FARMACOS CON EFECTOS EN EL SISTEMA ENDOCRINO

Las hormonas de la neuro hipófisis son sintetizadas en el hipotálamo y transportadas por vías neurosecretoras, al infundíbulo hipofisario y de ahí al lóbulo posterior, del cual son liberadas en la circulación.

Los fármacos que imitan bloquean los efectos de las hormas hipotalámicas e hipofisarias poseen aplicación farmacológicas en tres aspectos principales: 1) como tratamiento de reposición en estado de deficiencia hormonal; 2) como antagonistas de enfermedades que son consecuencia de la producción excesiva de horma hipofisarias, y 3) como elementos diagnósticos para identificas algunas anomalías endocrinas.

RECEPTORAS DE HORMONAS ADENOHIPOFISARIAS E HIPOTALAMICAS.

Las hormonas adenohipofisarias se clasifican con base en su estructura y los tipos de receptores que activan.

La hormona de crecimiento (GH) y la prolactina, hormonas proteínicas monocatenaria con homología notable, forman un grupo.

Tres hormonas hipofisarias: la hormona estimulante de la tiroides (TSH, tiropropina), la foliculoestimulante (FSH) y la luteinizante(LH), son proteína dimericas que activan receptores acoplado a la proteína.

Hormona foliculoestimulante.

Se cuenta con tres formas de hormona foliculoestimulante purificada (FSH). Laurofolitropina, es un preparado purificado de FSH humana extraído de la orina de posmenopáusicas. De ella se ha eliminado prácticamente toda la actividad de hormona luteinizante por una forma de cromatografía de inmunoafinidad que utiliza anticuerpos contra hCG.

Se cuenta también con dos formas obtenidas por bioingeniería que son las folitropinas alfa y beta.

Lacoriogonadotropina alfa es una hormona obtenida por bioingeniería. Dicha coriogonadotropina, por su mayor constancia en cuanto a actividad biológica, es envasada y dosificada con base en su peso y en las unidades de actividad, y estas últimas se utilizan en el envasado y medición de todas las demás Gonadotropinas.

Fármacodinámica

En las mujeres, los efectos cambian en el transcurso del ciclo menstrual como consecuencia de una relación compleja entre los efectos que dependen de concentración (de las Gonadotropinas).

Efectos tóxicos y contraindicaciones.

Dos complicaciones más graves son el síndrome de híper estimulación ovárica y los embarazos múltiples

Prolactina

La prolactina es una hormona peptídica de 198 aminoácidos producida en la adenohipofisis. Su estructura se asemeja a la de hormona de crecimiento. La producción de leche es estimulada por la prolactina cuando existen concentraciones circulantes adecuadas de estrógenos, progestágenos, corticoides e insulina. AGONISTAS DE DOPAMINA.

La bromocriptina y la cabergolinason derivados del cornezuelo de centeno, con una gran afinidad por los perceptores. La quinagolida, fármaco aprobado en Europa, es agente que no proviene del cornezuelo. Los agonistas de dopamina suprimen la liberación de prolactina con enorme eficacia en sujetos con hiperprolactinemia. La cabergolina y la bromocriptina también se utilizan en la enfermedad de Parkiston, para mejorar la función tumora y disminuir la dosis necesria de levodopa los agonistas se obtienen del cornzuelo y que se utilizan en la enfermedad de Parkinston (pramipexol y ropinirol) interfieren en la lactancia

La oxitocina es una hormona peptídica secretada por la neurohipófisis y participa en las primeras fases del parto y la expulsión, y facilita la expulsión de leche en mujeres que amamantan. Las concentraciones farmacológicas de oxitocina estimulan potentemente la contracción del útero.

Farmacología clinica

La oxitocina se utiliza para inducir el parto en situaciones en que se necesita la expulsión vaginal temprana, como en el caso de problemas de Rh, diabetes de la madre, preclamsia o rotura prematura de membranas. La oxitocina tiene algunos usos en el puerperio inmediato, que incluyen cohibir la hemorragia uterina después del parto vaginal o extracción por cesárea.

RECEPTORAS DE HORMONAS ADENOHIPOFISARIAS E HIPOTALAMICAS.

La hormona de crecimiento (GH) y la prolactina, hormonas proteínicas monocatenaria con homología notable, forman un grupo. Tres hormonas hipofisarias: la hormona estimulante de la tiroides (TSH, tiropropina), la foliculoestimulante (FSH) y la luteinizante(LH), son proteína dimericas que activan receptores acoplado a la proteína.

RECEPTORAS DE HORMONAS ADENOHIPOFISARIAS E HIPOTALAMICAS.

DEFICINCIA DE HORMONA DE CRECIMIENTO

La deficiencia en cuestión puede tener origen genético óseo resultado de lesión de la hipófisis o del hipotálamo por un tumor, infecciones, cirugía o radioterapia. En los niños la deficiencia asume la forma de talla corta y obesidad. Otros signos tempranos de la deficiencia hormonal es la hipoglucemia por la acción no contrarrestada de la insulina, a la cual son especialmente sensibles los niños de corta edad.

ADMINISTRACION DE HORMONAS DE CRECIMIENTO A NIÑOS

Se aprobado usar hormonas de crecimiento en algunas situaciones en forma experimental, o con fines de diferentes a los aceptado oficialmente, en otros más. El síndrome de prades-WILLI es un cuadro genético autosómico dominante que se acompaña al retraso del crecimiento, obesidad e intolerancia a carbohidratos. La administración de la hormona somatotropica disminuye la grasa corporal e incrementa la masa magra, el crecimiento lineal y el gasto de energía.

OTROS USOS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO

Otro empleo de la hormona ha sido en deportistas para incrementar supuestamente la masa muscular y el rendimiento en sus actividades. La hormona de crecimiento es uno de los fármacos prohibidos por los comités olímpicos.

La hormona de crecimiento produce efectos importantes en el metabolismo de lípidos y carbohidratos y en la masa corporal magra, pero al parecer es poco probable que sea una sustancia provechosa a partir de la cual se intente la síntesis de fármacos nuevos para tratar la obesidad.

Efectos tóxicos de contraindicaciones

Una reacción adversa señalada en ocasiones es la hipertensión intracraneal que se manifiesta a veces en la forma de cambios visuales, cefalea, náuseas, vómitos.

Por los regular surgen edema periférico, mialgias y artralgias (en particular en manos y muñecas), no se han identificado una mayor incidencia de cáncer es en personas que reciben GH, pero el tratamiento en cuestión de están contraindicados en una persona con un cáncer diagnosticado

Antagonista de la hormona de crecimiento

ACROMEGALIA, que se caracteriza por el crecimiento anormal del tejido cartílaginoso y oseo, y de muchos órganos, incluye y en piel, músculos, corazón, hígado y tubo digestivo.

PEGVISOMANT, nuevo antagonista de su receptor, impiden que la hormona de crecimiento active dicha estructura.

Los adenomas hipofisario de mayor tamaño que generan cantidades mayores de hormonas y que alteran las funciones visuales y del sistema nervioso central al comprimir estructuras encefálicas su o sea que los vecinos, son tratados por cirugías transesfenoidal o radiación.

Análogos de somatostatina.

OCTREOTIDO, cuya potencia es 45 veces mayor que la de la somatostatina para inhibir la liberación de GH, su potencia es solamente del doble, para aminorar la secreción de insulina. El efecto relativamente menor en las células beta del páncreas, como se ha comentado, hace que rara vez surja hiperglucemia durante el tratamiento. La vida media de eliminación plasmática del octreotido es de unos 80 minutos, 30 veces más duradera en humanos que la de la somatostatina.

PEGVISOMANT.

El pegvisomant es un antagonista menos potente del receptor de GH, en comparación, pero la pegilacion disminuye su eliminación y mejorar su eficacia clínica global

GONADOTROPINAS (HORMONA FOLICULOESTIMULANTE Y HORMONA LUTEINIZANTE) Y GONADOTROPINA CORIONICA HUMANA.

Hormonas soneterodrimetros

Las hormonas soneterodrimetros quiere comparten una cadena idéntica, además de otra cadena peculiar que confiere especificidad de receptor. Son casi idénticas y por ello es posible utilizar indistintamente cualquiera de las dos hormonas. Todos los preparados de gonadotropina se administran por inyección subcutánea o intramuscular, por lo común diariamente. La vida media varia con cada presentación y con la vía de inyección, y es de 10 a 40 h.

Menotropinas.

El primer producto gonadotropinico en el comercio se extrajo de la orina de posmenopáusicas, que contiene una sustancia con propiedades similares a FSH (pero con 4% de la potencia de FSH) y otra similar a LH. Dicho extracto purificado de FSH y LH tiene el nombre de menotropinaso gonadotropina menopáusicas humana (hMG).

Hormona foliculoestimulante.

Se cuenta con tres formas de hormona foliculoestimulante purificada (FSH). Laurofolitropina, es un preparado purificado de FSH humana extraído de la orina de posmenopáusicas. De ella se ha eliminado prácticamente toda la actividad de hormona luteinizante por una forma de cromatografía de inmunoafinidad que utiliza anticuerpos contra hCG.

Se cuenta también con dos formas obtenidas por bioingeniería que son las folitropinas alfa y beta. Las secuencias de aminoácidos de los dos productos son idénticas a las de FSH humana. La diferencia que muestran entre sí y con la urofolitropina reside en la composición de las cadenas laterales de carbohidratos.

Los preparados tienen una vida media más breve que los obtenidos de la orina humana, pero estimula la secreción de estrógenos con la misma eficiencia (como mínimo), y en algunas investigaciones incluso con eficiencia mayor. Los preparados son muchísimo más caros.

 Hormonas luteinizante

La lutropina alfa que es la forma de LH humana obtenida por bioingeniería. Después de inyección subcutánea tiene una vida media aproximada de 10 h. Sea aprobado únicamente para utilizar en combinación con la folitropina alfa para estimular el desarrollo folicular en mujeres infecundas con notable deficiencia de LH. No se ha aprobado su uso junto con otros preparados de FSH ni para simular el incremento endógeno de LH que desee necesita para completar el desarrollo folicular y desencadenar la ovulación.

Gonadotropina coriónica humana

La coriogonadotropina alfa es una hormona obtenida por bioingeniería. Dicha coriogonadotropina, por su mayor constancia en cuanto a actividad biológica, es envasada y dosificada con base en su peso y en las unidades de actividad, y estas últimas se utilizan en el envasado y medición de todas las demás Gonadotropinas. El preparado hCG purificado y obtenido de la orina humana se administra por inyección intramuscular, en tanto que rhCG se aplica por inyección subcutánea.

HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINA Y SUS ANALOGOS

Gonadorrelina

La gonadorrelina se administra por vía intravenosa o subcutánea. Los análogos deGnRH se administran por vía subcutánea, intramuscular un nebulización nasal (nafarelina) o en la forma de implante. La vida media de la gonadorrelina intravenosa es de 4 min y de los análogos subcutáneo e intranasal, de unas 3 h. La duración del uso clínico de agonistas de GnRHvaria de días para la inducción de la ovulación a años, para el tratamiento de metástasis del cáncer prostático. Por tales razones se ha elaborado preparados cuya acción dura horas (para administración diaria) hasta otras que duran uno, cuatro, seis o doce meses (formas de depósito).

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GnRH

El ganirelix, el cetrorelix, el abarelix y el degarelix inhiben la secresion de FSH y LH, por un mecanismo que depende de la dosis. Se ha aprobado el uso de ganirelix y cetrorelix para controlar técnicas de hiperestimulacion ovárica, en tanto que se ha aprobado el uso de abarelix y de degarelix para varones con cáncer prostático avanzado.

Prolactina

La prolactina es una hormona peptídica de 198 aminoácidos producida en la adenohipofisis. Su estructura se asemeja a la de hormona de crecimiento. La producción de leche es estimulada por la prolactina cuando existen concentraciones circulantes adecuadas de estrógenos, progestágenos, corticoides e insulina

En casos de hiperprolactinemia sintomática se puede inhibir la secreción de dicha hormona con el uso de agonistas de dopamina que actúan en la hipófisis para inhibir la liberación de prolactina.

AGONISTAS DE DOPAMINA.

La bromocriptina

la cabergolina

La quinagolida

La cabergolina, con una vida media de unas 65 h, es la que tiene la acción mas larga.

La quinagolina tiene una vida media de unas 20 h, en tanto que la que corresponde a la bromocriptina es de unas 7h. Después de aplicación vaginal las concentraciones séricas alcanzan un máximo con mayor lentitud.

HORMONA DE LA NEUROHIPOFISIS

Las dos hormonas de esta zona de la hipófisis, que son vasopresina y oxitocina, son sintetizadas en el pericardio neuronal del hipotálamo y transportadas por los axones hasta la neurohipofisis, sitio en que son almacenadas para después ser liberadas a la circulación.

OXITOCINA

La oxitocina es una hormona peptídica secretada por la neurohipófisis y participa en las primeras fases del parto y la expulsión, y facilita la expulsión de leche en mujeres que amamantan. Las concentraciones farmacológicas de oxitocina estimulan potentemente la contracción del útero.

La oxitocina se utiliza para inducir el parto en situaciones en que se necesita la expulsión vaginal temprana, como en el caso de problemas de Rh, diabetes de la madre, preclamsia o rotura prematura de membranas.

Efectos tóxicos y contraindicaciones

Si se utiliza cautamente la oxitocina rara vez surgen efectos tóxicos graves. La estimulación excesiva de las contracciones del útero antes de la expulsión del producto puede ocasionar sufrimiento fetal, desprendimiento prematuro de placenta o rotura de la víscera.

Las contraindicaciones para el uso de oxitocina incluyen sufrimiento fetal, pre madurez, presentación fetal anormal, desproporción cefalopelvica y otros

ANTAGONISTA DE OXITOCINA

El atosibanes antagonista del receptor de oxitocina, y su uso ha sido aprobado fuera de estados unidos para tratar parto prematuro (tocolisis). En 1998 la FDA en estados unidos decidió no aprobar el empleo de atosiban, debido a dudas de su eficacia e inocuidad.

ANTAGONISTAS DE VASOPRESINA

El conivaptan muestra gran afinidad por los receptores V 1ª y V2 que por los V1. En algunos estudios clínicos de dos agentes aliviaron los síntomas y disminuyeron los signos objetivos de hiponatriemia e insuficiencia cardiaca. Están en fase de investigación contra tales cuadros otros antagonistas no selectivos no péptidos del receptor de vasopresina

Fármacos AntidiabéticosInsulinaLa insulina y péptido C son secretados en cantidades equimolares en respuestas a todos los secretagogos de insulina. También se libera una cantidad pequeña de proinsulina no codificada o parcialmente hidrolizada y a pesar de que ella pudiera tener una moderada acción hiposoglucemiante el péptido C no posee función fisiológica conocida.

Efectos de la Insulina en sus tejidos efectoresLa insulina estimula el almacenamiento de grasa y de glucosa (ambas son fuentes de energía) en las células efectoras especializadas e incluye en el crecimiento celular y en las funciones metabólicas de tejidos de muy diversa índole.A. Tipos principales y duración de acción de los preparados de insulina: se cuenta

con cuatro tipos de insulina inyectables.1) Acción rápida, cuya acción comienza a muy breve plazo, aunque dura poco tiempo.2) Acción breve, cuya acción comienza en forma rápida.3) Acción intermedia,4) Larga acción, cuya actividad también comienza lentamente.

1.- Insulina de acción rápida: Se cuenta en comercio con tres análogos inyectables de acción rápida que son la insulina lispro, esparatato y glulisina.

La insulina lispro, que es el primer análogo monomerico que se distribuyo en el mercado, se produce por la tecnología de bioingeniería, en la cual se ha “invertido” en su posición dos aminoácidos cercanos a la terminación carboxilo de la cadena B, la prolina es posición B28 ha sido cambiada a la B29, y la lisina en posición B29, ha sido desplazada a B28.

La insulina esparatato fue elaborada por la sustitución de la prolina de B28 por un acido aspartico de carga negativa modificación que disminuyo la interacción normal de los monómeros proB28 y GlyB23 y con ello se impidió la “autoagregación” de la insulina.

La insulina glulisina ha sido preparada al sustituir la lisina en B3 por asparagina y la lisina en B29 por acido glutamico. Su absorción, acción y características inmunitarias son similares a las de otras insulinas inyectables de acción rápida.

Insulina de acción breve: la insulina regular es una hormona cristalina, soluble, de acción breve, con cinc, elaborada en la actitud por técnicas de ADN de bioingeniería para generar una molécula idéntica a la de la insulina humana. Su efecto se manifiesta en termino de 30 min y alcanza su máximo entre 2 y 3 horas

3.- insulina de acción intermedia y larga:

a. NPH (Protamina Neutra de Fagedoro o Isofanica) la insulina NPH es un preparado de acción intermedia, cuya duración de absorción y comienzo de actividad son más largos, porque combina cantidades apropiadas de la hormona y protamina

Insulina glargina: este tipo de insulina es un análogo soluble (es decir, hay una fase en que concentración plasmática es estable o en “neseta”) de larga acción. Se busco que este producto permitirá la reposición duplicable, cómoda y “continua

c. Insulina determir: es el análogo insulinico de la relación de obtención mas reciente. Se ha eliminado la treonina terminal de la posición B30 y se unido el acido miristico (cadena de acido grasos C-14) a la lisima B29 terminal.

d. Mescla de insulina: en el caso de las insulina NPH de acción inmediata se necesita el transcurso de horas para obtener niveles terapéuticos adecuados, por esa razón, su empleo en diabéticos, obliga a recorrer a complementos de insulina rápida o de acción breve antes de las comidas.Producción de Insulina:Insulinas Humanas: la producción masiva de insulina humana y sus análogos por técnicas de ADN obtenidas por bioingeniería se realiza al introducir el gen de proinsulina humana modificado o humana en Echerichia coli o levadura y tratar la proinsulina extraída por elaborar las moléculas de insulina o análogos de la misma.

C: Concentración: en Estados Unidos y Canadá se distribuyen todas las insulinas en concentración de 100U/ml (U/100). Se cuenta también con una dotación escasa de insulina humana regular U500, para casos ocasionales de resistencia grave a la hormona, en que se necesitan dosis mayores de ellas

Antidiabéticos OralesSecretagogo de Insulina:Sulfonilureas: la acción principal de las sulfonilureas es aumentar la liberación de insulina por el páncreas. Se han plantado dos mecanismos más de acción que son la disminución de la concentración de glucagon sérico y el cierre de los conductos del potasio en tejido estrapancreatico

A. Liberación de insulina de células beta del páncreas: las sulfonilureas se fijan en un receptor de alta afinidad de 140kDa que le es propio y que se vincula con un conducto de potasio sensible.

Disminución de las concentraciones séricas de glucagon: la administración a largo plazo de sulfanilureas a diabéticos de tipo 2 disminuye las concentraciones séricas de glucagon, lo cual puede contribuir al efecto hipoglucemicemiente de los fármacos

Sulfonilureas de primera generación: La tolbutamida se absorbe y metaboliza con rapidez en el hígado. Su efecto es relativamente breve, con una vida media de eliminación de 4 a 5h, y se administra mejor en fracciones.

La cloropropamida tiene una vida media de 32 horas y es metabolizada lentamente en el hígado hasta la formación de productos que conservan moderada actividad biológica.

La tolazamida es similar en potencia a la cloropropamida, pero su acción dura menos. Se absorbe con mayor lentitud que los demassulfonilureas y su efecto en la glucosa sanguínea se manifiesta después de varias horas.Sulfunilureas de segunda generación: La glibenclamida es metabólica en el hígado hasta que se forman productos con pequeñísimas actividades hipoglucemiantes. La dosis inicial usual es de 2.5 mg/día o menos, y la dosis promedio de mantenimiento es de 5 a 10 mg/día en una sola toma por la mañana; no se recomienda dosis de mantenimiento mayores de 20 mg/día.La glipizada tiene la vida media más breve (2 a 4 h) entre los otros agentes potentes. El fármaco para lograr el efecto de disminución máxima de la hiperglucemia prospardial debe ingerirse 30 min antes del desayuno, porque si se le ingiere con los alimentos se retrasa su absorción. La dosis inicial recomendada es de 5 mg/día, incluso hasta 15 mg/día en una sola toma

Secretagogos de insulinaDerivados de D-FenilalaninaLa nateglinida, derivada de D-Fenilalanina es el último secretagogo de insulina que se puede conseguir para uso de humanos. Estimula la liberación rapidísima y transitoria de insulina desde las células beta, al cerrar los conductos de potasio sensibles a ATP.

Tiazolidinedionas: los fármacos en cuestión (Tzd) disminuyen la resistencia a la insulina, son ligados del proliferador de peroxisoma/receptor gamma activo(PPAR-) que son parte de la superfamilia de receptores nucleares.La tizolidionas, además de actuar preferentemente en edipocitos, miocitos y hepatocitos, ejerce también efectos significativos en el endotelio vascular, el sistema inmunitario, ovarios y células tumorales.Pramilintida: la pramilintida análogo sintético de la amilina, es un antihipergucemiante inyectable que modula las concentraciones posprandiales de glucosa y en Estados Unidos ha sido aprobado para utilizar en fase prepandial en sujetos con diabetes. Se administra además de la insulina en individuos que no pueden alcanzar niveles ideales de glucemia posprandial

ExenatidaEl fármaco mencionado análogo sintético del polipeptido 1 glucagonoide (GLP-1) es el primer producto incretinico distribuido en el comercio para tratar la diabetes.

La exenatida se absorbe por igual desde sitios de inyección en el brazo, el abdomen o el muslo y unas 2 horas alcanza su concentración máxima y su acción dura incluso 10 horas. Pasa por los riñones para su filtración glomerular y se necesita ajustar sus dosis solamente si la depuración de creatinina es menor de 30 ml/min.

SitagliptinaEl fármaco en cuestión es un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-4 (PP-4), enzima que degrada la incretina u otras moléculas similares a GLP-1 y de GIP, situación que al final disminuye las variaciones porprandiables de la glucemia al incrementar la secreción de insulina mediada por glucosa y disminuir las concentraciones de glucagon

Péptido 1 glucagonoide (GLP1)No se ha esclarecido del todo la función de los miembros de la familia del enteroglucagon, aunque péptidos de menor tamaño se pueden fijar a receptores de dicha hormona en el hígado, en donde ejercen actividad parcial. Un derivado de la forma de 37 aminoácidos de GLP-1 que no posee los primeros seis aminoácidos (GLP-17-37).

Polipeptido Amiloide Insular (IAPP, Amalina)La amilina es un péptico de 37 aminoácidos obtenido originalmente de depósitos de amiloide insulares en material pancreático en sujetos con diabetes de tipo 2 de larga evolución o con insulinoma. Es producido por células beta del páncreas, se concidensa dentro de glandulos de las mismas células, en una concentración de 1 a 2% de la insulina y concretado con esta ultima por cada 10 moléculas de insulina.