MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOSESTABILIZADORES DEL HUMOR
EN PACIENTES CON TRASTORNO BIPOLAR
CURSOS DE FORMACIÓ MÈDICA CONTINUADA CURSOS DE FORMACIÓ MÈDICA CONTINUADA PROGRAMA INFORMED DESCENTRALITZATPROGRAMA INFORMED DESCENTRALITZAT
HOSPITAL UNIVERSITARI SON DURETAHOSPITAL UNIVERSITARI SON DURETA
Dra. Mercè TorraFarmacología i ToxicologíaServei de Bioquímica i Genètica Molecular. Facultad de MedicinaHospital Clínic Barcelona
MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS
Conjunto de acciones farmacocinéticas y
farmacodinámicas necesariaspara alcanzar una respuestafarmacoterapéutica segura
y eficaz.Conseguir el efecto farmacológico deseado.Efecto máximo en el menor tiempo posible.
Reducir al mínimo los efectos tóxicos.
ANALÍSIS DE LASCONCENTRACIONES SÉRICAS
DEL FÁRMACO
Estrategia mediante la cual se modifica la dosis
de un fármaco, en función de su concentración sanguínea, para
mantener el margen terapéutico óptimo.
Se basa en la premisa de que existecorrelación entre concentración y efecto
Efectostóxicos
MARGEN TERAPÉUTICO
Rango de concentraciones con elevadaprobabilidad de eficacia terapéutica y mínima
probabilidad de toxicidad.
%respuesta
Concentraciónsérica
margen terapéutico
Efectosterapéuticos
Concepto estadísticopoblacional que solo
debe utilizarse como guía.
Para qué fármacos es útil la determinaciónde la concentración sérica??
-buena correlación entre concentración plasmática y efecto farmacológico.
-amplia variabilidad farmacocinéticainterindividual- margen terapéutico estrecho.
- cinética de eliminación no lineal.
-dificultad para reconocer sus efectos(tratamientos preventivos, efectos adversossimilares a los síntomas de la enfermedad)
INDICACIONES DE TDM
-Sospecha de no cumplimiento/controlcumplimiento.
-Ausencia/insuficiente respuesta clínica
- Toxicidad a dosis terapéuticas
- Interacciones medicamentosas
- Programas de farmacovigilancia
- Prevención de recaídas-Factores genéticos
- Factores fisiopatológicos
Normas para una correcta monitorización
ESTADO ESTACIONARIO.(Equilibrio de distribución del fármaco entre la sangre y el resto de fluidos, tejidos y órganos)
SITUACIÓN DE PRE- DOSIS.
El tiempo necesario para conseguir el estadoestacionario depende de la vida media de
eliminación t1/2 ( a efectos prácticos se corresponde con un
periodode tiempo de 4 - 5 vidas medias)
Tiempo de extracción
METODOLOGÍA ANALÍTICA
ESPECÍFICIFIDAD
SENSIBILIDAD
EXACTITUD
PRECISIÓN
inmunoanálisis
potenciometríacromatografía
absorción atómica
Determinación de la concentración séricade un fármaco
Controlar variabilidad farmacocinética
suficiente
Variabilidad farmacodinámica
Concentración + Situación clínica:
Orientación terapéutica
Interpretación del resultado en elcontexto de la patología del paciente.
Es útil la monitorización terapéuticaen fármacos estabilizadores
del humor ??
Que fármacos podemosconsiderar como
estabilizadores del humor??
Estabilizadores del humor: Definiciones propuestas Tomando el litio como referente (Lithium-inspired) Eficacia en el tratamiento de la manía aguda.Eficacia en el tratamiento de la depresión aguda.Eficacia en la prevención de episodios maniacos y depresivos.
Unifásicos Eficacia en el tratamiento de al menos una de las fases de la enfermedad sin que se exacerben los síntomas de otra de las fases.
Definición extensa Eficacia en el tratamiento de los síntomas efectivos agudos.Eficacia en el tratamiento de los síntomas psicóticos.Eficacia en el tratamiento de los síntomas conductuales.Eficacia en el tratamiento de los síntomas cognoscitivos.Eficacia en la prevención de los episodios maníacos, mixtos y depresivos.
Fármacos estabilizadores del humor
Fármacos estabilizadoresdel humor clásicos: LITIO, VALPROATO y
carbamacepina
Antipsicóticos atípicos
Nuevos anticomiciales
Aportaciones relevantes al
arsenal terapéutico
Es útil la monitorización terapéuticaen fármacos estabilizadores
del humor ??
5 niveles de recomendación:1. Fuertemente recomendada
2. Recomendada3. Útil
4. Probablemente útil5. No recomendada
CONSENSOTDM en Psiquiatría
Baumann et al. Pharmacopsychiatry 2004; 37: 243-265
1. Fuertemente recomendada
Rango terapéutico establecido
Nivel de evidencia: Ensayos clínicos controlados muestran el beneficio de la TDM.
Consecuencias clínicas:Concentraciones terapéuticas -> Aumenta laprobabilidad de respuesta.Concentraciones subterapéuticas -> respuestasimilar al placebo.Concentraciones elevadas -> riesgo toxicidad.
2. RecomendadaRango terapéutico sugerido
Nivel de evidencia: Hay por lo menos un estudio prospectivo biendiseñado que reporta toxicidad a concentraciones supraterapéuticas.
Consecuencias clínicas:TDM probablemente optimiza la respuesta en los no respondedores. Concentraciones subterapéuticas: riesgo depobre respuesta.Concentraciones supraterapéuticas: riesgo deefectos adversos i/o disminución de respuesta.
3. Útil
Rango terapéutico sugerido
Nivel de evidencia: Datos obtenidos a partir de “case reports” oexperiencia clínica no sistemática.
Consecuencias clínicas:TDM puede ser útil para comprobar si las concentraciones obtenidas son las esperadas a una determinada dosis.
4. Probablemente útil
Rango terapéutico sugerido
Nivel de evidencia: Los datos obtenidos están lejos de ser pobres o inconsistentes.
Consecuencias clínicas:TDM puede ser útil para comprobar si las concentraciones obtenidas son las esperadas a una determinada dosis.
5. No recomendada
Dosis flexibles de acuerdo a la sintomatologíaclínica (no rango terapéutico)
Nivel de evidencia: Bibliografía, farmacología básica.
Consecuencias clínicas:TDM no debería aplicarse.
Niveles de recomendación en fármacos estabilizadores del humor (consenso)
NIVEL 1 (fuertemente recomendada):*Litio*Clozapina + Norclozapina*Olanzapina + Desmetilolanzapina
NIVEL 2 (recomendada):*Risperidona + 9- hidroxirisperidona*Carbamacepina *Oxcarbacepina + 10-hidroxicarbacepina*Valproato*Lamotrigina
NIVEL 3 (útil):*Quetiapina
Litio-buena correlación entre concentración
plasmática y efecto farmacológico.
-amplia variabilidad farmacocinéticainter/intra individual
- margen terapéutico estrecho.
baja adherencia al tratamiento con litio
Control del cumplimiento
* Absorción (VO): gastrointestinal >97 %, lenta, irregular (tmax 30min-4hr)
* Distribución:Unión a proteínas plasmáticas <10%Vd:0,8 L/Kg
* Metabolismo: No se biotransforma
* Eliminación: Via renal, inalterado. t 1/2 >24h
Sales de Litio. Toxicocinética
-Nivel sérico efectivo : 1- 1,5 meq/L-Primera Litemia: 5 vidas medias (5 días)-12 horas después de la última toma nocturnay antes de la toma de la mañana.-2 veces /semana hasta estabilización
Litemia mínima eficaz : 0,5- 0,8 meq/L
Manía aguda
Terapia de mantenimiento
Métodos de determinación
Potenciometría
Espectrofotometría de absorción atómicaen llama
Valores bajos <0,2 mEq/L
Posibilidad de analizarmatrices diferentes(suero, orina, líquido
dialisis..)
Norclozapinano establecido
Clozapina
50-700 ng/mL
20-350 ng/mL ???
Derivadobenzodiacepínico
350-700 ng/mL
175-350 ng/mL ???
t ½: 12 horas
Determinación en pre dosis
Estado estacionario: 3 días (t1/2: 12 horas)
Muestra: suero
Metodología:
Cromatografía líquidaHPLC
ClozapinaNorclozapina
Olanzapina
t ½: 30 horas(21- 54 )
N-desmetil olanzapina(no establecido)
20- 80 ng/mL
6- 25 ng/mL ????
Determinación en pre dosis
Estado estacionario: 9 días (t1/2: 30 horas)
Muestra: suero
Metodología:
Cromatografía líquidaHPLC
OlanzapinaN-desmetil olanzapina
NIVEL 2
MONITORIZACIÓN RECOMENDADA
*CARBAMACEPINA *VALPROATO
*RISPERIDONA *OXCARBACEPINA
*LAMOTRIGINA
Carbamacepina
Valproato
H+
4- 12 g/mL
40-100 g/mL
ANTIEPILÉPTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN
-buena correlación entre concentración plasmática y efecto farmacológico.
-amplia variabilidad farmacocinéticainter/intra individual
- margen terapéutico estrecho.
*Absorción (VO): gastrointestinal >97 %, lenta.
*Distribución: Unión a proteínas plasmáticas 70%. Vd:0,8-1,9 L/Kg
*Metabolismo: hepático vía epóxido derivado 10,11-transdiol.
* Eliminación: Via renal 72%. Heces: 28%.
Carbamacepina: t 1/2 17 h Carbamacepina 10,11 epóxido: t 1/2 6h
Carbamacepina. Farmacocinética
Determinación en pre dosis
Estado estacionario: 4 días (t1/2: 17 horas)
Muestra: suero
Metodología:
Inmunoanálisis Cromatografía líquidaHPLC
CarbamacepinaCarbamacepina 10, 11, epóxido
Carbamacepina
*Absorción (VO): rápida y completa a través del tracto gastrointestinal. Biodisponibilidad es de casi el 100% .
* Distribución: Unión a proteínas plasmáticas 90%. Vd:0,1-0,4 L/Kg
*Metabolismo: hepático conjugación
*Eliminación: Via renal t 1/2 15 h
Valproico. Farmacocinética
Determinación en pre dosis
Estado estacionario: 3 días (t 1/2 15 h)
Muestra: suero
Metodología:
AutomatizaciónInmunoanálisis
LAMOTRIGINA
OXCARBACEPINA
10-hidroxicarbacepina
OH
t ½: 1-2 horas
t ½: 9 h
10-35 g/mL
0-1 g/mL
0,5-14 g/mL t ½: 30 h
Determinación en pre dosis
Estado estacionario:Lamotrigina: 6 días (t 1/2 30 h) 10- Hidroxicarbacepina: 2 días (t 1/2 9 h)
Muestra: suero
Metodología:
Cromatografía líquidaHPLC
Oxcarbacepina10-
hidroxicarbacepina
Lamotrigina
0.5-10 ng/mL
Risperidona
Derivado benzoisoxazólico
13-85 ng/mL
9- hidroxirisperidona
t ½: 17 h
t ½ < 1 h
Determinación en pre dosis
Estado estacionario: 3-4 días (t 1/2 17 h)
Muestra: suero
Metodología:
Cromatografía líquidaHPLC
Risperidona9- hidroxirisperidona
Cromatograma Risperidona / 9- hidroxirisperidona
Blanco IS IS
Risperidona: 0- 10 ng/mL
Risperidona
9-Hidroxirisperidona
9- hidroxirisperidona: 13- 85 ng/mL
NIVEL 3MONITORIZACIÓN ÚTIL
VIDA MEDIA DE ELIMINACIÓN : 7 horas
BIODISPONIBILIDAD: 9% (metabolismo de primer paso)
* QUETIAPINA
70-170 ng/mL
Determinación en pre dosis
Estado estacionario: 2 días (t1/2: 7 horas)
Muestra: suero
Metodología:
Cromatografía líquidaHPLC
CONCLUSIONES
La monitorización de fármacos estabilizadores del humor estájustificada cuando se busca:
-aumentar la eficacia.-reducir efectos secundarios. -sospecha de interacciones
medicamentosas.
- evaluar el cumplimiento del paciente.
La metodología utilizada para la cuantificación de fármacos
estabilizadoresdel humor debe ser:
-Específica y sensible.
- Capaz de cuantificar metabólitos farmacologicamente activos.
CONCLUSIONES
CONCLUSIONES
A pesar de las obvias ventajas de lamonitorización terapéutica de fármacos,
en psiquiatría y en concreto para losfármacos estabilizadores del humorsigue estando lejos de ser óptima.
Fuertemente recomendada:
litio clozapina olanzapina
CONCLUSIONES
En los fármacos estabilizadores del humor en los que la monitorización no está recomendada, el análisis de su
concentración sanguínea puede ser útil para
establecer un nivel de referencia individual que
permita controlar el cumplimiento
reajustar la dosis en presencia de factores
que alteren su farmacocinética.
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