4 y 2.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.6 y 2.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J =
12.4 y 4.4 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 170.4,
169.7, 168.5, 158.7, 156.9, 148.8, 147.4, 137.9, 133.7, 131.8, 130.1, 130.0, 129.7, 129.6, 129.3,
128.4, 127.6, 127.6, 125.5, 123.6, 123.5, 94.8, 89.8, 77.2, 72.4, 66.6, 64.6, 62.8, 20.9, 20.8,
20.7. IR (KBr, cm-1) 1752, 1649, 1527, 1348. Análisis calculado para C34H30N4O11: C, 60.89; H,
4.51; N, 8.35. Encontrado: C, 60.70; H, 4.52; N, 8.30.
1,3-Difenil-6-(4-metoxifenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)
[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[2,1-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (50d). Pf 280-281 ºC. [α]D +24º,
[α]578 +25º, [α]546 +29º, [α]436 +61º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.91 (d, J
= 7.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.93 (m, 1H),
6.86 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 9.8 y 2.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 9.8 y 2.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.8
8. PARTE EXPERIMENTAL
245
Hz, 2H), 6.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.07 (d, J = 6.4 Hz,
1H), 4.50 (dd, J = 12.4 y 2.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 9.6 y 2.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 12.4 y 2.4
Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3)
170.4, 169.8, 168.4, 159.6, 159.5, 157.0, 149.2, 134.4, 132.3, 130.4, 130.0, 129.9, 129.1, 129.0,
128.8, 128.6, 127.4, 126.6, 125.1, 114.4, 114.3, 94.8, 90.0, 76.7, 72.7, 66.6, 64.2, 63.0, 55.5,
20.8, 20.7. IR (KBr, cm-1) 1757, 1742, 1648. Análisis calculado para C35H33N3O10: C, 64.12; H,
5.07; N, 6.41. Encontrado: C, 64.15; H, 5.16; N, 6.40.
3-Fenil-6-(4-metoxifenil)-1-(4-nitrofenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-gluco-
furano)[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[2,1-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (50e). Pf 202-203 ºC. [α]D
+43º, [α]578 +44º, [α]546 +52º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.91 (d, J = 8.0
Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 8.8 y 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8 y 2.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz,
2H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.4 y 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.19
(m, 1H), 5.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 12.4 y 2.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 12.4 y 9.6 Hz,
1H), 4.16 (dd, J = 12.4 y 4.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). 13C
RMN (100 MHz, CDCl3) 170.4, 169.7, 168.5, 160.3, 158.9, 156.9, 149.0, 147.5, 138.1, 134.2,
131.8, 130.1, 130.0, 129.1, 127.6, 125.8, 125.5, 123.5, 123.5, 114.7, 114.5, 94.8, 89.7, 77.1,
72.5, 66.6, 64.4, 62.8, 55.7, 20.9, 20.8, 20.7. IR (KBr, cm-1) 1753, 1648, 1525, 1347. Análisis
calculado para C35H32N4O12: C, 60.00; H, 4.60; N, 8.00. Encontrado: C, 59.81; H, 4.76; N, 8.05.
1,3-Difenil-6-(4-nitrofenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)
[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[2,1-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (50f). Pf 285-287ºC. [α]D +55º,
[α]578 +59º, [α]546 +76º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.93 (d, J = 7.2 Hz,
2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 6.4
Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz,
2H), 6.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 6.4
Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.09 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 12.4 y 2.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J =
9.6 y 2.8 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 12.4 y 4.4 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). 13C
RMN (100 MHz, CDCl3) 170.4, 169.7, 168.5, 159.1, 156.8, 148.9, 146.9, 139.6, 134.5, 132.2,
130.8, 130.0, 129.7, 129.1, 128.9, 128.8, 128.7, 128.6, 128.2, 127.6, 125.5, 124.2, 124.0, 119.8,
8.2. Nuevas Investigaciones
246
94.7, 90.2, 77.2, 72.3, 66.6, 64.8, 62.7, 20.8, 20.8, 20.7. IR (KBr, cm-1) 1752, 1649, 1525, 1348.
Análisis calculado para C34H30N4O11: C, 60.89; H, 4.51; N, 8.35. Encontrado: C, 60.69; H, 4.49;
N, 8.51.
3-Fenil-1,6-bis(4-nitrofenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)
[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[2,1-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (50g). Pf 242-243ºC. 1H RMN
(400 MHz, CDCl3) 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H),
7.33 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.68 (dd, J = 7.8 y 1.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H),
5.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.09 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 12.4 y 2.8 Hz,
1H), 4.34 (dd, J = 12.4 y 3.6 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.2 y 2.8 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.14 (s, 3H),
2.02 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 170.8, 169.6, 168.5, 158.3, 156.6, 148.8, 147.7,
147.3, 139.4, 137.7, 134.2, 132.2, 130.1, 129.4, 129.4, 129.4, 128.4, 127.7, 125.8, 125.7, 124.6,
124.4, 123.9, 123.7, 94.9, 90.1, 77.6, 72.2, 66.8, 65.0, 62.5, 21.0, 20.7, 20.6. IR (KBr, cm-1)
1750, 1650, 1528, 1350. Análisis calculado para C34H29N5O13·H2O: C, 55.66; H, 4.26; N, 9.55.
Encontrado: C, 55.70; H, 4.23; N, 9.51.
3,6-Difenil-1-(4-metoxifenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)
[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolato (51a). P.f. 217-218ºC. [α]D +14º,
[α]578 +16º, [α]546 +17º, (c 0.5, cloroformo). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 7.60 (d, J = 8.0, 2H),
7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17-7.04 (m, 3H), 6.79 (m, 2H), 6.72 (dd, J =
8.8 y 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.8 y 2.8 Hz, 1H) 6.37 (dd, J = 18.8 y
2.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.03 (d, J = 6.8
Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 12.4 y 1.6 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 9.2 y 2.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 14.4 y
4.0 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3)
178.3, 170.3, 169.8, 168.2, 159.8, 153.4, 150.1, 136.8, 134.6, 132.5, 131.4, 130.7, 129.6, 129.4,
129.1, 128.0, 127.8, 126.8, 114.2, 113.9, 113.5, 95.2, 77.0, 72.4, 66.5, 64.3, 62.9, 55.4, 20.8,
20.6. IR (KBr, cm-1) 1752, 1654, 1014. Análisis calculado para C35H33N3O9S: C, 62.58; H, 4.95;
N, 6.26, S, 4.77. Encontrado: C, 62.49; H, 5.15; N, 6.19; S, 4.67.
3-Fenil-1,6-bis(4-metoxifenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)
[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[2,1-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolato (51b). Pf 242-243 ºC. [α]D +20º,
8. PARTE EXPERIMENTAL
247
[α]578 +20º, [α]546 +24º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.59 (d, J = 7.6 Hz,
2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8 y 2.8 Hz, 1H), 6.71 (dt, J
= 8.8 y 2.0 Hz, 2H), 6.54 (m, 4H), 6.42 (dd, J = 8.8 y 2.8 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.75
(d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 12.4 y 2.4 Hz, 1H),
4.34 (dd, J = 9.6 y 2.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 12.4 y 4.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.17
(s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 178.3, 170.4, 169.8, 168.2,
159.8, 159.7, 153.5, 150.3, 136.9, 132.4, 131.5, 130.7, 130.6, 129.2, 128.2, 127.8, 127.0, 126.8,
114.8, 114.3, 114.0, 113.5, 95.3, 76.9, 72.4, 66.5, 64.1, 62.9, 55.6, 55.4, 20.9, 20.9, 20.6. IR
(KBr, cm-1) 1753, 1655, 1539, 1015. Análisis calculado para C36H35N3O10S: C, 61.62; H, 5.03;
N, 5.99, S, 4.57. Encontrado: C, 61.55; H, 5.24; N, 6.13; S, 4.65.
1,3-Difenil-6-(4-nitrofenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[1',2':4,5]
-5aH,5bH-imidazo[2,1-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolato (51c). Pf 284-285 ºC. [α]D +68º, [α]578
+73º, [α]546 +86º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8.01 (dd, J = 8.8 y 2.4 Hz,
1H), 7.87 (dd, J = 8.4 y 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (m,
3H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 y 1.6 Hz, 1H), 7.04-6.89 (m, 4H), 6.29 (d, J = 6.8
Hz, 1H), 5.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 9.2 y 2.8 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 5.03 (d, J = 6.8
Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.4 y 6.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 12.4 y 5.2 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (s,
3H), 1.98 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, DMSO) 177.4, 170.6, 169.8, 168.8, 154.2, 149.9, 146.9,
140.8, 138.4, 136.3, 132.1, 132.1, 131.9, 131.8, 130.5, 129.4, 128.5, 128.4, 127.6, 126.2, 124.6,
123.8, 113.4, 95.6, 76.8, 72.8, 67.2, 64.3, 62.8, 21.1, 21.1, 20.9. IR (KBr, cm-1) 1749, 1649,
1528, 1350, 1014. Análisis calculado para C34H30N4O10S: C, 59.47; H, 4.40; N, 8.16, S, 4.67.
Encontrado: C, 59.49; H, 4.47; N, 8.43; S, 4.59.
3-Fenil-1-(4-metoxifenil)-6-(4-nitrofenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-
glucofurano)[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[2,1-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolato (51d). Pf 268-269
ºC. [α]D +58º, [α]578 +60º, [α]546 +76º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.86 (m,
2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8
y 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.4 y 2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.4 y 2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, 1H, J =
8.8 y 2.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.8 y 2.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.8 y 2.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J =
2.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 12.8
8.2. Nuevas Investigaciones
248
y 2.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 9.2 y 2.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 12.8 y 4.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H),
2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 177.9, 170.4, 169.7, 168.4,
160.3, 153.3, 149.9, 147.2, 139.8, 136.7, 133.1, 131.6, 130.6, 130.4, 129.5, 127.9, 127.7, 127.0,
124.4, 124.0, 114.3, 113.3, 95.2, 77.2, 72.2, 66.6, 64.7, 62.6, 55.5, 20.9, 20.8, 20.6. IR (KBr,
cm-1) 1750, 1646, 1537, 1348, 1012. Análisis calculado para C35H32N4O11S: C, 58.65; H, 4.50;
N, 7.82, S, 4.47. Encontrado: C, 58.72; H, 4.56; N, 7.93; S, 4.48.
3-Fenil-1,6-bis(4-nitrofenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)
[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[2,1-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolato (51e). Pf 220-225 ºC. [α]D -18º,
[α]578 -19º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.85 (m, 3H), 7.53 (m, 3H), 7.37
(dt, J = 7.6 y 5.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H),
5.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 12.0 y 4.4 Hz, 1H). 13C RMN (100 MHz,
CDCl3) 176.0, 170.7, 169.7, 168.7, 153.4, 149.4, 147.6, 147.5, 140.6, 139.4, 136.3, 133.2,
131.5, 131.3, 131.2, 130.7, 129.6, 128.3, 127.9, 127.2, 124.8, 124.4, 124.0, 123.3, 114.7, 95.5,
78.0, 72.2, 67.0, 64.8, 62.6, 20.9, 20.8, 20.7. IR (KBr, cm-1) 1752, 1656, 1529, 1351, 1012.
Análisis calculado para C34H29N5O12S: C, 55.81; H, 3.99; N, 9.57, S, 4.38. Encontrado: C,
55.75; H, 4.11; N, 9.63; S, 4.38.
2,5-Difenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo
[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-tiolato (52a). Pf 283-285ºC. [α]D –53º, [α]578 –51º, [α]546 –55º, [α]436 –
18º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 7.34-7.21 (m, 5H), 7.10 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.71 (m, ¿J 6.8 Hz?, 2H), 5.61 (d, J = 6.8
Hz, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 12.4 y 2.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.2 y 2.4 Hz, 1H), 4.12
(dd, J = 12.4 y 4.8 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.89 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz,
CDCl3) 170.7, 170.3, 168.4, 160.0, 149.0, 135.7, 133.5, 130.5, 128.7, 127.2, 126.3, 125.4,
119.3, 111.0, 98.2, 78.4, 72.5, 69.5, 66.8, 63.4, 21.1, 21.0, 20.8. IR (KBr, cm-1) 1752, 1516.
Análisis calculado para C27H26N2O7S2: C, 58.47; H, 4.72; N, 5.05; S, 11.56. Encontrado: C,
58,28; H, 4.87; N, 5.02, S, 11.28.
8. PARTE EXPERIMENTAL
249
2-Fenil-5-(4-metoxifenil)-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[1',2':4,5]-4aH,
4bH-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-tiolato (52b). Pf 220-221 ºC. [α]D -53º, [α]578 -54º, [α]546 -
59º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (m, 4H),
7.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 6.4 Hz,
1H), 5.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 12.4 y 2.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.2 y
2.8 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 12.4 y 4.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.97 (s,
3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 170.5, 170.0, 168.1, 161.2, 158.9, 148.7, 133.5, 128.4, 128.2,
125.9, 125.3, 122.4, 115.3, 110.2, 98.6, 77.9, 72.2, 69.3, 66.5, 63.1, 55.7, 20.9, 20.8, 20.7. IR
(KBr, cm-1) 1753, 1530. Análisis calculado para C28H28N2O8S2: C, 57.52; H, 4.83; N, 4.79, S,
10.97. Encontrado: C, 57.70; H, 4.89; N, 5.03; S, 10.96.
2-Fenil-5-(4-nitrofenil)-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)[1',2':4,5]-4aH,
4bH-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-tiolato (52c). Pf 218-219ºC. 1H RMN (400 MHz, CDCl3)
8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 9.2 y 8.0 Hz, 4H), 7.10 (t, J = 6.4
Hz, 1H), 6.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.26 (m,
1H), 4.45 (dd, J = 12.4 y 2.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 12.4 y 2.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.0 y 2.8
Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.87 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 170.3, 169.8,
168.1, 157.6, 149.4, 144.5, 140.2, 132.5, 128.6, 126.6, 125.7, 124.9, 117.5, 112.1, 97.8, 78.7,
71.9, 69.5, 66.4, 62.9, 20.8, 20.7, 20.5. IR (KBr, cm-1) 1753, 1449, 1515, 1341. Análisis
calculado para C27H25N3O9S2: C, 54.08; H, 4.20; N, 7.01, S, 10.69. Encontrado: C, 54.26; H,
4.41; N, 7.13; S, 10.70.
8.2. Nuevas Investigaciones
250
8.2.3.6. Síntesis de los 1,6-diaril-3-fenil-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-
glucofurano)[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olatos.
Procedimiento general.
A una disolución del correspondiente 5-aril-2-fenil-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-
glucofurano)[1',2':4,5]-4aH,4bH-imidazo[2,1-b]-1,4-tiazolio-3-olato (1 mmol) en diclorometano
(20 mL) a temperatura ambiente se añadió el correspondiente arilisocianato (1 mmol). La
evolución de la reacción se siguió mediante cromatografía en capa fina (benceno:acetonitrilo
3:1) hasta observar la desaparición del material de partida. La mezcla de reacción se filtró y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se trató con éter etílico, cristalizando el
producto.
A continuación se incluye la caracterización estructural de los compuestos que no se
describieron en la Sección 8.3.3.5.
3-Fenil-1,6-bis(4-metoxifenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-glucofurano)
[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (50h). 36%; pf 228-229 ºC, [α]D
+31º, [α]578 +33º, [α]546 +38º, [α]465 +58º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.91
(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.8 y 2.8 Hz,
1H), 6.65 (dd, J = 8.8 y 2.8 Hz, 1H), 6.56 (m, 3H), 6.46 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.37 (dd, J = 8.8 y
3.2 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.03 (d, J = 6.4
Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 12.4 y 2.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.6 y 2.8 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 12.4 y
4.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). 13C RMN (100
MHz, CDCl3) 170.3, 169.8, 168.3, 159.8, 159.7, 159.6, 157.0, 149.4, 134.6, 131.4, 130.1, 130.0,
129.6, 129.0, 127.4, 126.8, 125.1, 124.7, 114.5, 114.2, 113.8, 94.7, 89.9, 77.2, 72.7, 66.6, 64.2,
63.0, 55.5, 55.4, 20.8, 20.7. IR (KBr, cm-1) 1752, 1649. Análisis calculado para C36H35N3O11: C,
63.06; H, 5.14; N, 6.13. Encontrado: C, 62.98; H, 5.38; N, 6.35.
8. PARTE EXPERIMENTAL
251
3-Fenil-1-(4-metoxifenil)-6-(4-nitrofenil)-4-oxo-(3,5,6-tri-O-acetil-1,2-didesoxi-α-D-
glucofurano)[1',2':4,5]-5aH,5bH-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-olato (50i). 65%; pf 266-
267 ºC, [α]D +63º, [α]578 +68º, [α]546 +84º, (c 0.5, cloroformo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3)
7.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz,
2H), 7.12 (t, J = 7.2, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 6.51 (dd, J = 8.0 y 2.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 9.6 y 2.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
5.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 12.4 y 2.0 Hz,
1H), 4.31 (dd, J = 9.6 y 2.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 12.4 y 4.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.15 (s, 3H),
2.13 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). 13C RMN (400 MHz, CDCl3) 170.4, 169.7, 168.5, 160.2, 159.4,
156.8, 149.1, 146.9, 139.8, 134.7, 131.9, 130.0, 129.4, 128.9, 127.5, 125.5, 124.5, 124.1, 123.9,
114.5, 113.7, 94.6, 90.1, 77.2, 72.3, 66.6, 64.9, 62.8, 55.5, 20.8, 20.8, 20.7. IR (KBr, cm-1) 1752,
1648, 1511, 1344. Análisis calculado para C35H32N4O12: C, 60.00; H, 4.60; N, 8.00. Encontrado:
C, 60.17; H, 4.76; N, 7.98.
8.2. Nuevas Investigaciones
252
8.2.4. Reacciones de los 1,3-oxazolio-5-olatos con arilisotiocianatos y sulfuro
de carbono
8.2.4.1. Preparación de los productos de partida
En esta Sección se detalla la caracterización estructural de los productos de partida que no
habían sido previamente caracterizados.
3-Metil-2-(4-metoxifenil)-4-(3-nitrofenil)-1,3-oxazolio-5-olato (157b). Siguiendo el
procedimiento descrito para la síntesis del 3-metil-2-(4-metoxifenil)-4-(4-nitrofenil)-1,3-
oxazolio-5-olato,52e se obtuvo el compuesto 157b (49 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.42
(t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0 y 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8
Hz, 2H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.2, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
2-(4-Fluorofenil)-3-metil-4-(4-metoxifenil)-1,3-oxazolio-5-olato (157d). Una suspensión de
C-(4-fluorofenil)-N-metil N-(4-metoxibenzoil)glicina (158f) (3 mmol) en anhídrido acético (5
mL) se agitó a 55 ºC bajo atmósfera de argón. Cuando el producto de partida se disolvió
totalmente se evaporó el disolvente a presión reducida. Al sólido resultante se añadió éter
etílico, se filtró y, lavó de nuevo con éter etílico (37%); pf 134-135 ºC; 1H RMN (400 MHz,
DMSO-d6) 7.84 (ddd, J = 7.2, 5.2 y 2.4 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz,
2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6):
163.6, 160.0, 157.7, 141.5, 131.0, 121.9, 120.1, 117.0, 114.6, 95.4, 55.6, 36.5; IR (KBr, cm-1)
1689. Análisis calculado para C17H14FNO3: C, 68.22; H, 4.71; N, 4.68. Encontrado: C, 68.50; H,
4.78; N, 4.81.
4-(4-Fluorofenil)-3-metil-2-(4-metoxifenil)-1,3-oxazolio-5-olato (157e). A una disolución de
199b (3.0 g, 12.9 mmol) y NaOH (1.61 g, 40.3 mmol) en agua (24 mL) se añadió, gota a gota,
8. PARTE EXPERIMENTAL
253
cloruro de 4-fluorobenzoilo (1.98 g, 12.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 4 h y se añadió HCl 12M (3.5 mL). El aceite resultante se extrajo con CH2Cl2 y la fase
orgánica se secó con Na2SO4. A continuación, se evaporó el disolvente y el residuo se trató con
anhídrido acético bajo atmósfera de argón y se agitó la mezcla a 55 ºC hasta completa
disolución del producto de partida. El disolvente se evaporó a presión reducida y el sólido
obtenido se filtró y lavó con éter etílico (20%); pf 158-159 ºC; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)
7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.8 y 2.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz 2H), 7.18 (d, J =
8.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.34 (s, 3H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 161.8, 159.8, 144.0,
130.5, 128.4, 128.3, 126.6, 126.6, 115.9, 115.7, 115.4, 115.3, 94.1, 56.1, 36.8; IR (KBr, cm-1)
1685. Análisis calculado para C17H14FNO3: C, 68.22; H, 4.71; N, 4.68. Encontrado: C, 67.90; H,
4.88; N, 4.72.
C-(4-Fluorofenil)-N-metil-N-(4-metoxibenzoil)glicina (158f). A una disolución del
clorhidrato de C-(4-fluorofenil)-N-metilglicina (203e) (3.0 g, 13.7 mmol) y NaOH (1.6 g, 40.3
mmol) en agua (24 mL) se añadió, gota a gota, cloruro de 4-metoxibenzoilo (2.14 g, 12.5
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h y se añadió HCl 12M (3.5 mL). El sólido
resultante se filtró y lavó con agua (76%); pf 57-58 ºC; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.42-
6.99 (m, 8H), 5.99 (sa, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.73 (s, 3H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 171.5,
167.5, 162.3, 160.9, 131.8, 131.5, 129.7, 128.1, 123.4, 116.0, 114.2, 61.1, 55.7, 35.8; IR (KBr,
cm−1) 3500, 2500, 1729, 1688. Análisis calculado para C17H16FNO4: C, 64.35; H, 5.08; N, 4.41.
Encontrado: C, 64.51; H, 5.35; N, 4.53.
Hidrogenosulfato de C-(3-nitrofenil)-N-metilglicina (203c). Siguiendo el procedimiento
descrito para la síntesis del hidrogenosulfato de C-(4-nitrofenyl)-N-metilglicina (203d),52d se
obtuvo el compuesto 203c (78%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.43 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.0
Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 2.51 (s, 3H); 13C RMN
(100 MHz, DMSO-d6) 169.0, 148.5, 135.9, 133.7, 131.4, 125.2, 124.1, 62.8, 31.6.
8.2. Nuevas Investigaciones
254
Clorhidrato de C-(4-fluorofenil)-N-metilglicina (203e). A una disolución de 4-
fluorobenzaldehido (4.9 g, 39.1 mmol) en metanol (8 mL) se añadió una disolución de cianuro
de sodio (1.9 g, 39,4 mmol) y cloruro de metilamonio (3.0 g, 44,4 mmol) en agua (8 mL). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y a continuación se diluyó con agua (20
mL) y extrajo con benceno (3 x 7 mL). La fase orgánica se extrajo con HCl 6M (3 x 8 mL) y la
disolución acuosa se calentó a reflujo durante 10 h. Una vez enfriada la disolución cristalizó el
producto, que se filtró y lavó con CCl4. (43%); pf 198-199 ºC; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
9.99 (sa, 2H), 7.61 (dd, J = 8.0 Hz 5.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 2.39 (s,
3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 169.4, 163.2, 131.7, 127.9, 116.6, 62.5, 31.0; IR (KBr,
cm-1) 3500, 2500, 1744, 836. Análisis calculado para C9H11ClFNO2: C, 49.22; H, 5.05; N, 6.38.
Encontrado: C, 49.49; H, 5.15; N, 6.46.
8. PARTE EXPERIMENTAL
255
8.2.4.2. Reacciones de los 1,3-oxazolio-5-olato con arilisotiocianatos
Procedimiento general
En un matraz de fondo redondo de 10 mL se introdujo el 1,3-oxazolio-5-olato (0.8 mmol), el
correspondiente arilisotiocianato (4 mmol) y se añadió DMF (1 mL). La mezcla se calentó en un
horno microondas (110-140 ºC) hasta que se pudo observar, mediante cromatografía en capa
fina, la desaparición del producto de partida. A continuación, se enfrió y purificó mediante
cromatografía en columna utilizando benceno/acetonitrilo como eluyente (gradiente 10:1 a 1:3).
3-Fenil-1-metil-5-(4-metoxifenil)-2-(4-nitrofenil)-1,3-diazolio-4-tiolato (205a). Pf 228-231
ºC. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.28-6.82 (m, 13H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (s, 3H). 13C RMN (100
MHz, CDCl3) 131.8, 129.6, 129.5, 129.5, 129.2, 128.6, 128.6, 128.6, 123.8, 114.9, 55.5, 36.1.
IR (KBr, cm-1) 1525, 1345, 1248. Análisis calculado para C23H19N3O3S: C, 66.17; H, 4.59; N,
10.07; S, 7.68. Encontrado: C, 65.87; H, 4.68; N, 9.90; S, 7.75.
3-Fenil-1-metil-2-(4-metoxifenil)-5-(4-nitrofenil)-1,3-diazolio-4-tiolato (205b). Pf 192-194
ºC. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.36-7.13 (m, 13H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 3H). IR (KBr, cm-1)
1531, 1348, 1230. Análisis calculado para C23H19N3O3S: C, 66.17; H, 4.59; N, 10.07; S, 7.68.
Encontrado: C, 65.76; H, 4.81; N, 9.83; S, 7.70.
1-Metil-3,5-bis(4-metoxifenil)-2-(4-nitrofenil)-1,3-diazolio-4-tiolato (205c). Pf 230-231 ºC, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.24-6.79 (m, 12H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H). 13C
RMN (100 MHz, CDCl3) 131.8, 129.7, 123.7, 114.8, 114.4, 55.5, 55.4, 36.0. IR (KBr, cm-1)
1516, 1333, 1251. Análisis calculado para C24H21N3O4S: C, 64.41; H, 4.73; N, 9.39; S, 7.17.
Encontrado: C, 64.03; H, 4.97; N, 9.31; S, 7.19.
1-Metil-5-(4-metoxifenil)-2,3-bis(4-nitrofenil)-1,3-diazolio-4-tiolato (205d). Pf 206-207 ºC. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.19-6.88 (m, 12H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (s, 3H). 13C RMN (100
MHz, CDCl3) 162.6, 160.2, 148.8, 145.6, 141.9, 132.1, 131.4, 130.0, 129.0, 124.9, 124.6, 124.6,
8.2. Nuevas Investigaciones
256
114.4, 55.4, 36.6. IR (KBr, cm-1) 1522, 1344, 1251. Análisis calculado para C23H18N4O5S: C,
59.73; H, 3.92; N, 12.11; S, 6.93. Encontrado: C, 59.45; H, 4.13; N, 12.02; S, 6.99.
1-Metil-2-(4-metoxifenil)-3,5-bis(4-nitrofenil)-1,3-diazolio-4-tiolato (205e). Pf 221-223 ºC. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.29-7.09 (m, 12H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 3H). 13C RMN (100
MHz, CDCl3) 159.2, 159.2, 148.7, 147.7, 147.6, 132.8, 132.8, 132.2, 131.2, 124.3, 114.1, 55.7.
IR (KBr, cm-1) 1349, 1265. Análisis calculado para C23H18N4O5S: C, 59.73; H, 3.92; N, 12.11;
S, 6.93. Encontrado: C, 59.67; H, 4.02; N, 12.23; S, 6.94.
3-Fenil-1-metil-2-(4-metoxifenil)-5-(4-nitrofenil)-1,3-diazolio-4-tiolato (205f). Pf 112-115
ºC, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.60-6.88 (m, 13H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (s, 3H). 13C RMN (100
MHz, CDCl3) 161.7, 148.2, 136.8, 135.3, 131.8, 129.7, 129.3, 129.1, 128.7, 128.3, 124.6, 122.5,
115.2, 114.8, 113.7, 55.5, 35.5. IR (KBr, cm-1) 1505, 1346, 1255. Análisis calculado para
C23H19N3O3S: C, 66.17; H, 4.59; N, 10.07; S, 7.68. Encontrado: C, 66.09; H, 4.71; N, 10.19; S,
7.55.
1-Metil-2,3-bis(4-metoxifenil)-5-(4-nitrofenil)-1,3-diazolio-4-tiolato (205g). Pf 209-211 ºC. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.51-6.80 (m, 12H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (s, 3H). 13C
RMN (100 MHz, CDCl3) 161.6, 159.8, 148.2, 141.5, 136.8, 131.8, 131.4, 129.7, 129.6, 127.9,
124.6, 122.4, 115.3, 114.8, 114.4, 55.5, 55.5, 35.6. IR (KBr, cm-1) 1513, 1344, 1252. Análisis
calculado para C24H21N3O4S: C, 64.41; H, 4.73; N, 9.39; S, 7.17. Encontrado: C, 64.20; H, 4.85;
N, 9.55; S, 6.71
1-Metil-2-(4-metoxifenil)-3,5-bis(4-nitrofenil)-1,3-diazolio-4-tiolato (205h). Pf 139-141 ºC, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.51-6.84 (m, 12H), 3.75 (s, 3H), 3.59 (s, 3H). 13C RMN (100
MHz, CDCl3) 162.6, 162.2, 148.2, 147.7, 136.6, 131.8, 130.1, 129.8, 124.8, 124.4, 122.9, 115.2,
114.2, 55.6, 35.6. IR (KBr, cm-1) 1509, 1346, 1253. Análisis calculado para C23H18N4O5S: C,
59.73; H, 3.92; N, 12.11; S, 6.93. Encontrado: C, 59.63; H, 4.03; N, 12.08; S, 7.03.
2,3-Difenil-1-metil-5-(4-nitrofenil)-1,3-diazolio-4-tiolato (205i). Pf 230-231 ºC, 1H RMN (400
MHz, CDCl3) 8.55-7.21 (m, 14H), 3.59 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 148.2, 140.9,
136.9, 135.1, 131.4, 131.2, 130.2, 129.7, 129.4, 129.3, 129.1, 128.7, 124.8, 123.5, 122.6, 35.5.
8. PARTE EXPERIMENTAL
257
IR (KBr, cm-1) 1525, 1343. Análisis calculado para C22H17N3O2S: C, 68.20; H, 4.42; N, 10.85;
S, 8.28. Encontrado: C, 67.90; H, 4.38; N, 10.85; S, 8.24.
2-Fenil-1-metil-3-(4-metoxifenil)-5-(4-nitrofenil)-1,3-diazolio-4-tiolato (205j). Pf 119-120
ºC. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.59-6.87 (m, 13H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 3H). 13C RMN (100
MHz, CDCl3) 159.9, 148.2, 141.1, 136.9, 131.4, 131.2, 130.2, 129.7, 129.7, 129.3, 127.7, 124.7,
123.6, 122.6, 114.4, 55.4, 35.5. IR (KBr, cm-1) 1515, 1342, 1253. Análisis calculado para
C23H19N3O3S: C, 66.17; H, 4.59; N, 10.07; S, 7.68. Encontrado: C, 66.39; H, 4.81; N, 10.38; S,
7.63.
2-Fenil-1-metil-3,5-bis(4-nitrofenil)-1,3-diazolio-4-tiolato (205k). Pf 135-136 ºC, 1H RMN
(400 MHz, CDCl3) 8.57-7.21 (m, 13H), 3.62 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 147.2, 146.6,
139.5, 135.6, 131.0, 129.7, 129.2, 129.1, 128.8, 128.7, 123.9, 123.3, 121.8, 121.8, 34.5. IR
(KBr, cm-1) 1527, 1347. Análisis calculado para C22H16N4O4S: C, 61.10; H, 3.73; N, 12.96; S,
7.41. Encontrado: C, 61.02; H, 3.72; N, 13.13; S, 7.57.
8.2. Nuevas Investigaciones
258
8.2.4.3. Reacciones de los 1,3-oxazolio-5-olato con sulfuro de carbono
Procedimiento general
Una mezcla de la correspondiente münchnona (157a-b,157d-e) (1 mmol) y CS2 (1 mL) en
DMF (3 mL) se calentó a reflujo. El progreso de la reacción se monitorizó mediante
cromatografía en capa fina (benceno:acetonitrilo 2:1) hasta la desaparición del heterociclo
mesoiónico de partida (1-4 h). El crudo de reacción se purificó mediante cromatografía en
columna (benceno:acetonitrilo, elución en gradiante 5:1 a 1:5).
Los rendimientos obtenidos en las reacciones se encuentran recogidos en la Tabla 33.
3-Metil-4-(4-metoxifenil)-2-(4-nitrofenil)-1,3-tiazolio-5-tiolato (223a). Pf 213-214 ºC; 1H
RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8
Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6)
162.0, 160.0, 149.1, 148.8, 141.7, 133.4, 133.1, 131.4, 128.8, 124.8, 122.7, 114.4, 55.7, 41.7. IR
(KBr, cm-1) 1607, 1593, 1523, 1351. Análisis calculado para C17H14N2O3S2: C, 56.96; H, 3.94;
N, 7.82; S, 17.89. Encontrado: C, 56.67; H, 3.87; N, 8.04; S, 18.01.
3-Metil-2-(4-metoxifenil)-4-(4-nitrofenil)-1,3-tiazolio-5-tiolato (223b). Pf 216-217 ºC. 1H
RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.8
Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6)
162.4, 156.7, 147.0, 137.8, 137.7, 132.6, 132.0, 128.8, 123.8, 119.2, 115.4, 56.2, 41.9. IR (KBr,
cm-1) 1605, 1592, 1508, 1338. Análisis calculado para C17H14N2O4S: C, 56.96; H, 3.94; N, 7.82;
S, 17.89. Encontrado: C, 56.62; H, 3.95; N, 8.06; S, 18.53.
2-(4-Fluorofenil)-3-metil-4-(4-metoxifenil)-1,3-tiazolio-5-tiolato (223c). Pf 244-245 ºC; 1H
RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.81 (ddd, J = 8.8, 2.0 y 1.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
7.48 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H) 3.57 (s, 3H). 13C RMN (100
MHz, DMSO-d6) 162.8, 159.8, 159.7, 152.0, 140.2, 133.0, 132.8, 132.7, 124.1, 123.1, 117.2,
8. PARTE EXPERIMENTAL
259
117.0, 114.3, 55.7, 41.2. IR (KBr, cm-1) 1606, 1597. Análisis calculado para C17H14FNOS2: C,
61.61; H, 4.26; N, 4.23; S, 19.35. Encontrado: C, 60.89; H, 3.98; N, 4.49; S, 19.50.
4-(4-Fluorofenil)-3-metil-2-(4-metoxifenil)-1,3-tiazolio-5-tiolato (223d). Pf 204-205 ºC. 1H
RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.69 (m, 4H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
3.86 (s, 3H), 3.60 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 162.4, 162.1, 159.1, 154.6, 138.8,
134.0, 131.8, 127.6, 119.5, 115.8, 115.4, 56.1, 41.4. IR (KBr, cm-1) 1604, 1498. Análisis
calculado para C17H14FNOS2: C, 61.61; H, 4.26; N, 4.23; S, 19.35. Encontrado: C, 61.33; H,
3.94; N, 4.36; S, 19.42.
3-Metil 2-(4-metoxifenil)-4-(3-nitrofenil)-1,3-tiazolio-5-tiolato (223e). Pf 192-193 ºC. 1H
RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.61 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.0 y 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz,
1H), 8.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H),
3.66 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 162.3, 159.9, 156.0, 148.1, 138.2, 137.5, 132.6,
131.9, 130.3, 126.5, 123.5, 119.2, 115.4, 56.1, 41.7. IR (, KBr): 1602, 1568, 1525, 1346.
Análisis calculado para C17H14N2O3S2: C, 56.96; H, 3.94; N, 7.82; S, 17.89. Encontrado: C,
56.92; H, 3.83; N, 7.94; S, 18.20.
8.2. Nuevas Investigaciones
260
8.2.5. Preparación de 1H-tetrazoles.
Procedimiento general
A una disolución de TMSCl (19 μL, 0.15 mmol) en NMP (1 mL) se añadió NaN3 (65 mg, 1.2
mmol) y el correspondiente nitrilo (1 mmol). La mezcla de reacción se agitó magnéticamente
durante 1 minuto y a continuación se calentó en un instrumento de irradiación con microondas
monomodo (Biotage Initiator 2.5) a 220 ºC durante 15-25 min.
Procesado A. La mezcla de reacción se vertió en 10 mL de agua destilada y se añadió gota a
gota HCl 12M hasta pH ~ 1. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y el sólido formado se
filtró y lavó con HCl 1M frio.
Procesado B. La mezcla de reacción se vertió sobre 10 mL de una disolución saturada de
NaHCO3 y se extrajo con CHCl3 (3 x 20 mL). La fase acuosa se acidificó con HCl 12M hasta
pH ~ 1, y a continuación se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). La fase orgánica se secó
sobre Na2SO4 y concentró a presión reducida para obtener el producto como sólido cristalino.
5-Feniltetrazol (227a). Se empleó el procesado A; pf 217-218 °C, lit.71 215-215 °C. 1H RMN
(300 MHz, DMSO-d6) 7.59-7.65 (m, 3H), 8.03-8.06 (m, 2H), 16.31 (s, 1H).
5-(4'-Toluil)tetrazol (227b). Se empleó el procesado A; pf 251-252 °C, lit.72d 246-248 °C; 1H
RMN (300 MHz, DMSO-d6) 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H).
5-(4'-Clorofenil)tetrazol (227c). Se empleó el procesado A; pf 252-254 °C; lit.72d 252-254 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
5-[4'-(Trifluorometil)fenil]tetrazol (227d). Se empleó el procesado A; pf 222-223 °C, lit.72d
221-222 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
5-(3'-Metoxifenil)tetrazol (227e). Se empleó el procesado A; pf 158-160 °C, lit.72b 156-157 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 7.59-7.64 (m, 2H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.1 y
2.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
8. PARTE EXPERIMENTAL
261
5-(3'-Nitrofenil)tetrazol (227f). Se empleó el procesado A; pf 118-120 °C, lit.127 145-146 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8.82 (s, 1H), 8.40-8.47 (m, 2H), 7.90 (t, J = 8.1 Hz, 1H).
5-Benciltetrazol (227g). Se empleó el procesado B; pf 123-124 °C, lit.72b 121-122 °C; 1H RMN
(300 MHz, DMSO-d6) 7.34-7.36 (m, 2H), 7.26-7.28 (m, 3H), 4.29 (s, 2H).
5-[(4'-Clorofenil)metil]tetrazol (227h). Se empleó el procesado B; pf 160-162 °C, lit.127 164
°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30 (s,
2H).
5-(2'-Furanil)tetrazol (227i). Se empleó el procesado B; pf 201-203 °C, lit.72b 204-205 °C; 1H
RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8.06 (m, 1H), 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.79-6.81 (m, 1H).
127 B. S. Jursic, B. W. LeBlanc, J. Heterocycl. Chem. 1998, 35, 405.
8.2. Nuevas Investigaciones
262
8.2.6. Determinación de la constante de equilibrio en la reacción de
aldehidos aromáticos con acrilato de metilo
Procedimiento general
A una disolución de acrilato de metilo (0.450 mL, 5.0 mmol) en metanol (4 mL) se añadió
DABCO (560 mg, 5.0 mmol) y el correspondiente aldehido aromático (5.0 mmol). Tras agitar la
mezcla se midió el volumen total de la misma (5.4 mL para benzaldehido y 5.5 mL para 4-
nitrobenzaldehido). La mezcla de reacción se introdujo en un vial sellado de Pyrex y se calentó
a la temperatura deseada. El progreso de la reacción se siguió mediante GC-FID, inyectando
muestras de 2 μL diluido en acetonitrilo.
a) Benzaldehido
T (° C, K) % PhCHO % MBH aducto
% Conversión
Keq G tiempo
(h)a
21, 294 12.49 51.28 80.41 22.64 -1.83 168
30, 303 17.79 43.41 70.93 9.07 -1.33 168
40, 313 30.62 52.31 63.08 5.00 -1.00 94
50, 323 29.60 33.11 52.80 2.56 -0.60 94
60, 333 30.53 24.01 44.02 1.52 -0.28 32
70, 343 38.64 16.52 29.95 0.659 0.28 18
80, 353 43.23 10.79 19.97 0.337 0.76 8
80, 353b 42.96 10.34 19.49 0.3225 0.79 8
90, 363 44.66 8.67 16.26 0.250 1.00 6
90, 363b 45.12 9.23 16.98 0.266 0.96 6 a GC-FID, las reacciones se muestrearon hasta observar conversión completa. b Experimentos llevados a cabo bajo irradiación microondas.
8. PARTE EXPERIMENTAL
263
b) 4-Nitrobenzaldehido
T (° C, K) % NO2PhCHOa % MBH
Aductoa %
Conversión Keq ∆G
19, 292 1.31 53.32 97.60 1867.10 -4.38
30, 303 2.09 53.18 96.22 740.17 -3.98
40, 313 4.54 51.21 91.86 152.36 -3.13
50, 323 7.23 51.44 87.68 63.51 -2.67
60, 333 8.60 46.51 84.39 38.12 -2.41
70, 343 11.00 36.55 76.87 15.80 -1.88
80, 353 13.29 25.96 66.14 6.35 -1.30
90, 363 13.70 16.86 55.17 3.02 -0.80 a GC-FID. Todas las reacciones se calentaron durante 6 h.
9. Conclusiones
9. CONCLUSIONES
267
Primera
Los 3-aril-5-fenil-2-(N-metil)bencilamino-1,3-tiazolio-4-olatos reaccionan con arilisotio-
cianatos para dar una mezcla de dos 3-aril-5-fenil-2-(N-metil)bencilamino-1,3-tiazolio-4-
tiolatos, uno de los cuales conserva el grupo aromático unido al N-3 de la tioisomünchnona de
partida, mientras que el otro intercambia este grupo aromático por el que aporta el isotiocianato.
NS
PhO
Ar1N
MeBn
Ar2NCS NS
PhS
Ar1N
MeBn
NS
PhS
Ar2N
MeBn
+
Estos dos compuestos se forman mediante dos procesos competitivos: una cicloadición-
retrocicloadición 1,3-dipolar que conduce al 1,3-tiazolio-4-tiolato con el grupo aromático del
isotiocianato, y un proceso de tionación en el que sólo se produce el intercambio O/S entre los
reactivos.
El cálculo teórico de las barreras de energía de los procesos de tionación y cicloadición-
retrocicloadición permite explicar las proporciones experimentales de los dos productos
obtenidos.
Segunda
El análisis de la superficie de energía potencial demuestra que la cicloadición 1,3-dipolar de
las 2-aminotioisomünchnonas con isotiocianatos es un proceso por etapas, con dos estados de
transición para la formación de cada uno de los enlaces y un intermedio zwiteriónico y descarta
la posibilidad de un mecanismo concertado alternativo.
Tercera
La tionación tiene lugar a través de un proceso dominó constituido por cuatro etapas: a)
ataque nucleofílico del C-2 del heterociclo mesoiónico sobre el carbono tiocarbonílico del
268
isotiocianato, b) sustitución nucleofílica acílica intramolecular del nitrógeno del isotiocianato
sobre el C-3 de la tioisomünchona, c) sustitución nucleofílica acílica intramolecular del N-4 del
heterociclo mesoiónico sobre el tiocarbonilo procedente del isotiocianato y d) eliminación
electrófilica de la molécula de isocianato.
Cuarta
La reacción de los imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos con arilisotiocianatos conduce a mezclas
de imidazo[2,1-b]tiazolio-3-tiolatos, imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos e imidazo[1,2-
a]pirimidin-5-ilio-2-olatos. Los dos primeros sistemas se producen, de nuevo, como
consecuencia de dos procesos competitivos: tionación y cicloadición 1,3-dipolar seguida de
extrusión de azufre. La cicloadición 1,3-dipolar de los imidazo[2,1-b]tiazolio-3-olatos con los
arilisocianatos liberados en el proceso de tionación genera los imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-
olatos.
N C SAr2
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ar1
O
PhN
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ar1
NAr2
O
O
Ph
N
NSO
OAcH
H
AcO
AcO
Ar1
S
Ph+
N
NO
OAcH
H
AcO
AcO
Ar1
NAr2
O
S
Ph
+
Quinta
La presencia de un grupo arilo deficiente de electrones sobre el N-1 de los 1,6-diaril-4-oxo-3-
fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ilio-2-tiolatos facilita su migración al azufre contiguo mediante
un proceso de sustitución nucleofílica aromática intramolecular.
Sexta
Se ha puesto a punto un método para localizar todos los estados estacionarios sobre una
superficie de energía potencial, mediante el ajuste de los datos de energía a funciones
polinómicas de Chebyshev y análisis de sus derivadas primera y segunda.
9. CONCLUSIONES
269
Séptima
Los 1,3-oxazolio-5-olatos (münchnonas) reaccionan con arilisotiocianatos y sulfuro de
carbono originando 1,3-diazolio-4-tiolatos y 1,3-tiazolio-5-tiolatos, respectivamente, mediante
sendos procesos tandem de cicloadición 1,3-dipolar y retrocicloadición de CO2.
Estas cicloadiciones son regioespecíficas salvo cuando el 1,3-oxazolio-5-olato posee un
grupo dador de electrones (4-metoxifenilo) unido al C-4 y un grupo atractor de electrones (4-
nitrofenilo) unido al C-2.
La regioselectividad experimental se ha explicado mediante el cálculo teórico, a nivel
B3LYP/6-31G(d), de las barreras de energía involucradas en las dos posibles aproximaciones de
los dipolarófilos (PhNCS y CS2) a los 1,3-oxazolios-5-olatos.
Octava
La hiperpolarizabilidad de los 1,3-diazolio-4-tiolatos y 1,3-tiazolio-5-tiolatos preparados,
calculada teóricamente a través de los métodos FF y CPHF, posee valores especialmente
elevados (en comparación con los compuestos modelo pNA y DANS) cuando poseen un grupo
dador de electrones unido a la parte del heterociclo mesoiónico que deslocaliza la carga negativa
y atractores de electrones en la parte que soporta la carga positiva. Ésto los convierte en buenos
candidatos para ser materiales ópticos no lineales.
Novena
En la reacción de azidas con nitrilos, catalizada por compuestos de estaño, la formación del
1H-tetrazol se acelera por activación del nitrilo y no de la azida.
270
Décima
Se describe el primer organocatalizador para la preparación de 1H-tetrazoles mediante
cicloadición 1,3-dipolar de nitrilos con azidas. Se trata de la azida de 5-azido-1-metil-3,4-
dihidro-2H-pirrolinio, que se produce in situ al añadir cantidades catalíticas de TMSCl a la
mezcla de reacción utilizando NMP como disolvente.
Este organocatalizador ha demostrado ser muy eficiente frente a una amplia gama de nitrilos,
obteniéndose en todos los casos rendimientos superiores al 80% en tiempos muy cortos de
reacción (15-25 minutos).
Decimoprimera
El mecanismo mediante el cual la azida de 5-azido-1-metil-3,4-dihidro-2H-pirrolinio cataliza
la formación de 1H-tetrazoles se basa, de nuevo, en la activación del nitrilo debido al carácter de
ácido de Lewis del organocatalizador.
Decimosegunda
El calentamiento no acelera la reacción de Morita-Baylis-Hillman ya que, debido a sus
propiedades termodinámicas, se convierte en endergónica al elevar la temperatura.
Decimotercera
El análisis del mecanismo de la reacción de Morita-Baylis-Hillman, mediante cálculos
teóricos a nivel M06-2X/6-311G(d,p) y reevaluación de los datos cinéticos disponibles, revela
que las propuestas de McQuade y Aggarwal para la etapa clave del proceso, la migración del
átomo de hidrógeno, son procesos competitivos que ocurren en mayor o menor medida
dependiendo de las condiciones de reacción. Este modelo explica todas las observaciones
experimentales, incluyendo la autocatálisis y la elevada velocidad de reacción en presencia de
fenoles.
9. CONCLUSIONES
271
Decimoquinta
La evaluación, mediante cálculos a nivel B3LYP, de las diferentes propuestas mecanísticas
relacionadas con la formación de triazoles mediante cicloadición 1,3-dipolar de alquinos y
azidas catalizada por cobre(I), y el análisis de las barreras de energía, revelan que los acetiluros
de Cu(I) dinucleares son los intermedios más probables y responsables de la aceleración de la
reacción.
Decimosexta
La reacción de la bencilazida con fenilacetileno marcado isotópicamente descarta la
posibilidad de que los complejos π de Cu(I) sean responsables de la aceleración de la reacción.
Decimoséptima
La cicloadición 1,3-dipolar de la fenilazida con fenilacetileno asistida mediante un matraz
molecular es regioespecífica y 30000 veces más rápida que la reacción sin catalizar debido a la
exclusiva estabilización de uno de los dos posibles estados de transición.
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