INHIBICIÓN DE LA CICLOOXIGENASA: COX-1 Y
COX-2.(Enzima sintetasa de PgG y PgH)
Sustrato: ÁCIDO ARAQUIDÓNICO
MECANISMO DE ACCIÓN
Reacción a un estímulo nocivo. Infección,
isquemia, agentes físicos. Macroscopicamente calor, rubor, dolor y
tumefacción. 3 FASES:
AGUDA: Vasodilatación transitoria. Aumento de permeabilidad vascular.
SUBAGUDA: Infiltración celular. CRÓNICA: Proliferación, degeneración fibrosis.
INFLAMACIÓN
Mediadores:
Moléculas de adherencia: ICAM, VCAM, Selectinas E, P, L.
Agentes Quimiotácticos: C5a, FAP, LtB4. Citoquinas: IL-1, TNF, IL-2, IL-6, IL-8, GM-CSF. Inmunosupresores: TGF, IL-10, IFN. Mediadores Agudos: Histamina, Serotonina,
Bradicinina, Pg, Lt. Mediadores Crónicos: IL-1, IL-2, IL-3, TNF, IFN,
PDGF.
INFLAMACIÓN
1. ANTIINFLAMATORIO2. ANTIPIRÉTICO3. ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO4. ANALGÉSICO5. ANTIREUMÁTICO
EFECTOS TERAPÉUTICOS
INHIBICIÓN SELECTIVA DE LA CICLOOXIGENASACOX-1: (Constitutiva) presente en todos los
tejidos del cuerpo. Produce efectos adversos en el sistema GI.
COX-2: (Inducida) se genera en el sitio de inflamación.
Adicionalmente: RL y superóxido2. Inhiben las moléculas de adherencia, quimiotáxis y
síntesis de citoquinas. producción citocinas pro- inflamatorias ( IL1 y FNT)4. Interfiere eventos cell mediados por Ca++5. Modifican actividad fagocitaria
1. MECANISMO DE ACCIÓN. Antiinflamatorio
Cascada del ácido araquidónico
AGREGANTE PLAQUETARIO
CITOPROTECTORAS MUCOSA ESTOMACAL
TXA2/PGI2 PROTROMBÓTICA
Suprime Activación plaquetaria
EICOSANOIDES: ACCIONES
INFLAMACIÓN PG Y LT favorecen la liberación mediante vasodilatación, quimiotaxis, aumenta la permeabilidad vascular
PLAQUETAS COX-1
PGI2 antiagregante plaquetarioTXA2 proagregante plaquetario
SNC y periférico PGE2 fiebre (AMPc)PGE2, PGI2, LTR4 ▲ sensibilidad al dolor en terminales
Gástrico PGE, PGI2 vasodilatación, ▲ moco y HCO3, HCEL y pepsinaTXA2, LTC4 ulcerogénesis
Renal PGI2, PGE2, PGD2 vasodilatación ▲ FSR diuresisTXA2, PGF2a vasoconstricción FSR retención
Utero PGF2a contracción uterina (dismenorrea)PG contracción del útero grávido (parto)
2. MECANISMO ANTIPIRÉTICOCitocinas: IL-1, IL-6, interferones α y β,
TNF-α sintesis de PGE2 periventriculares cerebrales AMPc Estimula el hipotálamo para temperatura corporal FIEBRE
3. MECANISMO ANTIAGREGANTE: INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE TXA2/PGI2 PROTROMBÓTICA
CARDIOPROTECTOR: Aspirina unión irreversible a las plaquetas. Inhibe la formación de TxA2.
Efecto acumulativo con dosis repetida.8 – 12 días en recuperarse. (t1/2 de las
plaquetas).
DOLOR
TNF-α, IL-1, IL-8
Liberan PG y otros mediadores hiperalgesia: sustancia P
umbral nociceptores polimodales de las fibras nerviosas C
3. MECANISMO DE ACCIÓN ANALGÉSICA
A nivel celular ( Periférico):Interfieren con la activación de neutrófilos ( quimiotaxis y
agregación)Estimulación de la vía Oxido Nitrico- GMPc: desensibilización
de nociceptoresBloqueo de citoquinasDisminución de la expresión de canales iónicos sensibles al Ph
A nivel Central:Inhibición de sintesis de Pgs: inhibe procesamiento de los
mensajes nociceptivosInterfiere receptores sustancia P ( medular)Activa vías supraespinales inhibitorias
MECANISMO DE ACCIÓN Analgésico
DISMINUCIÓN O PREVENCION DE LA ACTIVIDAD SENSIBILIZADORA DE MEDIADORES INFLAMATORIOS
Inhibición de la sintesis de Pgs inducida por estos mediadores
Prevención de la sensibilización periférica de receptores nociceptivos
Mantenimiento del umbral fisiológico
Acción antiálgica/ anti- hiperalgésica periféricaAcción antinociceptiva central
Analgesia en dolores inflamatorios agudos o crónicos
MECANISMO DE ACCIÓN Analgésico
Ácidos orgánicos débiles. Buena absorción VO. Alta unión a Proteínas plasmáticas (80–90%) Concentración máxima en plasma 1 – 4 h. Metabolismo hepático CITp450. Excreción renal: Filtración y secreción tubular.IMPORTANTE: Ajuste de dosis IR,
hepatopatías, coagulopatías.
FARMACOCINÉTICA. FARMACODINAMIA
Uso concomitante con otros Aines, aspirina, glucorticoides: aumento del riesgo de lesiones GI.
Warfarina (Potencian sus efectos)
Compiten por UPP desplazan drogas como: Warfarina, Metrotexato, Hipoglicemiantes orales, otros Aines, ajustar dosis para evitar efectos tóxicos
Antagonizan efectos natriuréticos y antihipertensivos de: diuréticos tiazídicos, furosemida, IECA, B-bloqueantes y otros.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Gastrointestinales EFECTO LOCAL DIRECTO: AINES: quedan atrapados en cell GI
Desacoplan fosforilación oxidativa, disminuye la síntesis de ATP, alteración de la permeabilidad, retrodifusión de protones
EFECTO SISTÉMICO INDIRECTO: inhibición de COX-1 disminuye PGI2, PGE2 vasoconstricción, disminuye moco y HCO3 y aumenta HCL y pepsina.
AMBOS daño a la mucosa, GASTRITIS ULCERAS HEMORRAGIAS O PERFORACION: Dolor abdominal, Nausea/anorexia, Diarrea.
INCIDENCIA:• Pirosis 15-25 %• Ulceras gástricas y duodenales 5-15%• Riesgo de complicaciones (II, perfonación) es bajo 1-5%/añoPrevención:1. AINES menos gastrolesivos (ibuprofeno, diclofenac, inhibidores
selectivos)2. Protección omeprazol y misoprostol.
EFECTOS ADVERSOS
Renales 1. Retención de Na y agua Edema, Hiperpotasemia
2. Reducción de la función renal o IR: agravan función renal en pacientes con nefropatías.
- Estados de perfusión renal disminuida: ICC; hipotensión, CH con ascitis
-Glomerulonefritis
-Ancianos en tto con IECA o diureticos de asa (disminución eficacia de los diuréticos y antihipertensores)
3. Nefropatía analgésica (solo mejora con la retirada de AINES): Nefritis intersticial y necrosis tubular.
Riesgo alto: fenoprofeno, indometacina,
Riesgo medio: naproxeno- ibuprofeno, slindaco –diclofenaco, oxicam
Riesgo alto: paracetamol.
SNC Cefalalgia, Vértigo / mareo, Confusión
Disminución umbral de convulsiones
Depresión
Hiperventilación ( salicilatos)
EFECTOS ADVERSOS
Plaquetas Inhibición de la agregación plaquetaria
Aumento del riesgo de hematomas y hemorragias
Utero Prolongación de la gestación, Riesgo de hemorragias
Vasos Cierre de conducto arterioso
Hipersensibilidad Alérgicas: (raras)
-Angioedema, Rinitis / urticaria generalizada, edema laríngeo, asma bronquial y shock anafliáctico.
Pseudoalérgicas (>frec)
-Rinorrea, vasodilatación arterial y asma bronquial
-Cualquier AINES, sensibilidad individual especial
Dérmicas leves (hasta 10%)
Prurito, erupciones cutáneas
Dérmicas graves: SSJ, púrpura, fotodermatitis.
Hematológicas Frecuencia baja, pero gravedad considerable:
Anemia aplásica, Agranulocitosis
En Px con déficit de G6PD anemia hemolítica
EFECTOS ADVERSOS
CLASIFICACIÓN
1. CLASIFICACIÓN DE AINES POR SU VIDA MEDIA (TPDE)
< 5 horas 5 –15 horas > 15 horas1. Ácido acetil salicílico2. Acetaminofen3. Ibuprofen4. Diclofenac5. Ácido Mefenámico6. Ketoprofeno7. Indometacina8. Nimesulide
1. Diflunisal2. Flurbiprofen3. Naproxeno4. Sulindac5. Calecoxib6. Metamizol
1. Piroxicam
2. Tenoxicam
3. Nuevos AINES
4. Oxicanos
5. Rofecoxib
2. CLASIFICACIÓN DE AINES POR SU POTENCIA ANTIINFLAMATORIA
Analgésicos pero insignificante
antiinflamatorio
Analgésicos y antiinflamatorios moderados
Analgésicos y antiinflamatorios potentes
1. Paracetamol 1.Derivados de ác propiónico: ibuprofeno2.Derivados de ác antranílico: mefenámico
3.Derivados de ác arilacético: diclofenac
1.Salicilatos
2.Derivados de pirazolonas: dipirona
3.Derivados indólicos: etodolac
4.Indometacina
3. CLASIFICACIÓN DE AINES POR SU ACCIÓN SOBRE LAS ISOENZIMAS DE COX
Inhibidores no selectivos Inhibidores Selectivos COX-2 – Nuevos AINES1. Derivados de ácido salicílico 2. Paracetamol3. Derivados áceticos4. Derivados de ácido propiónico5. Derivados de ácido antranílico
(fenamatos)6. Derivados enólicos
Coxibicos: Rofecoxib, celecoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib, Parecoxib
NimesulideMeloxicam / DiclofenacoEtodolacSelectividad exclusiva: Celecoxib, RofecoxibSelectividad preferencial: Piroxicam, Meloxicam, Nimesulide, Diclofenaco
4. Según su composición. A-Derivados de ácidos carboxílicos
2-Acéticos
(fenilacético)
Diclofenac
(Carbo y heterocíclicos)
Indometacina
SulindacTolmetinKetorolac
3-PropiónicosDerivados del ac
propiónico
Ibuprofeno
Naproxeno
Ketoprofeno
Flubiprofeno
1-Salicílicos
Aspirina
Diflunisal
Salicilato de sodio
4-Fenámicos (fenamatos)
Derivados del ác. antranílico
Ácido Mefenámico
Ácido Meclofenámico
Ácido Flufenámico
Acido Tolfenámico
B-Derivados de ácidos enólicos2-Oxicanos
Piroxicam
Tenoxicam
Meloxicam
Sudoxicam
1-Pirazolonas
Fenilbutazona
Oxifenbutazona
Dipirona
Acetaminofén (no anti-inflamatorio) Paracetamol
C-Derivados de la anilina (para-aminofenoles)
Sulfonanilida: Nimesulide
Coxíbicos:
Rofecoxib ( Vioxx) Etoricoxib ( Arcoxia)
Celecoxib ( Celebrex, Coabib)
Valdecoxib
Parecoxib ( Dynastat ) Lumiracoxib
Ácido indolacético: Etodolac
D- Inhibidores de la COX 2
4. Según su composición.
IBUPROFENO
NAPROXENO
KETOPROFENO
FLUBIPROFENO
OXAPROZIN
DERIVADOS PROPIÓNICOS
GENERALIDADES
Inhibidores no selectivos de la COX. Alteran la actividad plaquetaria hemorragia. Mejor tolerados que los otros AINES. USOS CLÍNICOS:
Dismenorrea primaria (Ibuprofeno). Artritis reumatoidea, osteoartritis, gota. Bursitis y tendinitis. Cefalea. Dolor postoperatorio (Ketoprofeno).
DERIVADOS PROPIÓNICOS
ÁCIDO MEFENÁMICO
ÁCIDO MECLOFENÁMICO
ÁCIDO FLUFENÁMICO
ÁCIDO TOLFENÁMICO
DERIVADOS FENÁMICOS
B. DERIVADOS ENÓLICOS
2-Oxicanos
Piroxicam
Tenoxicam
Meloxicam
Sudoxicam
1-Pirazolonas
Fenilbutazona
Oxifenbutazona
Dipirona
Acetaminofén (no anti-inflamatorio) Paracetamol
C-Derivados de la anilina (para-aminofenoles)
Sulfonanilida: Nimesulide
Coxíbicos:
Rofecoxib ( Vioxx) Etoricoxib ( Arcoxia)
Celecoxib ( Celebrex, Coabib)
Valdecoxib
Parecoxib ( Dynastat ) Lumiracoxib
Ácido indolacético: Etodolac
D- Inhibidores de la COX 2
SULFONALIDA
NIMESULIDE ÁCIDO INDOLACÉTICO
ETODOLAC COXÍBICOS
ROFECOXIB CELECOXIB VALDECOXIB PARECOXIB LUMIRACOXIB
D. INHIBIDORES DE LA COX-2
Katzung Bertram G. “ Farmacología básica y
clínica” 11 a. Edición. M.c. Graw Hill Velázquez; P. Lorenzo; Farmacología Básica y
clínica 18ª Edición; Buenos Aires Argentina; Ed Médica Panamericana; 2008
BIBLIOGRAFIA
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