FIBROSIS PULMONAR FIBROSIS PULMONAR
IDIOPATICA (FPI)IDIOPATICA (FPI)IDIOPATICA (FPI)IDIOPATICA (FPI)
CASO CLINICO 1CASOS CLINICOSCASOS CLINICOS
Rosalía Laporta HernándezServicio de NeumologíaHospital Universitario Puerta de Hierro
CASO CLINICO 1CASO CLINICO 1� A FAMILIARES :
-Padre falleció por Fibrosis pulmonar
� A.PERSONALES-53 años. Mujer. -No hábitos tóxicos. Nunca fumadora.-No toma de medicación potencialmente fibrogénica.-No exposiciones laborales de riesgo.-No contacto con animales.-No enfermedades crónicas conocidas.-Diagnosticada de Eritema nodoso 10 años antes. Nunca recidiva-Diagnosticada de Eritema nodoso 10 años antes. Nunca recidiva
� ENFERMEDAD ACTUAL-Tos seca y disnea de esfuerzo desde unos 8 meses antes. -No fiebre, dolor torácico ni otra sintomatología por aparatos.
� EXPLORACIÓN-Eupneica. No cianosis ni acropaquias. TA 120/70. FC 80. Peso 56 Kg talla 1.64 cm IMC 21-Crepitantes “velcro” bibasales.
� FUNCION PULMONAR
-FVC 1910 cc (72%); FEV1 2100 cc (74%); FEV1/FVC 90%-TLC 3750 cc (71%) ; DLCO 58%. KCO:85%-Patrón RESTRICTIVO . DIFUSIÓN BAJA.-pO2 70 mm Hg, PCO2 38 mm Hg, pH 7.42
CASO CLINICO 1CASO CLINICO 1
Engrosamiento septalEscasa panalización
Engrosamiento septalEscasa panalización
Engrosamiento septalEscasa panalización
CASO CLINICO 1: patrón radiológicoCASO CLINICO 1: patrón radiológico
De Raghu et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT stament: Idiopathicpulmonary fibrosis: Evidence-basedguidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med.2011;183:788-824
CASO CLINICO 1CASO CLINICO 1Se decide biopsia por VATS:
focos subpleurales de fibrosis intersticial, con escaso componente inflamatorio linfoplasmocitario asociado y proliferación de fibroblastos. Estas áreas de fibrosis alternan con zonas de parenquima normal
CASO CLINICO 1: patrón histológicoCASO CLINICO 1: patrón histológico
Am J Respir Crit Care Med Vol 183. pp 788–824, 2011
Integración de los hallazgos de laTCARcon el patrón histopatológico
De Raghu et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT stament: Idiopathicpulmonary fibrosis: Evidence-basedguidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med.2011;183:788-824
� ANALITICA
-Hemograma, bioquimica hepática. Precipitinas, ECA, Estudio inmunológico: NORMALES.
CASO CLINICO 1CASO CLINICO 1
Ecocardiograma : FEVizq normal. VD de tamaño y función normal. No datos de Ecocardiograma : FEVizq normal. VD de tamaño y función normal. No datos de HTP
Test de la marcha: 413 metros con O2 inicial 93%, final: 88%
� Equipo multidisciplinar: � Neumólogos� Radiólogos� Patólogos
DIAGNÓSTICO:
FIBROSIS PULMONAR IDIOPATICA
RLH1
Diapositiva 12
RLH1 Rosalía Laporta Hernández; 20/05/2016
Sín
tom
as
¿Manejo de la Fibrosis Pulmonar Idiopática?
Años
Acelerada Exacerbacionesagudas
Progresión lenta
Sín
tom
as
0 1 2 3 4
De Raghu et al. Am J Respir Crit CareMed.2011;183:788-824
¿Manejo de la Fibrosis Pulmonar Idiopática?
¿Manejo de la Fibrosis Pulmonar Idiopática?
Cual es la actitud terapéutica más adecuada para es te paciente:
1- Actitud expectante, ver evolución
2- Remitir a una Unidad de Trasplante Pulmonar
3-Consulta a Unidad de Referencia en Enfermedad Pulmonar Intersticial3-Consulta a Unidad de Referencia en Enfermedad Pulmonar Intersticial
4- Iniciar tratamiento antifibrótico
An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guidelin e: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Cli nical PracticeGuideline. Ganesh Raghu
¿Manejo de la Fibrosis Pulmonar ¿Manejo de la Fibrosis Pulmonar Idiopática?Idiopática?
Am J Respir Crit Care Med Vol 192, Iss 2, pp e3–e19, Jul 15, 2015
� FARMACOLÓGICO
¿Manejo de la Fibrosis Pulmonar Idiopática?
• Antifibróticos (PIRFENIDONA, NINTEDANIB)• Tratamiento del Reflujo gastroesofágico
� NO FARMACOLÓGICO
OXIGENOTERAPIA
REHABILITACION RESPIRATORIA
� ACTITUD TERAPEUTICA
¿Manejo de la Fibrosis Pulmonar Idiopática?
REHABILITACION RESPIRATORIA
TRASPLANTE PULMONAR
� TRATAMIENTO DE LAS COMORBILIDADES
EXACERBACIONES
SINDROME DE APNEA DEL SUEÑO
HIPERTENSIÓN PULMONAR
� ¿Qué tratamiento antifibróticopodríamos usar?
� Pirfenidona, Nintedanib� Pirfenidona, Nintedanib
Pirfenidona inhibe la síntesis y actividad del TGF-β, un potente mediador de la fibrosis pulmonar
Pirfenidona atenúa la proliferación de los fibroblastos
PIRFENIDONAPIRFENIDONA
Di Sario A, Bendia E, Svegliati Baroni G, et al. J Hepatol 2002;37:584-591. Schaefer CJ, 1Ruhrmund DW, Pan L, et al. Eur Respir Rev 2011;20:85-97. Oku H, Shimizu T, Kawabata T, et al. Eur J Pharmacol 2008;590:400-408. .
Pirfenidona inhibe la producción de colágeno
mediador de la fibrosis pulmonar
Pirfenidona inhibe la síntesis de TNF-α, una citocina inflamatoria y otro mediador fibrótico
Datos de los estudios con animales e in vitro
PIRFENIDONAPIRFENIDONA: ESTUDIADA EN MAS DE 1700 : ESTUDIADA EN MAS DE 1700 PACIENTES EN ENSAYOS CLINICOS…PACIENTES EN ENSAYOS CLINICOS…
Estudio(Lugar geográfico)
Pauta de administración Fase Pacientes aleatorizados (N)
Estudios Fase 3 multinacionales de InterMune
Estudio ASCEND 0161
(Europa/EEUU/Australia/Asia/Sudamérica)
Pirfenidona 2403 mg/día vs
placebo 3 555
Estudio CAPACITY 0042
(Europa/Norteamérica/APirfenidoa 2403 mg/día vs Los análisis de los datos
�1. King TE et al. N Engl J Med;370:2083−2092;�2. Noble PW et al. Lancet 2011;377:1760−1769;
�3. Azuma A et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:1040−1047; �4. Taniguchi H et al. Eur Respir J 2010;35:821−829.
Estudio CAPACITY 004(Europa/Norteamérica/Australia)*
Pirfenidoa 2403 mg/día vs
placebo vs pirfenidona1197 mg/día
3 435Los análisis de los datos
agrupados se habían preespecificado para
obtener cálculos precisos de la magnitud del efecto
del tratamiento†Estudio CAPACITY 0062
(Europa/EEUU/Australia)*
Pirfenidona 2403 mg/día vs
placebo 3 344
Estudios japoneses de Shionogi
SP34 (Japón)‡ Pirfenidona 1800 mg/día vs
placebo vs 1200mg/día 3 275
SP23 (Japón)‡ Pirfenidona 1800 mg/día vs
placebo 2 109
©InterMune, Inc.,
2012
Pirfenidone for idiopathic pulmonary fibrosis: analysis of pooled data from three multinational phase 3 trials.
Paul W. Noble
Resultados EFICACIA:
Eur Respir J 2016; 47: 243–253
Resultados EFICACIA:
Eur Respir J 2016; 47: 243–253
Pirfenidone for idiopathic pulmonary fibrosis: analysis of pooled data from three multinational phase 3 trials.
Resultados SEGURIDAD:
Noble. Eur Respir J 2016; 47: 243–253
CONCLUSIONES: PIRFENIDONACONCLUSIONES: PIRFENIDONA
� El tratamiento con pirfenidona a las 52 semanas redujode forma significativa la progresión de la enfermedad
� El tratamiento con pirfenidona redujo el riesgo de mortalidad por cualquier causa y relacionada con FPI en el análisis agrupado en la semana 52en el análisis agrupado en la semana 52
� Pirfenidona fue generalmente segura y bien tolerada
Noble. Eur Respir J 2016; 47: 243–253
◦ Pirfenidona recibió la aprobación de la Comisión Europea el 28 de febrero de2011
◦ Comercializada en España desde el 1 de Septiembre 2014
◦ Aprobada por la FDA desde el pasado 16 de Octubre 2014
NINTEDANIB:NINTEDANIB:� Molécula pequeña , oral , actúa como inhibidor intracelular de receptores de
tirosinkinasas:� Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF)� Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF)� Factor de crecimiento fibroblástico (FGF)
Mazzei, Ther adv Respir Dis 1-9
NintedanibNintedanib autorizado para pacientes adultos con FPI autorizado para pacientes adultos con FPI leve a moderada en la Unión Europealeve a moderada en la Unión Europea
◦ Nintedanib recibió la aprobación de la Comisión Europea en 2015
◦ Comercializada en España desde Octubre del 2015
◦ Aprobada por la FDA desde Octubre del 2014
◦ Nintedanib está indicado en los adultos como tratamiento de laFibrosis Pulmonar Idiopática (FPI)Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI)
◦ La dosis diaria recomendada es de 150 mg, tomados dos veces al díacon las comidas
Ficha tecnica Esbriet, Junio 2014
Enfermedad leve – moderada (FVC ≥ 50% y DLco ≥ 35%)
Pirfenidona Ensayos clínicos
ALGORITMO DE TRATAMIENTOALGORITMO DE TRATAMIENTO
Nintedanib
Ambos han demostrado menor caída en FVC en pacientes con FPI leve-moderada, con aceptable perfil de seguridad
EL FUTURO. ¿ES POSIBLE LA EL FUTURO. ¿ES POSIBLE LA COMBINACIÓN?COMBINACIÓN?
- Estudio fase II randomizadodoble ciego.
- Valorar seguridad, seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de Nintedanib o Nintedanib en pacientes con FPI ya tratados con Pirfenidona.
NuestraNuestra experienciaexperiencia: : PirfenidonaPirfenidonaPaciente T.Seguimiento
(meses)Evolución Efectos 2º Suspensión
farmaco
1 31 Estabilidad no no
2 24 Estabilidad Bradicardia si
3 16 Estabilidad no no
4 22 Progresión(valoración Tx)
no no
5 22 Estabilidad no no
6 12 Estabilidad no no
7 3 Estabilidad (en lista de TxP)
no no
8 12 Estabilidad no no
9 12 Progresión(inclusión ensayo)
no no
10 10 Estabilidad Fotosensibilidad si
11 7 Estabilidad (en lista de TxP)
no no
12 6 Estabilidad no no
13 6 Estabilidad no no
14 6 Estabilidad (en lista de TxP)
no no
15 3 Exacerbación no no
NuestraNuestra experienciaexperiencia: : NINTEDANIBNINTEDANIB
Paciente T.Seguimiento(meses)
Evolución Efectos 2º Suspensiónfarmaco
1 19 Estabilidad Diarrea no1 19 Estabilidad Diarrea no
2 17 Estabilidad Hepatotoxicidad Reducción dosis
FIBROSIS PULMONAR FIBROSIS PULMONAR
IDIOPATICA (FPI)IDIOPATICA (FPI)
CASO CLINICO 1
CASO CLINICOCASO CLINICO 22
CASO CLINICO 2Varón de 65 años
� A.PERSONALES
- Nunca fumador- Profesión: Profesor universitario- No contacto con animales.- No toma de medicación previa, salvo Omeprazol.- No refiere otros antecedentes.
� ENFERMEDAD ACTUAL
Tos persistente de varios meses de evolución tras cuadro agudo de fiebre,odinofagia y tos, que mejora tras toma de antibiotico.
� EXPLORACIÓN FISICA
Eupneico. No cianosis ni acropaquias.TA 120/70 FC 90Crepitantes “velcro” bibasalesNo edemas.Peso:94 Kg, Talla:172 cm, IMC:32
CASO CLINICO 2
CASO CLINICOCASO CLINICO 22
FUNCIÓN PULMONAR:FUNCIÓN PULMONAR:
FVC > 100%FEV1 > 100%FEV1/FVC 80%
DLCO 68%DLCO/VA 87%Descenso 7.6%
� ANALITICA
- Hemograma y perfiles normales.- ECA normal.- Proteinograma e Inmunoglobulinas normales.- Factor reumatoide 50 Ul/ml (0 – 15).- Precipitinas ANA y ANCA negativos.- ECG: Ritmo sinusal a 80. Trazado normal.
CASO CLINICO 2
CASO CLINICOCASO CLINICO 22
- ECG: Ritmo sinusal a 80. Trazado normal.
� ECOCARDIOGRAFIASin alteraciones
TM6M. 600 mts. SAT FINAL 96%DISNEA 2 Borg
¿Qué diagnóstico es el más acertado?:
1-Fibrosis pulmonar idiopática incipiente
2-Por TCAR posible NIU
3-Para obtener un diagnóstico es necesario una biopsia pulmonar
4-EPID secundaria a colagenopatía
5-No es posible obtener un diagnostico en este estadio inicial.
CASO CLINICO . DIAGNÓSTICOCASO CLINICO . DIAGNÓSTICO
- DISCUSIÓN MULTIDISCIPLINAR
- EVOLUCIÓN.- Aparición nuevos datos clínicos/analíticos/funcionales
� EVOLUCION 36 meses:
Tos seca persistente + disnea de esfuerzo progresiva. No fiebre, dolor torácico ni Sd constitucional. Artralgias en muñecas y rodillas y edemas en manos.
� PRUEBAS FUNCIONALES:
FVC: 2420 (56%), FEV1: 2050 (60%), FeV1/FVC: 84%DLCO: 53%, KCO: 99%; DLCO: 53%, KCO: 99%; TLC: 3810 (53%)
-Hemograma y perfiles normales.-ECA normal.-Proteinograma e Inmunoglobulinas normales.
-Factor reumatoide positivo.529 (0-15)-Ac-pep.ciclicoscitrulinados 568 (0-10)
- DISCUSIÓN MULTIDISCIPLINAR
NEUMONIA INTERSTICIAL USUAL SECUNDARIA A ENF. COLAGENODIAGNOSTICO DINÁMICO
- Corticoides/ inmunosupresores-Tratamiento de las comorbilidades
Enfermedad pulmonar intersticialEnfermedad pulmonar intersticial
� Frecuente asociación con conectivopatías
� 15% de los pacientes tienen EPID en el momento del diagnóstico de la conectivopatías
� 25% EPID aparece en el curso de la enfermedad
� 10% Primera manifestación de la enfermedad(especialmente en miopatías inflamatorias)
Patrones de Patrones de EPID en las EPID en las colagenopatíascolagenopatías
Gutsche M et al. Curr Respir Care Rep 2013;1:224-232
Esbriet in Scleroderma Reference
-Miura Y, Saito T, Fujita K, et al. Clinical experience with pirfenidone in five patients with sclerodermarelated interstitial lung disease.
Treatment of Rheumatoid Arthritis References
- Pesce E, Struma E, Giri SN, et al. Antirheumatic effect of pirfenidone in a double blind clinical pilottrial in humans. Res Commun Mol Pathol Pharmacol 2004;115-116:39-48.
sclerodermarelated interstitial lung disease. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2014;31:235-238.
- LeRoy EC, Medsger TA, Jr. Criteria for the classification of early systemic sclerosis. J Rheumatol2001;28:1573-1576.
- Ota Y, Kawaguchi Y, Takagi K, et al. Pirfenidone and BIBF1120 suppress collagen synthesis in skinfibroblast from patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2014;65(suppl 10):S280.
En la Fibrosis pulmonar Idiopática….
El tratamiento con antifibróticos es una realidad avalada por ensayos clinicos. Por lo que cada
paciente con FPI especialmente leve-moderada se debe plantear.
El patrón radiológico de NIU no es sinónimo de FPI, ya que, puede ser observado en otras entidades como la s colagenopatías y alveolitis alergicas extrínsecas, cu yo
abordaje diagnóstico-terapeútico sería distinto
GRACIAS
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