Geneacutetica Meacutedica News Volumen 2 Nuacutemero 26 16 Junio 2015
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 1
revistageneticamedicacom ISSN 2386‐5113
MedigenePress SL
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bull La genoacutemica protagoniza los futuros ensayos cliacutenicos en oncologiacutea
bull Mutaciones en el gen ATF6 producen un tipo de ceguera a los colores
bull Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea
bull Drosophila y Caacutencer
bull Entrevista a Mordf Joseacute Calasanz
Y mucho maacutes
En este nuacutemero
Ruben Artero Allepuz Universitat de Valegravencia
Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Universidad de Navarra
Aacutengel Carracedo Universidad Santiago de Compostela
Juan Cruz Cigudosa Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias Universidad de Alcalaacute de Henares
David de Lorenzo Centro de Estudios en Genoacutemica y Nutricioacuten ‐ CESGEN Universitat Pompeu Fabra
Carmen Espinoacutes Armero CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)
Manel Esteller Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Universitat de Barcelona
Xavier Estivill Centro de Regulacioacuten Genoacutemica Barcelona
Jaime Font de Mora Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe
Enrique Galaacuten Goacutemez Universidad de Extremadura Hospital Materno Infantil ndash Hospital Infanta Cristina de Badajoz
Javier Garciacutea Planells Instituto de Medicina Genoacutemica
Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Universidad de Alcalaacute
Roser Gonzaacutelez Universitat de Barcelona
Antonio Gonzaacutelez‐Meneses Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo Sevilla
Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Hospital Cliacutenico Universitario Virgen de la Arrixa‐ca UCAM‐Universidad Catoacutelica de Murcia CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)‐ISCIII
Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Hospital Universitario Donostia Instituto Biodonostia
Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea (IVO)
Carlos Loacutepez Otiacuten Universidad de Oviedo
Joseacute Antonio Lorente Acosta Centro Pfizer‐Universidad de Granada‐ Junta de Andaluciacutea de Genoacutemica e Investigacioacuten Oncoloacute‐gica (GENYO)
Ana Lluch Hospital Cliacutenico de Valencia Hospital Universitat de Valegravencia
Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia
Francisco Martiacutenez Castellano Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia
Joseacute Mariacutea Millaacuten Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe CIBERER‐Biobank CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
Mordf Dolores Moltoacute Universitat de Valegravencia CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)
Lorenzo Montserrat Iglesias Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea Health in Code
M Carolina Ortube The Jules Stein Eye Instituye University of California Los Angeles (UCLA)
Federico Vicente Pallardoacute Calatayud Universitat de Valegravencia
Teresa Pampols Ros Hospital Clinic de Barcelona
Antonio Peacuterez Ayteacutes Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia
Luis Peacuterez Jurado Universitat Pompeu Fabra Barcelona
Oacutescar Puig Translational Clinical Research Center Roche New York
Ramiro Quiroga de la Cruz Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia
Feliciano Ramos Universidad de Zaragoza
Jordi Rosell Andreo Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca
Joaquiacuten Rueda Puente Universidad Miguel Hernaacutendez
Eduardo Tizzano Hospital Universitari General Vall drsquoHebron
Miguel Urioste Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)
Eduardo Vilar Saacutenchez
MD Anderson Cancer Center Houston EEUU
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En este nuacutemero
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bull Las ceacutelulas durmientes del caacutencer pueden activarse deacutecadas maacutes tarde 5
bull La genoacutemica protagoniza los futuros ensayos cliacutenicos en oncologiacutea 7
bull Diferencias geneacuteticas en el caacutencer colorrectal seguacuten la edad en los pacientes 10
bull La produccioacuten masiva de una familia de microARNs activa la muerte de las ceacutelulas
productoras de insulina en la diabetes 11
bull Mutaciones en el gen ATF6 producen un tipo de ceguera a los colores 13
bull Los nuevos mapas epigenoacutemicos individuales de tejidos y oacuterganos del cuerpo humano
revelan un tipo de metilacioacuten poco frecuente 15
bull Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea 17
bull Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de
tratamiento 19
bull Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo 21
bull Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales 23
bull Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer 25
bull Drosophila y caacutencer 26
bull Entrevista a Mordf Joseacute Calasanz ldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas
geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud
terapeacuteuticardquo
28
bull Noticias Cortas 33
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En portada
No todos los pacientes responden del mismo modo al tratamiento con un faacutermaco La farmacogeneacutetica
estudia coacutemo las diferentes variantes geneacuteticas de las personas influyen en su respuesta a los faacutermacos
Imagen ATolosa (MedigenePress SL)
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Las ceacutelulas durmientes del caacutencer pueden activarse deacutecadas maacutes tarde
En los uacuteltimos antildeos la tasa de supervivencia de las
leucemias infantiles maacutes comunes ha aumentado
significativamente Sin embargo algunos pacientes
desarrollan de nuevo la misma enfermedad antildeos e
incluso deacutecadas maacutes tarde aun cuando los propios
meacutedicos ya la daban por curada Un reciente estudio
dirigido por el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer
de Reino Unido indica que esta recurrencia tardiacutea de
la enfermedad podriacutea deberse a que algunas de las
ceacutelulas madre tumorales escapan a los tratamientos
contra el caacutencer adoptando un estado durmiente o
quiescente tras el que pueden reactivarse antildeos des‐
pueacutes e iniciar de nuevo el proceso canceroso
Los investigadores evaluaron el caso concreto de un
paciente diagnosticado con leucemia linfociacutetica agu‐
da a los cuatro antildeos y considerado como curado tras
diversos tratamientos entre los que se incluiacutean qui‐
mioterapia y un trasplante de meacutedula oacutesea Veinte
antildeos despueacutes el paciente fue diagnosticado de nue‐
vo con leucemia linfociacutetica aguda El anaacutelisis del ADN
de las muestras del paciente extraiacutedas durante el
diagnoacutestico inicial la remisioacuten y recaiacuteda de la enfer‐
medad mostroacute que los clones celulares obtenidos en
el momento del diagnoacutestico y la recaiacuteda compartiacutean
la misma fusioacuten de los genes BRC y ABL1 apuntando
a que las ceacutelulas causantes de la recaiacuteda descienden
del clon fundador original Ademaacutes ante el perfil mu‐
tacional de los clones celulares del paciente los in‐
vestigadores interpretaron que las ceacutelulas durmien‐
tes que habiacutean sobrevivido al largo periodo transcu‐
rrido desde el diagnoacutestico a la recaiacuteda derivaban de
las ceacutelulas madre de una poblacioacuten celular presente
en el momento del diagnoacutestico Esta poblacioacuten origi‐
nal de frecuencia muy baja conteniacutea la fusioacuten BRC‐
ABL1 pero no los otros cambios geneacuteticos detecta‐
dos en la recaiacuteda y las ceacutelulas se habriacutean mantenido
aletargadas en dicho estado precanceroso Puesto
que la quimioterapia tradicional ataca principalmen‐
te a las ceacutelulas que proliferan raacutepidamente estas ceacute‐
lulas de crecimiento maacutes lento habiacutean permanecido
ldquoescondidasrdquo durante ese tiempo y la adquisicioacuten de
nuevas mutaciones era lo que en cierto modo las
habiacutea activado deacutecadas despueacutes
ldquoSiempre hemos sabido que en contadas ocasiones
puede producirse una recaiacuteda en la leucemia cuando
eacutesta parece estar curada pero lo que nos faltaba es la
firme evidencia de que las ceacutelulas del caacutencer pueden
descansar durmientes durante largos periodos de
tiempordquo indica Mel Greaves liacuteder del trabajo y direc‐
tor del Centro para la Evolucioacuten y Caacutencer en el Insti‐
tuto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoNuestro estudio
muestra un linaje geneacutetico comuacuten que conecta la
leucemia original y la recaiacuteda de la enfermedad deacuteca‐
das despueacutes Proporciona importantes evidencias de
la evolucioacuten del caacutencer en accioacuten con ceacutelulas del caacuten‐
Ceacutelulas B en leucemia linfociacutetica croacutenica Imagen The Armed Forces Institute
of Pathology (AFIP)
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6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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cer capaces de mantenerse durmientes para evitar el
tratamiento que acumulan nuevas mutaciones capa‐
ces de dirigir un nuevo ataquerdquo
La adopcioacuten de un estado durmiente comentan los
autores no es una estrategia de supervivencia exclu‐
siva de las ceacutelulas madre del caacutencer Las ceacutelulas ma‐
dre sanguiacuteneas tambieacuten fluctuacutean entre fases de proli‐
feracioacuten y quiescencia durante su ciclo e incluso las
bacterias pueden adoptar un comportamiento basal
en condiciones de estreacutes De este modo la capacidad
de las ceacutelulas madre del caacutencer de entrar en un esta‐
do quiescente podriacutea ser considerada como una he‐
rencia evolutiva de los mecanismos de proteccioacuten de
las ceacutelulas madre en general
Los resultados del trabajo que no podriacutean haberse
obtenido sin la existencia del material bioloacutegico ar‐
chivado del paciente y el anaacutelisis genoacutemico de las
poblaciones celulares del paciente plantean tambieacuten
soluciones terapeacuteuticas frente a las ceacutelulas durmien‐
tes del caacutencer Aunque ciertamente los casos como
el descrito en el trabajo son extremadamente raros
los investigadores confiacutean que en el futuro sea posi‐
ble acelerar el crecimiento de estas poblaciones pre‐
cancerosas para aumentar la efectividad de la qui‐
mioterapia y minimizar las posibles recaiacutedas
Referencia Ford AM et al Protracted dormancy of
pre‐leukaemic stem cells Leukemia 2015 May 28
doi 101038leu2015132
Fuente httpwwwicracuknews‐archivesleeping‐
cancer‐cells‐can‐wake‐up‐after‐decades
El pasado martes concluiacutea el Congreso Anual de la
Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica (ASCO en
sus siglas en ingleacutes) Celebrado en Chicago este antildeo
el tema principal de la cita anual a la que acuden pro‐
fesionales de la oncologiacutea de todo el mundo consistiacutea
en la Innovacioacuten y la Transferencia del Conocimiento
hacia el Aprendizaje y la Aplicacioacuten Cliacutenica
Entre las muacuteltiples contribuciones cientiacuteficas al con‐
greso la Sociedad ASCO presentoacute el primer ensayo
cliacutenico en el que se ofreceraacute a los pacientes con caacuten‐
cer avanzado que son portadores de variantes genoacute‐
micas susceptibles de convertirse en dianas terapeacuteu‐
ticas el acceso a faacutermacos dirigidos a su perfil genoacute‐
mico concreto
Con la creciente identificacioacuten de nuevas dianas mo‐
leculares para el tratamiento farmacoloacutegico del caacuten‐
cer asiacute como de perfiles geneacuteticos indicadores de
una mejor o peor respuesta o pronoacutestico de la enfer‐
medad la informacioacuten genoacutemica disponible de los
pacientes oncoloacutegicos es cada vez maacutes amplia Sin
embargo en la praacutectica sigue sin ser posible probar
todos los faacutermacos disponibles en cada paciente o
tipo de caacutencer La idea en la que se basa el estudio
TAPUR ndash Agente Dirigido y Registro de Perfiles Utili‐
zados en sus siglas en ingleacutes ndash es que un faacutermaco
dirigido a una diana molecular concreta que muestra
efectividad en los pacientes con una variante genoacute‐
mica o biomarcador determinado podriacutea ser igual‐
mente efectivo en otro paciente con las misma va‐
riante independientemente del tipo de caacutencer
Los objetivos principales del estudio son describir la
eficacia antitumoral y toxicidad de faacutermacos dirigi‐
dos a variantes geneacuteticas que ya estaacuten disponibles
comercialmente en la actualidad en pacientes con
diversos tipos de caacutencer facilitar el acceso a estos
faacutermacos por parte de los pacientes y crear un regis‐
tro con la informacioacuten cliacutenica y genoacutemica obtenida
destinado a facilitar la toma de decisiones terapeacuteuti‐
cas en los futuros pacientes
La genoacutemica protagoniza los futuros ensayos cliacutenicos en oncologiacutea
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Caduceo con la doble heacutelice de ADN integrando los conceptos de
Medicina y Geneacutetica como una unidad Imagen Office of Biological
and Environmental Research of the US Department of Energy Office of
Science
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Los pacientes que podraacuten ser incluidos en el estudio
incluyen a aquellos con tumores soacutelidos en estadiacuteo
avanzado mieloma muacuteltiple o linfoma de ceacutelulas B
no Hodgkin que no responden a los tratamientos
habituales contra el caacutencer o para los que no hay un
tratamiento disponible En el caso de que un pacien‐
te cumpla con los criterios de inclusioacuten para el estu‐
dio su meacutedico responsable podraacute seleccionar un faacuter‐
maco de los disponibles que esteacute dirigido a la varian‐
te genoacutemica identificada en el tumor del paciente
Una vez iniciado el tratamiento el paciente seraacute mo‐
nitorizado y la informacioacuten cliacutenica relevante recogi‐
da
ldquoA menudo los oncoacutelogos utilizan terapias aprobadas
para una indicacioacuten especiacutefica del caacutencer para tratar
personas con otros tipos de caacutencer avanzado pero
raramente aprendemos de esa experiencia para be‐
neficiar a otros pacientesrdquo indica Peter Paul Yu pre‐
sidente de la ASCO ldquoTAPUR documentaraacute la expe‐
riencia del mundo real de los pacientes que reciban
faacutermacos anti‐caacutencer dirigidos disponibles comercial‐
mente y describiraacute la efectividad y efectos secunda‐
rios de una serie de agentes disponiblesrdquo
Para poder hacer efectivo un ensayo cliacutenico tan am‐
bicioso el proyecto incorporaraacute la participacioacuten y co‐
laboracioacuten de pacientes oncoacutelogos especialistas en
genoacutemica diversos comiteacutes de la ASCO y empresas
farmaceacuteuticas dispuestas a proporcionar de forma
gratuita los faacutermacos
ldquoEstamos haciendo uso de la capacidad uacutenica de la
ASCO para juntar un grupo diverso de colaboradores
con el fin de llevar a cabo algo que no ha sido hecho
anteriormente todo ello al mismo tiempo que sim‐
plificamos el acceso a muacuteltiples tratamientos contra
el caacutencer a lo largo de muchos tipos de tumoresrdquo
indica Richard L Schilsky director meacutedico en la AS‐
CO ldquoQuizaacutes incluso maacutes importante TAPUR involu‐
craraacute a programas de investigacioacuten basados en la
comunidad donde la mayoriacutea de los pacientes de
caacutencer reciben tratamiento y proporcionaraacute educa‐
cioacuten y apoyo a la comunidad de oncoacutelogos para ayu‐
Imagen National Human Genome Research Institute
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darlos a interpretar las complejas pruebas genoacutemi‐
casrdquo
Enfocar el tratamiento de los pacientes con caacutencer
hacia la informacioacuten genoacutemica y no hacia la anato‐
miacutea o localizacioacuten del tumor supone una nueva apro‐
ximacioacuten para los ensayos cliacutenicos asiacute como un paso
hacia adelante en el camino de la medicina personali‐
zada de los pacientes con caacutencer El estudio TAPUR
no seraacute el uacutenico otro ensayo el NCI‐MATCH investi‐
garaacute tambieacuten si las terapias dirigidas a pacientes con
tumores con mutaciones en genes especiacuteficos son
efectivas independientemente del tipo de caacutencer
NCI‐MATCH incorporaraacute maacutes de 20 faacutermacos o com‐
binaciones de faacutermacos dirigidas a mutaciones con‐
cretas en tumores En una primera fase del estudio
se obtendraacute el ADN de muestras de los tumores de
los pacientes participantes y se evaluaraacute la presencia
de variantes moleculares concretas implicadas en el
crecimiento del tumor o la posible respuesta a los
faacutermacos estudiados En caso de identificar dichas
variantes los pacientes seraacuten tratados con el faacutermaco
en cuestioacuten hasta que el tumor se reduzca o perma‐
nezca estable ldquoAdemaacutes de explorar los aspectos maacutes
fundamentales de la biologiacutea y terapia del caacutencer
este ensayo proporcionaraacute anaacutelisis molecular de uacutelti‐
ma generacioacuten y una amplia cartera de regiacutemenes de
tratamiento terapeacuteutico dirigido para los pacientes
que son tratados en consultas grandes o pequentildeas de
oncologiacuteardquo indica Keith T Flaherty uno de los direc‐
tores del estudio y oncoacutelogo en el Hospital General
de Massachusetts
Fuentes
ASCO Launches First‐ever Clinical Trial Aims to Learn
from Patients with Advanced Cancer Who Lack Stan‐
dard Treatment Options httpwwwascoorgpress‐
centerasco‐launches‐first‐ever‐clinical‐trial‐aims‐
learn‐patients‐advanced‐cancer‐who‐lack
TAPUR Study httpwwwascoorgpractice‐
researchtargeted‐agent‐and‐profiling‐utilization‐
registry‐study
ASCO 2015 NCI‐MATCH Trial Links Targeted Drugs to
Genetic Abnormalities httpwwwascopostcom
ViewNewsaspxnid=29591
Schilsky RL Implementing personalized cancer care
Nat Rev Clin Oncol 2014 Jul11(7)432‐8 doi
101038nrclinonc201454
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Diferencias geneacuteticas en el caacutencer colorrectal seguacuten la edad en los pacientes
A pesar de que la incidencia del caacutencer colorrectal es
mucho menor en las personas maacutes joacutevenes el nuacuteme‐
ro de pacientes menores de 50 antildeos con este tipo de
caacutencer estaacute aumentando Un estudio de la Universi‐
dad de Colorado presentado en el recientemente
celebrado Congreso de la Sociedad Americana de
Oncologiacutea Cliacutenica sugiere que el caacutencer colorrectal
de los pacientes de mayor edad presenta diferencias
geneacuteticas con el observado en los pacientes joacutevenes
lo que podriacutea tener implicaciones importantes a la
hora de definir los tratamientos maacutes adecuados para
este tipo de caacutencer seguacuten la edad del paciente
Los investigadores secuenciaron el ARN de muestras
extraiacutedas de los tumores colorrectales de cinco pa‐
cientes menores de 35 antildeos y seis pacientes mayores
de 70 antildeos grupos situados a ambos extremos del
rango de edad Tras analizar maacutes de 45 millones de
lecturas de secuencias los investigadores observaron
que en el caso de los pacientes maacutes joacutevenes se produ‐
ce un enriquecimiento en genes implicados en el me‐
tabolismo de faacutermacos como el gen que codifica pa‐
ra el citocromo P450 o los genes relacionados con el
metabolismo y excrecioacuten del irinotecan o 5‐
fluorouracilo Otras rutas destacadas en los pacientes
maacutes joacutevenes fueron la ruta de sentildealizacioacuten de PPAR
(receptor activado de proliferacioacuten de peroxisomas) y
la del IGF‐1R (receptor del factor de crecimiento de la
insulina 1) Este uacuteltimo dato es especialmente in‐
teresante debido a que estudios previos muestran
que la mayor parte de los cultivos celulares derivados
de tumores que resultaron sensibles al tratamiento
con inhibidores de IGF‐1R habiacutean sido realizados con
muestras de pacientes de menor edad
Todd Pitts instructor de investigacioacuten en el Centro
del Caacutencer de la Universidad de Colorado y director
del trabajo indica que la quimioterapia desafiacutea a las
ceacutelulas del caacutencer y es posible que las personas maacutes
joacutevenes metabolicen estos tratamientos de forma
diferente a los pacientes de mayor edad Aunque de
momento es todaviacutea una hipoacutetesis por confirmar
esto podriacutea explicar por queacute los tratamientos quimio‐
terapeacuteuticos tradicionales pueden ser menos efecti‐
vos para los pacientes maacutes joacutevenes con caacutencer colo‐
rrectal metastaacutesico para los que diferentes estudios
previos muestran que el caacutencer se presenta de forma
maacutes agresiva El siguiente paso del equipo de Pitts
seraacute confirmar los resultados preliminares en una
muestra de mayo tamantildeo Si se consiguen evidencias
del papel de PPAR y IGF1R en el desarrollo y avance
del caacutencer colorrectal en los pacientes joacutevenes se
podraacuten plantear posibles aproximaciones terapeacuteuti‐
cas especiacuteficas para este grupo concreto de pacien‐
tes
Referencia Pitts TM et al Emerging transcriptional
landscape and putative therapeutic strategies in young
patients with metastatic colorectal cancer (CRC) J Clin
Oncol 33 2015 (suppl abstr e14627) http
abstractsascoorg156AbstView_156_150460html
Fuente
httpwwwcoloradocancerblogsorgstudy‐shows‐
colorectal‐cancer‐genetically‐different‐in‐older‐and‐
younger‐patients
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La produccioacuten masiva de una familia de microARNs activa la muerte de las ceacutelulas productoras de insulina en la diabetes
A nivel mundial la diabetes afecta a cerca de 350 mi‐
llones de personas Ya sea diabetes de tipo 1 en la
que el paacutencreas no produce suficiente insulina o dia‐
betes de tipo 2 en la que la insulina siacute es producida
pero el organismo es incapaz de utilizarla el resulta‐
do final es el mismo los niveles de glucosa en sangre
no son regulados de forma adecuada y su alteracioacuten
da lugar a dantildeos en diferentes sistemas del organis‐
mo
Un rasgo comuacuten para ambos tipos de diabetes es la
muerte de las ceacutelulas productoras de insulina las ceacute‐
lulas beta‐pancreaacuteticas Diferentes mecanismos ndash
inflamacioacuten dantildeo del ADN estreacutes oxidativo ndash han
sido relacionados con la muerte de las ceacutelulas beta‐
pancreaacuteticas sin embargo a nivel molecular este
proceso no ha sido descrito en profundidad
Un reciente estudio dirigido por el Instituto Suizo de
Tecnologiacutea acaba de revelar que la familia de micro‐
ARNs miR‐200 interviene de forma activa en el meta‐
bolismo y regulacioacuten de la apoptosis de las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas Especiacuteficamente la produccioacuten
masiva de los microARNs de dicha familia induce la
muerte de las ceacutelulas productoras de insulina
Estudios previos habiacutean mostrado ya que los miem‐
bros de la familia miR‐200 se expresan en las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas y que contribuyen a su apoptosis
en respuesta al estreacutes oxidativo Sin embargo no
existiacutean evidencias de su papel in vivo A traveacutes de
diferentes modelos geneacuteticos y farmacoloacutegicos en
ratoacuten los investigadores encontraron que la expre‐
sioacuten de la familia miR‐200 se eleva en las ceacutelulas pro‐
ductoras de insulina de los animales diabeacuteticos Y lo
que es maacutes su sobreexpresioacuten induce la muerte de
las ceacutelulas beta‐pancreaacuteticas asiacute como la aparicioacuten
de diabetes del tipo 2 Confirmando estos resultados
la eliminacioacuten de los miR‐200 reduce la apoptosis de
las ceacutelulas productoras de insulina y mejora los siacutento‐
mas de la diabetes
El grupo de investigadores dirigido por Markus
Stoffel ya habiacutea identificado recientemente diversos
microARNs relacionados con la funcioacuten de las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas una familia de microARNs nece‐
saria para la divisioacuten de este tipo celular en respuesta
a la necesidad de insulina y otra implicada en la can‐
tidad de insulina que se produce ldquoAhora hemos esta‐
blecido que una tercera familia miR‐200 es respon‐
sable de la vida y muerte de las ceacutelulas betardquo indica
Stoffel
Los microARN son pequentildeas moleacuteculas de ARN no
codificante es decir ARN que no es traducido en pro‐
teiacutenas cuya participacioacuten en los procesos bioloacutegicos
no ha hecho maacutes que empezar a ser desvelada Divi‐
didos en familias seguacuten su secuencia o estructura
estas moleacuteculas regulan la expresioacuten de genes impli‐
cados en el sistema inmune enfermedades neurode‐
generativas desarrollo embrionario y caacutencer entre
otros La identificacioacuten del papel de la familia miR‐
200 en la aparicioacuten de diabetes asiacute como la ruta mo‐
lecular en la que participa no soacutelo ampliacutea el nuacutemero
Islote pancreaacutetico Las ceacutelulas que producen insulina aparecen en verde
Imagen Masur [CC‐BY‐25 (httpcreativecommonsorglicensesby25)]
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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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de procesos en los que intervienen los microARNs
sino que tambieacuten ofrece una viacutea farmacoloacutegica para
el tratamiento de la diabetes La inhibicioacuten de la acti‐
vidad de los miR‐200 concluyen los investigadores
podriacutea convertirse en una estrategia farmacoloacutegica
potencial para promover la supervivencia de las ceacutelu‐
las beta‐pancreaacuteticas
Referencia Belgardt BF et al The microRNA‐200
family regulates pancreatic beta cell survival in type 2
diabetes Nat Med 2015 May 18 doi 101038
nm3862
Fuente httpswwwethzchennews‐and‐events
eth‐newsnews201505life‐and‐death‐of‐beta‐
cellshtml
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Mutaciones en el gen ATF6 producen un tipo de ceguera a los colores
La acromatopsia es un desorden hereditario de la
visioacuten caracterizado por la reduccioacuten de la agudeza
visual fotofobia ceguera total o parcial a los colores
y movimiento involuntario de los ojos La acroma‐
topsia se produce como consecuencia de la falta de
funcioacuten de los conos ceacutelulas fotorreceptoras locali‐
zadas en la retina encargadas entre otras funciones
de proporcionar informacioacuten sobre la percepcioacuten de
los colores
Un estudio de la Universidad de Columbia acaba de
publicar que aproximadamente un 1 de los casos de
acromatopsia se producen como consecuencia de
mutaciones en el gen ATF6 (activating transcription factor 6)
Hasta el momento se habiacutean descrito cinco genes
implicados en el desarrollo de la acromatopsia todos
ellos codificantes de componentes de la cascada se‐
ntildealizadora responsable de transmitir la informacioacuten
recibida por los conos Sin embargo el caso de ATF6
es llamativo debido a que se trata de un gen que se
expresa de forma ubicua en una amplia variedad de
tejidos y no obstante la presencia de mutaciones
funcionales en el gen afecta uacutenicamente a la retina
concretamente al desarrollo de la foacutevea y funcioacuten de
los conos
Los investigadores iniciaron el estudio con una fami‐
lia en la que los tres hijos se encontraban afectados
de acromatopsia Mediante anaacutelisis de haplotipos
(combinaciones de marcadores geneacuteticos en un mis‐
mo cromosoma) consiguieron acotar posibles regio‐
nes cromosoacutemicas donde se localizara el gen respon‐
sable de la enfermedad Posteriormente combinan‐
do el mapeo por homocigosidad con la secuenciacioacuten
de exomas completos el equipo pudo identificar un
cambio en el gen ATF6 en homocigosis (presente en
las dos copias del gen) en los nintildeos afectados Dicho
cambio se encontraba en una posicioacuten de la proteiacutena
importante para su funcioacuten Para confirmar el posible
papel de ATF6 en relacioacuten a la acromatopsia los in‐
vestigadores secuenciaron el exoma y rastrearon el
gen ATF6 en 300 pacientes maacutes encontrando que 15
de ellos pertenecientes a 9 familias diferentes eran
homocigotos para mutaciones en el gen ATF6
ATF6 codifica para un factor de transcripcioacuten encar‐
gado de la regulacioacuten de la respuesta a la presencia
de proteiacutenas no plegadas un mecanismo de respues‐
ta de la ceacutelula al estreacutes derivado de la acumulacioacuten de
proteiacutenas no plegadas correctamente o sin plegar en
el lumen del retiacuteculo endoplasmaacutetico donde se van
produciendo El anaacutelisis funcional de las mutaciones
en el gen ATF6 en ceacutelulas obtenidas de la piel de al‐
gunos de los pacientes reveloacute que efectivamente las
mutaciones alteran la funcioacuten de ATF6 e interfieren
Esquema de la retina de Santiago Ramoacuten y Cajal
Imagen Instituto Cajal CSIC Madrid
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con la ruta molecular que activa las respuestas de la
ceacutelula ante la presencia anoacutemala de proteiacutenas sin ple‐
gar Ademaacutes la observacioacuten de las caracteriacutesticas
cliacutenicas de los pacientes indica que el papel de ATF6
no se limita a la ruta de transmisioacuten de la informacioacuten
visual en los conos sino que tambieacuten interviene en el
desarrollo de la foacutevea
ldquoEn tanto secuenciamos maacutes y maacutes pacientes con
acromatopsia probablemente identificaremos otros
genes indica Stephen Tsang uno de los directores
del estudio ldquoCreo que la leccioacuten importante de este
estudio es que demuestra coacutemo las tecnologiacuteas avan‐
zadas estaacuten acercando la medicina de precisioacuten al
campo de la oftalmologiacutea Ciertas enfermedades
pueden parecer la misma en funcioacuten del diagnoacutestico
cliacutenico pero estamos encontrando que cada paciente
es un poco diferente y podriacutea beneficiarse de una
aproximacioacuten personalizada al tratamientordquo
Los resultados del trabajo apuntan tambieacuten a posi‐
bles tratamientos para los pacientes con acromatop‐
sia causada por mutaciones en el gen ATF6 Los in‐
vestigadores consideran que los conos fotorrecepto‐
res de estos pacientes no estaacuten dantildeados de forma
permanente y que podriacutean regenerarse actuando
sobre la ruta que regula ATF6 ldquoDiversos faacutermacos
que activan esta ruta han sido ya aprobados por la
FDA para otras condiciones y podriacutean beneficiar po‐
tencialmente a los pacientes con acromatopsiardquo ha
manifestado Tsang
Referencia Kohl S et al Mutations in the unfolded
protein response regulator ATF6 cause the cone dys‐
function disorder achromatopsia Nat Genet 2015 Jun
1 doi 101038ng3319
Fuente httpnewsroomcumccolumbiaedu
blog20150601new‐color‐blindness‐cause‐
identified
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute National Institutes of Health EEUU
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Los nuevos mapas epigenoacutemicos individuales de tejidos y oacuterganos del cuerpo humano revelan un tipo de metilacioacuten poco frecuente
Todas las ceacutelulas somaacuteticas de un organismo contie‐
nen el mismo genoma Sin embargo cada tipo celu‐
lar puede presentar un perfil de expresioacuten geacutenica di‐
ferente en funcioacuten de coacutemo interprete las instruccio‐
nes geneacuteticas marcadas por la secuencia de su ADN
Las claves para interpretar o ejecutar estas instruc‐
ciones son determinadas por el epigenoma el con‐
junto de elementos funcionales ndash marcas bioquiacutemi‐
cas o fragmentos de ARN ndash que regulan la expresioacuten
geacutenica sin modificar la secuencia de ADN
Los mapas epigenoacutemicos de referencia de maacutes de
100 tipos celulares y tejidos fueron recientemente
publicados a traveacutes del Programa del Mapa Epigenoacute‐
mico Continuando con la estrategia de analizar el
epigenoma del cuerpo humano y determinar su in‐
fluencia en la diversidad entre los diferentes oacuterganos
y tejidos un trabajo del Instituto Salk de Estudios
Bioloacutegicos en EEUU ha obtenido los mapas de me‐
tilacioacuten una de las marcas epigeneacuteticas maacutes frecuen‐
tes de diferentes oacuterganos obtenidos de donantes
individuales y combinado la informacioacuten epigeneacutetica
con la referente a la secuencia genoacutemica y expresioacuten
geacutenica global
ldquoHemos encontrado que no todos los oacuterganos que
investigamos son iguales en teacuterminos de patrones de
metilacioacutenrdquo indica Joseph R Ecker director del La‐
boratorio de Anaacutelisis Genoacutemico del Instituto Salk y
uno de los autores principales del trabajo ldquoLas firmas
de metilacioacuten son lo suficientemente diferentes en‐
tre oacuterganos como para observar los patrones de me‐
tilacioacuten de un tejido y saber si se trata de muacutesculo
timo o paacutencreasrdquo
En las regiones que muestran diferencias en la meti‐
lacioacuten entre los oacuterganos analizados que incluyen
tanto los denominados ldquopromotoresrdquo de los genes
como otras regiones los investigadores observaron
una correlacioacuten entre los niveles de metilacioacuten y la
expresioacuten de los genes cercanos Concretamente a
mayor metilacioacuten se observoacute menor expresioacuten de los
genes lo que apoya la consideracioacuten general de que
las marcas de metilacioacuten suelen actuar como sentildeales
indicadoras para que la maquinaria de expresioacuten geacute‐
nica no se active en los genes donde se encuentran
En diversos tejidos analizados los investigadores
detectaron una cantidad apreciable de metilacioacuten
fuera de las tiacutepicas regiones ricas en dinucleoacutetidos
CG algo no esperado y que soacutelo habiacutea sido observa‐
do en el contexto de ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre embrionarias humanas o las ceacutelulas del
cerebro El anaacutelisis de este tipo de metilacioacuten reveloacute
Representacioacuten de los tipos de tejidos y oacuterganos analizados en el estudio Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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una distribucioacuten especiacutefica de tejido y mostroacute que los
genes afectados estaacuten involucrados en diferentes
funciones Ademaacutes con excepcioacuten de las ceacutelulas ce‐
rebrales la metilacioacuten en los sitios ajenos a las regio‐
nes CG disminuye durante la diferenciacioacuten en los
diferentes tipos celulares especializados apuntando
a que este tipo de metilacioacuten es represiva El equipo
de investigadores opina que estos resultados abren
la posibilidad de que la metilacioacuten en sitios diferentes
a CG actuacutee en las ceacutelulas madre adultas para reprimir
ciertos genes durante la transicioacuten al estado diferen‐
ciado
Por uacuteltimo utilizando los patrones de metilacioacuten los
investigadores llevaron a cabo predicciones de genes
que se escapan a la inactivacioacuten del cromosoma X en
tejidos especiacuteficos
En el trabajo del equipo de Ecker se analizoacute la metila‐
cioacuten expresioacuten y secuencia del genoma en muestras
postmortem de diferentes personas sanas dos hom‐
bres una mujer y un nintildeo La idea de obtener perfiles
epigenoacutemicos de personas sanas estaacute apoyada por
la consideracioacuten de que diferentes enfermedades o
patologiacuteas pueden ser causadas o mostrar una altera‐
cioacuten en los patrones epigeneacuteticos de las ceacutelulas afec‐
tadas Disponer de los mapas epigeneacuteticos y enten‐
der su participacioacuten para el correcto funcionamiento
de cada tipo celular es como disponer de las claves
para interpretar el libro de instrucciones del organis‐
mo Y lo que es igual de importante contribuye a
facilitar queacute sucede en las situaciones patoloacutegicas y
como esta informacioacuten podraacute ser utilizada en el futu‐
ro con fines diagnoacutesticos o pronoacutesticos ldquoSe puede
imaginar que eventualmente si alguien tiene un pro‐
blema una biopsia no buscaraacute uacutenicamente caracteri‐
zar las ceacutelulas o los genes sino tambieacuten el epigeno‐
mardquo manifiesta Ecker
Referencia Schultz MD et al Human body epigeno‐
me maps reveal noncanonical DNA methylation va‐
riation Nature 2015 Jun 1 doi 101038nature14465
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2085
Matthew Schultz Yupeng He y Joseph Ecker tres de los autores del trabajo Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea
Durante los uacuteltimos antildeos los avances en las tecnolo‐
giacuteas de secuenciacioacuteny el anaacutelisis exhaustivo del ge‐
noma humano han favorecido la identificacioacuten de un
nuacutemero importante de variaciones geneacuteticas implica‐
das en la respuesta a faacutermacos La mayor parte de las
evidencias publicadas suelen presentarse de forma
individualizada describiendo la relacioacuten entre un faacuter‐
maco o combinacioacuten de faacutermacos concreta y una o
varias variantes geneacuteticas Sin embargo esta frag‐
mentacioacuten de la informacioacuten farmacogeneacutetica en
muacuteltiples publicaciones puede dificultar el acceso o
utilizacioacuten de tan relevante informacioacuten por parte de
los profesionales cliacutenicos los cuales por otra parte
no suelen recibir una formacioacuten especiacutefica en genoacute‐
mica y sus aplicaciones cliacutenicas
En un intento de ofrecer una visioacuten global de las va‐
riantes genoacutemicas a tener en cuenta en el aacutembito de
la cardiologiacutea cliacutenica y facilitar su utilizacioacuten por parte
de los especialistas del aacuterea un equipo de investiga‐
dores de la Universidad de Chicago ha llevado a cabo
la recopilacioacuten y evaluacioacuten de todos los datos farma‐
cogenoacutemicos referentes a los faacutermacos maacutes utiliza‐
dos habitualmente en cardiologiacutea publicados en los
uacuteltimos antildeos
ldquoDecenas de miles de pacientes han sido estudiados
y se han descrito conexiones entre medicamentos
comunes y variantes geneacuteticas que pueden llevar a
reacciones adversas a faacutermacos o la ausencia de res‐
puesta a un tratamiento pero pocos meacutedicos buscan
esta informacioacuten o saben doacutende encontrarlardquo indica
Peter OrsquoDonnell profesor en la Universidad de
Chicago
Tras una extensa buacutesqueda bibliograacutefica los investi‐
gadores identificaron cerca de 900 combinaciones
faacutermacovariante geneacutetica con evidencias farmaco‐
genoacutemicas en 51 de los 71 compuestos utilizados de
No todos los pacientes responden del mismo modo al tratamiento con un faacutermaco La farmacogeneacutetica estudia coacutemo las diferentes variantes
geneacuteticas de las personas influyen en su respuesta a los faacutermacos Imagen ATolosa (MedigenePress SL)
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forma rutinaria en cardiologiacutea que fueron analizados
en el estudio Tras evaluar la calidad y relevancia cliacute‐
nica de dichas combinaciones los investigadores
proponen que 92 de los pares faacutermacovariante co‐
rrespondientes a 23 compuestos sean considerados
en el aacutembito cliacutenico
Dentro de los nueve faacutermacos maacutes comunes en los
tratamientos para condiciones cardioloacutegicas entre
los que se incluye el anticoagulante warfarina o la
simvastatina los investigadores encontraron que
siete de ellos presentan evidencias para la elabora‐
cioacuten de recomendaciones basadas en la presencia o
ausencia de ciertas variantes geneacuteticas para su consi‐
deracioacuten cliacutenica
ldquoUna dosis no sirve para todosrdquo indica OrsquoDonnell
ldquoPor esta razoacuten nos disponemos a ampliar la concien‐
ciacioacuten y simplificar el acceso Hemos evaluado la
cantidad y calidad de la literatura valorado los estu‐
dios maacutes relevantes para los cliacutenicos y condensado la
informacioacuten en una serie de ayudas para la toma de
decisiones en el momento de la prescripcioacuten meacutedi‐
cardquo
Soacutelo en Estados Unidos cada antildeo se producen alre‐
dedor de milloacuten y medio de reacciones adversas a los
medicamentos que se podriacutean haber prevenido con
la consiguiente repercusioacuten en la salud de los afecta‐
dos y en el sistema nacional de salud Por esta razoacuten
formar a los profesionales cliacutenicos y facilitar su acce‐
so a informacioacuten farmacogeneacutetica contribuye de for‐
ma significativa a mejorar la toma de decisiones so‐
bre el tratamiento de los pacientes
ldquoNuestros resultados estaacuten creando una diferencia
en el cuidado a los pacientesrdquo indica Matthew So‐
rrentino coautor del trabajo y profesor de medicina
en la Universidad de Chicago ldquoEstoy familiarizado
con las variaciones comunes en la respuesta a los faacuter‐
macos pero como la mayoriacutea de los meacutedicos de mi
especialidad tengo limitado conocimiento de la far‐
macogenoacutemica que hay detraacutes o de la capacidad de
esta informacioacuten para predecir un problemardquo
En la actualidad se dispone de una gran cantidad de
informacioacuten farmacogeneacutetica Herramientas como la
paacutegina PharmGKB recogen en detalle los resultados
de las publicaciones cientiacuteficas en las que se describe
coacutemo la variacioacuten geneacutetica entre individuos contribu‐
ye a provocar diferencias en las reacciones a los faacuter‐
macos y ofrecen recomendaciones para la interpreta‐
cioacuten e implementacioacuten cliacutenica de esa informacioacuten
El trabajo de OrsquoDonnell y colaboradores muestra el
potencial de tener en cuenta la variabilidad geneacutetica
a la hora de determinar el tratamiento oacuteptimo para
un paciente el contexto de la cardiologiacutea Los autores
concluyen su trabajo apuntando cuando se conside‐
ran los cientos de millones de prescripciones de faacuter‐
macos cardiovasculares que se realizan anualmente
la frecuencia de reacciones adversas a faacutermacos y los
niveles variables de respuesta a los mismos el im‐
pacto de la informacioacuten farmacogenoacutemica es prodi‐
gioso
Referencia Kaufman AL et al Evidence for Clinical
Implementation of Pharmacogenomics in Cardiac
Drugs Mayo Clin Proc 2015 Jun90(6)716‐29 doi
101016jmayocp201503016
Fuentes httpwwwnewswisecomarticles
available‐genetic‐data‐could‐help‐doctors‐make‐
better‐use‐of‐cardiovascular‐drugs
httpswwwpharmgkborgindexjsp
Estructura molecular de la warfarina
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Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de tratamiento
Frente a las biopsias tradicionales el anaacutelisis de ADN
tumoral circulante metodologiacutea en la que se basan
las comuacutenmente denominadas biopsias liacutequidas per‐
mite obtener una visioacuten maacutes dinaacutemica del caacutencer y
de la evolucioacuten de las poblaciones celulares que lo
causan Una de sus ventajas es el hecho de poder
monitorizar el progreso o retroceso de la enferme‐
dad sin recurrir a la toma de frecuentes biopsias de
los pacientes mejorando asiacute su calidad de vida
Un trabajo dirigido por la Universidad de Turin ha
analizado biopsias liacutequidas consecutivas de pacientes
con caacutencer colorrectal en tratamiento con anticuer‐
pos para EGFR (receptor del factor de crecimiento
epideacutermico) y caracterizado la emergencia y caiacuteda de
las poblaciones celulares portadoras de mutaciones
en genes implicados en caacutencer Los resultados mues‐
tran que en los pacientes que muestran resistencia a
la terapia de bloqueo de EGFR se produce la apari‐
cioacuten de mutaciones en otros genes relacionados con
el caacutencer y que la dinaacutemica de aparicioacuten de estas mu‐
taciones se ve modificada seguacuten el reacutegimen terapeacuteu‐
tico informacioacuten que podriacutea utilizarse para estable‐
cer rutinas de tratamiento adaptadas para los pa‐
cientes
En primer lugar los investigadores estudiaron queacute
mecanismos moleculares intervienen en la resisten‐
cia al tratamiento con anticuerpos frente a EGFR
Tras comprobar mediante PCR digital que se podiacutea
estimar el estado mutacional del tejido a partir del
anaacutelisis del ADN tumoral circulante se secuenciaron
226 genes seleccionados por su implicacioacuten en caacuten‐
cer en muestras de plasma obtenidas de pacientes en
los que dicho tratamiento no habiacutea mostrado resulta‐
dos A continuacioacuten el equipo analizoacute el ADN tumo‐
ral circulante de pacientes que habiacutean respondido
inicialmente a la terapia anti‐EGFR pero en los que la
enfermedad habiacutea progresado posteriormente para
asiacute determinar las causas moleculares de la resisten‐
cia adquirida o secundaria Entre los diferentes genes
para los que se identificaron mutaciones en las mues‐
tras de pacientes con resistencia al tratamiento des‐
tacaron ERBB2 en el caso de la resistencia primaria y
KRAS en el caso de la adquirida
Conforme a lo observado en estudios previos los
investigadores encontraron que durante el trata‐
miento con inhibidores de EGFR se produce una
emergencia de las poblaciones celulares tumorales
con mutaciones en el gen KRAS y que al detener la
terapia estas poblaciones disminuyen de nuevo Es‐
tos resultados indican los autores muestran que el
genoma de las ceacutelulas del caacutencer colorrectal se adap‐
ta seguacuten el reacutegimen de tratamiento reflejando pro‐
bablemente procesos de competencia entre las dife‐
rentes poblaciones que componen el tumor Ade‐
maacutes proporcionan evidencias moleculares de que
volver a desafiar a las ceacutelulas tumorales con terapia
anti‐EGFR en los pacientes que mostraron benefi‐
cios al inicio del tratamiento puede resultar efectivo
en tanto podriacutea actuar como mecanismo de seleccioacuten
para algunas poblaciones de ceacutelulas tumorales
Adenocarcinoma de coloacuten metastaacutesico en noacutedulo linfaacutetico Imagen Ed Uth‐
man (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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Uacutenicamente un 20 de los pacientes que reciben
tratamiento de bloqueo de EGFR responde de mane‐
ra favorable Los resultados del trabajo muestran que
el anaacutelisis de ADN tumoral circulante permite la iden‐
tificacioacuten de alteraciones geneacuteticas relacionadas con
la resistencia al tratamiento con anticuerpos frente a
EGFR y ofrece una imagen actualizada de la hetero‐
geneidad geneacutetica del caacutencer en el momento del
anaacutelisis Por tanto las biopsias liacutequidas podriacutean cons‐
tituir un meacutetodo conveniente para monitorizar la re‐
sistencia primaria al tratamiento con EGFR debida a
la heterogeneidad del tumor o la resistencia adquiri‐
da Conocer la composicioacuten del caacutencer es criacutetico para
poder tomar decisiones informadas sobre el trata‐
miento maacutes oacuteptimo para el paciente La evolucioacuten y
dinaacutemica de las poblaciones tumorales observadas
en el estudio apuntan a nuevas posibilidades tera‐
peacuteuticas para los pacientes
Referencia Siravegna G et al Clonal evolution and
resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal
cancer patients Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3870
Ceacutelulas tumorales circulantes Imagen Universidad
de Granada
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Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo
Los genes de respuesta temprana son los primeros
genes en expresarse en una neurona tras la recepcioacuten
de un impulso nervioso Asiacute la activacioacuten de estos
genes resulta criacutetica para el correcto funcionamiento
de las ceacutelulas nerviosas la plasticidad de las sinapsis
ndash puntos de contacto entre las neuronas o entre neu‐
ronas y otros tipos celulares especializados a traveacutes
de los cuales se transmite informacioacuten ndash y en uacuteltima
instancia los procesos de aprendizaje y memoria
Un estudio dirigido por el Massachusetts Institute of
Technology (MIT) revela que la raacutepida e intensa ex‐
presioacuten de los genes neuronales de respuesta tem‐
prana que tiene lugar tras la estimulacioacuten nerviosa es
debida a que la actividad neuronal induce la forma‐
cioacuten de roturas en el ADN en las regiones promotoras
de estos genes para favorecer su expresioacuten
Mediante teacutecnicas moleculares y secuenciacioacuten masi‐
va los investigadores observaron que la estimulacioacuten
de la actividad neuronal activa la formacioacuten de rotu‐
ras de doble cadena en regiones concretas del ADN
reguladoras de la expresioacuten de un conjunto de genes
de respuesta temprana Estas regiones se caracteri‐
zan por la elevada presencia de sitios de unioacuten a la
proteiacutena CTCF capaz de formar bucles en la moleacutecu‐
la del ADN encargados de dirigir la interaccioacuten entre
diferentes regiones reguladoras de los genes Ade‐
maacutes la enzima topoisomerasa IIβ ndash una de las encar‐
gadas de modificar la topologiacutea o conformacioacuten del
ADN ndash es necesaria para la creacioacuten de los puntos de
rotura dependientes de actividad nerviosa La infor‐
macioacuten obtenida sugiere que los puntos de rotura en
el ADN y la expresioacuten geacutenica que se produce como
consecuencia se inician probablemente en respuesta
a las restricciones topoloacutegicas marcadas por la pre‐
sencia de CTCF que impiden el reclutamiento de los
elementos reguladores hacia las regiones activadoras
de la expresioacuten Seguacuten el modelo propuesto la topoi‐
somerasa IIβ contribuye a liberar las restricciones
topoloacutegicas y una vez activados los genes de expre‐
sioacuten temprana se inicia el programa de expresioacuten
geacutenico en la ceacutelula nerviosa necesario para que se
produzcan los cambios en las sinapsis asociados a las
diferentes funciones nerviosas
Dada la relevancia de la formacioacuten de los puntos de
rotura en el ADN que dependen de la actividad ner‐
viosa sobre la regulacioacuten de la expresioacuten de genes
necesarios para las funciones de las neuronas los
investigadores apuntan que los resultados obtenidos
en el trabajo tienen importantes implicaciones fisio‐
loacutegicas y patoloacutegicas La primera cuestioacuten al respecto
es si la rotura del ADN de doble cadena producida de
forma erroacutenea o no reparada puede contribuir al
desarrollo de patologiacuteas neuroloacutegicas Del mismo
modo si con la edad o debido a otros problemas pa‐
toloacutegicos disminuye la capacidad de reparacioacuten del
ADN esto podriacutea afectar seriamente a las funciones
nerviosas
ldquoCuando somos joacutevenes nuestros cerebros crean
roturas en el ADN seguacuten aprendemos nuevas cosas
pero nuestras ceacutelulas se encuentran a su maacutexima ca‐
pacidad de hacer esto y pueden reparar raacutepidamen‐
Tejido cerebral mostrando axones y dendritas de las neuronas en azul Ima‐
gen Jason Snyder (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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te el dantildeo para mantener la funcionalidad del siste‐
mardquo indica Li‐Huei Tsai director del Instituto Pico‐
wer de Aprendizaje y Memoria del MIT ldquoSin embar‐
go durante el envejecimiento y particularmente con
algunas condiciones geneacuteticas la eficiencia del siste‐
ma de reparacioacuten del ADN estaacute comprometida lle‐
vando a la acumulacioacuten de dantildeos y bajo nuestro
punto de vista esto podriacutea ser muy perjudicialrdquo
El siguiente objetivo de los investigadores seraacute deter‐
minar coacutemo se alteran los sistemas de reparacioacuten del
ADN con la edad y coacutemo esto compromete la capaci‐
dad de las ceacutelulas para hacer frente a la continuada
produccioacuten y reparacioacuten de los puntos de rotura en el
ADN
Los resultados del trabajo unidos a otros recientes
estudios en los que se demostraba coacutemo las neuro‐
nas alteran constantemente su ADN en respuesta o
para regular la actividad sinaacuteptica evidencian que el
ADN de las ceacutelulas nerviosas es maacutes dinaacutemico de lo
que se pensaba y que la capacidad de reparacioacuten de
las modificaciones del ADN que llevan a cabo las ceacute‐
lulas nerviosas para realizar sus funciones es criacutetica
para el correcto funcionamiento de los circuitos neu‐
ronales
Referencia Madabhushi R et al Activity‐Induced
DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early‐
Response Genes Cell 2015 Jun 3 pii S0092‐8674(15)
00622‐4 doi 101016jcell201505032
Fuente httpnewsofficemitedu2015dna‐
breakage‐learning‐age‐related‐damage‐0604
Sinapsis Imagen National Institute on Aging
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Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales
Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan
lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria
contenida en la secuencia del ADN de los padres a la
futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten
epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐
quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de
los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐
teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐
ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores
El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐
les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐
nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos
del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa
del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes
tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las
goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐
mordiales con capacidad para generar los futuros
oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas
germinales se dividen por meiosis generando los
oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la
pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐
permatozoides
Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐
luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas
germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten
epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la
evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves
en el desarrollo de los seres humanos
Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐
cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐
vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐
dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica
implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐
rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐
implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se
produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten
epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐
nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐
tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse
y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim
Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser
reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐
formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del
recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro
de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐
cluye el investigador
Los investigadores observaron resistencia a la repro‐
gramacioacuten en algunas regiones del genoma
(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐
ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐
geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos
Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐
nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten
con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐
des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple
por lo que los investigadores plantean que dichas
modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser
beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad
y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se
obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia
del ADN
Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30
(httpcreativecommonsorglicensesby30)]
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En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
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jcell201504053
Guo F et al The Transcriptome and DNA Methylome
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jcell201505015
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Fuente httpwwwcamacukresearchnews
reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Coacutedigo epigeneacutetico
Imagen National Institute of General Medical Sciences
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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2015 | Nuacutem 26| Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
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en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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Geneacutetica Meacutedica News
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Ruben Artero Allepuz Universitat de Valegravencia
Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Universidad de Navarra
Aacutengel Carracedo Universidad Santiago de Compostela
Juan Cruz Cigudosa Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias Universidad de Alcalaacute de Henares
David de Lorenzo Centro de Estudios en Genoacutemica y Nutricioacuten ‐ CESGEN Universitat Pompeu Fabra
Carmen Espinoacutes Armero CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)
Manel Esteller Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Universitat de Barcelona
Xavier Estivill Centro de Regulacioacuten Genoacutemica Barcelona
Jaime Font de Mora Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe
Enrique Galaacuten Goacutemez Universidad de Extremadura Hospital Materno Infantil ndash Hospital Infanta Cristina de Badajoz
Javier Garciacutea Planells Instituto de Medicina Genoacutemica
Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Universidad de Alcalaacute
Roser Gonzaacutelez Universitat de Barcelona
Antonio Gonzaacutelez‐Meneses Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo Sevilla
Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Hospital Cliacutenico Universitario Virgen de la Arrixa‐ca UCAM‐Universidad Catoacutelica de Murcia CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)‐ISCIII
Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Hospital Universitario Donostia Instituto Biodonostia
Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea (IVO)
Carlos Loacutepez Otiacuten Universidad de Oviedo
Joseacute Antonio Lorente Acosta Centro Pfizer‐Universidad de Granada‐ Junta de Andaluciacutea de Genoacutemica e Investigacioacuten Oncoloacute‐gica (GENYO)
Ana Lluch Hospital Cliacutenico de Valencia Hospital Universitat de Valegravencia
Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia
Francisco Martiacutenez Castellano Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia
Joseacute Mariacutea Millaacuten Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe CIBERER‐Biobank CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
Mordf Dolores Moltoacute Universitat de Valegravencia CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)
Lorenzo Montserrat Iglesias Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea Health in Code
M Carolina Ortube The Jules Stein Eye Instituye University of California Los Angeles (UCLA)
Federico Vicente Pallardoacute Calatayud Universitat de Valegravencia
Teresa Pampols Ros Hospital Clinic de Barcelona
Antonio Peacuterez Ayteacutes Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia
Luis Peacuterez Jurado Universitat Pompeu Fabra Barcelona
Oacutescar Puig Translational Clinical Research Center Roche New York
Ramiro Quiroga de la Cruz Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia
Feliciano Ramos Universidad de Zaragoza
Jordi Rosell Andreo Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca
Joaquiacuten Rueda Puente Universidad Miguel Hernaacutendez
Eduardo Tizzano Hospital Universitari General Vall drsquoHebron
Miguel Urioste Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)
Eduardo Vilar Saacutenchez
MD Anderson Cancer Center Houston EEUU
Geneacutetica Meacutedica News
ISSN 2386‐5113
Universitat de Valegravencia
Departamento de Geneacutetica
cDoctor Moliner 50
Burjassot (Valencia)
ESPANtildeA
Oficina Editorial
redaccionmedigenees
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infomedigenees
Direccioacuten Dr Manuel Peacuterez Alonso
Universitat de Valegravencia
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2 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Comiteacute Editorial y Cientiacutefico
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En este nuacutemero
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bull Las ceacutelulas durmientes del caacutencer pueden activarse deacutecadas maacutes tarde 5
bull La genoacutemica protagoniza los futuros ensayos cliacutenicos en oncologiacutea 7
bull Diferencias geneacuteticas en el caacutencer colorrectal seguacuten la edad en los pacientes 10
bull La produccioacuten masiva de una familia de microARNs activa la muerte de las ceacutelulas
productoras de insulina en la diabetes 11
bull Mutaciones en el gen ATF6 producen un tipo de ceguera a los colores 13
bull Los nuevos mapas epigenoacutemicos individuales de tejidos y oacuterganos del cuerpo humano
revelan un tipo de metilacioacuten poco frecuente 15
bull Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea 17
bull Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de
tratamiento 19
bull Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo 21
bull Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales 23
bull Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer 25
bull Drosophila y caacutencer 26
bull Entrevista a Mordf Joseacute Calasanz ldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas
geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud
terapeacuteuticardquo
28
bull Noticias Cortas 33
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 3
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En portada
No todos los pacientes responden del mismo modo al tratamiento con un faacutermaco La farmacogeneacutetica
estudia coacutemo las diferentes variantes geneacuteticas de las personas influyen en su respuesta a los faacutermacos
Imagen ATolosa (MedigenePress SL)
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Las ceacutelulas durmientes del caacutencer pueden activarse deacutecadas maacutes tarde
En los uacuteltimos antildeos la tasa de supervivencia de las
leucemias infantiles maacutes comunes ha aumentado
significativamente Sin embargo algunos pacientes
desarrollan de nuevo la misma enfermedad antildeos e
incluso deacutecadas maacutes tarde aun cuando los propios
meacutedicos ya la daban por curada Un reciente estudio
dirigido por el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer
de Reino Unido indica que esta recurrencia tardiacutea de
la enfermedad podriacutea deberse a que algunas de las
ceacutelulas madre tumorales escapan a los tratamientos
contra el caacutencer adoptando un estado durmiente o
quiescente tras el que pueden reactivarse antildeos des‐
pueacutes e iniciar de nuevo el proceso canceroso
Los investigadores evaluaron el caso concreto de un
paciente diagnosticado con leucemia linfociacutetica agu‐
da a los cuatro antildeos y considerado como curado tras
diversos tratamientos entre los que se incluiacutean qui‐
mioterapia y un trasplante de meacutedula oacutesea Veinte
antildeos despueacutes el paciente fue diagnosticado de nue‐
vo con leucemia linfociacutetica aguda El anaacutelisis del ADN
de las muestras del paciente extraiacutedas durante el
diagnoacutestico inicial la remisioacuten y recaiacuteda de la enfer‐
medad mostroacute que los clones celulares obtenidos en
el momento del diagnoacutestico y la recaiacuteda compartiacutean
la misma fusioacuten de los genes BRC y ABL1 apuntando
a que las ceacutelulas causantes de la recaiacuteda descienden
del clon fundador original Ademaacutes ante el perfil mu‐
tacional de los clones celulares del paciente los in‐
vestigadores interpretaron que las ceacutelulas durmien‐
tes que habiacutean sobrevivido al largo periodo transcu‐
rrido desde el diagnoacutestico a la recaiacuteda derivaban de
las ceacutelulas madre de una poblacioacuten celular presente
en el momento del diagnoacutestico Esta poblacioacuten origi‐
nal de frecuencia muy baja conteniacutea la fusioacuten BRC‐
ABL1 pero no los otros cambios geneacuteticos detecta‐
dos en la recaiacuteda y las ceacutelulas se habriacutean mantenido
aletargadas en dicho estado precanceroso Puesto
que la quimioterapia tradicional ataca principalmen‐
te a las ceacutelulas que proliferan raacutepidamente estas ceacute‐
lulas de crecimiento maacutes lento habiacutean permanecido
ldquoescondidasrdquo durante ese tiempo y la adquisicioacuten de
nuevas mutaciones era lo que en cierto modo las
habiacutea activado deacutecadas despueacutes
ldquoSiempre hemos sabido que en contadas ocasiones
puede producirse una recaiacuteda en la leucemia cuando
eacutesta parece estar curada pero lo que nos faltaba es la
firme evidencia de que las ceacutelulas del caacutencer pueden
descansar durmientes durante largos periodos de
tiempordquo indica Mel Greaves liacuteder del trabajo y direc‐
tor del Centro para la Evolucioacuten y Caacutencer en el Insti‐
tuto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoNuestro estudio
muestra un linaje geneacutetico comuacuten que conecta la
leucemia original y la recaiacuteda de la enfermedad deacuteca‐
das despueacutes Proporciona importantes evidencias de
la evolucioacuten del caacutencer en accioacuten con ceacutelulas del caacuten‐
Ceacutelulas B en leucemia linfociacutetica croacutenica Imagen The Armed Forces Institute
of Pathology (AFIP)
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6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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cer capaces de mantenerse durmientes para evitar el
tratamiento que acumulan nuevas mutaciones capa‐
ces de dirigir un nuevo ataquerdquo
La adopcioacuten de un estado durmiente comentan los
autores no es una estrategia de supervivencia exclu‐
siva de las ceacutelulas madre del caacutencer Las ceacutelulas ma‐
dre sanguiacuteneas tambieacuten fluctuacutean entre fases de proli‐
feracioacuten y quiescencia durante su ciclo e incluso las
bacterias pueden adoptar un comportamiento basal
en condiciones de estreacutes De este modo la capacidad
de las ceacutelulas madre del caacutencer de entrar en un esta‐
do quiescente podriacutea ser considerada como una he‐
rencia evolutiva de los mecanismos de proteccioacuten de
las ceacutelulas madre en general
Los resultados del trabajo que no podriacutean haberse
obtenido sin la existencia del material bioloacutegico ar‐
chivado del paciente y el anaacutelisis genoacutemico de las
poblaciones celulares del paciente plantean tambieacuten
soluciones terapeacuteuticas frente a las ceacutelulas durmien‐
tes del caacutencer Aunque ciertamente los casos como
el descrito en el trabajo son extremadamente raros
los investigadores confiacutean que en el futuro sea posi‐
ble acelerar el crecimiento de estas poblaciones pre‐
cancerosas para aumentar la efectividad de la qui‐
mioterapia y minimizar las posibles recaiacutedas
Referencia Ford AM et al Protracted dormancy of
pre‐leukaemic stem cells Leukemia 2015 May 28
doi 101038leu2015132
Fuente httpwwwicracuknews‐archivesleeping‐
cancer‐cells‐can‐wake‐up‐after‐decades
El pasado martes concluiacutea el Congreso Anual de la
Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica (ASCO en
sus siglas en ingleacutes) Celebrado en Chicago este antildeo
el tema principal de la cita anual a la que acuden pro‐
fesionales de la oncologiacutea de todo el mundo consistiacutea
en la Innovacioacuten y la Transferencia del Conocimiento
hacia el Aprendizaje y la Aplicacioacuten Cliacutenica
Entre las muacuteltiples contribuciones cientiacuteficas al con‐
greso la Sociedad ASCO presentoacute el primer ensayo
cliacutenico en el que se ofreceraacute a los pacientes con caacuten‐
cer avanzado que son portadores de variantes genoacute‐
micas susceptibles de convertirse en dianas terapeacuteu‐
ticas el acceso a faacutermacos dirigidos a su perfil genoacute‐
mico concreto
Con la creciente identificacioacuten de nuevas dianas mo‐
leculares para el tratamiento farmacoloacutegico del caacuten‐
cer asiacute como de perfiles geneacuteticos indicadores de
una mejor o peor respuesta o pronoacutestico de la enfer‐
medad la informacioacuten genoacutemica disponible de los
pacientes oncoloacutegicos es cada vez maacutes amplia Sin
embargo en la praacutectica sigue sin ser posible probar
todos los faacutermacos disponibles en cada paciente o
tipo de caacutencer La idea en la que se basa el estudio
TAPUR ndash Agente Dirigido y Registro de Perfiles Utili‐
zados en sus siglas en ingleacutes ndash es que un faacutermaco
dirigido a una diana molecular concreta que muestra
efectividad en los pacientes con una variante genoacute‐
mica o biomarcador determinado podriacutea ser igual‐
mente efectivo en otro paciente con las misma va‐
riante independientemente del tipo de caacutencer
Los objetivos principales del estudio son describir la
eficacia antitumoral y toxicidad de faacutermacos dirigi‐
dos a variantes geneacuteticas que ya estaacuten disponibles
comercialmente en la actualidad en pacientes con
diversos tipos de caacutencer facilitar el acceso a estos
faacutermacos por parte de los pacientes y crear un regis‐
tro con la informacioacuten cliacutenica y genoacutemica obtenida
destinado a facilitar la toma de decisiones terapeacuteuti‐
cas en los futuros pacientes
La genoacutemica protagoniza los futuros ensayos cliacutenicos en oncologiacutea
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Caduceo con la doble heacutelice de ADN integrando los conceptos de
Medicina y Geneacutetica como una unidad Imagen Office of Biological
and Environmental Research of the US Department of Energy Office of
Science
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Los pacientes que podraacuten ser incluidos en el estudio
incluyen a aquellos con tumores soacutelidos en estadiacuteo
avanzado mieloma muacuteltiple o linfoma de ceacutelulas B
no Hodgkin que no responden a los tratamientos
habituales contra el caacutencer o para los que no hay un
tratamiento disponible En el caso de que un pacien‐
te cumpla con los criterios de inclusioacuten para el estu‐
dio su meacutedico responsable podraacute seleccionar un faacuter‐
maco de los disponibles que esteacute dirigido a la varian‐
te genoacutemica identificada en el tumor del paciente
Una vez iniciado el tratamiento el paciente seraacute mo‐
nitorizado y la informacioacuten cliacutenica relevante recogi‐
da
ldquoA menudo los oncoacutelogos utilizan terapias aprobadas
para una indicacioacuten especiacutefica del caacutencer para tratar
personas con otros tipos de caacutencer avanzado pero
raramente aprendemos de esa experiencia para be‐
neficiar a otros pacientesrdquo indica Peter Paul Yu pre‐
sidente de la ASCO ldquoTAPUR documentaraacute la expe‐
riencia del mundo real de los pacientes que reciban
faacutermacos anti‐caacutencer dirigidos disponibles comercial‐
mente y describiraacute la efectividad y efectos secunda‐
rios de una serie de agentes disponiblesrdquo
Para poder hacer efectivo un ensayo cliacutenico tan am‐
bicioso el proyecto incorporaraacute la participacioacuten y co‐
laboracioacuten de pacientes oncoacutelogos especialistas en
genoacutemica diversos comiteacutes de la ASCO y empresas
farmaceacuteuticas dispuestas a proporcionar de forma
gratuita los faacutermacos
ldquoEstamos haciendo uso de la capacidad uacutenica de la
ASCO para juntar un grupo diverso de colaboradores
con el fin de llevar a cabo algo que no ha sido hecho
anteriormente todo ello al mismo tiempo que sim‐
plificamos el acceso a muacuteltiples tratamientos contra
el caacutencer a lo largo de muchos tipos de tumoresrdquo
indica Richard L Schilsky director meacutedico en la AS‐
CO ldquoQuizaacutes incluso maacutes importante TAPUR involu‐
craraacute a programas de investigacioacuten basados en la
comunidad donde la mayoriacutea de los pacientes de
caacutencer reciben tratamiento y proporcionaraacute educa‐
cioacuten y apoyo a la comunidad de oncoacutelogos para ayu‐
Imagen National Human Genome Research Institute
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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darlos a interpretar las complejas pruebas genoacutemi‐
casrdquo
Enfocar el tratamiento de los pacientes con caacutencer
hacia la informacioacuten genoacutemica y no hacia la anato‐
miacutea o localizacioacuten del tumor supone una nueva apro‐
ximacioacuten para los ensayos cliacutenicos asiacute como un paso
hacia adelante en el camino de la medicina personali‐
zada de los pacientes con caacutencer El estudio TAPUR
no seraacute el uacutenico otro ensayo el NCI‐MATCH investi‐
garaacute tambieacuten si las terapias dirigidas a pacientes con
tumores con mutaciones en genes especiacuteficos son
efectivas independientemente del tipo de caacutencer
NCI‐MATCH incorporaraacute maacutes de 20 faacutermacos o com‐
binaciones de faacutermacos dirigidas a mutaciones con‐
cretas en tumores En una primera fase del estudio
se obtendraacute el ADN de muestras de los tumores de
los pacientes participantes y se evaluaraacute la presencia
de variantes moleculares concretas implicadas en el
crecimiento del tumor o la posible respuesta a los
faacutermacos estudiados En caso de identificar dichas
variantes los pacientes seraacuten tratados con el faacutermaco
en cuestioacuten hasta que el tumor se reduzca o perma‐
nezca estable ldquoAdemaacutes de explorar los aspectos maacutes
fundamentales de la biologiacutea y terapia del caacutencer
este ensayo proporcionaraacute anaacutelisis molecular de uacutelti‐
ma generacioacuten y una amplia cartera de regiacutemenes de
tratamiento terapeacuteutico dirigido para los pacientes
que son tratados en consultas grandes o pequentildeas de
oncologiacuteardquo indica Keith T Flaherty uno de los direc‐
tores del estudio y oncoacutelogo en el Hospital General
de Massachusetts
Fuentes
ASCO Launches First‐ever Clinical Trial Aims to Learn
from Patients with Advanced Cancer Who Lack Stan‐
dard Treatment Options httpwwwascoorgpress‐
centerasco‐launches‐first‐ever‐clinical‐trial‐aims‐
learn‐patients‐advanced‐cancer‐who‐lack
TAPUR Study httpwwwascoorgpractice‐
researchtargeted‐agent‐and‐profiling‐utilization‐
registry‐study
ASCO 2015 NCI‐MATCH Trial Links Targeted Drugs to
Genetic Abnormalities httpwwwascopostcom
ViewNewsaspxnid=29591
Schilsky RL Implementing personalized cancer care
Nat Rev Clin Oncol 2014 Jul11(7)432‐8 doi
101038nrclinonc201454
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10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Diferencias geneacuteticas en el caacutencer colorrectal seguacuten la edad en los pacientes
A pesar de que la incidencia del caacutencer colorrectal es
mucho menor en las personas maacutes joacutevenes el nuacuteme‐
ro de pacientes menores de 50 antildeos con este tipo de
caacutencer estaacute aumentando Un estudio de la Universi‐
dad de Colorado presentado en el recientemente
celebrado Congreso de la Sociedad Americana de
Oncologiacutea Cliacutenica sugiere que el caacutencer colorrectal
de los pacientes de mayor edad presenta diferencias
geneacuteticas con el observado en los pacientes joacutevenes
lo que podriacutea tener implicaciones importantes a la
hora de definir los tratamientos maacutes adecuados para
este tipo de caacutencer seguacuten la edad del paciente
Los investigadores secuenciaron el ARN de muestras
extraiacutedas de los tumores colorrectales de cinco pa‐
cientes menores de 35 antildeos y seis pacientes mayores
de 70 antildeos grupos situados a ambos extremos del
rango de edad Tras analizar maacutes de 45 millones de
lecturas de secuencias los investigadores observaron
que en el caso de los pacientes maacutes joacutevenes se produ‐
ce un enriquecimiento en genes implicados en el me‐
tabolismo de faacutermacos como el gen que codifica pa‐
ra el citocromo P450 o los genes relacionados con el
metabolismo y excrecioacuten del irinotecan o 5‐
fluorouracilo Otras rutas destacadas en los pacientes
maacutes joacutevenes fueron la ruta de sentildealizacioacuten de PPAR
(receptor activado de proliferacioacuten de peroxisomas) y
la del IGF‐1R (receptor del factor de crecimiento de la
insulina 1) Este uacuteltimo dato es especialmente in‐
teresante debido a que estudios previos muestran
que la mayor parte de los cultivos celulares derivados
de tumores que resultaron sensibles al tratamiento
con inhibidores de IGF‐1R habiacutean sido realizados con
muestras de pacientes de menor edad
Todd Pitts instructor de investigacioacuten en el Centro
del Caacutencer de la Universidad de Colorado y director
del trabajo indica que la quimioterapia desafiacutea a las
ceacutelulas del caacutencer y es posible que las personas maacutes
joacutevenes metabolicen estos tratamientos de forma
diferente a los pacientes de mayor edad Aunque de
momento es todaviacutea una hipoacutetesis por confirmar
esto podriacutea explicar por queacute los tratamientos quimio‐
terapeacuteuticos tradicionales pueden ser menos efecti‐
vos para los pacientes maacutes joacutevenes con caacutencer colo‐
rrectal metastaacutesico para los que diferentes estudios
previos muestran que el caacutencer se presenta de forma
maacutes agresiva El siguiente paso del equipo de Pitts
seraacute confirmar los resultados preliminares en una
muestra de mayo tamantildeo Si se consiguen evidencias
del papel de PPAR y IGF1R en el desarrollo y avance
del caacutencer colorrectal en los pacientes joacutevenes se
podraacuten plantear posibles aproximaciones terapeacuteuti‐
cas especiacuteficas para este grupo concreto de pacien‐
tes
Referencia Pitts TM et al Emerging transcriptional
landscape and putative therapeutic strategies in young
patients with metastatic colorectal cancer (CRC) J Clin
Oncol 33 2015 (suppl abstr e14627) http
abstractsascoorg156AbstView_156_150460html
Fuente
httpwwwcoloradocancerblogsorgstudy‐shows‐
colorectal‐cancer‐genetically‐different‐in‐older‐and‐
younger‐patients
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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La produccioacuten masiva de una familia de microARNs activa la muerte de las ceacutelulas productoras de insulina en la diabetes
A nivel mundial la diabetes afecta a cerca de 350 mi‐
llones de personas Ya sea diabetes de tipo 1 en la
que el paacutencreas no produce suficiente insulina o dia‐
betes de tipo 2 en la que la insulina siacute es producida
pero el organismo es incapaz de utilizarla el resulta‐
do final es el mismo los niveles de glucosa en sangre
no son regulados de forma adecuada y su alteracioacuten
da lugar a dantildeos en diferentes sistemas del organis‐
mo
Un rasgo comuacuten para ambos tipos de diabetes es la
muerte de las ceacutelulas productoras de insulina las ceacute‐
lulas beta‐pancreaacuteticas Diferentes mecanismos ndash
inflamacioacuten dantildeo del ADN estreacutes oxidativo ndash han
sido relacionados con la muerte de las ceacutelulas beta‐
pancreaacuteticas sin embargo a nivel molecular este
proceso no ha sido descrito en profundidad
Un reciente estudio dirigido por el Instituto Suizo de
Tecnologiacutea acaba de revelar que la familia de micro‐
ARNs miR‐200 interviene de forma activa en el meta‐
bolismo y regulacioacuten de la apoptosis de las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas Especiacuteficamente la produccioacuten
masiva de los microARNs de dicha familia induce la
muerte de las ceacutelulas productoras de insulina
Estudios previos habiacutean mostrado ya que los miem‐
bros de la familia miR‐200 se expresan en las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas y que contribuyen a su apoptosis
en respuesta al estreacutes oxidativo Sin embargo no
existiacutean evidencias de su papel in vivo A traveacutes de
diferentes modelos geneacuteticos y farmacoloacutegicos en
ratoacuten los investigadores encontraron que la expre‐
sioacuten de la familia miR‐200 se eleva en las ceacutelulas pro‐
ductoras de insulina de los animales diabeacuteticos Y lo
que es maacutes su sobreexpresioacuten induce la muerte de
las ceacutelulas beta‐pancreaacuteticas asiacute como la aparicioacuten
de diabetes del tipo 2 Confirmando estos resultados
la eliminacioacuten de los miR‐200 reduce la apoptosis de
las ceacutelulas productoras de insulina y mejora los siacutento‐
mas de la diabetes
El grupo de investigadores dirigido por Markus
Stoffel ya habiacutea identificado recientemente diversos
microARNs relacionados con la funcioacuten de las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas una familia de microARNs nece‐
saria para la divisioacuten de este tipo celular en respuesta
a la necesidad de insulina y otra implicada en la can‐
tidad de insulina que se produce ldquoAhora hemos esta‐
blecido que una tercera familia miR‐200 es respon‐
sable de la vida y muerte de las ceacutelulas betardquo indica
Stoffel
Los microARN son pequentildeas moleacuteculas de ARN no
codificante es decir ARN que no es traducido en pro‐
teiacutenas cuya participacioacuten en los procesos bioloacutegicos
no ha hecho maacutes que empezar a ser desvelada Divi‐
didos en familias seguacuten su secuencia o estructura
estas moleacuteculas regulan la expresioacuten de genes impli‐
cados en el sistema inmune enfermedades neurode‐
generativas desarrollo embrionario y caacutencer entre
otros La identificacioacuten del papel de la familia miR‐
200 en la aparicioacuten de diabetes asiacute como la ruta mo‐
lecular en la que participa no soacutelo ampliacutea el nuacutemero
Islote pancreaacutetico Las ceacutelulas que producen insulina aparecen en verde
Imagen Masur [CC‐BY‐25 (httpcreativecommonsorglicensesby25)]
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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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de procesos en los que intervienen los microARNs
sino que tambieacuten ofrece una viacutea farmacoloacutegica para
el tratamiento de la diabetes La inhibicioacuten de la acti‐
vidad de los miR‐200 concluyen los investigadores
podriacutea convertirse en una estrategia farmacoloacutegica
potencial para promover la supervivencia de las ceacutelu‐
las beta‐pancreaacuteticas
Referencia Belgardt BF et al The microRNA‐200
family regulates pancreatic beta cell survival in type 2
diabetes Nat Med 2015 May 18 doi 101038
nm3862
Fuente httpswwwethzchennews‐and‐events
eth‐newsnews201505life‐and‐death‐of‐beta‐
cellshtml
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Mutaciones en el gen ATF6 producen un tipo de ceguera a los colores
La acromatopsia es un desorden hereditario de la
visioacuten caracterizado por la reduccioacuten de la agudeza
visual fotofobia ceguera total o parcial a los colores
y movimiento involuntario de los ojos La acroma‐
topsia se produce como consecuencia de la falta de
funcioacuten de los conos ceacutelulas fotorreceptoras locali‐
zadas en la retina encargadas entre otras funciones
de proporcionar informacioacuten sobre la percepcioacuten de
los colores
Un estudio de la Universidad de Columbia acaba de
publicar que aproximadamente un 1 de los casos de
acromatopsia se producen como consecuencia de
mutaciones en el gen ATF6 (activating transcription factor 6)
Hasta el momento se habiacutean descrito cinco genes
implicados en el desarrollo de la acromatopsia todos
ellos codificantes de componentes de la cascada se‐
ntildealizadora responsable de transmitir la informacioacuten
recibida por los conos Sin embargo el caso de ATF6
es llamativo debido a que se trata de un gen que se
expresa de forma ubicua en una amplia variedad de
tejidos y no obstante la presencia de mutaciones
funcionales en el gen afecta uacutenicamente a la retina
concretamente al desarrollo de la foacutevea y funcioacuten de
los conos
Los investigadores iniciaron el estudio con una fami‐
lia en la que los tres hijos se encontraban afectados
de acromatopsia Mediante anaacutelisis de haplotipos
(combinaciones de marcadores geneacuteticos en un mis‐
mo cromosoma) consiguieron acotar posibles regio‐
nes cromosoacutemicas donde se localizara el gen respon‐
sable de la enfermedad Posteriormente combinan‐
do el mapeo por homocigosidad con la secuenciacioacuten
de exomas completos el equipo pudo identificar un
cambio en el gen ATF6 en homocigosis (presente en
las dos copias del gen) en los nintildeos afectados Dicho
cambio se encontraba en una posicioacuten de la proteiacutena
importante para su funcioacuten Para confirmar el posible
papel de ATF6 en relacioacuten a la acromatopsia los in‐
vestigadores secuenciaron el exoma y rastrearon el
gen ATF6 en 300 pacientes maacutes encontrando que 15
de ellos pertenecientes a 9 familias diferentes eran
homocigotos para mutaciones en el gen ATF6
ATF6 codifica para un factor de transcripcioacuten encar‐
gado de la regulacioacuten de la respuesta a la presencia
de proteiacutenas no plegadas un mecanismo de respues‐
ta de la ceacutelula al estreacutes derivado de la acumulacioacuten de
proteiacutenas no plegadas correctamente o sin plegar en
el lumen del retiacuteculo endoplasmaacutetico donde se van
produciendo El anaacutelisis funcional de las mutaciones
en el gen ATF6 en ceacutelulas obtenidas de la piel de al‐
gunos de los pacientes reveloacute que efectivamente las
mutaciones alteran la funcioacuten de ATF6 e interfieren
Esquema de la retina de Santiago Ramoacuten y Cajal
Imagen Instituto Cajal CSIC Madrid
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con la ruta molecular que activa las respuestas de la
ceacutelula ante la presencia anoacutemala de proteiacutenas sin ple‐
gar Ademaacutes la observacioacuten de las caracteriacutesticas
cliacutenicas de los pacientes indica que el papel de ATF6
no se limita a la ruta de transmisioacuten de la informacioacuten
visual en los conos sino que tambieacuten interviene en el
desarrollo de la foacutevea
ldquoEn tanto secuenciamos maacutes y maacutes pacientes con
acromatopsia probablemente identificaremos otros
genes indica Stephen Tsang uno de los directores
del estudio ldquoCreo que la leccioacuten importante de este
estudio es que demuestra coacutemo las tecnologiacuteas avan‐
zadas estaacuten acercando la medicina de precisioacuten al
campo de la oftalmologiacutea Ciertas enfermedades
pueden parecer la misma en funcioacuten del diagnoacutestico
cliacutenico pero estamos encontrando que cada paciente
es un poco diferente y podriacutea beneficiarse de una
aproximacioacuten personalizada al tratamientordquo
Los resultados del trabajo apuntan tambieacuten a posi‐
bles tratamientos para los pacientes con acromatop‐
sia causada por mutaciones en el gen ATF6 Los in‐
vestigadores consideran que los conos fotorrecepto‐
res de estos pacientes no estaacuten dantildeados de forma
permanente y que podriacutean regenerarse actuando
sobre la ruta que regula ATF6 ldquoDiversos faacutermacos
que activan esta ruta han sido ya aprobados por la
FDA para otras condiciones y podriacutean beneficiar po‐
tencialmente a los pacientes con acromatopsiardquo ha
manifestado Tsang
Referencia Kohl S et al Mutations in the unfolded
protein response regulator ATF6 cause the cone dys‐
function disorder achromatopsia Nat Genet 2015 Jun
1 doi 101038ng3319
Fuente httpnewsroomcumccolumbiaedu
blog20150601new‐color‐blindness‐cause‐
identified
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute National Institutes of Health EEUU
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Los nuevos mapas epigenoacutemicos individuales de tejidos y oacuterganos del cuerpo humano revelan un tipo de metilacioacuten poco frecuente
Todas las ceacutelulas somaacuteticas de un organismo contie‐
nen el mismo genoma Sin embargo cada tipo celu‐
lar puede presentar un perfil de expresioacuten geacutenica di‐
ferente en funcioacuten de coacutemo interprete las instruccio‐
nes geneacuteticas marcadas por la secuencia de su ADN
Las claves para interpretar o ejecutar estas instruc‐
ciones son determinadas por el epigenoma el con‐
junto de elementos funcionales ndash marcas bioquiacutemi‐
cas o fragmentos de ARN ndash que regulan la expresioacuten
geacutenica sin modificar la secuencia de ADN
Los mapas epigenoacutemicos de referencia de maacutes de
100 tipos celulares y tejidos fueron recientemente
publicados a traveacutes del Programa del Mapa Epigenoacute‐
mico Continuando con la estrategia de analizar el
epigenoma del cuerpo humano y determinar su in‐
fluencia en la diversidad entre los diferentes oacuterganos
y tejidos un trabajo del Instituto Salk de Estudios
Bioloacutegicos en EEUU ha obtenido los mapas de me‐
tilacioacuten una de las marcas epigeneacuteticas maacutes frecuen‐
tes de diferentes oacuterganos obtenidos de donantes
individuales y combinado la informacioacuten epigeneacutetica
con la referente a la secuencia genoacutemica y expresioacuten
geacutenica global
ldquoHemos encontrado que no todos los oacuterganos que
investigamos son iguales en teacuterminos de patrones de
metilacioacutenrdquo indica Joseph R Ecker director del La‐
boratorio de Anaacutelisis Genoacutemico del Instituto Salk y
uno de los autores principales del trabajo ldquoLas firmas
de metilacioacuten son lo suficientemente diferentes en‐
tre oacuterganos como para observar los patrones de me‐
tilacioacuten de un tejido y saber si se trata de muacutesculo
timo o paacutencreasrdquo
En las regiones que muestran diferencias en la meti‐
lacioacuten entre los oacuterganos analizados que incluyen
tanto los denominados ldquopromotoresrdquo de los genes
como otras regiones los investigadores observaron
una correlacioacuten entre los niveles de metilacioacuten y la
expresioacuten de los genes cercanos Concretamente a
mayor metilacioacuten se observoacute menor expresioacuten de los
genes lo que apoya la consideracioacuten general de que
las marcas de metilacioacuten suelen actuar como sentildeales
indicadoras para que la maquinaria de expresioacuten geacute‐
nica no se active en los genes donde se encuentran
En diversos tejidos analizados los investigadores
detectaron una cantidad apreciable de metilacioacuten
fuera de las tiacutepicas regiones ricas en dinucleoacutetidos
CG algo no esperado y que soacutelo habiacutea sido observa‐
do en el contexto de ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre embrionarias humanas o las ceacutelulas del
cerebro El anaacutelisis de este tipo de metilacioacuten reveloacute
Representacioacuten de los tipos de tejidos y oacuterganos analizados en el estudio Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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una distribucioacuten especiacutefica de tejido y mostroacute que los
genes afectados estaacuten involucrados en diferentes
funciones Ademaacutes con excepcioacuten de las ceacutelulas ce‐
rebrales la metilacioacuten en los sitios ajenos a las regio‐
nes CG disminuye durante la diferenciacioacuten en los
diferentes tipos celulares especializados apuntando
a que este tipo de metilacioacuten es represiva El equipo
de investigadores opina que estos resultados abren
la posibilidad de que la metilacioacuten en sitios diferentes
a CG actuacutee en las ceacutelulas madre adultas para reprimir
ciertos genes durante la transicioacuten al estado diferen‐
ciado
Por uacuteltimo utilizando los patrones de metilacioacuten los
investigadores llevaron a cabo predicciones de genes
que se escapan a la inactivacioacuten del cromosoma X en
tejidos especiacuteficos
En el trabajo del equipo de Ecker se analizoacute la metila‐
cioacuten expresioacuten y secuencia del genoma en muestras
postmortem de diferentes personas sanas dos hom‐
bres una mujer y un nintildeo La idea de obtener perfiles
epigenoacutemicos de personas sanas estaacute apoyada por
la consideracioacuten de que diferentes enfermedades o
patologiacuteas pueden ser causadas o mostrar una altera‐
cioacuten en los patrones epigeneacuteticos de las ceacutelulas afec‐
tadas Disponer de los mapas epigeneacuteticos y enten‐
der su participacioacuten para el correcto funcionamiento
de cada tipo celular es como disponer de las claves
para interpretar el libro de instrucciones del organis‐
mo Y lo que es igual de importante contribuye a
facilitar queacute sucede en las situaciones patoloacutegicas y
como esta informacioacuten podraacute ser utilizada en el futu‐
ro con fines diagnoacutesticos o pronoacutesticos ldquoSe puede
imaginar que eventualmente si alguien tiene un pro‐
blema una biopsia no buscaraacute uacutenicamente caracteri‐
zar las ceacutelulas o los genes sino tambieacuten el epigeno‐
mardquo manifiesta Ecker
Referencia Schultz MD et al Human body epigeno‐
me maps reveal noncanonical DNA methylation va‐
riation Nature 2015 Jun 1 doi 101038nature14465
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2085
Matthew Schultz Yupeng He y Joseph Ecker tres de los autores del trabajo Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea
Durante los uacuteltimos antildeos los avances en las tecnolo‐
giacuteas de secuenciacioacuteny el anaacutelisis exhaustivo del ge‐
noma humano han favorecido la identificacioacuten de un
nuacutemero importante de variaciones geneacuteticas implica‐
das en la respuesta a faacutermacos La mayor parte de las
evidencias publicadas suelen presentarse de forma
individualizada describiendo la relacioacuten entre un faacuter‐
maco o combinacioacuten de faacutermacos concreta y una o
varias variantes geneacuteticas Sin embargo esta frag‐
mentacioacuten de la informacioacuten farmacogeneacutetica en
muacuteltiples publicaciones puede dificultar el acceso o
utilizacioacuten de tan relevante informacioacuten por parte de
los profesionales cliacutenicos los cuales por otra parte
no suelen recibir una formacioacuten especiacutefica en genoacute‐
mica y sus aplicaciones cliacutenicas
En un intento de ofrecer una visioacuten global de las va‐
riantes genoacutemicas a tener en cuenta en el aacutembito de
la cardiologiacutea cliacutenica y facilitar su utilizacioacuten por parte
de los especialistas del aacuterea un equipo de investiga‐
dores de la Universidad de Chicago ha llevado a cabo
la recopilacioacuten y evaluacioacuten de todos los datos farma‐
cogenoacutemicos referentes a los faacutermacos maacutes utiliza‐
dos habitualmente en cardiologiacutea publicados en los
uacuteltimos antildeos
ldquoDecenas de miles de pacientes han sido estudiados
y se han descrito conexiones entre medicamentos
comunes y variantes geneacuteticas que pueden llevar a
reacciones adversas a faacutermacos o la ausencia de res‐
puesta a un tratamiento pero pocos meacutedicos buscan
esta informacioacuten o saben doacutende encontrarlardquo indica
Peter OrsquoDonnell profesor en la Universidad de
Chicago
Tras una extensa buacutesqueda bibliograacutefica los investi‐
gadores identificaron cerca de 900 combinaciones
faacutermacovariante geneacutetica con evidencias farmaco‐
genoacutemicas en 51 de los 71 compuestos utilizados de
No todos los pacientes responden del mismo modo al tratamiento con un faacutermaco La farmacogeneacutetica estudia coacutemo las diferentes variantes
geneacuteticas de las personas influyen en su respuesta a los faacutermacos Imagen ATolosa (MedigenePress SL)
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forma rutinaria en cardiologiacutea que fueron analizados
en el estudio Tras evaluar la calidad y relevancia cliacute‐
nica de dichas combinaciones los investigadores
proponen que 92 de los pares faacutermacovariante co‐
rrespondientes a 23 compuestos sean considerados
en el aacutembito cliacutenico
Dentro de los nueve faacutermacos maacutes comunes en los
tratamientos para condiciones cardioloacutegicas entre
los que se incluye el anticoagulante warfarina o la
simvastatina los investigadores encontraron que
siete de ellos presentan evidencias para la elabora‐
cioacuten de recomendaciones basadas en la presencia o
ausencia de ciertas variantes geneacuteticas para su consi‐
deracioacuten cliacutenica
ldquoUna dosis no sirve para todosrdquo indica OrsquoDonnell
ldquoPor esta razoacuten nos disponemos a ampliar la concien‐
ciacioacuten y simplificar el acceso Hemos evaluado la
cantidad y calidad de la literatura valorado los estu‐
dios maacutes relevantes para los cliacutenicos y condensado la
informacioacuten en una serie de ayudas para la toma de
decisiones en el momento de la prescripcioacuten meacutedi‐
cardquo
Soacutelo en Estados Unidos cada antildeo se producen alre‐
dedor de milloacuten y medio de reacciones adversas a los
medicamentos que se podriacutean haber prevenido con
la consiguiente repercusioacuten en la salud de los afecta‐
dos y en el sistema nacional de salud Por esta razoacuten
formar a los profesionales cliacutenicos y facilitar su acce‐
so a informacioacuten farmacogeneacutetica contribuye de for‐
ma significativa a mejorar la toma de decisiones so‐
bre el tratamiento de los pacientes
ldquoNuestros resultados estaacuten creando una diferencia
en el cuidado a los pacientesrdquo indica Matthew So‐
rrentino coautor del trabajo y profesor de medicina
en la Universidad de Chicago ldquoEstoy familiarizado
con las variaciones comunes en la respuesta a los faacuter‐
macos pero como la mayoriacutea de los meacutedicos de mi
especialidad tengo limitado conocimiento de la far‐
macogenoacutemica que hay detraacutes o de la capacidad de
esta informacioacuten para predecir un problemardquo
En la actualidad se dispone de una gran cantidad de
informacioacuten farmacogeneacutetica Herramientas como la
paacutegina PharmGKB recogen en detalle los resultados
de las publicaciones cientiacuteficas en las que se describe
coacutemo la variacioacuten geneacutetica entre individuos contribu‐
ye a provocar diferencias en las reacciones a los faacuter‐
macos y ofrecen recomendaciones para la interpreta‐
cioacuten e implementacioacuten cliacutenica de esa informacioacuten
El trabajo de OrsquoDonnell y colaboradores muestra el
potencial de tener en cuenta la variabilidad geneacutetica
a la hora de determinar el tratamiento oacuteptimo para
un paciente el contexto de la cardiologiacutea Los autores
concluyen su trabajo apuntando cuando se conside‐
ran los cientos de millones de prescripciones de faacuter‐
macos cardiovasculares que se realizan anualmente
la frecuencia de reacciones adversas a faacutermacos y los
niveles variables de respuesta a los mismos el im‐
pacto de la informacioacuten farmacogenoacutemica es prodi‐
gioso
Referencia Kaufman AL et al Evidence for Clinical
Implementation of Pharmacogenomics in Cardiac
Drugs Mayo Clin Proc 2015 Jun90(6)716‐29 doi
101016jmayocp201503016
Fuentes httpwwwnewswisecomarticles
available‐genetic‐data‐could‐help‐doctors‐make‐
better‐use‐of‐cardiovascular‐drugs
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Estructura molecular de la warfarina
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Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de tratamiento
Frente a las biopsias tradicionales el anaacutelisis de ADN
tumoral circulante metodologiacutea en la que se basan
las comuacutenmente denominadas biopsias liacutequidas per‐
mite obtener una visioacuten maacutes dinaacutemica del caacutencer y
de la evolucioacuten de las poblaciones celulares que lo
causan Una de sus ventajas es el hecho de poder
monitorizar el progreso o retroceso de la enferme‐
dad sin recurrir a la toma de frecuentes biopsias de
los pacientes mejorando asiacute su calidad de vida
Un trabajo dirigido por la Universidad de Turin ha
analizado biopsias liacutequidas consecutivas de pacientes
con caacutencer colorrectal en tratamiento con anticuer‐
pos para EGFR (receptor del factor de crecimiento
epideacutermico) y caracterizado la emergencia y caiacuteda de
las poblaciones celulares portadoras de mutaciones
en genes implicados en caacutencer Los resultados mues‐
tran que en los pacientes que muestran resistencia a
la terapia de bloqueo de EGFR se produce la apari‐
cioacuten de mutaciones en otros genes relacionados con
el caacutencer y que la dinaacutemica de aparicioacuten de estas mu‐
taciones se ve modificada seguacuten el reacutegimen terapeacuteu‐
tico informacioacuten que podriacutea utilizarse para estable‐
cer rutinas de tratamiento adaptadas para los pa‐
cientes
En primer lugar los investigadores estudiaron queacute
mecanismos moleculares intervienen en la resisten‐
cia al tratamiento con anticuerpos frente a EGFR
Tras comprobar mediante PCR digital que se podiacutea
estimar el estado mutacional del tejido a partir del
anaacutelisis del ADN tumoral circulante se secuenciaron
226 genes seleccionados por su implicacioacuten en caacuten‐
cer en muestras de plasma obtenidas de pacientes en
los que dicho tratamiento no habiacutea mostrado resulta‐
dos A continuacioacuten el equipo analizoacute el ADN tumo‐
ral circulante de pacientes que habiacutean respondido
inicialmente a la terapia anti‐EGFR pero en los que la
enfermedad habiacutea progresado posteriormente para
asiacute determinar las causas moleculares de la resisten‐
cia adquirida o secundaria Entre los diferentes genes
para los que se identificaron mutaciones en las mues‐
tras de pacientes con resistencia al tratamiento des‐
tacaron ERBB2 en el caso de la resistencia primaria y
KRAS en el caso de la adquirida
Conforme a lo observado en estudios previos los
investigadores encontraron que durante el trata‐
miento con inhibidores de EGFR se produce una
emergencia de las poblaciones celulares tumorales
con mutaciones en el gen KRAS y que al detener la
terapia estas poblaciones disminuyen de nuevo Es‐
tos resultados indican los autores muestran que el
genoma de las ceacutelulas del caacutencer colorrectal se adap‐
ta seguacuten el reacutegimen de tratamiento reflejando pro‐
bablemente procesos de competencia entre las dife‐
rentes poblaciones que componen el tumor Ade‐
maacutes proporcionan evidencias moleculares de que
volver a desafiar a las ceacutelulas tumorales con terapia
anti‐EGFR en los pacientes que mostraron benefi‐
cios al inicio del tratamiento puede resultar efectivo
en tanto podriacutea actuar como mecanismo de seleccioacuten
para algunas poblaciones de ceacutelulas tumorales
Adenocarcinoma de coloacuten metastaacutesico en noacutedulo linfaacutetico Imagen Ed Uth‐
man (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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Uacutenicamente un 20 de los pacientes que reciben
tratamiento de bloqueo de EGFR responde de mane‐
ra favorable Los resultados del trabajo muestran que
el anaacutelisis de ADN tumoral circulante permite la iden‐
tificacioacuten de alteraciones geneacuteticas relacionadas con
la resistencia al tratamiento con anticuerpos frente a
EGFR y ofrece una imagen actualizada de la hetero‐
geneidad geneacutetica del caacutencer en el momento del
anaacutelisis Por tanto las biopsias liacutequidas podriacutean cons‐
tituir un meacutetodo conveniente para monitorizar la re‐
sistencia primaria al tratamiento con EGFR debida a
la heterogeneidad del tumor o la resistencia adquiri‐
da Conocer la composicioacuten del caacutencer es criacutetico para
poder tomar decisiones informadas sobre el trata‐
miento maacutes oacuteptimo para el paciente La evolucioacuten y
dinaacutemica de las poblaciones tumorales observadas
en el estudio apuntan a nuevas posibilidades tera‐
peacuteuticas para los pacientes
Referencia Siravegna G et al Clonal evolution and
resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal
cancer patients Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3870
Ceacutelulas tumorales circulantes Imagen Universidad
de Granada
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Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo
Los genes de respuesta temprana son los primeros
genes en expresarse en una neurona tras la recepcioacuten
de un impulso nervioso Asiacute la activacioacuten de estos
genes resulta criacutetica para el correcto funcionamiento
de las ceacutelulas nerviosas la plasticidad de las sinapsis
ndash puntos de contacto entre las neuronas o entre neu‐
ronas y otros tipos celulares especializados a traveacutes
de los cuales se transmite informacioacuten ndash y en uacuteltima
instancia los procesos de aprendizaje y memoria
Un estudio dirigido por el Massachusetts Institute of
Technology (MIT) revela que la raacutepida e intensa ex‐
presioacuten de los genes neuronales de respuesta tem‐
prana que tiene lugar tras la estimulacioacuten nerviosa es
debida a que la actividad neuronal induce la forma‐
cioacuten de roturas en el ADN en las regiones promotoras
de estos genes para favorecer su expresioacuten
Mediante teacutecnicas moleculares y secuenciacioacuten masi‐
va los investigadores observaron que la estimulacioacuten
de la actividad neuronal activa la formacioacuten de rotu‐
ras de doble cadena en regiones concretas del ADN
reguladoras de la expresioacuten de un conjunto de genes
de respuesta temprana Estas regiones se caracteri‐
zan por la elevada presencia de sitios de unioacuten a la
proteiacutena CTCF capaz de formar bucles en la moleacutecu‐
la del ADN encargados de dirigir la interaccioacuten entre
diferentes regiones reguladoras de los genes Ade‐
maacutes la enzima topoisomerasa IIβ ndash una de las encar‐
gadas de modificar la topologiacutea o conformacioacuten del
ADN ndash es necesaria para la creacioacuten de los puntos de
rotura dependientes de actividad nerviosa La infor‐
macioacuten obtenida sugiere que los puntos de rotura en
el ADN y la expresioacuten geacutenica que se produce como
consecuencia se inician probablemente en respuesta
a las restricciones topoloacutegicas marcadas por la pre‐
sencia de CTCF que impiden el reclutamiento de los
elementos reguladores hacia las regiones activadoras
de la expresioacuten Seguacuten el modelo propuesto la topoi‐
somerasa IIβ contribuye a liberar las restricciones
topoloacutegicas y una vez activados los genes de expre‐
sioacuten temprana se inicia el programa de expresioacuten
geacutenico en la ceacutelula nerviosa necesario para que se
produzcan los cambios en las sinapsis asociados a las
diferentes funciones nerviosas
Dada la relevancia de la formacioacuten de los puntos de
rotura en el ADN que dependen de la actividad ner‐
viosa sobre la regulacioacuten de la expresioacuten de genes
necesarios para las funciones de las neuronas los
investigadores apuntan que los resultados obtenidos
en el trabajo tienen importantes implicaciones fisio‐
loacutegicas y patoloacutegicas La primera cuestioacuten al respecto
es si la rotura del ADN de doble cadena producida de
forma erroacutenea o no reparada puede contribuir al
desarrollo de patologiacuteas neuroloacutegicas Del mismo
modo si con la edad o debido a otros problemas pa‐
toloacutegicos disminuye la capacidad de reparacioacuten del
ADN esto podriacutea afectar seriamente a las funciones
nerviosas
ldquoCuando somos joacutevenes nuestros cerebros crean
roturas en el ADN seguacuten aprendemos nuevas cosas
pero nuestras ceacutelulas se encuentran a su maacutexima ca‐
pacidad de hacer esto y pueden reparar raacutepidamen‐
Tejido cerebral mostrando axones y dendritas de las neuronas en azul Ima‐
gen Jason Snyder (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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te el dantildeo para mantener la funcionalidad del siste‐
mardquo indica Li‐Huei Tsai director del Instituto Pico‐
wer de Aprendizaje y Memoria del MIT ldquoSin embar‐
go durante el envejecimiento y particularmente con
algunas condiciones geneacuteticas la eficiencia del siste‐
ma de reparacioacuten del ADN estaacute comprometida lle‐
vando a la acumulacioacuten de dantildeos y bajo nuestro
punto de vista esto podriacutea ser muy perjudicialrdquo
El siguiente objetivo de los investigadores seraacute deter‐
minar coacutemo se alteran los sistemas de reparacioacuten del
ADN con la edad y coacutemo esto compromete la capaci‐
dad de las ceacutelulas para hacer frente a la continuada
produccioacuten y reparacioacuten de los puntos de rotura en el
ADN
Los resultados del trabajo unidos a otros recientes
estudios en los que se demostraba coacutemo las neuro‐
nas alteran constantemente su ADN en respuesta o
para regular la actividad sinaacuteptica evidencian que el
ADN de las ceacutelulas nerviosas es maacutes dinaacutemico de lo
que se pensaba y que la capacidad de reparacioacuten de
las modificaciones del ADN que llevan a cabo las ceacute‐
lulas nerviosas para realizar sus funciones es criacutetica
para el correcto funcionamiento de los circuitos neu‐
ronales
Referencia Madabhushi R et al Activity‐Induced
DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early‐
Response Genes Cell 2015 Jun 3 pii S0092‐8674(15)
00622‐4 doi 101016jcell201505032
Fuente httpnewsofficemitedu2015dna‐
breakage‐learning‐age‐related‐damage‐0604
Sinapsis Imagen National Institute on Aging
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Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales
Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan
lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria
contenida en la secuencia del ADN de los padres a la
futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten
epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐
quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de
los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐
teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐
ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores
El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐
les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐
nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos
del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa
del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes
tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las
goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐
mordiales con capacidad para generar los futuros
oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas
germinales se dividen por meiosis generando los
oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la
pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐
permatozoides
Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐
luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas
germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten
epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la
evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves
en el desarrollo de los seres humanos
Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐
cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐
vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐
dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica
implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐
rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐
implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se
produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten
epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐
nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐
tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse
y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim
Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser
reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐
formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del
recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro
de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐
cluye el investigador
Los investigadores observaron resistencia a la repro‐
gramacioacuten en algunas regiones del genoma
(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐
ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐
geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos
Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐
nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten
con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐
des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple
por lo que los investigadores plantean que dichas
modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser
beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad
y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se
obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia
del ADN
Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30
(httpcreativecommonsorglicensesby30)]
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En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
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the Human Prenatal Germline Cell 2015 Jun 4161
(6)1425‐36 doi 101016jcell201505012
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
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Coacutedigo epigeneacutetico
Imagen National Institute of General Medical Sciences
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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2015 | Nuacutem 26| Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
38 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
En este nuacutemero
Geneacutetica Meacutedica News
bull Las ceacutelulas durmientes del caacutencer pueden activarse deacutecadas maacutes tarde 5
bull La genoacutemica protagoniza los futuros ensayos cliacutenicos en oncologiacutea 7
bull Diferencias geneacuteticas en el caacutencer colorrectal seguacuten la edad en los pacientes 10
bull La produccioacuten masiva de una familia de microARNs activa la muerte de las ceacutelulas
productoras de insulina en la diabetes 11
bull Mutaciones en el gen ATF6 producen un tipo de ceguera a los colores 13
bull Los nuevos mapas epigenoacutemicos individuales de tejidos y oacuterganos del cuerpo humano
revelan un tipo de metilacioacuten poco frecuente 15
bull Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea 17
bull Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de
tratamiento 19
bull Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo 21
bull Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales 23
bull Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer 25
bull Drosophila y caacutencer 26
bull Entrevista a Mordf Joseacute Calasanz ldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas
geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud
terapeacuteuticardquo
28
bull Noticias Cortas 33
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 3
revistageneticamedicacom
En portada
No todos los pacientes responden del mismo modo al tratamiento con un faacutermaco La farmacogeneacutetica
estudia coacutemo las diferentes variantes geneacuteticas de las personas influyen en su respuesta a los faacutermacos
Imagen ATolosa (MedigenePress SL)
Geneacutetica Meacutedica News
4 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 5
revistageneticamedicacom
Las ceacutelulas durmientes del caacutencer pueden activarse deacutecadas maacutes tarde
En los uacuteltimos antildeos la tasa de supervivencia de las
leucemias infantiles maacutes comunes ha aumentado
significativamente Sin embargo algunos pacientes
desarrollan de nuevo la misma enfermedad antildeos e
incluso deacutecadas maacutes tarde aun cuando los propios
meacutedicos ya la daban por curada Un reciente estudio
dirigido por el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer
de Reino Unido indica que esta recurrencia tardiacutea de
la enfermedad podriacutea deberse a que algunas de las
ceacutelulas madre tumorales escapan a los tratamientos
contra el caacutencer adoptando un estado durmiente o
quiescente tras el que pueden reactivarse antildeos des‐
pueacutes e iniciar de nuevo el proceso canceroso
Los investigadores evaluaron el caso concreto de un
paciente diagnosticado con leucemia linfociacutetica agu‐
da a los cuatro antildeos y considerado como curado tras
diversos tratamientos entre los que se incluiacutean qui‐
mioterapia y un trasplante de meacutedula oacutesea Veinte
antildeos despueacutes el paciente fue diagnosticado de nue‐
vo con leucemia linfociacutetica aguda El anaacutelisis del ADN
de las muestras del paciente extraiacutedas durante el
diagnoacutestico inicial la remisioacuten y recaiacuteda de la enfer‐
medad mostroacute que los clones celulares obtenidos en
el momento del diagnoacutestico y la recaiacuteda compartiacutean
la misma fusioacuten de los genes BRC y ABL1 apuntando
a que las ceacutelulas causantes de la recaiacuteda descienden
del clon fundador original Ademaacutes ante el perfil mu‐
tacional de los clones celulares del paciente los in‐
vestigadores interpretaron que las ceacutelulas durmien‐
tes que habiacutean sobrevivido al largo periodo transcu‐
rrido desde el diagnoacutestico a la recaiacuteda derivaban de
las ceacutelulas madre de una poblacioacuten celular presente
en el momento del diagnoacutestico Esta poblacioacuten origi‐
nal de frecuencia muy baja conteniacutea la fusioacuten BRC‐
ABL1 pero no los otros cambios geneacuteticos detecta‐
dos en la recaiacuteda y las ceacutelulas se habriacutean mantenido
aletargadas en dicho estado precanceroso Puesto
que la quimioterapia tradicional ataca principalmen‐
te a las ceacutelulas que proliferan raacutepidamente estas ceacute‐
lulas de crecimiento maacutes lento habiacutean permanecido
ldquoescondidasrdquo durante ese tiempo y la adquisicioacuten de
nuevas mutaciones era lo que en cierto modo las
habiacutea activado deacutecadas despueacutes
ldquoSiempre hemos sabido que en contadas ocasiones
puede producirse una recaiacuteda en la leucemia cuando
eacutesta parece estar curada pero lo que nos faltaba es la
firme evidencia de que las ceacutelulas del caacutencer pueden
descansar durmientes durante largos periodos de
tiempordquo indica Mel Greaves liacuteder del trabajo y direc‐
tor del Centro para la Evolucioacuten y Caacutencer en el Insti‐
tuto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoNuestro estudio
muestra un linaje geneacutetico comuacuten que conecta la
leucemia original y la recaiacuteda de la enfermedad deacuteca‐
das despueacutes Proporciona importantes evidencias de
la evolucioacuten del caacutencer en accioacuten con ceacutelulas del caacuten‐
Ceacutelulas B en leucemia linfociacutetica croacutenica Imagen The Armed Forces Institute
of Pathology (AFIP)
Geneacutetica Meacutedica News
6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
cer capaces de mantenerse durmientes para evitar el
tratamiento que acumulan nuevas mutaciones capa‐
ces de dirigir un nuevo ataquerdquo
La adopcioacuten de un estado durmiente comentan los
autores no es una estrategia de supervivencia exclu‐
siva de las ceacutelulas madre del caacutencer Las ceacutelulas ma‐
dre sanguiacuteneas tambieacuten fluctuacutean entre fases de proli‐
feracioacuten y quiescencia durante su ciclo e incluso las
bacterias pueden adoptar un comportamiento basal
en condiciones de estreacutes De este modo la capacidad
de las ceacutelulas madre del caacutencer de entrar en un esta‐
do quiescente podriacutea ser considerada como una he‐
rencia evolutiva de los mecanismos de proteccioacuten de
las ceacutelulas madre en general
Los resultados del trabajo que no podriacutean haberse
obtenido sin la existencia del material bioloacutegico ar‐
chivado del paciente y el anaacutelisis genoacutemico de las
poblaciones celulares del paciente plantean tambieacuten
soluciones terapeacuteuticas frente a las ceacutelulas durmien‐
tes del caacutencer Aunque ciertamente los casos como
el descrito en el trabajo son extremadamente raros
los investigadores confiacutean que en el futuro sea posi‐
ble acelerar el crecimiento de estas poblaciones pre‐
cancerosas para aumentar la efectividad de la qui‐
mioterapia y minimizar las posibles recaiacutedas
Referencia Ford AM et al Protracted dormancy of
pre‐leukaemic stem cells Leukemia 2015 May 28
doi 101038leu2015132
Fuente httpwwwicracuknews‐archivesleeping‐
cancer‐cells‐can‐wake‐up‐after‐decades
El pasado martes concluiacutea el Congreso Anual de la
Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica (ASCO en
sus siglas en ingleacutes) Celebrado en Chicago este antildeo
el tema principal de la cita anual a la que acuden pro‐
fesionales de la oncologiacutea de todo el mundo consistiacutea
en la Innovacioacuten y la Transferencia del Conocimiento
hacia el Aprendizaje y la Aplicacioacuten Cliacutenica
Entre las muacuteltiples contribuciones cientiacuteficas al con‐
greso la Sociedad ASCO presentoacute el primer ensayo
cliacutenico en el que se ofreceraacute a los pacientes con caacuten‐
cer avanzado que son portadores de variantes genoacute‐
micas susceptibles de convertirse en dianas terapeacuteu‐
ticas el acceso a faacutermacos dirigidos a su perfil genoacute‐
mico concreto
Con la creciente identificacioacuten de nuevas dianas mo‐
leculares para el tratamiento farmacoloacutegico del caacuten‐
cer asiacute como de perfiles geneacuteticos indicadores de
una mejor o peor respuesta o pronoacutestico de la enfer‐
medad la informacioacuten genoacutemica disponible de los
pacientes oncoloacutegicos es cada vez maacutes amplia Sin
embargo en la praacutectica sigue sin ser posible probar
todos los faacutermacos disponibles en cada paciente o
tipo de caacutencer La idea en la que se basa el estudio
TAPUR ndash Agente Dirigido y Registro de Perfiles Utili‐
zados en sus siglas en ingleacutes ndash es que un faacutermaco
dirigido a una diana molecular concreta que muestra
efectividad en los pacientes con una variante genoacute‐
mica o biomarcador determinado podriacutea ser igual‐
mente efectivo en otro paciente con las misma va‐
riante independientemente del tipo de caacutencer
Los objetivos principales del estudio son describir la
eficacia antitumoral y toxicidad de faacutermacos dirigi‐
dos a variantes geneacuteticas que ya estaacuten disponibles
comercialmente en la actualidad en pacientes con
diversos tipos de caacutencer facilitar el acceso a estos
faacutermacos por parte de los pacientes y crear un regis‐
tro con la informacioacuten cliacutenica y genoacutemica obtenida
destinado a facilitar la toma de decisiones terapeacuteuti‐
cas en los futuros pacientes
La genoacutemica protagoniza los futuros ensayos cliacutenicos en oncologiacutea
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Caduceo con la doble heacutelice de ADN integrando los conceptos de
Medicina y Geneacutetica como una unidad Imagen Office of Biological
and Environmental Research of the US Department of Energy Office of
Science
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Los pacientes que podraacuten ser incluidos en el estudio
incluyen a aquellos con tumores soacutelidos en estadiacuteo
avanzado mieloma muacuteltiple o linfoma de ceacutelulas B
no Hodgkin que no responden a los tratamientos
habituales contra el caacutencer o para los que no hay un
tratamiento disponible En el caso de que un pacien‐
te cumpla con los criterios de inclusioacuten para el estu‐
dio su meacutedico responsable podraacute seleccionar un faacuter‐
maco de los disponibles que esteacute dirigido a la varian‐
te genoacutemica identificada en el tumor del paciente
Una vez iniciado el tratamiento el paciente seraacute mo‐
nitorizado y la informacioacuten cliacutenica relevante recogi‐
da
ldquoA menudo los oncoacutelogos utilizan terapias aprobadas
para una indicacioacuten especiacutefica del caacutencer para tratar
personas con otros tipos de caacutencer avanzado pero
raramente aprendemos de esa experiencia para be‐
neficiar a otros pacientesrdquo indica Peter Paul Yu pre‐
sidente de la ASCO ldquoTAPUR documentaraacute la expe‐
riencia del mundo real de los pacientes que reciban
faacutermacos anti‐caacutencer dirigidos disponibles comercial‐
mente y describiraacute la efectividad y efectos secunda‐
rios de una serie de agentes disponiblesrdquo
Para poder hacer efectivo un ensayo cliacutenico tan am‐
bicioso el proyecto incorporaraacute la participacioacuten y co‐
laboracioacuten de pacientes oncoacutelogos especialistas en
genoacutemica diversos comiteacutes de la ASCO y empresas
farmaceacuteuticas dispuestas a proporcionar de forma
gratuita los faacutermacos
ldquoEstamos haciendo uso de la capacidad uacutenica de la
ASCO para juntar un grupo diverso de colaboradores
con el fin de llevar a cabo algo que no ha sido hecho
anteriormente todo ello al mismo tiempo que sim‐
plificamos el acceso a muacuteltiples tratamientos contra
el caacutencer a lo largo de muchos tipos de tumoresrdquo
indica Richard L Schilsky director meacutedico en la AS‐
CO ldquoQuizaacutes incluso maacutes importante TAPUR involu‐
craraacute a programas de investigacioacuten basados en la
comunidad donde la mayoriacutea de los pacientes de
caacutencer reciben tratamiento y proporcionaraacute educa‐
cioacuten y apoyo a la comunidad de oncoacutelogos para ayu‐
Imagen National Human Genome Research Institute
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darlos a interpretar las complejas pruebas genoacutemi‐
casrdquo
Enfocar el tratamiento de los pacientes con caacutencer
hacia la informacioacuten genoacutemica y no hacia la anato‐
miacutea o localizacioacuten del tumor supone una nueva apro‐
ximacioacuten para los ensayos cliacutenicos asiacute como un paso
hacia adelante en el camino de la medicina personali‐
zada de los pacientes con caacutencer El estudio TAPUR
no seraacute el uacutenico otro ensayo el NCI‐MATCH investi‐
garaacute tambieacuten si las terapias dirigidas a pacientes con
tumores con mutaciones en genes especiacuteficos son
efectivas independientemente del tipo de caacutencer
NCI‐MATCH incorporaraacute maacutes de 20 faacutermacos o com‐
binaciones de faacutermacos dirigidas a mutaciones con‐
cretas en tumores En una primera fase del estudio
se obtendraacute el ADN de muestras de los tumores de
los pacientes participantes y se evaluaraacute la presencia
de variantes moleculares concretas implicadas en el
crecimiento del tumor o la posible respuesta a los
faacutermacos estudiados En caso de identificar dichas
variantes los pacientes seraacuten tratados con el faacutermaco
en cuestioacuten hasta que el tumor se reduzca o perma‐
nezca estable ldquoAdemaacutes de explorar los aspectos maacutes
fundamentales de la biologiacutea y terapia del caacutencer
este ensayo proporcionaraacute anaacutelisis molecular de uacutelti‐
ma generacioacuten y una amplia cartera de regiacutemenes de
tratamiento terapeacuteutico dirigido para los pacientes
que son tratados en consultas grandes o pequentildeas de
oncologiacuteardquo indica Keith T Flaherty uno de los direc‐
tores del estudio y oncoacutelogo en el Hospital General
de Massachusetts
Fuentes
ASCO Launches First‐ever Clinical Trial Aims to Learn
from Patients with Advanced Cancer Who Lack Stan‐
dard Treatment Options httpwwwascoorgpress‐
centerasco‐launches‐first‐ever‐clinical‐trial‐aims‐
learn‐patients‐advanced‐cancer‐who‐lack
TAPUR Study httpwwwascoorgpractice‐
researchtargeted‐agent‐and‐profiling‐utilization‐
registry‐study
ASCO 2015 NCI‐MATCH Trial Links Targeted Drugs to
Genetic Abnormalities httpwwwascopostcom
ViewNewsaspxnid=29591
Schilsky RL Implementing personalized cancer care
Nat Rev Clin Oncol 2014 Jul11(7)432‐8 doi
101038nrclinonc201454
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10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Diferencias geneacuteticas en el caacutencer colorrectal seguacuten la edad en los pacientes
A pesar de que la incidencia del caacutencer colorrectal es
mucho menor en las personas maacutes joacutevenes el nuacuteme‐
ro de pacientes menores de 50 antildeos con este tipo de
caacutencer estaacute aumentando Un estudio de la Universi‐
dad de Colorado presentado en el recientemente
celebrado Congreso de la Sociedad Americana de
Oncologiacutea Cliacutenica sugiere que el caacutencer colorrectal
de los pacientes de mayor edad presenta diferencias
geneacuteticas con el observado en los pacientes joacutevenes
lo que podriacutea tener implicaciones importantes a la
hora de definir los tratamientos maacutes adecuados para
este tipo de caacutencer seguacuten la edad del paciente
Los investigadores secuenciaron el ARN de muestras
extraiacutedas de los tumores colorrectales de cinco pa‐
cientes menores de 35 antildeos y seis pacientes mayores
de 70 antildeos grupos situados a ambos extremos del
rango de edad Tras analizar maacutes de 45 millones de
lecturas de secuencias los investigadores observaron
que en el caso de los pacientes maacutes joacutevenes se produ‐
ce un enriquecimiento en genes implicados en el me‐
tabolismo de faacutermacos como el gen que codifica pa‐
ra el citocromo P450 o los genes relacionados con el
metabolismo y excrecioacuten del irinotecan o 5‐
fluorouracilo Otras rutas destacadas en los pacientes
maacutes joacutevenes fueron la ruta de sentildealizacioacuten de PPAR
(receptor activado de proliferacioacuten de peroxisomas) y
la del IGF‐1R (receptor del factor de crecimiento de la
insulina 1) Este uacuteltimo dato es especialmente in‐
teresante debido a que estudios previos muestran
que la mayor parte de los cultivos celulares derivados
de tumores que resultaron sensibles al tratamiento
con inhibidores de IGF‐1R habiacutean sido realizados con
muestras de pacientes de menor edad
Todd Pitts instructor de investigacioacuten en el Centro
del Caacutencer de la Universidad de Colorado y director
del trabajo indica que la quimioterapia desafiacutea a las
ceacutelulas del caacutencer y es posible que las personas maacutes
joacutevenes metabolicen estos tratamientos de forma
diferente a los pacientes de mayor edad Aunque de
momento es todaviacutea una hipoacutetesis por confirmar
esto podriacutea explicar por queacute los tratamientos quimio‐
terapeacuteuticos tradicionales pueden ser menos efecti‐
vos para los pacientes maacutes joacutevenes con caacutencer colo‐
rrectal metastaacutesico para los que diferentes estudios
previos muestran que el caacutencer se presenta de forma
maacutes agresiva El siguiente paso del equipo de Pitts
seraacute confirmar los resultados preliminares en una
muestra de mayo tamantildeo Si se consiguen evidencias
del papel de PPAR y IGF1R en el desarrollo y avance
del caacutencer colorrectal en los pacientes joacutevenes se
podraacuten plantear posibles aproximaciones terapeacuteuti‐
cas especiacuteficas para este grupo concreto de pacien‐
tes
Referencia Pitts TM et al Emerging transcriptional
landscape and putative therapeutic strategies in young
patients with metastatic colorectal cancer (CRC) J Clin
Oncol 33 2015 (suppl abstr e14627) http
abstractsascoorg156AbstView_156_150460html
Fuente
httpwwwcoloradocancerblogsorgstudy‐shows‐
colorectal‐cancer‐genetically‐different‐in‐older‐and‐
younger‐patients
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La produccioacuten masiva de una familia de microARNs activa la muerte de las ceacutelulas productoras de insulina en la diabetes
A nivel mundial la diabetes afecta a cerca de 350 mi‐
llones de personas Ya sea diabetes de tipo 1 en la
que el paacutencreas no produce suficiente insulina o dia‐
betes de tipo 2 en la que la insulina siacute es producida
pero el organismo es incapaz de utilizarla el resulta‐
do final es el mismo los niveles de glucosa en sangre
no son regulados de forma adecuada y su alteracioacuten
da lugar a dantildeos en diferentes sistemas del organis‐
mo
Un rasgo comuacuten para ambos tipos de diabetes es la
muerte de las ceacutelulas productoras de insulina las ceacute‐
lulas beta‐pancreaacuteticas Diferentes mecanismos ndash
inflamacioacuten dantildeo del ADN estreacutes oxidativo ndash han
sido relacionados con la muerte de las ceacutelulas beta‐
pancreaacuteticas sin embargo a nivel molecular este
proceso no ha sido descrito en profundidad
Un reciente estudio dirigido por el Instituto Suizo de
Tecnologiacutea acaba de revelar que la familia de micro‐
ARNs miR‐200 interviene de forma activa en el meta‐
bolismo y regulacioacuten de la apoptosis de las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas Especiacuteficamente la produccioacuten
masiva de los microARNs de dicha familia induce la
muerte de las ceacutelulas productoras de insulina
Estudios previos habiacutean mostrado ya que los miem‐
bros de la familia miR‐200 se expresan en las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas y que contribuyen a su apoptosis
en respuesta al estreacutes oxidativo Sin embargo no
existiacutean evidencias de su papel in vivo A traveacutes de
diferentes modelos geneacuteticos y farmacoloacutegicos en
ratoacuten los investigadores encontraron que la expre‐
sioacuten de la familia miR‐200 se eleva en las ceacutelulas pro‐
ductoras de insulina de los animales diabeacuteticos Y lo
que es maacutes su sobreexpresioacuten induce la muerte de
las ceacutelulas beta‐pancreaacuteticas asiacute como la aparicioacuten
de diabetes del tipo 2 Confirmando estos resultados
la eliminacioacuten de los miR‐200 reduce la apoptosis de
las ceacutelulas productoras de insulina y mejora los siacutento‐
mas de la diabetes
El grupo de investigadores dirigido por Markus
Stoffel ya habiacutea identificado recientemente diversos
microARNs relacionados con la funcioacuten de las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas una familia de microARNs nece‐
saria para la divisioacuten de este tipo celular en respuesta
a la necesidad de insulina y otra implicada en la can‐
tidad de insulina que se produce ldquoAhora hemos esta‐
blecido que una tercera familia miR‐200 es respon‐
sable de la vida y muerte de las ceacutelulas betardquo indica
Stoffel
Los microARN son pequentildeas moleacuteculas de ARN no
codificante es decir ARN que no es traducido en pro‐
teiacutenas cuya participacioacuten en los procesos bioloacutegicos
no ha hecho maacutes que empezar a ser desvelada Divi‐
didos en familias seguacuten su secuencia o estructura
estas moleacuteculas regulan la expresioacuten de genes impli‐
cados en el sistema inmune enfermedades neurode‐
generativas desarrollo embrionario y caacutencer entre
otros La identificacioacuten del papel de la familia miR‐
200 en la aparicioacuten de diabetes asiacute como la ruta mo‐
lecular en la que participa no soacutelo ampliacutea el nuacutemero
Islote pancreaacutetico Las ceacutelulas que producen insulina aparecen en verde
Imagen Masur [CC‐BY‐25 (httpcreativecommonsorglicensesby25)]
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de procesos en los que intervienen los microARNs
sino que tambieacuten ofrece una viacutea farmacoloacutegica para
el tratamiento de la diabetes La inhibicioacuten de la acti‐
vidad de los miR‐200 concluyen los investigadores
podriacutea convertirse en una estrategia farmacoloacutegica
potencial para promover la supervivencia de las ceacutelu‐
las beta‐pancreaacuteticas
Referencia Belgardt BF et al The microRNA‐200
family regulates pancreatic beta cell survival in type 2
diabetes Nat Med 2015 May 18 doi 101038
nm3862
Fuente httpswwwethzchennews‐and‐events
eth‐newsnews201505life‐and‐death‐of‐beta‐
cellshtml
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Mutaciones en el gen ATF6 producen un tipo de ceguera a los colores
La acromatopsia es un desorden hereditario de la
visioacuten caracterizado por la reduccioacuten de la agudeza
visual fotofobia ceguera total o parcial a los colores
y movimiento involuntario de los ojos La acroma‐
topsia se produce como consecuencia de la falta de
funcioacuten de los conos ceacutelulas fotorreceptoras locali‐
zadas en la retina encargadas entre otras funciones
de proporcionar informacioacuten sobre la percepcioacuten de
los colores
Un estudio de la Universidad de Columbia acaba de
publicar que aproximadamente un 1 de los casos de
acromatopsia se producen como consecuencia de
mutaciones en el gen ATF6 (activating transcription factor 6)
Hasta el momento se habiacutean descrito cinco genes
implicados en el desarrollo de la acromatopsia todos
ellos codificantes de componentes de la cascada se‐
ntildealizadora responsable de transmitir la informacioacuten
recibida por los conos Sin embargo el caso de ATF6
es llamativo debido a que se trata de un gen que se
expresa de forma ubicua en una amplia variedad de
tejidos y no obstante la presencia de mutaciones
funcionales en el gen afecta uacutenicamente a la retina
concretamente al desarrollo de la foacutevea y funcioacuten de
los conos
Los investigadores iniciaron el estudio con una fami‐
lia en la que los tres hijos se encontraban afectados
de acromatopsia Mediante anaacutelisis de haplotipos
(combinaciones de marcadores geneacuteticos en un mis‐
mo cromosoma) consiguieron acotar posibles regio‐
nes cromosoacutemicas donde se localizara el gen respon‐
sable de la enfermedad Posteriormente combinan‐
do el mapeo por homocigosidad con la secuenciacioacuten
de exomas completos el equipo pudo identificar un
cambio en el gen ATF6 en homocigosis (presente en
las dos copias del gen) en los nintildeos afectados Dicho
cambio se encontraba en una posicioacuten de la proteiacutena
importante para su funcioacuten Para confirmar el posible
papel de ATF6 en relacioacuten a la acromatopsia los in‐
vestigadores secuenciaron el exoma y rastrearon el
gen ATF6 en 300 pacientes maacutes encontrando que 15
de ellos pertenecientes a 9 familias diferentes eran
homocigotos para mutaciones en el gen ATF6
ATF6 codifica para un factor de transcripcioacuten encar‐
gado de la regulacioacuten de la respuesta a la presencia
de proteiacutenas no plegadas un mecanismo de respues‐
ta de la ceacutelula al estreacutes derivado de la acumulacioacuten de
proteiacutenas no plegadas correctamente o sin plegar en
el lumen del retiacuteculo endoplasmaacutetico donde se van
produciendo El anaacutelisis funcional de las mutaciones
en el gen ATF6 en ceacutelulas obtenidas de la piel de al‐
gunos de los pacientes reveloacute que efectivamente las
mutaciones alteran la funcioacuten de ATF6 e interfieren
Esquema de la retina de Santiago Ramoacuten y Cajal
Imagen Instituto Cajal CSIC Madrid
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con la ruta molecular que activa las respuestas de la
ceacutelula ante la presencia anoacutemala de proteiacutenas sin ple‐
gar Ademaacutes la observacioacuten de las caracteriacutesticas
cliacutenicas de los pacientes indica que el papel de ATF6
no se limita a la ruta de transmisioacuten de la informacioacuten
visual en los conos sino que tambieacuten interviene en el
desarrollo de la foacutevea
ldquoEn tanto secuenciamos maacutes y maacutes pacientes con
acromatopsia probablemente identificaremos otros
genes indica Stephen Tsang uno de los directores
del estudio ldquoCreo que la leccioacuten importante de este
estudio es que demuestra coacutemo las tecnologiacuteas avan‐
zadas estaacuten acercando la medicina de precisioacuten al
campo de la oftalmologiacutea Ciertas enfermedades
pueden parecer la misma en funcioacuten del diagnoacutestico
cliacutenico pero estamos encontrando que cada paciente
es un poco diferente y podriacutea beneficiarse de una
aproximacioacuten personalizada al tratamientordquo
Los resultados del trabajo apuntan tambieacuten a posi‐
bles tratamientos para los pacientes con acromatop‐
sia causada por mutaciones en el gen ATF6 Los in‐
vestigadores consideran que los conos fotorrecepto‐
res de estos pacientes no estaacuten dantildeados de forma
permanente y que podriacutean regenerarse actuando
sobre la ruta que regula ATF6 ldquoDiversos faacutermacos
que activan esta ruta han sido ya aprobados por la
FDA para otras condiciones y podriacutean beneficiar po‐
tencialmente a los pacientes con acromatopsiardquo ha
manifestado Tsang
Referencia Kohl S et al Mutations in the unfolded
protein response regulator ATF6 cause the cone dys‐
function disorder achromatopsia Nat Genet 2015 Jun
1 doi 101038ng3319
Fuente httpnewsroomcumccolumbiaedu
blog20150601new‐color‐blindness‐cause‐
identified
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute National Institutes of Health EEUU
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Los nuevos mapas epigenoacutemicos individuales de tejidos y oacuterganos del cuerpo humano revelan un tipo de metilacioacuten poco frecuente
Todas las ceacutelulas somaacuteticas de un organismo contie‐
nen el mismo genoma Sin embargo cada tipo celu‐
lar puede presentar un perfil de expresioacuten geacutenica di‐
ferente en funcioacuten de coacutemo interprete las instruccio‐
nes geneacuteticas marcadas por la secuencia de su ADN
Las claves para interpretar o ejecutar estas instruc‐
ciones son determinadas por el epigenoma el con‐
junto de elementos funcionales ndash marcas bioquiacutemi‐
cas o fragmentos de ARN ndash que regulan la expresioacuten
geacutenica sin modificar la secuencia de ADN
Los mapas epigenoacutemicos de referencia de maacutes de
100 tipos celulares y tejidos fueron recientemente
publicados a traveacutes del Programa del Mapa Epigenoacute‐
mico Continuando con la estrategia de analizar el
epigenoma del cuerpo humano y determinar su in‐
fluencia en la diversidad entre los diferentes oacuterganos
y tejidos un trabajo del Instituto Salk de Estudios
Bioloacutegicos en EEUU ha obtenido los mapas de me‐
tilacioacuten una de las marcas epigeneacuteticas maacutes frecuen‐
tes de diferentes oacuterganos obtenidos de donantes
individuales y combinado la informacioacuten epigeneacutetica
con la referente a la secuencia genoacutemica y expresioacuten
geacutenica global
ldquoHemos encontrado que no todos los oacuterganos que
investigamos son iguales en teacuterminos de patrones de
metilacioacutenrdquo indica Joseph R Ecker director del La‐
boratorio de Anaacutelisis Genoacutemico del Instituto Salk y
uno de los autores principales del trabajo ldquoLas firmas
de metilacioacuten son lo suficientemente diferentes en‐
tre oacuterganos como para observar los patrones de me‐
tilacioacuten de un tejido y saber si se trata de muacutesculo
timo o paacutencreasrdquo
En las regiones que muestran diferencias en la meti‐
lacioacuten entre los oacuterganos analizados que incluyen
tanto los denominados ldquopromotoresrdquo de los genes
como otras regiones los investigadores observaron
una correlacioacuten entre los niveles de metilacioacuten y la
expresioacuten de los genes cercanos Concretamente a
mayor metilacioacuten se observoacute menor expresioacuten de los
genes lo que apoya la consideracioacuten general de que
las marcas de metilacioacuten suelen actuar como sentildeales
indicadoras para que la maquinaria de expresioacuten geacute‐
nica no se active en los genes donde se encuentran
En diversos tejidos analizados los investigadores
detectaron una cantidad apreciable de metilacioacuten
fuera de las tiacutepicas regiones ricas en dinucleoacutetidos
CG algo no esperado y que soacutelo habiacutea sido observa‐
do en el contexto de ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre embrionarias humanas o las ceacutelulas del
cerebro El anaacutelisis de este tipo de metilacioacuten reveloacute
Representacioacuten de los tipos de tejidos y oacuterganos analizados en el estudio Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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una distribucioacuten especiacutefica de tejido y mostroacute que los
genes afectados estaacuten involucrados en diferentes
funciones Ademaacutes con excepcioacuten de las ceacutelulas ce‐
rebrales la metilacioacuten en los sitios ajenos a las regio‐
nes CG disminuye durante la diferenciacioacuten en los
diferentes tipos celulares especializados apuntando
a que este tipo de metilacioacuten es represiva El equipo
de investigadores opina que estos resultados abren
la posibilidad de que la metilacioacuten en sitios diferentes
a CG actuacutee en las ceacutelulas madre adultas para reprimir
ciertos genes durante la transicioacuten al estado diferen‐
ciado
Por uacuteltimo utilizando los patrones de metilacioacuten los
investigadores llevaron a cabo predicciones de genes
que se escapan a la inactivacioacuten del cromosoma X en
tejidos especiacuteficos
En el trabajo del equipo de Ecker se analizoacute la metila‐
cioacuten expresioacuten y secuencia del genoma en muestras
postmortem de diferentes personas sanas dos hom‐
bres una mujer y un nintildeo La idea de obtener perfiles
epigenoacutemicos de personas sanas estaacute apoyada por
la consideracioacuten de que diferentes enfermedades o
patologiacuteas pueden ser causadas o mostrar una altera‐
cioacuten en los patrones epigeneacuteticos de las ceacutelulas afec‐
tadas Disponer de los mapas epigeneacuteticos y enten‐
der su participacioacuten para el correcto funcionamiento
de cada tipo celular es como disponer de las claves
para interpretar el libro de instrucciones del organis‐
mo Y lo que es igual de importante contribuye a
facilitar queacute sucede en las situaciones patoloacutegicas y
como esta informacioacuten podraacute ser utilizada en el futu‐
ro con fines diagnoacutesticos o pronoacutesticos ldquoSe puede
imaginar que eventualmente si alguien tiene un pro‐
blema una biopsia no buscaraacute uacutenicamente caracteri‐
zar las ceacutelulas o los genes sino tambieacuten el epigeno‐
mardquo manifiesta Ecker
Referencia Schultz MD et al Human body epigeno‐
me maps reveal noncanonical DNA methylation va‐
riation Nature 2015 Jun 1 doi 101038nature14465
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2085
Matthew Schultz Yupeng He y Joseph Ecker tres de los autores del trabajo Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea
Durante los uacuteltimos antildeos los avances en las tecnolo‐
giacuteas de secuenciacioacuteny el anaacutelisis exhaustivo del ge‐
noma humano han favorecido la identificacioacuten de un
nuacutemero importante de variaciones geneacuteticas implica‐
das en la respuesta a faacutermacos La mayor parte de las
evidencias publicadas suelen presentarse de forma
individualizada describiendo la relacioacuten entre un faacuter‐
maco o combinacioacuten de faacutermacos concreta y una o
varias variantes geneacuteticas Sin embargo esta frag‐
mentacioacuten de la informacioacuten farmacogeneacutetica en
muacuteltiples publicaciones puede dificultar el acceso o
utilizacioacuten de tan relevante informacioacuten por parte de
los profesionales cliacutenicos los cuales por otra parte
no suelen recibir una formacioacuten especiacutefica en genoacute‐
mica y sus aplicaciones cliacutenicas
En un intento de ofrecer una visioacuten global de las va‐
riantes genoacutemicas a tener en cuenta en el aacutembito de
la cardiologiacutea cliacutenica y facilitar su utilizacioacuten por parte
de los especialistas del aacuterea un equipo de investiga‐
dores de la Universidad de Chicago ha llevado a cabo
la recopilacioacuten y evaluacioacuten de todos los datos farma‐
cogenoacutemicos referentes a los faacutermacos maacutes utiliza‐
dos habitualmente en cardiologiacutea publicados en los
uacuteltimos antildeos
ldquoDecenas de miles de pacientes han sido estudiados
y se han descrito conexiones entre medicamentos
comunes y variantes geneacuteticas que pueden llevar a
reacciones adversas a faacutermacos o la ausencia de res‐
puesta a un tratamiento pero pocos meacutedicos buscan
esta informacioacuten o saben doacutende encontrarlardquo indica
Peter OrsquoDonnell profesor en la Universidad de
Chicago
Tras una extensa buacutesqueda bibliograacutefica los investi‐
gadores identificaron cerca de 900 combinaciones
faacutermacovariante geneacutetica con evidencias farmaco‐
genoacutemicas en 51 de los 71 compuestos utilizados de
No todos los pacientes responden del mismo modo al tratamiento con un faacutermaco La farmacogeneacutetica estudia coacutemo las diferentes variantes
geneacuteticas de las personas influyen en su respuesta a los faacutermacos Imagen ATolosa (MedigenePress SL)
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forma rutinaria en cardiologiacutea que fueron analizados
en el estudio Tras evaluar la calidad y relevancia cliacute‐
nica de dichas combinaciones los investigadores
proponen que 92 de los pares faacutermacovariante co‐
rrespondientes a 23 compuestos sean considerados
en el aacutembito cliacutenico
Dentro de los nueve faacutermacos maacutes comunes en los
tratamientos para condiciones cardioloacutegicas entre
los que se incluye el anticoagulante warfarina o la
simvastatina los investigadores encontraron que
siete de ellos presentan evidencias para la elabora‐
cioacuten de recomendaciones basadas en la presencia o
ausencia de ciertas variantes geneacuteticas para su consi‐
deracioacuten cliacutenica
ldquoUna dosis no sirve para todosrdquo indica OrsquoDonnell
ldquoPor esta razoacuten nos disponemos a ampliar la concien‐
ciacioacuten y simplificar el acceso Hemos evaluado la
cantidad y calidad de la literatura valorado los estu‐
dios maacutes relevantes para los cliacutenicos y condensado la
informacioacuten en una serie de ayudas para la toma de
decisiones en el momento de la prescripcioacuten meacutedi‐
cardquo
Soacutelo en Estados Unidos cada antildeo se producen alre‐
dedor de milloacuten y medio de reacciones adversas a los
medicamentos que se podriacutean haber prevenido con
la consiguiente repercusioacuten en la salud de los afecta‐
dos y en el sistema nacional de salud Por esta razoacuten
formar a los profesionales cliacutenicos y facilitar su acce‐
so a informacioacuten farmacogeneacutetica contribuye de for‐
ma significativa a mejorar la toma de decisiones so‐
bre el tratamiento de los pacientes
ldquoNuestros resultados estaacuten creando una diferencia
en el cuidado a los pacientesrdquo indica Matthew So‐
rrentino coautor del trabajo y profesor de medicina
en la Universidad de Chicago ldquoEstoy familiarizado
con las variaciones comunes en la respuesta a los faacuter‐
macos pero como la mayoriacutea de los meacutedicos de mi
especialidad tengo limitado conocimiento de la far‐
macogenoacutemica que hay detraacutes o de la capacidad de
esta informacioacuten para predecir un problemardquo
En la actualidad se dispone de una gran cantidad de
informacioacuten farmacogeneacutetica Herramientas como la
paacutegina PharmGKB recogen en detalle los resultados
de las publicaciones cientiacuteficas en las que se describe
coacutemo la variacioacuten geneacutetica entre individuos contribu‐
ye a provocar diferencias en las reacciones a los faacuter‐
macos y ofrecen recomendaciones para la interpreta‐
cioacuten e implementacioacuten cliacutenica de esa informacioacuten
El trabajo de OrsquoDonnell y colaboradores muestra el
potencial de tener en cuenta la variabilidad geneacutetica
a la hora de determinar el tratamiento oacuteptimo para
un paciente el contexto de la cardiologiacutea Los autores
concluyen su trabajo apuntando cuando se conside‐
ran los cientos de millones de prescripciones de faacuter‐
macos cardiovasculares que se realizan anualmente
la frecuencia de reacciones adversas a faacutermacos y los
niveles variables de respuesta a los mismos el im‐
pacto de la informacioacuten farmacogenoacutemica es prodi‐
gioso
Referencia Kaufman AL et al Evidence for Clinical
Implementation of Pharmacogenomics in Cardiac
Drugs Mayo Clin Proc 2015 Jun90(6)716‐29 doi
101016jmayocp201503016
Fuentes httpwwwnewswisecomarticles
available‐genetic‐data‐could‐help‐doctors‐make‐
better‐use‐of‐cardiovascular‐drugs
httpswwwpharmgkborgindexjsp
Estructura molecular de la warfarina
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Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de tratamiento
Frente a las biopsias tradicionales el anaacutelisis de ADN
tumoral circulante metodologiacutea en la que se basan
las comuacutenmente denominadas biopsias liacutequidas per‐
mite obtener una visioacuten maacutes dinaacutemica del caacutencer y
de la evolucioacuten de las poblaciones celulares que lo
causan Una de sus ventajas es el hecho de poder
monitorizar el progreso o retroceso de la enferme‐
dad sin recurrir a la toma de frecuentes biopsias de
los pacientes mejorando asiacute su calidad de vida
Un trabajo dirigido por la Universidad de Turin ha
analizado biopsias liacutequidas consecutivas de pacientes
con caacutencer colorrectal en tratamiento con anticuer‐
pos para EGFR (receptor del factor de crecimiento
epideacutermico) y caracterizado la emergencia y caiacuteda de
las poblaciones celulares portadoras de mutaciones
en genes implicados en caacutencer Los resultados mues‐
tran que en los pacientes que muestran resistencia a
la terapia de bloqueo de EGFR se produce la apari‐
cioacuten de mutaciones en otros genes relacionados con
el caacutencer y que la dinaacutemica de aparicioacuten de estas mu‐
taciones se ve modificada seguacuten el reacutegimen terapeacuteu‐
tico informacioacuten que podriacutea utilizarse para estable‐
cer rutinas de tratamiento adaptadas para los pa‐
cientes
En primer lugar los investigadores estudiaron queacute
mecanismos moleculares intervienen en la resisten‐
cia al tratamiento con anticuerpos frente a EGFR
Tras comprobar mediante PCR digital que se podiacutea
estimar el estado mutacional del tejido a partir del
anaacutelisis del ADN tumoral circulante se secuenciaron
226 genes seleccionados por su implicacioacuten en caacuten‐
cer en muestras de plasma obtenidas de pacientes en
los que dicho tratamiento no habiacutea mostrado resulta‐
dos A continuacioacuten el equipo analizoacute el ADN tumo‐
ral circulante de pacientes que habiacutean respondido
inicialmente a la terapia anti‐EGFR pero en los que la
enfermedad habiacutea progresado posteriormente para
asiacute determinar las causas moleculares de la resisten‐
cia adquirida o secundaria Entre los diferentes genes
para los que se identificaron mutaciones en las mues‐
tras de pacientes con resistencia al tratamiento des‐
tacaron ERBB2 en el caso de la resistencia primaria y
KRAS en el caso de la adquirida
Conforme a lo observado en estudios previos los
investigadores encontraron que durante el trata‐
miento con inhibidores de EGFR se produce una
emergencia de las poblaciones celulares tumorales
con mutaciones en el gen KRAS y que al detener la
terapia estas poblaciones disminuyen de nuevo Es‐
tos resultados indican los autores muestran que el
genoma de las ceacutelulas del caacutencer colorrectal se adap‐
ta seguacuten el reacutegimen de tratamiento reflejando pro‐
bablemente procesos de competencia entre las dife‐
rentes poblaciones que componen el tumor Ade‐
maacutes proporcionan evidencias moleculares de que
volver a desafiar a las ceacutelulas tumorales con terapia
anti‐EGFR en los pacientes que mostraron benefi‐
cios al inicio del tratamiento puede resultar efectivo
en tanto podriacutea actuar como mecanismo de seleccioacuten
para algunas poblaciones de ceacutelulas tumorales
Adenocarcinoma de coloacuten metastaacutesico en noacutedulo linfaacutetico Imagen Ed Uth‐
man (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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Uacutenicamente un 20 de los pacientes que reciben
tratamiento de bloqueo de EGFR responde de mane‐
ra favorable Los resultados del trabajo muestran que
el anaacutelisis de ADN tumoral circulante permite la iden‐
tificacioacuten de alteraciones geneacuteticas relacionadas con
la resistencia al tratamiento con anticuerpos frente a
EGFR y ofrece una imagen actualizada de la hetero‐
geneidad geneacutetica del caacutencer en el momento del
anaacutelisis Por tanto las biopsias liacutequidas podriacutean cons‐
tituir un meacutetodo conveniente para monitorizar la re‐
sistencia primaria al tratamiento con EGFR debida a
la heterogeneidad del tumor o la resistencia adquiri‐
da Conocer la composicioacuten del caacutencer es criacutetico para
poder tomar decisiones informadas sobre el trata‐
miento maacutes oacuteptimo para el paciente La evolucioacuten y
dinaacutemica de las poblaciones tumorales observadas
en el estudio apuntan a nuevas posibilidades tera‐
peacuteuticas para los pacientes
Referencia Siravegna G et al Clonal evolution and
resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal
cancer patients Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3870
Ceacutelulas tumorales circulantes Imagen Universidad
de Granada
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Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo
Los genes de respuesta temprana son los primeros
genes en expresarse en una neurona tras la recepcioacuten
de un impulso nervioso Asiacute la activacioacuten de estos
genes resulta criacutetica para el correcto funcionamiento
de las ceacutelulas nerviosas la plasticidad de las sinapsis
ndash puntos de contacto entre las neuronas o entre neu‐
ronas y otros tipos celulares especializados a traveacutes
de los cuales se transmite informacioacuten ndash y en uacuteltima
instancia los procesos de aprendizaje y memoria
Un estudio dirigido por el Massachusetts Institute of
Technology (MIT) revela que la raacutepida e intensa ex‐
presioacuten de los genes neuronales de respuesta tem‐
prana que tiene lugar tras la estimulacioacuten nerviosa es
debida a que la actividad neuronal induce la forma‐
cioacuten de roturas en el ADN en las regiones promotoras
de estos genes para favorecer su expresioacuten
Mediante teacutecnicas moleculares y secuenciacioacuten masi‐
va los investigadores observaron que la estimulacioacuten
de la actividad neuronal activa la formacioacuten de rotu‐
ras de doble cadena en regiones concretas del ADN
reguladoras de la expresioacuten de un conjunto de genes
de respuesta temprana Estas regiones se caracteri‐
zan por la elevada presencia de sitios de unioacuten a la
proteiacutena CTCF capaz de formar bucles en la moleacutecu‐
la del ADN encargados de dirigir la interaccioacuten entre
diferentes regiones reguladoras de los genes Ade‐
maacutes la enzima topoisomerasa IIβ ndash una de las encar‐
gadas de modificar la topologiacutea o conformacioacuten del
ADN ndash es necesaria para la creacioacuten de los puntos de
rotura dependientes de actividad nerviosa La infor‐
macioacuten obtenida sugiere que los puntos de rotura en
el ADN y la expresioacuten geacutenica que se produce como
consecuencia se inician probablemente en respuesta
a las restricciones topoloacutegicas marcadas por la pre‐
sencia de CTCF que impiden el reclutamiento de los
elementos reguladores hacia las regiones activadoras
de la expresioacuten Seguacuten el modelo propuesto la topoi‐
somerasa IIβ contribuye a liberar las restricciones
topoloacutegicas y una vez activados los genes de expre‐
sioacuten temprana se inicia el programa de expresioacuten
geacutenico en la ceacutelula nerviosa necesario para que se
produzcan los cambios en las sinapsis asociados a las
diferentes funciones nerviosas
Dada la relevancia de la formacioacuten de los puntos de
rotura en el ADN que dependen de la actividad ner‐
viosa sobre la regulacioacuten de la expresioacuten de genes
necesarios para las funciones de las neuronas los
investigadores apuntan que los resultados obtenidos
en el trabajo tienen importantes implicaciones fisio‐
loacutegicas y patoloacutegicas La primera cuestioacuten al respecto
es si la rotura del ADN de doble cadena producida de
forma erroacutenea o no reparada puede contribuir al
desarrollo de patologiacuteas neuroloacutegicas Del mismo
modo si con la edad o debido a otros problemas pa‐
toloacutegicos disminuye la capacidad de reparacioacuten del
ADN esto podriacutea afectar seriamente a las funciones
nerviosas
ldquoCuando somos joacutevenes nuestros cerebros crean
roturas en el ADN seguacuten aprendemos nuevas cosas
pero nuestras ceacutelulas se encuentran a su maacutexima ca‐
pacidad de hacer esto y pueden reparar raacutepidamen‐
Tejido cerebral mostrando axones y dendritas de las neuronas en azul Ima‐
gen Jason Snyder (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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te el dantildeo para mantener la funcionalidad del siste‐
mardquo indica Li‐Huei Tsai director del Instituto Pico‐
wer de Aprendizaje y Memoria del MIT ldquoSin embar‐
go durante el envejecimiento y particularmente con
algunas condiciones geneacuteticas la eficiencia del siste‐
ma de reparacioacuten del ADN estaacute comprometida lle‐
vando a la acumulacioacuten de dantildeos y bajo nuestro
punto de vista esto podriacutea ser muy perjudicialrdquo
El siguiente objetivo de los investigadores seraacute deter‐
minar coacutemo se alteran los sistemas de reparacioacuten del
ADN con la edad y coacutemo esto compromete la capaci‐
dad de las ceacutelulas para hacer frente a la continuada
produccioacuten y reparacioacuten de los puntos de rotura en el
ADN
Los resultados del trabajo unidos a otros recientes
estudios en los que se demostraba coacutemo las neuro‐
nas alteran constantemente su ADN en respuesta o
para regular la actividad sinaacuteptica evidencian que el
ADN de las ceacutelulas nerviosas es maacutes dinaacutemico de lo
que se pensaba y que la capacidad de reparacioacuten de
las modificaciones del ADN que llevan a cabo las ceacute‐
lulas nerviosas para realizar sus funciones es criacutetica
para el correcto funcionamiento de los circuitos neu‐
ronales
Referencia Madabhushi R et al Activity‐Induced
DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early‐
Response Genes Cell 2015 Jun 3 pii S0092‐8674(15)
00622‐4 doi 101016jcell201505032
Fuente httpnewsofficemitedu2015dna‐
breakage‐learning‐age‐related‐damage‐0604
Sinapsis Imagen National Institute on Aging
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Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales
Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan
lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria
contenida en la secuencia del ADN de los padres a la
futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten
epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐
quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de
los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐
teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐
ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores
El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐
les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐
nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos
del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa
del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes
tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las
goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐
mordiales con capacidad para generar los futuros
oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas
germinales se dividen por meiosis generando los
oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la
pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐
permatozoides
Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐
luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas
germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten
epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la
evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves
en el desarrollo de los seres humanos
Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐
cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐
vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐
dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica
implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐
rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐
implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se
produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten
epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐
nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐
tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse
y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim
Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser
reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐
formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del
recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro
de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐
cluye el investigador
Los investigadores observaron resistencia a la repro‐
gramacioacuten en algunas regiones del genoma
(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐
ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐
geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos
Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐
nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten
con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐
des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple
por lo que los investigadores plantean que dichas
modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser
beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad
y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se
obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia
del ADN
Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30
(httpcreativecommonsorglicensesby30)]
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En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
Referencias
von Meyenn F Reik W Forget the Parents Epigenetic
Reprogramming in Human Germ Cells Cell 2015 Jun
4161(6)1248‐51 doi 101016jcell201505039
Tang WW et al A Unique Gene Regulatory Network
Resets the Human Germline Epigenome for Develop‐
ment Cell 2015 Jun 4161(6)1453‐67 doi101016
jcell201504053
Guo F et al The Transcriptome and DNA Methylome
Landscapes of Human Primordial Germ Cells Cell
2015 Jun 4161(6)1437‐52 doi 101016
jcell201505015
Gkountela S et al DNA Demethylation Dynamics in
the Human Prenatal Germline Cell 2015 Jun 4161
(6)1425‐36 doi 101016jcell201505012
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
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Coacutedigo epigeneacutetico
Imagen National Institute of General Medical Sciences
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
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36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
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Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
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Las ceacutelulas durmientes del caacutencer pueden activarse deacutecadas maacutes tarde
En los uacuteltimos antildeos la tasa de supervivencia de las
leucemias infantiles maacutes comunes ha aumentado
significativamente Sin embargo algunos pacientes
desarrollan de nuevo la misma enfermedad antildeos e
incluso deacutecadas maacutes tarde aun cuando los propios
meacutedicos ya la daban por curada Un reciente estudio
dirigido por el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer
de Reino Unido indica que esta recurrencia tardiacutea de
la enfermedad podriacutea deberse a que algunas de las
ceacutelulas madre tumorales escapan a los tratamientos
contra el caacutencer adoptando un estado durmiente o
quiescente tras el que pueden reactivarse antildeos des‐
pueacutes e iniciar de nuevo el proceso canceroso
Los investigadores evaluaron el caso concreto de un
paciente diagnosticado con leucemia linfociacutetica agu‐
da a los cuatro antildeos y considerado como curado tras
diversos tratamientos entre los que se incluiacutean qui‐
mioterapia y un trasplante de meacutedula oacutesea Veinte
antildeos despueacutes el paciente fue diagnosticado de nue‐
vo con leucemia linfociacutetica aguda El anaacutelisis del ADN
de las muestras del paciente extraiacutedas durante el
diagnoacutestico inicial la remisioacuten y recaiacuteda de la enfer‐
medad mostroacute que los clones celulares obtenidos en
el momento del diagnoacutestico y la recaiacuteda compartiacutean
la misma fusioacuten de los genes BRC y ABL1 apuntando
a que las ceacutelulas causantes de la recaiacuteda descienden
del clon fundador original Ademaacutes ante el perfil mu‐
tacional de los clones celulares del paciente los in‐
vestigadores interpretaron que las ceacutelulas durmien‐
tes que habiacutean sobrevivido al largo periodo transcu‐
rrido desde el diagnoacutestico a la recaiacuteda derivaban de
las ceacutelulas madre de una poblacioacuten celular presente
en el momento del diagnoacutestico Esta poblacioacuten origi‐
nal de frecuencia muy baja conteniacutea la fusioacuten BRC‐
ABL1 pero no los otros cambios geneacuteticos detecta‐
dos en la recaiacuteda y las ceacutelulas se habriacutean mantenido
aletargadas en dicho estado precanceroso Puesto
que la quimioterapia tradicional ataca principalmen‐
te a las ceacutelulas que proliferan raacutepidamente estas ceacute‐
lulas de crecimiento maacutes lento habiacutean permanecido
ldquoescondidasrdquo durante ese tiempo y la adquisicioacuten de
nuevas mutaciones era lo que en cierto modo las
habiacutea activado deacutecadas despueacutes
ldquoSiempre hemos sabido que en contadas ocasiones
puede producirse una recaiacuteda en la leucemia cuando
eacutesta parece estar curada pero lo que nos faltaba es la
firme evidencia de que las ceacutelulas del caacutencer pueden
descansar durmientes durante largos periodos de
tiempordquo indica Mel Greaves liacuteder del trabajo y direc‐
tor del Centro para la Evolucioacuten y Caacutencer en el Insti‐
tuto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoNuestro estudio
muestra un linaje geneacutetico comuacuten que conecta la
leucemia original y la recaiacuteda de la enfermedad deacuteca‐
das despueacutes Proporciona importantes evidencias de
la evolucioacuten del caacutencer en accioacuten con ceacutelulas del caacuten‐
Ceacutelulas B en leucemia linfociacutetica croacutenica Imagen The Armed Forces Institute
of Pathology (AFIP)
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6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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cer capaces de mantenerse durmientes para evitar el
tratamiento que acumulan nuevas mutaciones capa‐
ces de dirigir un nuevo ataquerdquo
La adopcioacuten de un estado durmiente comentan los
autores no es una estrategia de supervivencia exclu‐
siva de las ceacutelulas madre del caacutencer Las ceacutelulas ma‐
dre sanguiacuteneas tambieacuten fluctuacutean entre fases de proli‐
feracioacuten y quiescencia durante su ciclo e incluso las
bacterias pueden adoptar un comportamiento basal
en condiciones de estreacutes De este modo la capacidad
de las ceacutelulas madre del caacutencer de entrar en un esta‐
do quiescente podriacutea ser considerada como una he‐
rencia evolutiva de los mecanismos de proteccioacuten de
las ceacutelulas madre en general
Los resultados del trabajo que no podriacutean haberse
obtenido sin la existencia del material bioloacutegico ar‐
chivado del paciente y el anaacutelisis genoacutemico de las
poblaciones celulares del paciente plantean tambieacuten
soluciones terapeacuteuticas frente a las ceacutelulas durmien‐
tes del caacutencer Aunque ciertamente los casos como
el descrito en el trabajo son extremadamente raros
los investigadores confiacutean que en el futuro sea posi‐
ble acelerar el crecimiento de estas poblaciones pre‐
cancerosas para aumentar la efectividad de la qui‐
mioterapia y minimizar las posibles recaiacutedas
Referencia Ford AM et al Protracted dormancy of
pre‐leukaemic stem cells Leukemia 2015 May 28
doi 101038leu2015132
Fuente httpwwwicracuknews‐archivesleeping‐
cancer‐cells‐can‐wake‐up‐after‐decades
El pasado martes concluiacutea el Congreso Anual de la
Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica (ASCO en
sus siglas en ingleacutes) Celebrado en Chicago este antildeo
el tema principal de la cita anual a la que acuden pro‐
fesionales de la oncologiacutea de todo el mundo consistiacutea
en la Innovacioacuten y la Transferencia del Conocimiento
hacia el Aprendizaje y la Aplicacioacuten Cliacutenica
Entre las muacuteltiples contribuciones cientiacuteficas al con‐
greso la Sociedad ASCO presentoacute el primer ensayo
cliacutenico en el que se ofreceraacute a los pacientes con caacuten‐
cer avanzado que son portadores de variantes genoacute‐
micas susceptibles de convertirse en dianas terapeacuteu‐
ticas el acceso a faacutermacos dirigidos a su perfil genoacute‐
mico concreto
Con la creciente identificacioacuten de nuevas dianas mo‐
leculares para el tratamiento farmacoloacutegico del caacuten‐
cer asiacute como de perfiles geneacuteticos indicadores de
una mejor o peor respuesta o pronoacutestico de la enfer‐
medad la informacioacuten genoacutemica disponible de los
pacientes oncoloacutegicos es cada vez maacutes amplia Sin
embargo en la praacutectica sigue sin ser posible probar
todos los faacutermacos disponibles en cada paciente o
tipo de caacutencer La idea en la que se basa el estudio
TAPUR ndash Agente Dirigido y Registro de Perfiles Utili‐
zados en sus siglas en ingleacutes ndash es que un faacutermaco
dirigido a una diana molecular concreta que muestra
efectividad en los pacientes con una variante genoacute‐
mica o biomarcador determinado podriacutea ser igual‐
mente efectivo en otro paciente con las misma va‐
riante independientemente del tipo de caacutencer
Los objetivos principales del estudio son describir la
eficacia antitumoral y toxicidad de faacutermacos dirigi‐
dos a variantes geneacuteticas que ya estaacuten disponibles
comercialmente en la actualidad en pacientes con
diversos tipos de caacutencer facilitar el acceso a estos
faacutermacos por parte de los pacientes y crear un regis‐
tro con la informacioacuten cliacutenica y genoacutemica obtenida
destinado a facilitar la toma de decisiones terapeacuteuti‐
cas en los futuros pacientes
La genoacutemica protagoniza los futuros ensayos cliacutenicos en oncologiacutea
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Caduceo con la doble heacutelice de ADN integrando los conceptos de
Medicina y Geneacutetica como una unidad Imagen Office of Biological
and Environmental Research of the US Department of Energy Office of
Science
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8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Los pacientes que podraacuten ser incluidos en el estudio
incluyen a aquellos con tumores soacutelidos en estadiacuteo
avanzado mieloma muacuteltiple o linfoma de ceacutelulas B
no Hodgkin que no responden a los tratamientos
habituales contra el caacutencer o para los que no hay un
tratamiento disponible En el caso de que un pacien‐
te cumpla con los criterios de inclusioacuten para el estu‐
dio su meacutedico responsable podraacute seleccionar un faacuter‐
maco de los disponibles que esteacute dirigido a la varian‐
te genoacutemica identificada en el tumor del paciente
Una vez iniciado el tratamiento el paciente seraacute mo‐
nitorizado y la informacioacuten cliacutenica relevante recogi‐
da
ldquoA menudo los oncoacutelogos utilizan terapias aprobadas
para una indicacioacuten especiacutefica del caacutencer para tratar
personas con otros tipos de caacutencer avanzado pero
raramente aprendemos de esa experiencia para be‐
neficiar a otros pacientesrdquo indica Peter Paul Yu pre‐
sidente de la ASCO ldquoTAPUR documentaraacute la expe‐
riencia del mundo real de los pacientes que reciban
faacutermacos anti‐caacutencer dirigidos disponibles comercial‐
mente y describiraacute la efectividad y efectos secunda‐
rios de una serie de agentes disponiblesrdquo
Para poder hacer efectivo un ensayo cliacutenico tan am‐
bicioso el proyecto incorporaraacute la participacioacuten y co‐
laboracioacuten de pacientes oncoacutelogos especialistas en
genoacutemica diversos comiteacutes de la ASCO y empresas
farmaceacuteuticas dispuestas a proporcionar de forma
gratuita los faacutermacos
ldquoEstamos haciendo uso de la capacidad uacutenica de la
ASCO para juntar un grupo diverso de colaboradores
con el fin de llevar a cabo algo que no ha sido hecho
anteriormente todo ello al mismo tiempo que sim‐
plificamos el acceso a muacuteltiples tratamientos contra
el caacutencer a lo largo de muchos tipos de tumoresrdquo
indica Richard L Schilsky director meacutedico en la AS‐
CO ldquoQuizaacutes incluso maacutes importante TAPUR involu‐
craraacute a programas de investigacioacuten basados en la
comunidad donde la mayoriacutea de los pacientes de
caacutencer reciben tratamiento y proporcionaraacute educa‐
cioacuten y apoyo a la comunidad de oncoacutelogos para ayu‐
Imagen National Human Genome Research Institute
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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darlos a interpretar las complejas pruebas genoacutemi‐
casrdquo
Enfocar el tratamiento de los pacientes con caacutencer
hacia la informacioacuten genoacutemica y no hacia la anato‐
miacutea o localizacioacuten del tumor supone una nueva apro‐
ximacioacuten para los ensayos cliacutenicos asiacute como un paso
hacia adelante en el camino de la medicina personali‐
zada de los pacientes con caacutencer El estudio TAPUR
no seraacute el uacutenico otro ensayo el NCI‐MATCH investi‐
garaacute tambieacuten si las terapias dirigidas a pacientes con
tumores con mutaciones en genes especiacuteficos son
efectivas independientemente del tipo de caacutencer
NCI‐MATCH incorporaraacute maacutes de 20 faacutermacos o com‐
binaciones de faacutermacos dirigidas a mutaciones con‐
cretas en tumores En una primera fase del estudio
se obtendraacute el ADN de muestras de los tumores de
los pacientes participantes y se evaluaraacute la presencia
de variantes moleculares concretas implicadas en el
crecimiento del tumor o la posible respuesta a los
faacutermacos estudiados En caso de identificar dichas
variantes los pacientes seraacuten tratados con el faacutermaco
en cuestioacuten hasta que el tumor se reduzca o perma‐
nezca estable ldquoAdemaacutes de explorar los aspectos maacutes
fundamentales de la biologiacutea y terapia del caacutencer
este ensayo proporcionaraacute anaacutelisis molecular de uacutelti‐
ma generacioacuten y una amplia cartera de regiacutemenes de
tratamiento terapeacuteutico dirigido para los pacientes
que son tratados en consultas grandes o pequentildeas de
oncologiacuteardquo indica Keith T Flaherty uno de los direc‐
tores del estudio y oncoacutelogo en el Hospital General
de Massachusetts
Fuentes
ASCO Launches First‐ever Clinical Trial Aims to Learn
from Patients with Advanced Cancer Who Lack Stan‐
dard Treatment Options httpwwwascoorgpress‐
centerasco‐launches‐first‐ever‐clinical‐trial‐aims‐
learn‐patients‐advanced‐cancer‐who‐lack
TAPUR Study httpwwwascoorgpractice‐
researchtargeted‐agent‐and‐profiling‐utilization‐
registry‐study
ASCO 2015 NCI‐MATCH Trial Links Targeted Drugs to
Genetic Abnormalities httpwwwascopostcom
ViewNewsaspxnid=29591
Schilsky RL Implementing personalized cancer care
Nat Rev Clin Oncol 2014 Jul11(7)432‐8 doi
101038nrclinonc201454
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Diferencias geneacuteticas en el caacutencer colorrectal seguacuten la edad en los pacientes
A pesar de que la incidencia del caacutencer colorrectal es
mucho menor en las personas maacutes joacutevenes el nuacuteme‐
ro de pacientes menores de 50 antildeos con este tipo de
caacutencer estaacute aumentando Un estudio de la Universi‐
dad de Colorado presentado en el recientemente
celebrado Congreso de la Sociedad Americana de
Oncologiacutea Cliacutenica sugiere que el caacutencer colorrectal
de los pacientes de mayor edad presenta diferencias
geneacuteticas con el observado en los pacientes joacutevenes
lo que podriacutea tener implicaciones importantes a la
hora de definir los tratamientos maacutes adecuados para
este tipo de caacutencer seguacuten la edad del paciente
Los investigadores secuenciaron el ARN de muestras
extraiacutedas de los tumores colorrectales de cinco pa‐
cientes menores de 35 antildeos y seis pacientes mayores
de 70 antildeos grupos situados a ambos extremos del
rango de edad Tras analizar maacutes de 45 millones de
lecturas de secuencias los investigadores observaron
que en el caso de los pacientes maacutes joacutevenes se produ‐
ce un enriquecimiento en genes implicados en el me‐
tabolismo de faacutermacos como el gen que codifica pa‐
ra el citocromo P450 o los genes relacionados con el
metabolismo y excrecioacuten del irinotecan o 5‐
fluorouracilo Otras rutas destacadas en los pacientes
maacutes joacutevenes fueron la ruta de sentildealizacioacuten de PPAR
(receptor activado de proliferacioacuten de peroxisomas) y
la del IGF‐1R (receptor del factor de crecimiento de la
insulina 1) Este uacuteltimo dato es especialmente in‐
teresante debido a que estudios previos muestran
que la mayor parte de los cultivos celulares derivados
de tumores que resultaron sensibles al tratamiento
con inhibidores de IGF‐1R habiacutean sido realizados con
muestras de pacientes de menor edad
Todd Pitts instructor de investigacioacuten en el Centro
del Caacutencer de la Universidad de Colorado y director
del trabajo indica que la quimioterapia desafiacutea a las
ceacutelulas del caacutencer y es posible que las personas maacutes
joacutevenes metabolicen estos tratamientos de forma
diferente a los pacientes de mayor edad Aunque de
momento es todaviacutea una hipoacutetesis por confirmar
esto podriacutea explicar por queacute los tratamientos quimio‐
terapeacuteuticos tradicionales pueden ser menos efecti‐
vos para los pacientes maacutes joacutevenes con caacutencer colo‐
rrectal metastaacutesico para los que diferentes estudios
previos muestran que el caacutencer se presenta de forma
maacutes agresiva El siguiente paso del equipo de Pitts
seraacute confirmar los resultados preliminares en una
muestra de mayo tamantildeo Si se consiguen evidencias
del papel de PPAR y IGF1R en el desarrollo y avance
del caacutencer colorrectal en los pacientes joacutevenes se
podraacuten plantear posibles aproximaciones terapeacuteuti‐
cas especiacuteficas para este grupo concreto de pacien‐
tes
Referencia Pitts TM et al Emerging transcriptional
landscape and putative therapeutic strategies in young
patients with metastatic colorectal cancer (CRC) J Clin
Oncol 33 2015 (suppl abstr e14627) http
abstractsascoorg156AbstView_156_150460html
Fuente
httpwwwcoloradocancerblogsorgstudy‐shows‐
colorectal‐cancer‐genetically‐different‐in‐older‐and‐
younger‐patients
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La produccioacuten masiva de una familia de microARNs activa la muerte de las ceacutelulas productoras de insulina en la diabetes
A nivel mundial la diabetes afecta a cerca de 350 mi‐
llones de personas Ya sea diabetes de tipo 1 en la
que el paacutencreas no produce suficiente insulina o dia‐
betes de tipo 2 en la que la insulina siacute es producida
pero el organismo es incapaz de utilizarla el resulta‐
do final es el mismo los niveles de glucosa en sangre
no son regulados de forma adecuada y su alteracioacuten
da lugar a dantildeos en diferentes sistemas del organis‐
mo
Un rasgo comuacuten para ambos tipos de diabetes es la
muerte de las ceacutelulas productoras de insulina las ceacute‐
lulas beta‐pancreaacuteticas Diferentes mecanismos ndash
inflamacioacuten dantildeo del ADN estreacutes oxidativo ndash han
sido relacionados con la muerte de las ceacutelulas beta‐
pancreaacuteticas sin embargo a nivel molecular este
proceso no ha sido descrito en profundidad
Un reciente estudio dirigido por el Instituto Suizo de
Tecnologiacutea acaba de revelar que la familia de micro‐
ARNs miR‐200 interviene de forma activa en el meta‐
bolismo y regulacioacuten de la apoptosis de las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas Especiacuteficamente la produccioacuten
masiva de los microARNs de dicha familia induce la
muerte de las ceacutelulas productoras de insulina
Estudios previos habiacutean mostrado ya que los miem‐
bros de la familia miR‐200 se expresan en las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas y que contribuyen a su apoptosis
en respuesta al estreacutes oxidativo Sin embargo no
existiacutean evidencias de su papel in vivo A traveacutes de
diferentes modelos geneacuteticos y farmacoloacutegicos en
ratoacuten los investigadores encontraron que la expre‐
sioacuten de la familia miR‐200 se eleva en las ceacutelulas pro‐
ductoras de insulina de los animales diabeacuteticos Y lo
que es maacutes su sobreexpresioacuten induce la muerte de
las ceacutelulas beta‐pancreaacuteticas asiacute como la aparicioacuten
de diabetes del tipo 2 Confirmando estos resultados
la eliminacioacuten de los miR‐200 reduce la apoptosis de
las ceacutelulas productoras de insulina y mejora los siacutento‐
mas de la diabetes
El grupo de investigadores dirigido por Markus
Stoffel ya habiacutea identificado recientemente diversos
microARNs relacionados con la funcioacuten de las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas una familia de microARNs nece‐
saria para la divisioacuten de este tipo celular en respuesta
a la necesidad de insulina y otra implicada en la can‐
tidad de insulina que se produce ldquoAhora hemos esta‐
blecido que una tercera familia miR‐200 es respon‐
sable de la vida y muerte de las ceacutelulas betardquo indica
Stoffel
Los microARN son pequentildeas moleacuteculas de ARN no
codificante es decir ARN que no es traducido en pro‐
teiacutenas cuya participacioacuten en los procesos bioloacutegicos
no ha hecho maacutes que empezar a ser desvelada Divi‐
didos en familias seguacuten su secuencia o estructura
estas moleacuteculas regulan la expresioacuten de genes impli‐
cados en el sistema inmune enfermedades neurode‐
generativas desarrollo embrionario y caacutencer entre
otros La identificacioacuten del papel de la familia miR‐
200 en la aparicioacuten de diabetes asiacute como la ruta mo‐
lecular en la que participa no soacutelo ampliacutea el nuacutemero
Islote pancreaacutetico Las ceacutelulas que producen insulina aparecen en verde
Imagen Masur [CC‐BY‐25 (httpcreativecommonsorglicensesby25)]
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de procesos en los que intervienen los microARNs
sino que tambieacuten ofrece una viacutea farmacoloacutegica para
el tratamiento de la diabetes La inhibicioacuten de la acti‐
vidad de los miR‐200 concluyen los investigadores
podriacutea convertirse en una estrategia farmacoloacutegica
potencial para promover la supervivencia de las ceacutelu‐
las beta‐pancreaacuteticas
Referencia Belgardt BF et al The microRNA‐200
family regulates pancreatic beta cell survival in type 2
diabetes Nat Med 2015 May 18 doi 101038
nm3862
Fuente httpswwwethzchennews‐and‐events
eth‐newsnews201505life‐and‐death‐of‐beta‐
cellshtml
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Mutaciones en el gen ATF6 producen un tipo de ceguera a los colores
La acromatopsia es un desorden hereditario de la
visioacuten caracterizado por la reduccioacuten de la agudeza
visual fotofobia ceguera total o parcial a los colores
y movimiento involuntario de los ojos La acroma‐
topsia se produce como consecuencia de la falta de
funcioacuten de los conos ceacutelulas fotorreceptoras locali‐
zadas en la retina encargadas entre otras funciones
de proporcionar informacioacuten sobre la percepcioacuten de
los colores
Un estudio de la Universidad de Columbia acaba de
publicar que aproximadamente un 1 de los casos de
acromatopsia se producen como consecuencia de
mutaciones en el gen ATF6 (activating transcription factor 6)
Hasta el momento se habiacutean descrito cinco genes
implicados en el desarrollo de la acromatopsia todos
ellos codificantes de componentes de la cascada se‐
ntildealizadora responsable de transmitir la informacioacuten
recibida por los conos Sin embargo el caso de ATF6
es llamativo debido a que se trata de un gen que se
expresa de forma ubicua en una amplia variedad de
tejidos y no obstante la presencia de mutaciones
funcionales en el gen afecta uacutenicamente a la retina
concretamente al desarrollo de la foacutevea y funcioacuten de
los conos
Los investigadores iniciaron el estudio con una fami‐
lia en la que los tres hijos se encontraban afectados
de acromatopsia Mediante anaacutelisis de haplotipos
(combinaciones de marcadores geneacuteticos en un mis‐
mo cromosoma) consiguieron acotar posibles regio‐
nes cromosoacutemicas donde se localizara el gen respon‐
sable de la enfermedad Posteriormente combinan‐
do el mapeo por homocigosidad con la secuenciacioacuten
de exomas completos el equipo pudo identificar un
cambio en el gen ATF6 en homocigosis (presente en
las dos copias del gen) en los nintildeos afectados Dicho
cambio se encontraba en una posicioacuten de la proteiacutena
importante para su funcioacuten Para confirmar el posible
papel de ATF6 en relacioacuten a la acromatopsia los in‐
vestigadores secuenciaron el exoma y rastrearon el
gen ATF6 en 300 pacientes maacutes encontrando que 15
de ellos pertenecientes a 9 familias diferentes eran
homocigotos para mutaciones en el gen ATF6
ATF6 codifica para un factor de transcripcioacuten encar‐
gado de la regulacioacuten de la respuesta a la presencia
de proteiacutenas no plegadas un mecanismo de respues‐
ta de la ceacutelula al estreacutes derivado de la acumulacioacuten de
proteiacutenas no plegadas correctamente o sin plegar en
el lumen del retiacuteculo endoplasmaacutetico donde se van
produciendo El anaacutelisis funcional de las mutaciones
en el gen ATF6 en ceacutelulas obtenidas de la piel de al‐
gunos de los pacientes reveloacute que efectivamente las
mutaciones alteran la funcioacuten de ATF6 e interfieren
Esquema de la retina de Santiago Ramoacuten y Cajal
Imagen Instituto Cajal CSIC Madrid
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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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con la ruta molecular que activa las respuestas de la
ceacutelula ante la presencia anoacutemala de proteiacutenas sin ple‐
gar Ademaacutes la observacioacuten de las caracteriacutesticas
cliacutenicas de los pacientes indica que el papel de ATF6
no se limita a la ruta de transmisioacuten de la informacioacuten
visual en los conos sino que tambieacuten interviene en el
desarrollo de la foacutevea
ldquoEn tanto secuenciamos maacutes y maacutes pacientes con
acromatopsia probablemente identificaremos otros
genes indica Stephen Tsang uno de los directores
del estudio ldquoCreo que la leccioacuten importante de este
estudio es que demuestra coacutemo las tecnologiacuteas avan‐
zadas estaacuten acercando la medicina de precisioacuten al
campo de la oftalmologiacutea Ciertas enfermedades
pueden parecer la misma en funcioacuten del diagnoacutestico
cliacutenico pero estamos encontrando que cada paciente
es un poco diferente y podriacutea beneficiarse de una
aproximacioacuten personalizada al tratamientordquo
Los resultados del trabajo apuntan tambieacuten a posi‐
bles tratamientos para los pacientes con acromatop‐
sia causada por mutaciones en el gen ATF6 Los in‐
vestigadores consideran que los conos fotorrecepto‐
res de estos pacientes no estaacuten dantildeados de forma
permanente y que podriacutean regenerarse actuando
sobre la ruta que regula ATF6 ldquoDiversos faacutermacos
que activan esta ruta han sido ya aprobados por la
FDA para otras condiciones y podriacutean beneficiar po‐
tencialmente a los pacientes con acromatopsiardquo ha
manifestado Tsang
Referencia Kohl S et al Mutations in the unfolded
protein response regulator ATF6 cause the cone dys‐
function disorder achromatopsia Nat Genet 2015 Jun
1 doi 101038ng3319
Fuente httpnewsroomcumccolumbiaedu
blog20150601new‐color‐blindness‐cause‐
identified
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute National Institutes of Health EEUU
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Los nuevos mapas epigenoacutemicos individuales de tejidos y oacuterganos del cuerpo humano revelan un tipo de metilacioacuten poco frecuente
Todas las ceacutelulas somaacuteticas de un organismo contie‐
nen el mismo genoma Sin embargo cada tipo celu‐
lar puede presentar un perfil de expresioacuten geacutenica di‐
ferente en funcioacuten de coacutemo interprete las instruccio‐
nes geneacuteticas marcadas por la secuencia de su ADN
Las claves para interpretar o ejecutar estas instruc‐
ciones son determinadas por el epigenoma el con‐
junto de elementos funcionales ndash marcas bioquiacutemi‐
cas o fragmentos de ARN ndash que regulan la expresioacuten
geacutenica sin modificar la secuencia de ADN
Los mapas epigenoacutemicos de referencia de maacutes de
100 tipos celulares y tejidos fueron recientemente
publicados a traveacutes del Programa del Mapa Epigenoacute‐
mico Continuando con la estrategia de analizar el
epigenoma del cuerpo humano y determinar su in‐
fluencia en la diversidad entre los diferentes oacuterganos
y tejidos un trabajo del Instituto Salk de Estudios
Bioloacutegicos en EEUU ha obtenido los mapas de me‐
tilacioacuten una de las marcas epigeneacuteticas maacutes frecuen‐
tes de diferentes oacuterganos obtenidos de donantes
individuales y combinado la informacioacuten epigeneacutetica
con la referente a la secuencia genoacutemica y expresioacuten
geacutenica global
ldquoHemos encontrado que no todos los oacuterganos que
investigamos son iguales en teacuterminos de patrones de
metilacioacutenrdquo indica Joseph R Ecker director del La‐
boratorio de Anaacutelisis Genoacutemico del Instituto Salk y
uno de los autores principales del trabajo ldquoLas firmas
de metilacioacuten son lo suficientemente diferentes en‐
tre oacuterganos como para observar los patrones de me‐
tilacioacuten de un tejido y saber si se trata de muacutesculo
timo o paacutencreasrdquo
En las regiones que muestran diferencias en la meti‐
lacioacuten entre los oacuterganos analizados que incluyen
tanto los denominados ldquopromotoresrdquo de los genes
como otras regiones los investigadores observaron
una correlacioacuten entre los niveles de metilacioacuten y la
expresioacuten de los genes cercanos Concretamente a
mayor metilacioacuten se observoacute menor expresioacuten de los
genes lo que apoya la consideracioacuten general de que
las marcas de metilacioacuten suelen actuar como sentildeales
indicadoras para que la maquinaria de expresioacuten geacute‐
nica no se active en los genes donde se encuentran
En diversos tejidos analizados los investigadores
detectaron una cantidad apreciable de metilacioacuten
fuera de las tiacutepicas regiones ricas en dinucleoacutetidos
CG algo no esperado y que soacutelo habiacutea sido observa‐
do en el contexto de ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre embrionarias humanas o las ceacutelulas del
cerebro El anaacutelisis de este tipo de metilacioacuten reveloacute
Representacioacuten de los tipos de tejidos y oacuterganos analizados en el estudio Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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una distribucioacuten especiacutefica de tejido y mostroacute que los
genes afectados estaacuten involucrados en diferentes
funciones Ademaacutes con excepcioacuten de las ceacutelulas ce‐
rebrales la metilacioacuten en los sitios ajenos a las regio‐
nes CG disminuye durante la diferenciacioacuten en los
diferentes tipos celulares especializados apuntando
a que este tipo de metilacioacuten es represiva El equipo
de investigadores opina que estos resultados abren
la posibilidad de que la metilacioacuten en sitios diferentes
a CG actuacutee en las ceacutelulas madre adultas para reprimir
ciertos genes durante la transicioacuten al estado diferen‐
ciado
Por uacuteltimo utilizando los patrones de metilacioacuten los
investigadores llevaron a cabo predicciones de genes
que se escapan a la inactivacioacuten del cromosoma X en
tejidos especiacuteficos
En el trabajo del equipo de Ecker se analizoacute la metila‐
cioacuten expresioacuten y secuencia del genoma en muestras
postmortem de diferentes personas sanas dos hom‐
bres una mujer y un nintildeo La idea de obtener perfiles
epigenoacutemicos de personas sanas estaacute apoyada por
la consideracioacuten de que diferentes enfermedades o
patologiacuteas pueden ser causadas o mostrar una altera‐
cioacuten en los patrones epigeneacuteticos de las ceacutelulas afec‐
tadas Disponer de los mapas epigeneacuteticos y enten‐
der su participacioacuten para el correcto funcionamiento
de cada tipo celular es como disponer de las claves
para interpretar el libro de instrucciones del organis‐
mo Y lo que es igual de importante contribuye a
facilitar queacute sucede en las situaciones patoloacutegicas y
como esta informacioacuten podraacute ser utilizada en el futu‐
ro con fines diagnoacutesticos o pronoacutesticos ldquoSe puede
imaginar que eventualmente si alguien tiene un pro‐
blema una biopsia no buscaraacute uacutenicamente caracteri‐
zar las ceacutelulas o los genes sino tambieacuten el epigeno‐
mardquo manifiesta Ecker
Referencia Schultz MD et al Human body epigeno‐
me maps reveal noncanonical DNA methylation va‐
riation Nature 2015 Jun 1 doi 101038nature14465
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2085
Matthew Schultz Yupeng He y Joseph Ecker tres de los autores del trabajo Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea
Durante los uacuteltimos antildeos los avances en las tecnolo‐
giacuteas de secuenciacioacuteny el anaacutelisis exhaustivo del ge‐
noma humano han favorecido la identificacioacuten de un
nuacutemero importante de variaciones geneacuteticas implica‐
das en la respuesta a faacutermacos La mayor parte de las
evidencias publicadas suelen presentarse de forma
individualizada describiendo la relacioacuten entre un faacuter‐
maco o combinacioacuten de faacutermacos concreta y una o
varias variantes geneacuteticas Sin embargo esta frag‐
mentacioacuten de la informacioacuten farmacogeneacutetica en
muacuteltiples publicaciones puede dificultar el acceso o
utilizacioacuten de tan relevante informacioacuten por parte de
los profesionales cliacutenicos los cuales por otra parte
no suelen recibir una formacioacuten especiacutefica en genoacute‐
mica y sus aplicaciones cliacutenicas
En un intento de ofrecer una visioacuten global de las va‐
riantes genoacutemicas a tener en cuenta en el aacutembito de
la cardiologiacutea cliacutenica y facilitar su utilizacioacuten por parte
de los especialistas del aacuterea un equipo de investiga‐
dores de la Universidad de Chicago ha llevado a cabo
la recopilacioacuten y evaluacioacuten de todos los datos farma‐
cogenoacutemicos referentes a los faacutermacos maacutes utiliza‐
dos habitualmente en cardiologiacutea publicados en los
uacuteltimos antildeos
ldquoDecenas de miles de pacientes han sido estudiados
y se han descrito conexiones entre medicamentos
comunes y variantes geneacuteticas que pueden llevar a
reacciones adversas a faacutermacos o la ausencia de res‐
puesta a un tratamiento pero pocos meacutedicos buscan
esta informacioacuten o saben doacutende encontrarlardquo indica
Peter OrsquoDonnell profesor en la Universidad de
Chicago
Tras una extensa buacutesqueda bibliograacutefica los investi‐
gadores identificaron cerca de 900 combinaciones
faacutermacovariante geneacutetica con evidencias farmaco‐
genoacutemicas en 51 de los 71 compuestos utilizados de
No todos los pacientes responden del mismo modo al tratamiento con un faacutermaco La farmacogeneacutetica estudia coacutemo las diferentes variantes
geneacuteticas de las personas influyen en su respuesta a los faacutermacos Imagen ATolosa (MedigenePress SL)
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forma rutinaria en cardiologiacutea que fueron analizados
en el estudio Tras evaluar la calidad y relevancia cliacute‐
nica de dichas combinaciones los investigadores
proponen que 92 de los pares faacutermacovariante co‐
rrespondientes a 23 compuestos sean considerados
en el aacutembito cliacutenico
Dentro de los nueve faacutermacos maacutes comunes en los
tratamientos para condiciones cardioloacutegicas entre
los que se incluye el anticoagulante warfarina o la
simvastatina los investigadores encontraron que
siete de ellos presentan evidencias para la elabora‐
cioacuten de recomendaciones basadas en la presencia o
ausencia de ciertas variantes geneacuteticas para su consi‐
deracioacuten cliacutenica
ldquoUna dosis no sirve para todosrdquo indica OrsquoDonnell
ldquoPor esta razoacuten nos disponemos a ampliar la concien‐
ciacioacuten y simplificar el acceso Hemos evaluado la
cantidad y calidad de la literatura valorado los estu‐
dios maacutes relevantes para los cliacutenicos y condensado la
informacioacuten en una serie de ayudas para la toma de
decisiones en el momento de la prescripcioacuten meacutedi‐
cardquo
Soacutelo en Estados Unidos cada antildeo se producen alre‐
dedor de milloacuten y medio de reacciones adversas a los
medicamentos que se podriacutean haber prevenido con
la consiguiente repercusioacuten en la salud de los afecta‐
dos y en el sistema nacional de salud Por esta razoacuten
formar a los profesionales cliacutenicos y facilitar su acce‐
so a informacioacuten farmacogeneacutetica contribuye de for‐
ma significativa a mejorar la toma de decisiones so‐
bre el tratamiento de los pacientes
ldquoNuestros resultados estaacuten creando una diferencia
en el cuidado a los pacientesrdquo indica Matthew So‐
rrentino coautor del trabajo y profesor de medicina
en la Universidad de Chicago ldquoEstoy familiarizado
con las variaciones comunes en la respuesta a los faacuter‐
macos pero como la mayoriacutea de los meacutedicos de mi
especialidad tengo limitado conocimiento de la far‐
macogenoacutemica que hay detraacutes o de la capacidad de
esta informacioacuten para predecir un problemardquo
En la actualidad se dispone de una gran cantidad de
informacioacuten farmacogeneacutetica Herramientas como la
paacutegina PharmGKB recogen en detalle los resultados
de las publicaciones cientiacuteficas en las que se describe
coacutemo la variacioacuten geneacutetica entre individuos contribu‐
ye a provocar diferencias en las reacciones a los faacuter‐
macos y ofrecen recomendaciones para la interpreta‐
cioacuten e implementacioacuten cliacutenica de esa informacioacuten
El trabajo de OrsquoDonnell y colaboradores muestra el
potencial de tener en cuenta la variabilidad geneacutetica
a la hora de determinar el tratamiento oacuteptimo para
un paciente el contexto de la cardiologiacutea Los autores
concluyen su trabajo apuntando cuando se conside‐
ran los cientos de millones de prescripciones de faacuter‐
macos cardiovasculares que se realizan anualmente
la frecuencia de reacciones adversas a faacutermacos y los
niveles variables de respuesta a los mismos el im‐
pacto de la informacioacuten farmacogenoacutemica es prodi‐
gioso
Referencia Kaufman AL et al Evidence for Clinical
Implementation of Pharmacogenomics in Cardiac
Drugs Mayo Clin Proc 2015 Jun90(6)716‐29 doi
101016jmayocp201503016
Fuentes httpwwwnewswisecomarticles
available‐genetic‐data‐could‐help‐doctors‐make‐
better‐use‐of‐cardiovascular‐drugs
httpswwwpharmgkborgindexjsp
Estructura molecular de la warfarina
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de tratamiento
Frente a las biopsias tradicionales el anaacutelisis de ADN
tumoral circulante metodologiacutea en la que se basan
las comuacutenmente denominadas biopsias liacutequidas per‐
mite obtener una visioacuten maacutes dinaacutemica del caacutencer y
de la evolucioacuten de las poblaciones celulares que lo
causan Una de sus ventajas es el hecho de poder
monitorizar el progreso o retroceso de la enferme‐
dad sin recurrir a la toma de frecuentes biopsias de
los pacientes mejorando asiacute su calidad de vida
Un trabajo dirigido por la Universidad de Turin ha
analizado biopsias liacutequidas consecutivas de pacientes
con caacutencer colorrectal en tratamiento con anticuer‐
pos para EGFR (receptor del factor de crecimiento
epideacutermico) y caracterizado la emergencia y caiacuteda de
las poblaciones celulares portadoras de mutaciones
en genes implicados en caacutencer Los resultados mues‐
tran que en los pacientes que muestran resistencia a
la terapia de bloqueo de EGFR se produce la apari‐
cioacuten de mutaciones en otros genes relacionados con
el caacutencer y que la dinaacutemica de aparicioacuten de estas mu‐
taciones se ve modificada seguacuten el reacutegimen terapeacuteu‐
tico informacioacuten que podriacutea utilizarse para estable‐
cer rutinas de tratamiento adaptadas para los pa‐
cientes
En primer lugar los investigadores estudiaron queacute
mecanismos moleculares intervienen en la resisten‐
cia al tratamiento con anticuerpos frente a EGFR
Tras comprobar mediante PCR digital que se podiacutea
estimar el estado mutacional del tejido a partir del
anaacutelisis del ADN tumoral circulante se secuenciaron
226 genes seleccionados por su implicacioacuten en caacuten‐
cer en muestras de plasma obtenidas de pacientes en
los que dicho tratamiento no habiacutea mostrado resulta‐
dos A continuacioacuten el equipo analizoacute el ADN tumo‐
ral circulante de pacientes que habiacutean respondido
inicialmente a la terapia anti‐EGFR pero en los que la
enfermedad habiacutea progresado posteriormente para
asiacute determinar las causas moleculares de la resisten‐
cia adquirida o secundaria Entre los diferentes genes
para los que se identificaron mutaciones en las mues‐
tras de pacientes con resistencia al tratamiento des‐
tacaron ERBB2 en el caso de la resistencia primaria y
KRAS en el caso de la adquirida
Conforme a lo observado en estudios previos los
investigadores encontraron que durante el trata‐
miento con inhibidores de EGFR se produce una
emergencia de las poblaciones celulares tumorales
con mutaciones en el gen KRAS y que al detener la
terapia estas poblaciones disminuyen de nuevo Es‐
tos resultados indican los autores muestran que el
genoma de las ceacutelulas del caacutencer colorrectal se adap‐
ta seguacuten el reacutegimen de tratamiento reflejando pro‐
bablemente procesos de competencia entre las dife‐
rentes poblaciones que componen el tumor Ade‐
maacutes proporcionan evidencias moleculares de que
volver a desafiar a las ceacutelulas tumorales con terapia
anti‐EGFR en los pacientes que mostraron benefi‐
cios al inicio del tratamiento puede resultar efectivo
en tanto podriacutea actuar como mecanismo de seleccioacuten
para algunas poblaciones de ceacutelulas tumorales
Adenocarcinoma de coloacuten metastaacutesico en noacutedulo linfaacutetico Imagen Ed Uth‐
man (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Uacutenicamente un 20 de los pacientes que reciben
tratamiento de bloqueo de EGFR responde de mane‐
ra favorable Los resultados del trabajo muestran que
el anaacutelisis de ADN tumoral circulante permite la iden‐
tificacioacuten de alteraciones geneacuteticas relacionadas con
la resistencia al tratamiento con anticuerpos frente a
EGFR y ofrece una imagen actualizada de la hetero‐
geneidad geneacutetica del caacutencer en el momento del
anaacutelisis Por tanto las biopsias liacutequidas podriacutean cons‐
tituir un meacutetodo conveniente para monitorizar la re‐
sistencia primaria al tratamiento con EGFR debida a
la heterogeneidad del tumor o la resistencia adquiri‐
da Conocer la composicioacuten del caacutencer es criacutetico para
poder tomar decisiones informadas sobre el trata‐
miento maacutes oacuteptimo para el paciente La evolucioacuten y
dinaacutemica de las poblaciones tumorales observadas
en el estudio apuntan a nuevas posibilidades tera‐
peacuteuticas para los pacientes
Referencia Siravegna G et al Clonal evolution and
resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal
cancer patients Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3870
Ceacutelulas tumorales circulantes Imagen Universidad
de Granada
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Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo
Los genes de respuesta temprana son los primeros
genes en expresarse en una neurona tras la recepcioacuten
de un impulso nervioso Asiacute la activacioacuten de estos
genes resulta criacutetica para el correcto funcionamiento
de las ceacutelulas nerviosas la plasticidad de las sinapsis
ndash puntos de contacto entre las neuronas o entre neu‐
ronas y otros tipos celulares especializados a traveacutes
de los cuales se transmite informacioacuten ndash y en uacuteltima
instancia los procesos de aprendizaje y memoria
Un estudio dirigido por el Massachusetts Institute of
Technology (MIT) revela que la raacutepida e intensa ex‐
presioacuten de los genes neuronales de respuesta tem‐
prana que tiene lugar tras la estimulacioacuten nerviosa es
debida a que la actividad neuronal induce la forma‐
cioacuten de roturas en el ADN en las regiones promotoras
de estos genes para favorecer su expresioacuten
Mediante teacutecnicas moleculares y secuenciacioacuten masi‐
va los investigadores observaron que la estimulacioacuten
de la actividad neuronal activa la formacioacuten de rotu‐
ras de doble cadena en regiones concretas del ADN
reguladoras de la expresioacuten de un conjunto de genes
de respuesta temprana Estas regiones se caracteri‐
zan por la elevada presencia de sitios de unioacuten a la
proteiacutena CTCF capaz de formar bucles en la moleacutecu‐
la del ADN encargados de dirigir la interaccioacuten entre
diferentes regiones reguladoras de los genes Ade‐
maacutes la enzima topoisomerasa IIβ ndash una de las encar‐
gadas de modificar la topologiacutea o conformacioacuten del
ADN ndash es necesaria para la creacioacuten de los puntos de
rotura dependientes de actividad nerviosa La infor‐
macioacuten obtenida sugiere que los puntos de rotura en
el ADN y la expresioacuten geacutenica que se produce como
consecuencia se inician probablemente en respuesta
a las restricciones topoloacutegicas marcadas por la pre‐
sencia de CTCF que impiden el reclutamiento de los
elementos reguladores hacia las regiones activadoras
de la expresioacuten Seguacuten el modelo propuesto la topoi‐
somerasa IIβ contribuye a liberar las restricciones
topoloacutegicas y una vez activados los genes de expre‐
sioacuten temprana se inicia el programa de expresioacuten
geacutenico en la ceacutelula nerviosa necesario para que se
produzcan los cambios en las sinapsis asociados a las
diferentes funciones nerviosas
Dada la relevancia de la formacioacuten de los puntos de
rotura en el ADN que dependen de la actividad ner‐
viosa sobre la regulacioacuten de la expresioacuten de genes
necesarios para las funciones de las neuronas los
investigadores apuntan que los resultados obtenidos
en el trabajo tienen importantes implicaciones fisio‐
loacutegicas y patoloacutegicas La primera cuestioacuten al respecto
es si la rotura del ADN de doble cadena producida de
forma erroacutenea o no reparada puede contribuir al
desarrollo de patologiacuteas neuroloacutegicas Del mismo
modo si con la edad o debido a otros problemas pa‐
toloacutegicos disminuye la capacidad de reparacioacuten del
ADN esto podriacutea afectar seriamente a las funciones
nerviosas
ldquoCuando somos joacutevenes nuestros cerebros crean
roturas en el ADN seguacuten aprendemos nuevas cosas
pero nuestras ceacutelulas se encuentran a su maacutexima ca‐
pacidad de hacer esto y pueden reparar raacutepidamen‐
Tejido cerebral mostrando axones y dendritas de las neuronas en azul Ima‐
gen Jason Snyder (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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te el dantildeo para mantener la funcionalidad del siste‐
mardquo indica Li‐Huei Tsai director del Instituto Pico‐
wer de Aprendizaje y Memoria del MIT ldquoSin embar‐
go durante el envejecimiento y particularmente con
algunas condiciones geneacuteticas la eficiencia del siste‐
ma de reparacioacuten del ADN estaacute comprometida lle‐
vando a la acumulacioacuten de dantildeos y bajo nuestro
punto de vista esto podriacutea ser muy perjudicialrdquo
El siguiente objetivo de los investigadores seraacute deter‐
minar coacutemo se alteran los sistemas de reparacioacuten del
ADN con la edad y coacutemo esto compromete la capaci‐
dad de las ceacutelulas para hacer frente a la continuada
produccioacuten y reparacioacuten de los puntos de rotura en el
ADN
Los resultados del trabajo unidos a otros recientes
estudios en los que se demostraba coacutemo las neuro‐
nas alteran constantemente su ADN en respuesta o
para regular la actividad sinaacuteptica evidencian que el
ADN de las ceacutelulas nerviosas es maacutes dinaacutemico de lo
que se pensaba y que la capacidad de reparacioacuten de
las modificaciones del ADN que llevan a cabo las ceacute‐
lulas nerviosas para realizar sus funciones es criacutetica
para el correcto funcionamiento de los circuitos neu‐
ronales
Referencia Madabhushi R et al Activity‐Induced
DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early‐
Response Genes Cell 2015 Jun 3 pii S0092‐8674(15)
00622‐4 doi 101016jcell201505032
Fuente httpnewsofficemitedu2015dna‐
breakage‐learning‐age‐related‐damage‐0604
Sinapsis Imagen National Institute on Aging
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Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales
Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan
lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria
contenida en la secuencia del ADN de los padres a la
futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten
epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐
quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de
los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐
teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐
ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores
El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐
les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐
nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos
del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa
del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes
tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las
goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐
mordiales con capacidad para generar los futuros
oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas
germinales se dividen por meiosis generando los
oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la
pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐
permatozoides
Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐
luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas
germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten
epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la
evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves
en el desarrollo de los seres humanos
Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐
cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐
vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐
dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica
implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐
rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐
implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se
produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten
epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐
nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐
tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse
y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim
Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser
reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐
formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del
recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro
de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐
cluye el investigador
Los investigadores observaron resistencia a la repro‐
gramacioacuten en algunas regiones del genoma
(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐
ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐
geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos
Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐
nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten
con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐
des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple
por lo que los investigadores plantean que dichas
modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser
beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad
y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se
obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia
del ADN
Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30
(httpcreativecommonsorglicensesby30)]
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En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
Referencias
von Meyenn F Reik W Forget the Parents Epigenetic
Reprogramming in Human Germ Cells Cell 2015 Jun
4161(6)1248‐51 doi 101016jcell201505039
Tang WW et al A Unique Gene Regulatory Network
Resets the Human Germline Epigenome for Develop‐
ment Cell 2015 Jun 4161(6)1453‐67 doi101016
jcell201504053
Guo F et al The Transcriptome and DNA Methylome
Landscapes of Human Primordial Germ Cells Cell
2015 Jun 4161(6)1437‐52 doi 101016
jcell201505015
Gkountela S et al DNA Demethylation Dynamics in
the Human Prenatal Germline Cell 2015 Jun 4161
(6)1425‐36 doi 101016jcell201505012
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
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Coacutedigo epigeneacutetico
Imagen National Institute of General Medical Sciences
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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2015 | Nuacutem 26| Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
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Las ceacutelulas durmientes del caacutencer pueden activarse deacutecadas maacutes tarde
En los uacuteltimos antildeos la tasa de supervivencia de las
leucemias infantiles maacutes comunes ha aumentado
significativamente Sin embargo algunos pacientes
desarrollan de nuevo la misma enfermedad antildeos e
incluso deacutecadas maacutes tarde aun cuando los propios
meacutedicos ya la daban por curada Un reciente estudio
dirigido por el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer
de Reino Unido indica que esta recurrencia tardiacutea de
la enfermedad podriacutea deberse a que algunas de las
ceacutelulas madre tumorales escapan a los tratamientos
contra el caacutencer adoptando un estado durmiente o
quiescente tras el que pueden reactivarse antildeos des‐
pueacutes e iniciar de nuevo el proceso canceroso
Los investigadores evaluaron el caso concreto de un
paciente diagnosticado con leucemia linfociacutetica agu‐
da a los cuatro antildeos y considerado como curado tras
diversos tratamientos entre los que se incluiacutean qui‐
mioterapia y un trasplante de meacutedula oacutesea Veinte
antildeos despueacutes el paciente fue diagnosticado de nue‐
vo con leucemia linfociacutetica aguda El anaacutelisis del ADN
de las muestras del paciente extraiacutedas durante el
diagnoacutestico inicial la remisioacuten y recaiacuteda de la enfer‐
medad mostroacute que los clones celulares obtenidos en
el momento del diagnoacutestico y la recaiacuteda compartiacutean
la misma fusioacuten de los genes BRC y ABL1 apuntando
a que las ceacutelulas causantes de la recaiacuteda descienden
del clon fundador original Ademaacutes ante el perfil mu‐
tacional de los clones celulares del paciente los in‐
vestigadores interpretaron que las ceacutelulas durmien‐
tes que habiacutean sobrevivido al largo periodo transcu‐
rrido desde el diagnoacutestico a la recaiacuteda derivaban de
las ceacutelulas madre de una poblacioacuten celular presente
en el momento del diagnoacutestico Esta poblacioacuten origi‐
nal de frecuencia muy baja conteniacutea la fusioacuten BRC‐
ABL1 pero no los otros cambios geneacuteticos detecta‐
dos en la recaiacuteda y las ceacutelulas se habriacutean mantenido
aletargadas en dicho estado precanceroso Puesto
que la quimioterapia tradicional ataca principalmen‐
te a las ceacutelulas que proliferan raacutepidamente estas ceacute‐
lulas de crecimiento maacutes lento habiacutean permanecido
ldquoescondidasrdquo durante ese tiempo y la adquisicioacuten de
nuevas mutaciones era lo que en cierto modo las
habiacutea activado deacutecadas despueacutes
ldquoSiempre hemos sabido que en contadas ocasiones
puede producirse una recaiacuteda en la leucemia cuando
eacutesta parece estar curada pero lo que nos faltaba es la
firme evidencia de que las ceacutelulas del caacutencer pueden
descansar durmientes durante largos periodos de
tiempordquo indica Mel Greaves liacuteder del trabajo y direc‐
tor del Centro para la Evolucioacuten y Caacutencer en el Insti‐
tuto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoNuestro estudio
muestra un linaje geneacutetico comuacuten que conecta la
leucemia original y la recaiacuteda de la enfermedad deacuteca‐
das despueacutes Proporciona importantes evidencias de
la evolucioacuten del caacutencer en accioacuten con ceacutelulas del caacuten‐
Ceacutelulas B en leucemia linfociacutetica croacutenica Imagen The Armed Forces Institute
of Pathology (AFIP)
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6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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cer capaces de mantenerse durmientes para evitar el
tratamiento que acumulan nuevas mutaciones capa‐
ces de dirigir un nuevo ataquerdquo
La adopcioacuten de un estado durmiente comentan los
autores no es una estrategia de supervivencia exclu‐
siva de las ceacutelulas madre del caacutencer Las ceacutelulas ma‐
dre sanguiacuteneas tambieacuten fluctuacutean entre fases de proli‐
feracioacuten y quiescencia durante su ciclo e incluso las
bacterias pueden adoptar un comportamiento basal
en condiciones de estreacutes De este modo la capacidad
de las ceacutelulas madre del caacutencer de entrar en un esta‐
do quiescente podriacutea ser considerada como una he‐
rencia evolutiva de los mecanismos de proteccioacuten de
las ceacutelulas madre en general
Los resultados del trabajo que no podriacutean haberse
obtenido sin la existencia del material bioloacutegico ar‐
chivado del paciente y el anaacutelisis genoacutemico de las
poblaciones celulares del paciente plantean tambieacuten
soluciones terapeacuteuticas frente a las ceacutelulas durmien‐
tes del caacutencer Aunque ciertamente los casos como
el descrito en el trabajo son extremadamente raros
los investigadores confiacutean que en el futuro sea posi‐
ble acelerar el crecimiento de estas poblaciones pre‐
cancerosas para aumentar la efectividad de la qui‐
mioterapia y minimizar las posibles recaiacutedas
Referencia Ford AM et al Protracted dormancy of
pre‐leukaemic stem cells Leukemia 2015 May 28
doi 101038leu2015132
Fuente httpwwwicracuknews‐archivesleeping‐
cancer‐cells‐can‐wake‐up‐after‐decades
El pasado martes concluiacutea el Congreso Anual de la
Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica (ASCO en
sus siglas en ingleacutes) Celebrado en Chicago este antildeo
el tema principal de la cita anual a la que acuden pro‐
fesionales de la oncologiacutea de todo el mundo consistiacutea
en la Innovacioacuten y la Transferencia del Conocimiento
hacia el Aprendizaje y la Aplicacioacuten Cliacutenica
Entre las muacuteltiples contribuciones cientiacuteficas al con‐
greso la Sociedad ASCO presentoacute el primer ensayo
cliacutenico en el que se ofreceraacute a los pacientes con caacuten‐
cer avanzado que son portadores de variantes genoacute‐
micas susceptibles de convertirse en dianas terapeacuteu‐
ticas el acceso a faacutermacos dirigidos a su perfil genoacute‐
mico concreto
Con la creciente identificacioacuten de nuevas dianas mo‐
leculares para el tratamiento farmacoloacutegico del caacuten‐
cer asiacute como de perfiles geneacuteticos indicadores de
una mejor o peor respuesta o pronoacutestico de la enfer‐
medad la informacioacuten genoacutemica disponible de los
pacientes oncoloacutegicos es cada vez maacutes amplia Sin
embargo en la praacutectica sigue sin ser posible probar
todos los faacutermacos disponibles en cada paciente o
tipo de caacutencer La idea en la que se basa el estudio
TAPUR ndash Agente Dirigido y Registro de Perfiles Utili‐
zados en sus siglas en ingleacutes ndash es que un faacutermaco
dirigido a una diana molecular concreta que muestra
efectividad en los pacientes con una variante genoacute‐
mica o biomarcador determinado podriacutea ser igual‐
mente efectivo en otro paciente con las misma va‐
riante independientemente del tipo de caacutencer
Los objetivos principales del estudio son describir la
eficacia antitumoral y toxicidad de faacutermacos dirigi‐
dos a variantes geneacuteticas que ya estaacuten disponibles
comercialmente en la actualidad en pacientes con
diversos tipos de caacutencer facilitar el acceso a estos
faacutermacos por parte de los pacientes y crear un regis‐
tro con la informacioacuten cliacutenica y genoacutemica obtenida
destinado a facilitar la toma de decisiones terapeacuteuti‐
cas en los futuros pacientes
La genoacutemica protagoniza los futuros ensayos cliacutenicos en oncologiacutea
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Caduceo con la doble heacutelice de ADN integrando los conceptos de
Medicina y Geneacutetica como una unidad Imagen Office of Biological
and Environmental Research of the US Department of Energy Office of
Science
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Los pacientes que podraacuten ser incluidos en el estudio
incluyen a aquellos con tumores soacutelidos en estadiacuteo
avanzado mieloma muacuteltiple o linfoma de ceacutelulas B
no Hodgkin que no responden a los tratamientos
habituales contra el caacutencer o para los que no hay un
tratamiento disponible En el caso de que un pacien‐
te cumpla con los criterios de inclusioacuten para el estu‐
dio su meacutedico responsable podraacute seleccionar un faacuter‐
maco de los disponibles que esteacute dirigido a la varian‐
te genoacutemica identificada en el tumor del paciente
Una vez iniciado el tratamiento el paciente seraacute mo‐
nitorizado y la informacioacuten cliacutenica relevante recogi‐
da
ldquoA menudo los oncoacutelogos utilizan terapias aprobadas
para una indicacioacuten especiacutefica del caacutencer para tratar
personas con otros tipos de caacutencer avanzado pero
raramente aprendemos de esa experiencia para be‐
neficiar a otros pacientesrdquo indica Peter Paul Yu pre‐
sidente de la ASCO ldquoTAPUR documentaraacute la expe‐
riencia del mundo real de los pacientes que reciban
faacutermacos anti‐caacutencer dirigidos disponibles comercial‐
mente y describiraacute la efectividad y efectos secunda‐
rios de una serie de agentes disponiblesrdquo
Para poder hacer efectivo un ensayo cliacutenico tan am‐
bicioso el proyecto incorporaraacute la participacioacuten y co‐
laboracioacuten de pacientes oncoacutelogos especialistas en
genoacutemica diversos comiteacutes de la ASCO y empresas
farmaceacuteuticas dispuestas a proporcionar de forma
gratuita los faacutermacos
ldquoEstamos haciendo uso de la capacidad uacutenica de la
ASCO para juntar un grupo diverso de colaboradores
con el fin de llevar a cabo algo que no ha sido hecho
anteriormente todo ello al mismo tiempo que sim‐
plificamos el acceso a muacuteltiples tratamientos contra
el caacutencer a lo largo de muchos tipos de tumoresrdquo
indica Richard L Schilsky director meacutedico en la AS‐
CO ldquoQuizaacutes incluso maacutes importante TAPUR involu‐
craraacute a programas de investigacioacuten basados en la
comunidad donde la mayoriacutea de los pacientes de
caacutencer reciben tratamiento y proporcionaraacute educa‐
cioacuten y apoyo a la comunidad de oncoacutelogos para ayu‐
Imagen National Human Genome Research Institute
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darlos a interpretar las complejas pruebas genoacutemi‐
casrdquo
Enfocar el tratamiento de los pacientes con caacutencer
hacia la informacioacuten genoacutemica y no hacia la anato‐
miacutea o localizacioacuten del tumor supone una nueva apro‐
ximacioacuten para los ensayos cliacutenicos asiacute como un paso
hacia adelante en el camino de la medicina personali‐
zada de los pacientes con caacutencer El estudio TAPUR
no seraacute el uacutenico otro ensayo el NCI‐MATCH investi‐
garaacute tambieacuten si las terapias dirigidas a pacientes con
tumores con mutaciones en genes especiacuteficos son
efectivas independientemente del tipo de caacutencer
NCI‐MATCH incorporaraacute maacutes de 20 faacutermacos o com‐
binaciones de faacutermacos dirigidas a mutaciones con‐
cretas en tumores En una primera fase del estudio
se obtendraacute el ADN de muestras de los tumores de
los pacientes participantes y se evaluaraacute la presencia
de variantes moleculares concretas implicadas en el
crecimiento del tumor o la posible respuesta a los
faacutermacos estudiados En caso de identificar dichas
variantes los pacientes seraacuten tratados con el faacutermaco
en cuestioacuten hasta que el tumor se reduzca o perma‐
nezca estable ldquoAdemaacutes de explorar los aspectos maacutes
fundamentales de la biologiacutea y terapia del caacutencer
este ensayo proporcionaraacute anaacutelisis molecular de uacutelti‐
ma generacioacuten y una amplia cartera de regiacutemenes de
tratamiento terapeacuteutico dirigido para los pacientes
que son tratados en consultas grandes o pequentildeas de
oncologiacuteardquo indica Keith T Flaherty uno de los direc‐
tores del estudio y oncoacutelogo en el Hospital General
de Massachusetts
Fuentes
ASCO Launches First‐ever Clinical Trial Aims to Learn
from Patients with Advanced Cancer Who Lack Stan‐
dard Treatment Options httpwwwascoorgpress‐
centerasco‐launches‐first‐ever‐clinical‐trial‐aims‐
learn‐patients‐advanced‐cancer‐who‐lack
TAPUR Study httpwwwascoorgpractice‐
researchtargeted‐agent‐and‐profiling‐utilization‐
registry‐study
ASCO 2015 NCI‐MATCH Trial Links Targeted Drugs to
Genetic Abnormalities httpwwwascopostcom
ViewNewsaspxnid=29591
Schilsky RL Implementing personalized cancer care
Nat Rev Clin Oncol 2014 Jul11(7)432‐8 doi
101038nrclinonc201454
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Diferencias geneacuteticas en el caacutencer colorrectal seguacuten la edad en los pacientes
A pesar de que la incidencia del caacutencer colorrectal es
mucho menor en las personas maacutes joacutevenes el nuacuteme‐
ro de pacientes menores de 50 antildeos con este tipo de
caacutencer estaacute aumentando Un estudio de la Universi‐
dad de Colorado presentado en el recientemente
celebrado Congreso de la Sociedad Americana de
Oncologiacutea Cliacutenica sugiere que el caacutencer colorrectal
de los pacientes de mayor edad presenta diferencias
geneacuteticas con el observado en los pacientes joacutevenes
lo que podriacutea tener implicaciones importantes a la
hora de definir los tratamientos maacutes adecuados para
este tipo de caacutencer seguacuten la edad del paciente
Los investigadores secuenciaron el ARN de muestras
extraiacutedas de los tumores colorrectales de cinco pa‐
cientes menores de 35 antildeos y seis pacientes mayores
de 70 antildeos grupos situados a ambos extremos del
rango de edad Tras analizar maacutes de 45 millones de
lecturas de secuencias los investigadores observaron
que en el caso de los pacientes maacutes joacutevenes se produ‐
ce un enriquecimiento en genes implicados en el me‐
tabolismo de faacutermacos como el gen que codifica pa‐
ra el citocromo P450 o los genes relacionados con el
metabolismo y excrecioacuten del irinotecan o 5‐
fluorouracilo Otras rutas destacadas en los pacientes
maacutes joacutevenes fueron la ruta de sentildealizacioacuten de PPAR
(receptor activado de proliferacioacuten de peroxisomas) y
la del IGF‐1R (receptor del factor de crecimiento de la
insulina 1) Este uacuteltimo dato es especialmente in‐
teresante debido a que estudios previos muestran
que la mayor parte de los cultivos celulares derivados
de tumores que resultaron sensibles al tratamiento
con inhibidores de IGF‐1R habiacutean sido realizados con
muestras de pacientes de menor edad
Todd Pitts instructor de investigacioacuten en el Centro
del Caacutencer de la Universidad de Colorado y director
del trabajo indica que la quimioterapia desafiacutea a las
ceacutelulas del caacutencer y es posible que las personas maacutes
joacutevenes metabolicen estos tratamientos de forma
diferente a los pacientes de mayor edad Aunque de
momento es todaviacutea una hipoacutetesis por confirmar
esto podriacutea explicar por queacute los tratamientos quimio‐
terapeacuteuticos tradicionales pueden ser menos efecti‐
vos para los pacientes maacutes joacutevenes con caacutencer colo‐
rrectal metastaacutesico para los que diferentes estudios
previos muestran que el caacutencer se presenta de forma
maacutes agresiva El siguiente paso del equipo de Pitts
seraacute confirmar los resultados preliminares en una
muestra de mayo tamantildeo Si se consiguen evidencias
del papel de PPAR y IGF1R en el desarrollo y avance
del caacutencer colorrectal en los pacientes joacutevenes se
podraacuten plantear posibles aproximaciones terapeacuteuti‐
cas especiacuteficas para este grupo concreto de pacien‐
tes
Referencia Pitts TM et al Emerging transcriptional
landscape and putative therapeutic strategies in young
patients with metastatic colorectal cancer (CRC) J Clin
Oncol 33 2015 (suppl abstr e14627) http
abstractsascoorg156AbstView_156_150460html
Fuente
httpwwwcoloradocancerblogsorgstudy‐shows‐
colorectal‐cancer‐genetically‐different‐in‐older‐and‐
younger‐patients
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La produccioacuten masiva de una familia de microARNs activa la muerte de las ceacutelulas productoras de insulina en la diabetes
A nivel mundial la diabetes afecta a cerca de 350 mi‐
llones de personas Ya sea diabetes de tipo 1 en la
que el paacutencreas no produce suficiente insulina o dia‐
betes de tipo 2 en la que la insulina siacute es producida
pero el organismo es incapaz de utilizarla el resulta‐
do final es el mismo los niveles de glucosa en sangre
no son regulados de forma adecuada y su alteracioacuten
da lugar a dantildeos en diferentes sistemas del organis‐
mo
Un rasgo comuacuten para ambos tipos de diabetes es la
muerte de las ceacutelulas productoras de insulina las ceacute‐
lulas beta‐pancreaacuteticas Diferentes mecanismos ndash
inflamacioacuten dantildeo del ADN estreacutes oxidativo ndash han
sido relacionados con la muerte de las ceacutelulas beta‐
pancreaacuteticas sin embargo a nivel molecular este
proceso no ha sido descrito en profundidad
Un reciente estudio dirigido por el Instituto Suizo de
Tecnologiacutea acaba de revelar que la familia de micro‐
ARNs miR‐200 interviene de forma activa en el meta‐
bolismo y regulacioacuten de la apoptosis de las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas Especiacuteficamente la produccioacuten
masiva de los microARNs de dicha familia induce la
muerte de las ceacutelulas productoras de insulina
Estudios previos habiacutean mostrado ya que los miem‐
bros de la familia miR‐200 se expresan en las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas y que contribuyen a su apoptosis
en respuesta al estreacutes oxidativo Sin embargo no
existiacutean evidencias de su papel in vivo A traveacutes de
diferentes modelos geneacuteticos y farmacoloacutegicos en
ratoacuten los investigadores encontraron que la expre‐
sioacuten de la familia miR‐200 se eleva en las ceacutelulas pro‐
ductoras de insulina de los animales diabeacuteticos Y lo
que es maacutes su sobreexpresioacuten induce la muerte de
las ceacutelulas beta‐pancreaacuteticas asiacute como la aparicioacuten
de diabetes del tipo 2 Confirmando estos resultados
la eliminacioacuten de los miR‐200 reduce la apoptosis de
las ceacutelulas productoras de insulina y mejora los siacutento‐
mas de la diabetes
El grupo de investigadores dirigido por Markus
Stoffel ya habiacutea identificado recientemente diversos
microARNs relacionados con la funcioacuten de las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas una familia de microARNs nece‐
saria para la divisioacuten de este tipo celular en respuesta
a la necesidad de insulina y otra implicada en la can‐
tidad de insulina que se produce ldquoAhora hemos esta‐
blecido que una tercera familia miR‐200 es respon‐
sable de la vida y muerte de las ceacutelulas betardquo indica
Stoffel
Los microARN son pequentildeas moleacuteculas de ARN no
codificante es decir ARN que no es traducido en pro‐
teiacutenas cuya participacioacuten en los procesos bioloacutegicos
no ha hecho maacutes que empezar a ser desvelada Divi‐
didos en familias seguacuten su secuencia o estructura
estas moleacuteculas regulan la expresioacuten de genes impli‐
cados en el sistema inmune enfermedades neurode‐
generativas desarrollo embrionario y caacutencer entre
otros La identificacioacuten del papel de la familia miR‐
200 en la aparicioacuten de diabetes asiacute como la ruta mo‐
lecular en la que participa no soacutelo ampliacutea el nuacutemero
Islote pancreaacutetico Las ceacutelulas que producen insulina aparecen en verde
Imagen Masur [CC‐BY‐25 (httpcreativecommonsorglicensesby25)]
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de procesos en los que intervienen los microARNs
sino que tambieacuten ofrece una viacutea farmacoloacutegica para
el tratamiento de la diabetes La inhibicioacuten de la acti‐
vidad de los miR‐200 concluyen los investigadores
podriacutea convertirse en una estrategia farmacoloacutegica
potencial para promover la supervivencia de las ceacutelu‐
las beta‐pancreaacuteticas
Referencia Belgardt BF et al The microRNA‐200
family regulates pancreatic beta cell survival in type 2
diabetes Nat Med 2015 May 18 doi 101038
nm3862
Fuente httpswwwethzchennews‐and‐events
eth‐newsnews201505life‐and‐death‐of‐beta‐
cellshtml
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Mutaciones en el gen ATF6 producen un tipo de ceguera a los colores
La acromatopsia es un desorden hereditario de la
visioacuten caracterizado por la reduccioacuten de la agudeza
visual fotofobia ceguera total o parcial a los colores
y movimiento involuntario de los ojos La acroma‐
topsia se produce como consecuencia de la falta de
funcioacuten de los conos ceacutelulas fotorreceptoras locali‐
zadas en la retina encargadas entre otras funciones
de proporcionar informacioacuten sobre la percepcioacuten de
los colores
Un estudio de la Universidad de Columbia acaba de
publicar que aproximadamente un 1 de los casos de
acromatopsia se producen como consecuencia de
mutaciones en el gen ATF6 (activating transcription factor 6)
Hasta el momento se habiacutean descrito cinco genes
implicados en el desarrollo de la acromatopsia todos
ellos codificantes de componentes de la cascada se‐
ntildealizadora responsable de transmitir la informacioacuten
recibida por los conos Sin embargo el caso de ATF6
es llamativo debido a que se trata de un gen que se
expresa de forma ubicua en una amplia variedad de
tejidos y no obstante la presencia de mutaciones
funcionales en el gen afecta uacutenicamente a la retina
concretamente al desarrollo de la foacutevea y funcioacuten de
los conos
Los investigadores iniciaron el estudio con una fami‐
lia en la que los tres hijos se encontraban afectados
de acromatopsia Mediante anaacutelisis de haplotipos
(combinaciones de marcadores geneacuteticos en un mis‐
mo cromosoma) consiguieron acotar posibles regio‐
nes cromosoacutemicas donde se localizara el gen respon‐
sable de la enfermedad Posteriormente combinan‐
do el mapeo por homocigosidad con la secuenciacioacuten
de exomas completos el equipo pudo identificar un
cambio en el gen ATF6 en homocigosis (presente en
las dos copias del gen) en los nintildeos afectados Dicho
cambio se encontraba en una posicioacuten de la proteiacutena
importante para su funcioacuten Para confirmar el posible
papel de ATF6 en relacioacuten a la acromatopsia los in‐
vestigadores secuenciaron el exoma y rastrearon el
gen ATF6 en 300 pacientes maacutes encontrando que 15
de ellos pertenecientes a 9 familias diferentes eran
homocigotos para mutaciones en el gen ATF6
ATF6 codifica para un factor de transcripcioacuten encar‐
gado de la regulacioacuten de la respuesta a la presencia
de proteiacutenas no plegadas un mecanismo de respues‐
ta de la ceacutelula al estreacutes derivado de la acumulacioacuten de
proteiacutenas no plegadas correctamente o sin plegar en
el lumen del retiacuteculo endoplasmaacutetico donde se van
produciendo El anaacutelisis funcional de las mutaciones
en el gen ATF6 en ceacutelulas obtenidas de la piel de al‐
gunos de los pacientes reveloacute que efectivamente las
mutaciones alteran la funcioacuten de ATF6 e interfieren
Esquema de la retina de Santiago Ramoacuten y Cajal
Imagen Instituto Cajal CSIC Madrid
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con la ruta molecular que activa las respuestas de la
ceacutelula ante la presencia anoacutemala de proteiacutenas sin ple‐
gar Ademaacutes la observacioacuten de las caracteriacutesticas
cliacutenicas de los pacientes indica que el papel de ATF6
no se limita a la ruta de transmisioacuten de la informacioacuten
visual en los conos sino que tambieacuten interviene en el
desarrollo de la foacutevea
ldquoEn tanto secuenciamos maacutes y maacutes pacientes con
acromatopsia probablemente identificaremos otros
genes indica Stephen Tsang uno de los directores
del estudio ldquoCreo que la leccioacuten importante de este
estudio es que demuestra coacutemo las tecnologiacuteas avan‐
zadas estaacuten acercando la medicina de precisioacuten al
campo de la oftalmologiacutea Ciertas enfermedades
pueden parecer la misma en funcioacuten del diagnoacutestico
cliacutenico pero estamos encontrando que cada paciente
es un poco diferente y podriacutea beneficiarse de una
aproximacioacuten personalizada al tratamientordquo
Los resultados del trabajo apuntan tambieacuten a posi‐
bles tratamientos para los pacientes con acromatop‐
sia causada por mutaciones en el gen ATF6 Los in‐
vestigadores consideran que los conos fotorrecepto‐
res de estos pacientes no estaacuten dantildeados de forma
permanente y que podriacutean regenerarse actuando
sobre la ruta que regula ATF6 ldquoDiversos faacutermacos
que activan esta ruta han sido ya aprobados por la
FDA para otras condiciones y podriacutean beneficiar po‐
tencialmente a los pacientes con acromatopsiardquo ha
manifestado Tsang
Referencia Kohl S et al Mutations in the unfolded
protein response regulator ATF6 cause the cone dys‐
function disorder achromatopsia Nat Genet 2015 Jun
1 doi 101038ng3319
Fuente httpnewsroomcumccolumbiaedu
blog20150601new‐color‐blindness‐cause‐
identified
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute National Institutes of Health EEUU
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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Los nuevos mapas epigenoacutemicos individuales de tejidos y oacuterganos del cuerpo humano revelan un tipo de metilacioacuten poco frecuente
Todas las ceacutelulas somaacuteticas de un organismo contie‐
nen el mismo genoma Sin embargo cada tipo celu‐
lar puede presentar un perfil de expresioacuten geacutenica di‐
ferente en funcioacuten de coacutemo interprete las instruccio‐
nes geneacuteticas marcadas por la secuencia de su ADN
Las claves para interpretar o ejecutar estas instruc‐
ciones son determinadas por el epigenoma el con‐
junto de elementos funcionales ndash marcas bioquiacutemi‐
cas o fragmentos de ARN ndash que regulan la expresioacuten
geacutenica sin modificar la secuencia de ADN
Los mapas epigenoacutemicos de referencia de maacutes de
100 tipos celulares y tejidos fueron recientemente
publicados a traveacutes del Programa del Mapa Epigenoacute‐
mico Continuando con la estrategia de analizar el
epigenoma del cuerpo humano y determinar su in‐
fluencia en la diversidad entre los diferentes oacuterganos
y tejidos un trabajo del Instituto Salk de Estudios
Bioloacutegicos en EEUU ha obtenido los mapas de me‐
tilacioacuten una de las marcas epigeneacuteticas maacutes frecuen‐
tes de diferentes oacuterganos obtenidos de donantes
individuales y combinado la informacioacuten epigeneacutetica
con la referente a la secuencia genoacutemica y expresioacuten
geacutenica global
ldquoHemos encontrado que no todos los oacuterganos que
investigamos son iguales en teacuterminos de patrones de
metilacioacutenrdquo indica Joseph R Ecker director del La‐
boratorio de Anaacutelisis Genoacutemico del Instituto Salk y
uno de los autores principales del trabajo ldquoLas firmas
de metilacioacuten son lo suficientemente diferentes en‐
tre oacuterganos como para observar los patrones de me‐
tilacioacuten de un tejido y saber si se trata de muacutesculo
timo o paacutencreasrdquo
En las regiones que muestran diferencias en la meti‐
lacioacuten entre los oacuterganos analizados que incluyen
tanto los denominados ldquopromotoresrdquo de los genes
como otras regiones los investigadores observaron
una correlacioacuten entre los niveles de metilacioacuten y la
expresioacuten de los genes cercanos Concretamente a
mayor metilacioacuten se observoacute menor expresioacuten de los
genes lo que apoya la consideracioacuten general de que
las marcas de metilacioacuten suelen actuar como sentildeales
indicadoras para que la maquinaria de expresioacuten geacute‐
nica no se active en los genes donde se encuentran
En diversos tejidos analizados los investigadores
detectaron una cantidad apreciable de metilacioacuten
fuera de las tiacutepicas regiones ricas en dinucleoacutetidos
CG algo no esperado y que soacutelo habiacutea sido observa‐
do en el contexto de ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre embrionarias humanas o las ceacutelulas del
cerebro El anaacutelisis de este tipo de metilacioacuten reveloacute
Representacioacuten de los tipos de tejidos y oacuterganos analizados en el estudio Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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una distribucioacuten especiacutefica de tejido y mostroacute que los
genes afectados estaacuten involucrados en diferentes
funciones Ademaacutes con excepcioacuten de las ceacutelulas ce‐
rebrales la metilacioacuten en los sitios ajenos a las regio‐
nes CG disminuye durante la diferenciacioacuten en los
diferentes tipos celulares especializados apuntando
a que este tipo de metilacioacuten es represiva El equipo
de investigadores opina que estos resultados abren
la posibilidad de que la metilacioacuten en sitios diferentes
a CG actuacutee en las ceacutelulas madre adultas para reprimir
ciertos genes durante la transicioacuten al estado diferen‐
ciado
Por uacuteltimo utilizando los patrones de metilacioacuten los
investigadores llevaron a cabo predicciones de genes
que se escapan a la inactivacioacuten del cromosoma X en
tejidos especiacuteficos
En el trabajo del equipo de Ecker se analizoacute la metila‐
cioacuten expresioacuten y secuencia del genoma en muestras
postmortem de diferentes personas sanas dos hom‐
bres una mujer y un nintildeo La idea de obtener perfiles
epigenoacutemicos de personas sanas estaacute apoyada por
la consideracioacuten de que diferentes enfermedades o
patologiacuteas pueden ser causadas o mostrar una altera‐
cioacuten en los patrones epigeneacuteticos de las ceacutelulas afec‐
tadas Disponer de los mapas epigeneacuteticos y enten‐
der su participacioacuten para el correcto funcionamiento
de cada tipo celular es como disponer de las claves
para interpretar el libro de instrucciones del organis‐
mo Y lo que es igual de importante contribuye a
facilitar queacute sucede en las situaciones patoloacutegicas y
como esta informacioacuten podraacute ser utilizada en el futu‐
ro con fines diagnoacutesticos o pronoacutesticos ldquoSe puede
imaginar que eventualmente si alguien tiene un pro‐
blema una biopsia no buscaraacute uacutenicamente caracteri‐
zar las ceacutelulas o los genes sino tambieacuten el epigeno‐
mardquo manifiesta Ecker
Referencia Schultz MD et al Human body epigeno‐
me maps reveal noncanonical DNA methylation va‐
riation Nature 2015 Jun 1 doi 101038nature14465
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2085
Matthew Schultz Yupeng He y Joseph Ecker tres de los autores del trabajo Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea
Durante los uacuteltimos antildeos los avances en las tecnolo‐
giacuteas de secuenciacioacuteny el anaacutelisis exhaustivo del ge‐
noma humano han favorecido la identificacioacuten de un
nuacutemero importante de variaciones geneacuteticas implica‐
das en la respuesta a faacutermacos La mayor parte de las
evidencias publicadas suelen presentarse de forma
individualizada describiendo la relacioacuten entre un faacuter‐
maco o combinacioacuten de faacutermacos concreta y una o
varias variantes geneacuteticas Sin embargo esta frag‐
mentacioacuten de la informacioacuten farmacogeneacutetica en
muacuteltiples publicaciones puede dificultar el acceso o
utilizacioacuten de tan relevante informacioacuten por parte de
los profesionales cliacutenicos los cuales por otra parte
no suelen recibir una formacioacuten especiacutefica en genoacute‐
mica y sus aplicaciones cliacutenicas
En un intento de ofrecer una visioacuten global de las va‐
riantes genoacutemicas a tener en cuenta en el aacutembito de
la cardiologiacutea cliacutenica y facilitar su utilizacioacuten por parte
de los especialistas del aacuterea un equipo de investiga‐
dores de la Universidad de Chicago ha llevado a cabo
la recopilacioacuten y evaluacioacuten de todos los datos farma‐
cogenoacutemicos referentes a los faacutermacos maacutes utiliza‐
dos habitualmente en cardiologiacutea publicados en los
uacuteltimos antildeos
ldquoDecenas de miles de pacientes han sido estudiados
y se han descrito conexiones entre medicamentos
comunes y variantes geneacuteticas que pueden llevar a
reacciones adversas a faacutermacos o la ausencia de res‐
puesta a un tratamiento pero pocos meacutedicos buscan
esta informacioacuten o saben doacutende encontrarlardquo indica
Peter OrsquoDonnell profesor en la Universidad de
Chicago
Tras una extensa buacutesqueda bibliograacutefica los investi‐
gadores identificaron cerca de 900 combinaciones
faacutermacovariante geneacutetica con evidencias farmaco‐
genoacutemicas en 51 de los 71 compuestos utilizados de
No todos los pacientes responden del mismo modo al tratamiento con un faacutermaco La farmacogeneacutetica estudia coacutemo las diferentes variantes
geneacuteticas de las personas influyen en su respuesta a los faacutermacos Imagen ATolosa (MedigenePress SL)
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forma rutinaria en cardiologiacutea que fueron analizados
en el estudio Tras evaluar la calidad y relevancia cliacute‐
nica de dichas combinaciones los investigadores
proponen que 92 de los pares faacutermacovariante co‐
rrespondientes a 23 compuestos sean considerados
en el aacutembito cliacutenico
Dentro de los nueve faacutermacos maacutes comunes en los
tratamientos para condiciones cardioloacutegicas entre
los que se incluye el anticoagulante warfarina o la
simvastatina los investigadores encontraron que
siete de ellos presentan evidencias para la elabora‐
cioacuten de recomendaciones basadas en la presencia o
ausencia de ciertas variantes geneacuteticas para su consi‐
deracioacuten cliacutenica
ldquoUna dosis no sirve para todosrdquo indica OrsquoDonnell
ldquoPor esta razoacuten nos disponemos a ampliar la concien‐
ciacioacuten y simplificar el acceso Hemos evaluado la
cantidad y calidad de la literatura valorado los estu‐
dios maacutes relevantes para los cliacutenicos y condensado la
informacioacuten en una serie de ayudas para la toma de
decisiones en el momento de la prescripcioacuten meacutedi‐
cardquo
Soacutelo en Estados Unidos cada antildeo se producen alre‐
dedor de milloacuten y medio de reacciones adversas a los
medicamentos que se podriacutean haber prevenido con
la consiguiente repercusioacuten en la salud de los afecta‐
dos y en el sistema nacional de salud Por esta razoacuten
formar a los profesionales cliacutenicos y facilitar su acce‐
so a informacioacuten farmacogeneacutetica contribuye de for‐
ma significativa a mejorar la toma de decisiones so‐
bre el tratamiento de los pacientes
ldquoNuestros resultados estaacuten creando una diferencia
en el cuidado a los pacientesrdquo indica Matthew So‐
rrentino coautor del trabajo y profesor de medicina
en la Universidad de Chicago ldquoEstoy familiarizado
con las variaciones comunes en la respuesta a los faacuter‐
macos pero como la mayoriacutea de los meacutedicos de mi
especialidad tengo limitado conocimiento de la far‐
macogenoacutemica que hay detraacutes o de la capacidad de
esta informacioacuten para predecir un problemardquo
En la actualidad se dispone de una gran cantidad de
informacioacuten farmacogeneacutetica Herramientas como la
paacutegina PharmGKB recogen en detalle los resultados
de las publicaciones cientiacuteficas en las que se describe
coacutemo la variacioacuten geneacutetica entre individuos contribu‐
ye a provocar diferencias en las reacciones a los faacuter‐
macos y ofrecen recomendaciones para la interpreta‐
cioacuten e implementacioacuten cliacutenica de esa informacioacuten
El trabajo de OrsquoDonnell y colaboradores muestra el
potencial de tener en cuenta la variabilidad geneacutetica
a la hora de determinar el tratamiento oacuteptimo para
un paciente el contexto de la cardiologiacutea Los autores
concluyen su trabajo apuntando cuando se conside‐
ran los cientos de millones de prescripciones de faacuter‐
macos cardiovasculares que se realizan anualmente
la frecuencia de reacciones adversas a faacutermacos y los
niveles variables de respuesta a los mismos el im‐
pacto de la informacioacuten farmacogenoacutemica es prodi‐
gioso
Referencia Kaufman AL et al Evidence for Clinical
Implementation of Pharmacogenomics in Cardiac
Drugs Mayo Clin Proc 2015 Jun90(6)716‐29 doi
101016jmayocp201503016
Fuentes httpwwwnewswisecomarticles
available‐genetic‐data‐could‐help‐doctors‐make‐
better‐use‐of‐cardiovascular‐drugs
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Estructura molecular de la warfarina
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Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de tratamiento
Frente a las biopsias tradicionales el anaacutelisis de ADN
tumoral circulante metodologiacutea en la que se basan
las comuacutenmente denominadas biopsias liacutequidas per‐
mite obtener una visioacuten maacutes dinaacutemica del caacutencer y
de la evolucioacuten de las poblaciones celulares que lo
causan Una de sus ventajas es el hecho de poder
monitorizar el progreso o retroceso de la enferme‐
dad sin recurrir a la toma de frecuentes biopsias de
los pacientes mejorando asiacute su calidad de vida
Un trabajo dirigido por la Universidad de Turin ha
analizado biopsias liacutequidas consecutivas de pacientes
con caacutencer colorrectal en tratamiento con anticuer‐
pos para EGFR (receptor del factor de crecimiento
epideacutermico) y caracterizado la emergencia y caiacuteda de
las poblaciones celulares portadoras de mutaciones
en genes implicados en caacutencer Los resultados mues‐
tran que en los pacientes que muestran resistencia a
la terapia de bloqueo de EGFR se produce la apari‐
cioacuten de mutaciones en otros genes relacionados con
el caacutencer y que la dinaacutemica de aparicioacuten de estas mu‐
taciones se ve modificada seguacuten el reacutegimen terapeacuteu‐
tico informacioacuten que podriacutea utilizarse para estable‐
cer rutinas de tratamiento adaptadas para los pa‐
cientes
En primer lugar los investigadores estudiaron queacute
mecanismos moleculares intervienen en la resisten‐
cia al tratamiento con anticuerpos frente a EGFR
Tras comprobar mediante PCR digital que se podiacutea
estimar el estado mutacional del tejido a partir del
anaacutelisis del ADN tumoral circulante se secuenciaron
226 genes seleccionados por su implicacioacuten en caacuten‐
cer en muestras de plasma obtenidas de pacientes en
los que dicho tratamiento no habiacutea mostrado resulta‐
dos A continuacioacuten el equipo analizoacute el ADN tumo‐
ral circulante de pacientes que habiacutean respondido
inicialmente a la terapia anti‐EGFR pero en los que la
enfermedad habiacutea progresado posteriormente para
asiacute determinar las causas moleculares de la resisten‐
cia adquirida o secundaria Entre los diferentes genes
para los que se identificaron mutaciones en las mues‐
tras de pacientes con resistencia al tratamiento des‐
tacaron ERBB2 en el caso de la resistencia primaria y
KRAS en el caso de la adquirida
Conforme a lo observado en estudios previos los
investigadores encontraron que durante el trata‐
miento con inhibidores de EGFR se produce una
emergencia de las poblaciones celulares tumorales
con mutaciones en el gen KRAS y que al detener la
terapia estas poblaciones disminuyen de nuevo Es‐
tos resultados indican los autores muestran que el
genoma de las ceacutelulas del caacutencer colorrectal se adap‐
ta seguacuten el reacutegimen de tratamiento reflejando pro‐
bablemente procesos de competencia entre las dife‐
rentes poblaciones que componen el tumor Ade‐
maacutes proporcionan evidencias moleculares de que
volver a desafiar a las ceacutelulas tumorales con terapia
anti‐EGFR en los pacientes que mostraron benefi‐
cios al inicio del tratamiento puede resultar efectivo
en tanto podriacutea actuar como mecanismo de seleccioacuten
para algunas poblaciones de ceacutelulas tumorales
Adenocarcinoma de coloacuten metastaacutesico en noacutedulo linfaacutetico Imagen Ed Uth‐
man (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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Uacutenicamente un 20 de los pacientes que reciben
tratamiento de bloqueo de EGFR responde de mane‐
ra favorable Los resultados del trabajo muestran que
el anaacutelisis de ADN tumoral circulante permite la iden‐
tificacioacuten de alteraciones geneacuteticas relacionadas con
la resistencia al tratamiento con anticuerpos frente a
EGFR y ofrece una imagen actualizada de la hetero‐
geneidad geneacutetica del caacutencer en el momento del
anaacutelisis Por tanto las biopsias liacutequidas podriacutean cons‐
tituir un meacutetodo conveniente para monitorizar la re‐
sistencia primaria al tratamiento con EGFR debida a
la heterogeneidad del tumor o la resistencia adquiri‐
da Conocer la composicioacuten del caacutencer es criacutetico para
poder tomar decisiones informadas sobre el trata‐
miento maacutes oacuteptimo para el paciente La evolucioacuten y
dinaacutemica de las poblaciones tumorales observadas
en el estudio apuntan a nuevas posibilidades tera‐
peacuteuticas para los pacientes
Referencia Siravegna G et al Clonal evolution and
resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal
cancer patients Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3870
Ceacutelulas tumorales circulantes Imagen Universidad
de Granada
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Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo
Los genes de respuesta temprana son los primeros
genes en expresarse en una neurona tras la recepcioacuten
de un impulso nervioso Asiacute la activacioacuten de estos
genes resulta criacutetica para el correcto funcionamiento
de las ceacutelulas nerviosas la plasticidad de las sinapsis
ndash puntos de contacto entre las neuronas o entre neu‐
ronas y otros tipos celulares especializados a traveacutes
de los cuales se transmite informacioacuten ndash y en uacuteltima
instancia los procesos de aprendizaje y memoria
Un estudio dirigido por el Massachusetts Institute of
Technology (MIT) revela que la raacutepida e intensa ex‐
presioacuten de los genes neuronales de respuesta tem‐
prana que tiene lugar tras la estimulacioacuten nerviosa es
debida a que la actividad neuronal induce la forma‐
cioacuten de roturas en el ADN en las regiones promotoras
de estos genes para favorecer su expresioacuten
Mediante teacutecnicas moleculares y secuenciacioacuten masi‐
va los investigadores observaron que la estimulacioacuten
de la actividad neuronal activa la formacioacuten de rotu‐
ras de doble cadena en regiones concretas del ADN
reguladoras de la expresioacuten de un conjunto de genes
de respuesta temprana Estas regiones se caracteri‐
zan por la elevada presencia de sitios de unioacuten a la
proteiacutena CTCF capaz de formar bucles en la moleacutecu‐
la del ADN encargados de dirigir la interaccioacuten entre
diferentes regiones reguladoras de los genes Ade‐
maacutes la enzima topoisomerasa IIβ ndash una de las encar‐
gadas de modificar la topologiacutea o conformacioacuten del
ADN ndash es necesaria para la creacioacuten de los puntos de
rotura dependientes de actividad nerviosa La infor‐
macioacuten obtenida sugiere que los puntos de rotura en
el ADN y la expresioacuten geacutenica que se produce como
consecuencia se inician probablemente en respuesta
a las restricciones topoloacutegicas marcadas por la pre‐
sencia de CTCF que impiden el reclutamiento de los
elementos reguladores hacia las regiones activadoras
de la expresioacuten Seguacuten el modelo propuesto la topoi‐
somerasa IIβ contribuye a liberar las restricciones
topoloacutegicas y una vez activados los genes de expre‐
sioacuten temprana se inicia el programa de expresioacuten
geacutenico en la ceacutelula nerviosa necesario para que se
produzcan los cambios en las sinapsis asociados a las
diferentes funciones nerviosas
Dada la relevancia de la formacioacuten de los puntos de
rotura en el ADN que dependen de la actividad ner‐
viosa sobre la regulacioacuten de la expresioacuten de genes
necesarios para las funciones de las neuronas los
investigadores apuntan que los resultados obtenidos
en el trabajo tienen importantes implicaciones fisio‐
loacutegicas y patoloacutegicas La primera cuestioacuten al respecto
es si la rotura del ADN de doble cadena producida de
forma erroacutenea o no reparada puede contribuir al
desarrollo de patologiacuteas neuroloacutegicas Del mismo
modo si con la edad o debido a otros problemas pa‐
toloacutegicos disminuye la capacidad de reparacioacuten del
ADN esto podriacutea afectar seriamente a las funciones
nerviosas
ldquoCuando somos joacutevenes nuestros cerebros crean
roturas en el ADN seguacuten aprendemos nuevas cosas
pero nuestras ceacutelulas se encuentran a su maacutexima ca‐
pacidad de hacer esto y pueden reparar raacutepidamen‐
Tejido cerebral mostrando axones y dendritas de las neuronas en azul Ima‐
gen Jason Snyder (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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te el dantildeo para mantener la funcionalidad del siste‐
mardquo indica Li‐Huei Tsai director del Instituto Pico‐
wer de Aprendizaje y Memoria del MIT ldquoSin embar‐
go durante el envejecimiento y particularmente con
algunas condiciones geneacuteticas la eficiencia del siste‐
ma de reparacioacuten del ADN estaacute comprometida lle‐
vando a la acumulacioacuten de dantildeos y bajo nuestro
punto de vista esto podriacutea ser muy perjudicialrdquo
El siguiente objetivo de los investigadores seraacute deter‐
minar coacutemo se alteran los sistemas de reparacioacuten del
ADN con la edad y coacutemo esto compromete la capaci‐
dad de las ceacutelulas para hacer frente a la continuada
produccioacuten y reparacioacuten de los puntos de rotura en el
ADN
Los resultados del trabajo unidos a otros recientes
estudios en los que se demostraba coacutemo las neuro‐
nas alteran constantemente su ADN en respuesta o
para regular la actividad sinaacuteptica evidencian que el
ADN de las ceacutelulas nerviosas es maacutes dinaacutemico de lo
que se pensaba y que la capacidad de reparacioacuten de
las modificaciones del ADN que llevan a cabo las ceacute‐
lulas nerviosas para realizar sus funciones es criacutetica
para el correcto funcionamiento de los circuitos neu‐
ronales
Referencia Madabhushi R et al Activity‐Induced
DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early‐
Response Genes Cell 2015 Jun 3 pii S0092‐8674(15)
00622‐4 doi 101016jcell201505032
Fuente httpnewsofficemitedu2015dna‐
breakage‐learning‐age‐related‐damage‐0604
Sinapsis Imagen National Institute on Aging
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales
Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan
lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria
contenida en la secuencia del ADN de los padres a la
futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten
epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐
quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de
los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐
teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐
ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores
El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐
les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐
nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos
del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa
del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes
tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las
goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐
mordiales con capacidad para generar los futuros
oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas
germinales se dividen por meiosis generando los
oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la
pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐
permatozoides
Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐
luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas
germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten
epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la
evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves
en el desarrollo de los seres humanos
Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐
cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐
vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐
dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica
implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐
rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐
implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se
produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten
epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐
nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐
tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse
y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim
Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser
reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐
formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del
recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro
de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐
cluye el investigador
Los investigadores observaron resistencia a la repro‐
gramacioacuten en algunas regiones del genoma
(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐
ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐
geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos
Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐
nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten
con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐
des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple
por lo que los investigadores plantean que dichas
modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser
beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad
y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se
obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia
del ADN
Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30
(httpcreativecommonsorglicensesby30)]
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En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
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Fuente httpwwwcamacukresearchnews
reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Coacutedigo epigeneacutetico
Imagen National Institute of General Medical Sciences
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
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La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
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Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
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ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
cer capaces de mantenerse durmientes para evitar el
tratamiento que acumulan nuevas mutaciones capa‐
ces de dirigir un nuevo ataquerdquo
La adopcioacuten de un estado durmiente comentan los
autores no es una estrategia de supervivencia exclu‐
siva de las ceacutelulas madre del caacutencer Las ceacutelulas ma‐
dre sanguiacuteneas tambieacuten fluctuacutean entre fases de proli‐
feracioacuten y quiescencia durante su ciclo e incluso las
bacterias pueden adoptar un comportamiento basal
en condiciones de estreacutes De este modo la capacidad
de las ceacutelulas madre del caacutencer de entrar en un esta‐
do quiescente podriacutea ser considerada como una he‐
rencia evolutiva de los mecanismos de proteccioacuten de
las ceacutelulas madre en general
Los resultados del trabajo que no podriacutean haberse
obtenido sin la existencia del material bioloacutegico ar‐
chivado del paciente y el anaacutelisis genoacutemico de las
poblaciones celulares del paciente plantean tambieacuten
soluciones terapeacuteuticas frente a las ceacutelulas durmien‐
tes del caacutencer Aunque ciertamente los casos como
el descrito en el trabajo son extremadamente raros
los investigadores confiacutean que en el futuro sea posi‐
ble acelerar el crecimiento de estas poblaciones pre‐
cancerosas para aumentar la efectividad de la qui‐
mioterapia y minimizar las posibles recaiacutedas
Referencia Ford AM et al Protracted dormancy of
pre‐leukaemic stem cells Leukemia 2015 May 28
doi 101038leu2015132
Fuente httpwwwicracuknews‐archivesleeping‐
cancer‐cells‐can‐wake‐up‐after‐decades
El pasado martes concluiacutea el Congreso Anual de la
Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica (ASCO en
sus siglas en ingleacutes) Celebrado en Chicago este antildeo
el tema principal de la cita anual a la que acuden pro‐
fesionales de la oncologiacutea de todo el mundo consistiacutea
en la Innovacioacuten y la Transferencia del Conocimiento
hacia el Aprendizaje y la Aplicacioacuten Cliacutenica
Entre las muacuteltiples contribuciones cientiacuteficas al con‐
greso la Sociedad ASCO presentoacute el primer ensayo
cliacutenico en el que se ofreceraacute a los pacientes con caacuten‐
cer avanzado que son portadores de variantes genoacute‐
micas susceptibles de convertirse en dianas terapeacuteu‐
ticas el acceso a faacutermacos dirigidos a su perfil genoacute‐
mico concreto
Con la creciente identificacioacuten de nuevas dianas mo‐
leculares para el tratamiento farmacoloacutegico del caacuten‐
cer asiacute como de perfiles geneacuteticos indicadores de
una mejor o peor respuesta o pronoacutestico de la enfer‐
medad la informacioacuten genoacutemica disponible de los
pacientes oncoloacutegicos es cada vez maacutes amplia Sin
embargo en la praacutectica sigue sin ser posible probar
todos los faacutermacos disponibles en cada paciente o
tipo de caacutencer La idea en la que se basa el estudio
TAPUR ndash Agente Dirigido y Registro de Perfiles Utili‐
zados en sus siglas en ingleacutes ndash es que un faacutermaco
dirigido a una diana molecular concreta que muestra
efectividad en los pacientes con una variante genoacute‐
mica o biomarcador determinado podriacutea ser igual‐
mente efectivo en otro paciente con las misma va‐
riante independientemente del tipo de caacutencer
Los objetivos principales del estudio son describir la
eficacia antitumoral y toxicidad de faacutermacos dirigi‐
dos a variantes geneacuteticas que ya estaacuten disponibles
comercialmente en la actualidad en pacientes con
diversos tipos de caacutencer facilitar el acceso a estos
faacutermacos por parte de los pacientes y crear un regis‐
tro con la informacioacuten cliacutenica y genoacutemica obtenida
destinado a facilitar la toma de decisiones terapeacuteuti‐
cas en los futuros pacientes
La genoacutemica protagoniza los futuros ensayos cliacutenicos en oncologiacutea
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 7
revistageneticamedicacom
Caduceo con la doble heacutelice de ADN integrando los conceptos de
Medicina y Geneacutetica como una unidad Imagen Office of Biological
and Environmental Research of the US Department of Energy Office of
Science
Geneacutetica Meacutedica News
8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Los pacientes que podraacuten ser incluidos en el estudio
incluyen a aquellos con tumores soacutelidos en estadiacuteo
avanzado mieloma muacuteltiple o linfoma de ceacutelulas B
no Hodgkin que no responden a los tratamientos
habituales contra el caacutencer o para los que no hay un
tratamiento disponible En el caso de que un pacien‐
te cumpla con los criterios de inclusioacuten para el estu‐
dio su meacutedico responsable podraacute seleccionar un faacuter‐
maco de los disponibles que esteacute dirigido a la varian‐
te genoacutemica identificada en el tumor del paciente
Una vez iniciado el tratamiento el paciente seraacute mo‐
nitorizado y la informacioacuten cliacutenica relevante recogi‐
da
ldquoA menudo los oncoacutelogos utilizan terapias aprobadas
para una indicacioacuten especiacutefica del caacutencer para tratar
personas con otros tipos de caacutencer avanzado pero
raramente aprendemos de esa experiencia para be‐
neficiar a otros pacientesrdquo indica Peter Paul Yu pre‐
sidente de la ASCO ldquoTAPUR documentaraacute la expe‐
riencia del mundo real de los pacientes que reciban
faacutermacos anti‐caacutencer dirigidos disponibles comercial‐
mente y describiraacute la efectividad y efectos secunda‐
rios de una serie de agentes disponiblesrdquo
Para poder hacer efectivo un ensayo cliacutenico tan am‐
bicioso el proyecto incorporaraacute la participacioacuten y co‐
laboracioacuten de pacientes oncoacutelogos especialistas en
genoacutemica diversos comiteacutes de la ASCO y empresas
farmaceacuteuticas dispuestas a proporcionar de forma
gratuita los faacutermacos
ldquoEstamos haciendo uso de la capacidad uacutenica de la
ASCO para juntar un grupo diverso de colaboradores
con el fin de llevar a cabo algo que no ha sido hecho
anteriormente todo ello al mismo tiempo que sim‐
plificamos el acceso a muacuteltiples tratamientos contra
el caacutencer a lo largo de muchos tipos de tumoresrdquo
indica Richard L Schilsky director meacutedico en la AS‐
CO ldquoQuizaacutes incluso maacutes importante TAPUR involu‐
craraacute a programas de investigacioacuten basados en la
comunidad donde la mayoriacutea de los pacientes de
caacutencer reciben tratamiento y proporcionaraacute educa‐
cioacuten y apoyo a la comunidad de oncoacutelogos para ayu‐
Imagen National Human Genome Research Institute
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darlos a interpretar las complejas pruebas genoacutemi‐
casrdquo
Enfocar el tratamiento de los pacientes con caacutencer
hacia la informacioacuten genoacutemica y no hacia la anato‐
miacutea o localizacioacuten del tumor supone una nueva apro‐
ximacioacuten para los ensayos cliacutenicos asiacute como un paso
hacia adelante en el camino de la medicina personali‐
zada de los pacientes con caacutencer El estudio TAPUR
no seraacute el uacutenico otro ensayo el NCI‐MATCH investi‐
garaacute tambieacuten si las terapias dirigidas a pacientes con
tumores con mutaciones en genes especiacuteficos son
efectivas independientemente del tipo de caacutencer
NCI‐MATCH incorporaraacute maacutes de 20 faacutermacos o com‐
binaciones de faacutermacos dirigidas a mutaciones con‐
cretas en tumores En una primera fase del estudio
se obtendraacute el ADN de muestras de los tumores de
los pacientes participantes y se evaluaraacute la presencia
de variantes moleculares concretas implicadas en el
crecimiento del tumor o la posible respuesta a los
faacutermacos estudiados En caso de identificar dichas
variantes los pacientes seraacuten tratados con el faacutermaco
en cuestioacuten hasta que el tumor se reduzca o perma‐
nezca estable ldquoAdemaacutes de explorar los aspectos maacutes
fundamentales de la biologiacutea y terapia del caacutencer
este ensayo proporcionaraacute anaacutelisis molecular de uacutelti‐
ma generacioacuten y una amplia cartera de regiacutemenes de
tratamiento terapeacuteutico dirigido para los pacientes
que son tratados en consultas grandes o pequentildeas de
oncologiacuteardquo indica Keith T Flaherty uno de los direc‐
tores del estudio y oncoacutelogo en el Hospital General
de Massachusetts
Fuentes
ASCO Launches First‐ever Clinical Trial Aims to Learn
from Patients with Advanced Cancer Who Lack Stan‐
dard Treatment Options httpwwwascoorgpress‐
centerasco‐launches‐first‐ever‐clinical‐trial‐aims‐
learn‐patients‐advanced‐cancer‐who‐lack
TAPUR Study httpwwwascoorgpractice‐
researchtargeted‐agent‐and‐profiling‐utilization‐
registry‐study
ASCO 2015 NCI‐MATCH Trial Links Targeted Drugs to
Genetic Abnormalities httpwwwascopostcom
ViewNewsaspxnid=29591
Schilsky RL Implementing personalized cancer care
Nat Rev Clin Oncol 2014 Jul11(7)432‐8 doi
101038nrclinonc201454
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Diferencias geneacuteticas en el caacutencer colorrectal seguacuten la edad en los pacientes
A pesar de que la incidencia del caacutencer colorrectal es
mucho menor en las personas maacutes joacutevenes el nuacuteme‐
ro de pacientes menores de 50 antildeos con este tipo de
caacutencer estaacute aumentando Un estudio de la Universi‐
dad de Colorado presentado en el recientemente
celebrado Congreso de la Sociedad Americana de
Oncologiacutea Cliacutenica sugiere que el caacutencer colorrectal
de los pacientes de mayor edad presenta diferencias
geneacuteticas con el observado en los pacientes joacutevenes
lo que podriacutea tener implicaciones importantes a la
hora de definir los tratamientos maacutes adecuados para
este tipo de caacutencer seguacuten la edad del paciente
Los investigadores secuenciaron el ARN de muestras
extraiacutedas de los tumores colorrectales de cinco pa‐
cientes menores de 35 antildeos y seis pacientes mayores
de 70 antildeos grupos situados a ambos extremos del
rango de edad Tras analizar maacutes de 45 millones de
lecturas de secuencias los investigadores observaron
que en el caso de los pacientes maacutes joacutevenes se produ‐
ce un enriquecimiento en genes implicados en el me‐
tabolismo de faacutermacos como el gen que codifica pa‐
ra el citocromo P450 o los genes relacionados con el
metabolismo y excrecioacuten del irinotecan o 5‐
fluorouracilo Otras rutas destacadas en los pacientes
maacutes joacutevenes fueron la ruta de sentildealizacioacuten de PPAR
(receptor activado de proliferacioacuten de peroxisomas) y
la del IGF‐1R (receptor del factor de crecimiento de la
insulina 1) Este uacuteltimo dato es especialmente in‐
teresante debido a que estudios previos muestran
que la mayor parte de los cultivos celulares derivados
de tumores que resultaron sensibles al tratamiento
con inhibidores de IGF‐1R habiacutean sido realizados con
muestras de pacientes de menor edad
Todd Pitts instructor de investigacioacuten en el Centro
del Caacutencer de la Universidad de Colorado y director
del trabajo indica que la quimioterapia desafiacutea a las
ceacutelulas del caacutencer y es posible que las personas maacutes
joacutevenes metabolicen estos tratamientos de forma
diferente a los pacientes de mayor edad Aunque de
momento es todaviacutea una hipoacutetesis por confirmar
esto podriacutea explicar por queacute los tratamientos quimio‐
terapeacuteuticos tradicionales pueden ser menos efecti‐
vos para los pacientes maacutes joacutevenes con caacutencer colo‐
rrectal metastaacutesico para los que diferentes estudios
previos muestran que el caacutencer se presenta de forma
maacutes agresiva El siguiente paso del equipo de Pitts
seraacute confirmar los resultados preliminares en una
muestra de mayo tamantildeo Si se consiguen evidencias
del papel de PPAR y IGF1R en el desarrollo y avance
del caacutencer colorrectal en los pacientes joacutevenes se
podraacuten plantear posibles aproximaciones terapeacuteuti‐
cas especiacuteficas para este grupo concreto de pacien‐
tes
Referencia Pitts TM et al Emerging transcriptional
landscape and putative therapeutic strategies in young
patients with metastatic colorectal cancer (CRC) J Clin
Oncol 33 2015 (suppl abstr e14627) http
abstractsascoorg156AbstView_156_150460html
Fuente
httpwwwcoloradocancerblogsorgstudy‐shows‐
colorectal‐cancer‐genetically‐different‐in‐older‐and‐
younger‐patients
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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La produccioacuten masiva de una familia de microARNs activa la muerte de las ceacutelulas productoras de insulina en la diabetes
A nivel mundial la diabetes afecta a cerca de 350 mi‐
llones de personas Ya sea diabetes de tipo 1 en la
que el paacutencreas no produce suficiente insulina o dia‐
betes de tipo 2 en la que la insulina siacute es producida
pero el organismo es incapaz de utilizarla el resulta‐
do final es el mismo los niveles de glucosa en sangre
no son regulados de forma adecuada y su alteracioacuten
da lugar a dantildeos en diferentes sistemas del organis‐
mo
Un rasgo comuacuten para ambos tipos de diabetes es la
muerte de las ceacutelulas productoras de insulina las ceacute‐
lulas beta‐pancreaacuteticas Diferentes mecanismos ndash
inflamacioacuten dantildeo del ADN estreacutes oxidativo ndash han
sido relacionados con la muerte de las ceacutelulas beta‐
pancreaacuteticas sin embargo a nivel molecular este
proceso no ha sido descrito en profundidad
Un reciente estudio dirigido por el Instituto Suizo de
Tecnologiacutea acaba de revelar que la familia de micro‐
ARNs miR‐200 interviene de forma activa en el meta‐
bolismo y regulacioacuten de la apoptosis de las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas Especiacuteficamente la produccioacuten
masiva de los microARNs de dicha familia induce la
muerte de las ceacutelulas productoras de insulina
Estudios previos habiacutean mostrado ya que los miem‐
bros de la familia miR‐200 se expresan en las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas y que contribuyen a su apoptosis
en respuesta al estreacutes oxidativo Sin embargo no
existiacutean evidencias de su papel in vivo A traveacutes de
diferentes modelos geneacuteticos y farmacoloacutegicos en
ratoacuten los investigadores encontraron que la expre‐
sioacuten de la familia miR‐200 se eleva en las ceacutelulas pro‐
ductoras de insulina de los animales diabeacuteticos Y lo
que es maacutes su sobreexpresioacuten induce la muerte de
las ceacutelulas beta‐pancreaacuteticas asiacute como la aparicioacuten
de diabetes del tipo 2 Confirmando estos resultados
la eliminacioacuten de los miR‐200 reduce la apoptosis de
las ceacutelulas productoras de insulina y mejora los siacutento‐
mas de la diabetes
El grupo de investigadores dirigido por Markus
Stoffel ya habiacutea identificado recientemente diversos
microARNs relacionados con la funcioacuten de las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas una familia de microARNs nece‐
saria para la divisioacuten de este tipo celular en respuesta
a la necesidad de insulina y otra implicada en la can‐
tidad de insulina que se produce ldquoAhora hemos esta‐
blecido que una tercera familia miR‐200 es respon‐
sable de la vida y muerte de las ceacutelulas betardquo indica
Stoffel
Los microARN son pequentildeas moleacuteculas de ARN no
codificante es decir ARN que no es traducido en pro‐
teiacutenas cuya participacioacuten en los procesos bioloacutegicos
no ha hecho maacutes que empezar a ser desvelada Divi‐
didos en familias seguacuten su secuencia o estructura
estas moleacuteculas regulan la expresioacuten de genes impli‐
cados en el sistema inmune enfermedades neurode‐
generativas desarrollo embrionario y caacutencer entre
otros La identificacioacuten del papel de la familia miR‐
200 en la aparicioacuten de diabetes asiacute como la ruta mo‐
lecular en la que participa no soacutelo ampliacutea el nuacutemero
Islote pancreaacutetico Las ceacutelulas que producen insulina aparecen en verde
Imagen Masur [CC‐BY‐25 (httpcreativecommonsorglicensesby25)]
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de procesos en los que intervienen los microARNs
sino que tambieacuten ofrece una viacutea farmacoloacutegica para
el tratamiento de la diabetes La inhibicioacuten de la acti‐
vidad de los miR‐200 concluyen los investigadores
podriacutea convertirse en una estrategia farmacoloacutegica
potencial para promover la supervivencia de las ceacutelu‐
las beta‐pancreaacuteticas
Referencia Belgardt BF et al The microRNA‐200
family regulates pancreatic beta cell survival in type 2
diabetes Nat Med 2015 May 18 doi 101038
nm3862
Fuente httpswwwethzchennews‐and‐events
eth‐newsnews201505life‐and‐death‐of‐beta‐
cellshtml
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Mutaciones en el gen ATF6 producen un tipo de ceguera a los colores
La acromatopsia es un desorden hereditario de la
visioacuten caracterizado por la reduccioacuten de la agudeza
visual fotofobia ceguera total o parcial a los colores
y movimiento involuntario de los ojos La acroma‐
topsia se produce como consecuencia de la falta de
funcioacuten de los conos ceacutelulas fotorreceptoras locali‐
zadas en la retina encargadas entre otras funciones
de proporcionar informacioacuten sobre la percepcioacuten de
los colores
Un estudio de la Universidad de Columbia acaba de
publicar que aproximadamente un 1 de los casos de
acromatopsia se producen como consecuencia de
mutaciones en el gen ATF6 (activating transcription factor 6)
Hasta el momento se habiacutean descrito cinco genes
implicados en el desarrollo de la acromatopsia todos
ellos codificantes de componentes de la cascada se‐
ntildealizadora responsable de transmitir la informacioacuten
recibida por los conos Sin embargo el caso de ATF6
es llamativo debido a que se trata de un gen que se
expresa de forma ubicua en una amplia variedad de
tejidos y no obstante la presencia de mutaciones
funcionales en el gen afecta uacutenicamente a la retina
concretamente al desarrollo de la foacutevea y funcioacuten de
los conos
Los investigadores iniciaron el estudio con una fami‐
lia en la que los tres hijos se encontraban afectados
de acromatopsia Mediante anaacutelisis de haplotipos
(combinaciones de marcadores geneacuteticos en un mis‐
mo cromosoma) consiguieron acotar posibles regio‐
nes cromosoacutemicas donde se localizara el gen respon‐
sable de la enfermedad Posteriormente combinan‐
do el mapeo por homocigosidad con la secuenciacioacuten
de exomas completos el equipo pudo identificar un
cambio en el gen ATF6 en homocigosis (presente en
las dos copias del gen) en los nintildeos afectados Dicho
cambio se encontraba en una posicioacuten de la proteiacutena
importante para su funcioacuten Para confirmar el posible
papel de ATF6 en relacioacuten a la acromatopsia los in‐
vestigadores secuenciaron el exoma y rastrearon el
gen ATF6 en 300 pacientes maacutes encontrando que 15
de ellos pertenecientes a 9 familias diferentes eran
homocigotos para mutaciones en el gen ATF6
ATF6 codifica para un factor de transcripcioacuten encar‐
gado de la regulacioacuten de la respuesta a la presencia
de proteiacutenas no plegadas un mecanismo de respues‐
ta de la ceacutelula al estreacutes derivado de la acumulacioacuten de
proteiacutenas no plegadas correctamente o sin plegar en
el lumen del retiacuteculo endoplasmaacutetico donde se van
produciendo El anaacutelisis funcional de las mutaciones
en el gen ATF6 en ceacutelulas obtenidas de la piel de al‐
gunos de los pacientes reveloacute que efectivamente las
mutaciones alteran la funcioacuten de ATF6 e interfieren
Esquema de la retina de Santiago Ramoacuten y Cajal
Imagen Instituto Cajal CSIC Madrid
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con la ruta molecular que activa las respuestas de la
ceacutelula ante la presencia anoacutemala de proteiacutenas sin ple‐
gar Ademaacutes la observacioacuten de las caracteriacutesticas
cliacutenicas de los pacientes indica que el papel de ATF6
no se limita a la ruta de transmisioacuten de la informacioacuten
visual en los conos sino que tambieacuten interviene en el
desarrollo de la foacutevea
ldquoEn tanto secuenciamos maacutes y maacutes pacientes con
acromatopsia probablemente identificaremos otros
genes indica Stephen Tsang uno de los directores
del estudio ldquoCreo que la leccioacuten importante de este
estudio es que demuestra coacutemo las tecnologiacuteas avan‐
zadas estaacuten acercando la medicina de precisioacuten al
campo de la oftalmologiacutea Ciertas enfermedades
pueden parecer la misma en funcioacuten del diagnoacutestico
cliacutenico pero estamos encontrando que cada paciente
es un poco diferente y podriacutea beneficiarse de una
aproximacioacuten personalizada al tratamientordquo
Los resultados del trabajo apuntan tambieacuten a posi‐
bles tratamientos para los pacientes con acromatop‐
sia causada por mutaciones en el gen ATF6 Los in‐
vestigadores consideran que los conos fotorrecepto‐
res de estos pacientes no estaacuten dantildeados de forma
permanente y que podriacutean regenerarse actuando
sobre la ruta que regula ATF6 ldquoDiversos faacutermacos
que activan esta ruta han sido ya aprobados por la
FDA para otras condiciones y podriacutean beneficiar po‐
tencialmente a los pacientes con acromatopsiardquo ha
manifestado Tsang
Referencia Kohl S et al Mutations in the unfolded
protein response regulator ATF6 cause the cone dys‐
function disorder achromatopsia Nat Genet 2015 Jun
1 doi 101038ng3319
Fuente httpnewsroomcumccolumbiaedu
blog20150601new‐color‐blindness‐cause‐
identified
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute National Institutes of Health EEUU
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Los nuevos mapas epigenoacutemicos individuales de tejidos y oacuterganos del cuerpo humano revelan un tipo de metilacioacuten poco frecuente
Todas las ceacutelulas somaacuteticas de un organismo contie‐
nen el mismo genoma Sin embargo cada tipo celu‐
lar puede presentar un perfil de expresioacuten geacutenica di‐
ferente en funcioacuten de coacutemo interprete las instruccio‐
nes geneacuteticas marcadas por la secuencia de su ADN
Las claves para interpretar o ejecutar estas instruc‐
ciones son determinadas por el epigenoma el con‐
junto de elementos funcionales ndash marcas bioquiacutemi‐
cas o fragmentos de ARN ndash que regulan la expresioacuten
geacutenica sin modificar la secuencia de ADN
Los mapas epigenoacutemicos de referencia de maacutes de
100 tipos celulares y tejidos fueron recientemente
publicados a traveacutes del Programa del Mapa Epigenoacute‐
mico Continuando con la estrategia de analizar el
epigenoma del cuerpo humano y determinar su in‐
fluencia en la diversidad entre los diferentes oacuterganos
y tejidos un trabajo del Instituto Salk de Estudios
Bioloacutegicos en EEUU ha obtenido los mapas de me‐
tilacioacuten una de las marcas epigeneacuteticas maacutes frecuen‐
tes de diferentes oacuterganos obtenidos de donantes
individuales y combinado la informacioacuten epigeneacutetica
con la referente a la secuencia genoacutemica y expresioacuten
geacutenica global
ldquoHemos encontrado que no todos los oacuterganos que
investigamos son iguales en teacuterminos de patrones de
metilacioacutenrdquo indica Joseph R Ecker director del La‐
boratorio de Anaacutelisis Genoacutemico del Instituto Salk y
uno de los autores principales del trabajo ldquoLas firmas
de metilacioacuten son lo suficientemente diferentes en‐
tre oacuterganos como para observar los patrones de me‐
tilacioacuten de un tejido y saber si se trata de muacutesculo
timo o paacutencreasrdquo
En las regiones que muestran diferencias en la meti‐
lacioacuten entre los oacuterganos analizados que incluyen
tanto los denominados ldquopromotoresrdquo de los genes
como otras regiones los investigadores observaron
una correlacioacuten entre los niveles de metilacioacuten y la
expresioacuten de los genes cercanos Concretamente a
mayor metilacioacuten se observoacute menor expresioacuten de los
genes lo que apoya la consideracioacuten general de que
las marcas de metilacioacuten suelen actuar como sentildeales
indicadoras para que la maquinaria de expresioacuten geacute‐
nica no se active en los genes donde se encuentran
En diversos tejidos analizados los investigadores
detectaron una cantidad apreciable de metilacioacuten
fuera de las tiacutepicas regiones ricas en dinucleoacutetidos
CG algo no esperado y que soacutelo habiacutea sido observa‐
do en el contexto de ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre embrionarias humanas o las ceacutelulas del
cerebro El anaacutelisis de este tipo de metilacioacuten reveloacute
Representacioacuten de los tipos de tejidos y oacuterganos analizados en el estudio Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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una distribucioacuten especiacutefica de tejido y mostroacute que los
genes afectados estaacuten involucrados en diferentes
funciones Ademaacutes con excepcioacuten de las ceacutelulas ce‐
rebrales la metilacioacuten en los sitios ajenos a las regio‐
nes CG disminuye durante la diferenciacioacuten en los
diferentes tipos celulares especializados apuntando
a que este tipo de metilacioacuten es represiva El equipo
de investigadores opina que estos resultados abren
la posibilidad de que la metilacioacuten en sitios diferentes
a CG actuacutee en las ceacutelulas madre adultas para reprimir
ciertos genes durante la transicioacuten al estado diferen‐
ciado
Por uacuteltimo utilizando los patrones de metilacioacuten los
investigadores llevaron a cabo predicciones de genes
que se escapan a la inactivacioacuten del cromosoma X en
tejidos especiacuteficos
En el trabajo del equipo de Ecker se analizoacute la metila‐
cioacuten expresioacuten y secuencia del genoma en muestras
postmortem de diferentes personas sanas dos hom‐
bres una mujer y un nintildeo La idea de obtener perfiles
epigenoacutemicos de personas sanas estaacute apoyada por
la consideracioacuten de que diferentes enfermedades o
patologiacuteas pueden ser causadas o mostrar una altera‐
cioacuten en los patrones epigeneacuteticos de las ceacutelulas afec‐
tadas Disponer de los mapas epigeneacuteticos y enten‐
der su participacioacuten para el correcto funcionamiento
de cada tipo celular es como disponer de las claves
para interpretar el libro de instrucciones del organis‐
mo Y lo que es igual de importante contribuye a
facilitar queacute sucede en las situaciones patoloacutegicas y
como esta informacioacuten podraacute ser utilizada en el futu‐
ro con fines diagnoacutesticos o pronoacutesticos ldquoSe puede
imaginar que eventualmente si alguien tiene un pro‐
blema una biopsia no buscaraacute uacutenicamente caracteri‐
zar las ceacutelulas o los genes sino tambieacuten el epigeno‐
mardquo manifiesta Ecker
Referencia Schultz MD et al Human body epigeno‐
me maps reveal noncanonical DNA methylation va‐
riation Nature 2015 Jun 1 doi 101038nature14465
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2085
Matthew Schultz Yupeng He y Joseph Ecker tres de los autores del trabajo Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea
Durante los uacuteltimos antildeos los avances en las tecnolo‐
giacuteas de secuenciacioacuteny el anaacutelisis exhaustivo del ge‐
noma humano han favorecido la identificacioacuten de un
nuacutemero importante de variaciones geneacuteticas implica‐
das en la respuesta a faacutermacos La mayor parte de las
evidencias publicadas suelen presentarse de forma
individualizada describiendo la relacioacuten entre un faacuter‐
maco o combinacioacuten de faacutermacos concreta y una o
varias variantes geneacuteticas Sin embargo esta frag‐
mentacioacuten de la informacioacuten farmacogeneacutetica en
muacuteltiples publicaciones puede dificultar el acceso o
utilizacioacuten de tan relevante informacioacuten por parte de
los profesionales cliacutenicos los cuales por otra parte
no suelen recibir una formacioacuten especiacutefica en genoacute‐
mica y sus aplicaciones cliacutenicas
En un intento de ofrecer una visioacuten global de las va‐
riantes genoacutemicas a tener en cuenta en el aacutembito de
la cardiologiacutea cliacutenica y facilitar su utilizacioacuten por parte
de los especialistas del aacuterea un equipo de investiga‐
dores de la Universidad de Chicago ha llevado a cabo
la recopilacioacuten y evaluacioacuten de todos los datos farma‐
cogenoacutemicos referentes a los faacutermacos maacutes utiliza‐
dos habitualmente en cardiologiacutea publicados en los
uacuteltimos antildeos
ldquoDecenas de miles de pacientes han sido estudiados
y se han descrito conexiones entre medicamentos
comunes y variantes geneacuteticas que pueden llevar a
reacciones adversas a faacutermacos o la ausencia de res‐
puesta a un tratamiento pero pocos meacutedicos buscan
esta informacioacuten o saben doacutende encontrarlardquo indica
Peter OrsquoDonnell profesor en la Universidad de
Chicago
Tras una extensa buacutesqueda bibliograacutefica los investi‐
gadores identificaron cerca de 900 combinaciones
faacutermacovariante geneacutetica con evidencias farmaco‐
genoacutemicas en 51 de los 71 compuestos utilizados de
No todos los pacientes responden del mismo modo al tratamiento con un faacutermaco La farmacogeneacutetica estudia coacutemo las diferentes variantes
geneacuteticas de las personas influyen en su respuesta a los faacutermacos Imagen ATolosa (MedigenePress SL)
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forma rutinaria en cardiologiacutea que fueron analizados
en el estudio Tras evaluar la calidad y relevancia cliacute‐
nica de dichas combinaciones los investigadores
proponen que 92 de los pares faacutermacovariante co‐
rrespondientes a 23 compuestos sean considerados
en el aacutembito cliacutenico
Dentro de los nueve faacutermacos maacutes comunes en los
tratamientos para condiciones cardioloacutegicas entre
los que se incluye el anticoagulante warfarina o la
simvastatina los investigadores encontraron que
siete de ellos presentan evidencias para la elabora‐
cioacuten de recomendaciones basadas en la presencia o
ausencia de ciertas variantes geneacuteticas para su consi‐
deracioacuten cliacutenica
ldquoUna dosis no sirve para todosrdquo indica OrsquoDonnell
ldquoPor esta razoacuten nos disponemos a ampliar la concien‐
ciacioacuten y simplificar el acceso Hemos evaluado la
cantidad y calidad de la literatura valorado los estu‐
dios maacutes relevantes para los cliacutenicos y condensado la
informacioacuten en una serie de ayudas para la toma de
decisiones en el momento de la prescripcioacuten meacutedi‐
cardquo
Soacutelo en Estados Unidos cada antildeo se producen alre‐
dedor de milloacuten y medio de reacciones adversas a los
medicamentos que se podriacutean haber prevenido con
la consiguiente repercusioacuten en la salud de los afecta‐
dos y en el sistema nacional de salud Por esta razoacuten
formar a los profesionales cliacutenicos y facilitar su acce‐
so a informacioacuten farmacogeneacutetica contribuye de for‐
ma significativa a mejorar la toma de decisiones so‐
bre el tratamiento de los pacientes
ldquoNuestros resultados estaacuten creando una diferencia
en el cuidado a los pacientesrdquo indica Matthew So‐
rrentino coautor del trabajo y profesor de medicina
en la Universidad de Chicago ldquoEstoy familiarizado
con las variaciones comunes en la respuesta a los faacuter‐
macos pero como la mayoriacutea de los meacutedicos de mi
especialidad tengo limitado conocimiento de la far‐
macogenoacutemica que hay detraacutes o de la capacidad de
esta informacioacuten para predecir un problemardquo
En la actualidad se dispone de una gran cantidad de
informacioacuten farmacogeneacutetica Herramientas como la
paacutegina PharmGKB recogen en detalle los resultados
de las publicaciones cientiacuteficas en las que se describe
coacutemo la variacioacuten geneacutetica entre individuos contribu‐
ye a provocar diferencias en las reacciones a los faacuter‐
macos y ofrecen recomendaciones para la interpreta‐
cioacuten e implementacioacuten cliacutenica de esa informacioacuten
El trabajo de OrsquoDonnell y colaboradores muestra el
potencial de tener en cuenta la variabilidad geneacutetica
a la hora de determinar el tratamiento oacuteptimo para
un paciente el contexto de la cardiologiacutea Los autores
concluyen su trabajo apuntando cuando se conside‐
ran los cientos de millones de prescripciones de faacuter‐
macos cardiovasculares que se realizan anualmente
la frecuencia de reacciones adversas a faacutermacos y los
niveles variables de respuesta a los mismos el im‐
pacto de la informacioacuten farmacogenoacutemica es prodi‐
gioso
Referencia Kaufman AL et al Evidence for Clinical
Implementation of Pharmacogenomics in Cardiac
Drugs Mayo Clin Proc 2015 Jun90(6)716‐29 doi
101016jmayocp201503016
Fuentes httpwwwnewswisecomarticles
available‐genetic‐data‐could‐help‐doctors‐make‐
better‐use‐of‐cardiovascular‐drugs
httpswwwpharmgkborgindexjsp
Estructura molecular de la warfarina
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Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de tratamiento
Frente a las biopsias tradicionales el anaacutelisis de ADN
tumoral circulante metodologiacutea en la que se basan
las comuacutenmente denominadas biopsias liacutequidas per‐
mite obtener una visioacuten maacutes dinaacutemica del caacutencer y
de la evolucioacuten de las poblaciones celulares que lo
causan Una de sus ventajas es el hecho de poder
monitorizar el progreso o retroceso de la enferme‐
dad sin recurrir a la toma de frecuentes biopsias de
los pacientes mejorando asiacute su calidad de vida
Un trabajo dirigido por la Universidad de Turin ha
analizado biopsias liacutequidas consecutivas de pacientes
con caacutencer colorrectal en tratamiento con anticuer‐
pos para EGFR (receptor del factor de crecimiento
epideacutermico) y caracterizado la emergencia y caiacuteda de
las poblaciones celulares portadoras de mutaciones
en genes implicados en caacutencer Los resultados mues‐
tran que en los pacientes que muestran resistencia a
la terapia de bloqueo de EGFR se produce la apari‐
cioacuten de mutaciones en otros genes relacionados con
el caacutencer y que la dinaacutemica de aparicioacuten de estas mu‐
taciones se ve modificada seguacuten el reacutegimen terapeacuteu‐
tico informacioacuten que podriacutea utilizarse para estable‐
cer rutinas de tratamiento adaptadas para los pa‐
cientes
En primer lugar los investigadores estudiaron queacute
mecanismos moleculares intervienen en la resisten‐
cia al tratamiento con anticuerpos frente a EGFR
Tras comprobar mediante PCR digital que se podiacutea
estimar el estado mutacional del tejido a partir del
anaacutelisis del ADN tumoral circulante se secuenciaron
226 genes seleccionados por su implicacioacuten en caacuten‐
cer en muestras de plasma obtenidas de pacientes en
los que dicho tratamiento no habiacutea mostrado resulta‐
dos A continuacioacuten el equipo analizoacute el ADN tumo‐
ral circulante de pacientes que habiacutean respondido
inicialmente a la terapia anti‐EGFR pero en los que la
enfermedad habiacutea progresado posteriormente para
asiacute determinar las causas moleculares de la resisten‐
cia adquirida o secundaria Entre los diferentes genes
para los que se identificaron mutaciones en las mues‐
tras de pacientes con resistencia al tratamiento des‐
tacaron ERBB2 en el caso de la resistencia primaria y
KRAS en el caso de la adquirida
Conforme a lo observado en estudios previos los
investigadores encontraron que durante el trata‐
miento con inhibidores de EGFR se produce una
emergencia de las poblaciones celulares tumorales
con mutaciones en el gen KRAS y que al detener la
terapia estas poblaciones disminuyen de nuevo Es‐
tos resultados indican los autores muestran que el
genoma de las ceacutelulas del caacutencer colorrectal se adap‐
ta seguacuten el reacutegimen de tratamiento reflejando pro‐
bablemente procesos de competencia entre las dife‐
rentes poblaciones que componen el tumor Ade‐
maacutes proporcionan evidencias moleculares de que
volver a desafiar a las ceacutelulas tumorales con terapia
anti‐EGFR en los pacientes que mostraron benefi‐
cios al inicio del tratamiento puede resultar efectivo
en tanto podriacutea actuar como mecanismo de seleccioacuten
para algunas poblaciones de ceacutelulas tumorales
Adenocarcinoma de coloacuten metastaacutesico en noacutedulo linfaacutetico Imagen Ed Uth‐
man (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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Uacutenicamente un 20 de los pacientes que reciben
tratamiento de bloqueo de EGFR responde de mane‐
ra favorable Los resultados del trabajo muestran que
el anaacutelisis de ADN tumoral circulante permite la iden‐
tificacioacuten de alteraciones geneacuteticas relacionadas con
la resistencia al tratamiento con anticuerpos frente a
EGFR y ofrece una imagen actualizada de la hetero‐
geneidad geneacutetica del caacutencer en el momento del
anaacutelisis Por tanto las biopsias liacutequidas podriacutean cons‐
tituir un meacutetodo conveniente para monitorizar la re‐
sistencia primaria al tratamiento con EGFR debida a
la heterogeneidad del tumor o la resistencia adquiri‐
da Conocer la composicioacuten del caacutencer es criacutetico para
poder tomar decisiones informadas sobre el trata‐
miento maacutes oacuteptimo para el paciente La evolucioacuten y
dinaacutemica de las poblaciones tumorales observadas
en el estudio apuntan a nuevas posibilidades tera‐
peacuteuticas para los pacientes
Referencia Siravegna G et al Clonal evolution and
resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal
cancer patients Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3870
Ceacutelulas tumorales circulantes Imagen Universidad
de Granada
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo
Los genes de respuesta temprana son los primeros
genes en expresarse en una neurona tras la recepcioacuten
de un impulso nervioso Asiacute la activacioacuten de estos
genes resulta criacutetica para el correcto funcionamiento
de las ceacutelulas nerviosas la plasticidad de las sinapsis
ndash puntos de contacto entre las neuronas o entre neu‐
ronas y otros tipos celulares especializados a traveacutes
de los cuales se transmite informacioacuten ndash y en uacuteltima
instancia los procesos de aprendizaje y memoria
Un estudio dirigido por el Massachusetts Institute of
Technology (MIT) revela que la raacutepida e intensa ex‐
presioacuten de los genes neuronales de respuesta tem‐
prana que tiene lugar tras la estimulacioacuten nerviosa es
debida a que la actividad neuronal induce la forma‐
cioacuten de roturas en el ADN en las regiones promotoras
de estos genes para favorecer su expresioacuten
Mediante teacutecnicas moleculares y secuenciacioacuten masi‐
va los investigadores observaron que la estimulacioacuten
de la actividad neuronal activa la formacioacuten de rotu‐
ras de doble cadena en regiones concretas del ADN
reguladoras de la expresioacuten de un conjunto de genes
de respuesta temprana Estas regiones se caracteri‐
zan por la elevada presencia de sitios de unioacuten a la
proteiacutena CTCF capaz de formar bucles en la moleacutecu‐
la del ADN encargados de dirigir la interaccioacuten entre
diferentes regiones reguladoras de los genes Ade‐
maacutes la enzima topoisomerasa IIβ ndash una de las encar‐
gadas de modificar la topologiacutea o conformacioacuten del
ADN ndash es necesaria para la creacioacuten de los puntos de
rotura dependientes de actividad nerviosa La infor‐
macioacuten obtenida sugiere que los puntos de rotura en
el ADN y la expresioacuten geacutenica que se produce como
consecuencia se inician probablemente en respuesta
a las restricciones topoloacutegicas marcadas por la pre‐
sencia de CTCF que impiden el reclutamiento de los
elementos reguladores hacia las regiones activadoras
de la expresioacuten Seguacuten el modelo propuesto la topoi‐
somerasa IIβ contribuye a liberar las restricciones
topoloacutegicas y una vez activados los genes de expre‐
sioacuten temprana se inicia el programa de expresioacuten
geacutenico en la ceacutelula nerviosa necesario para que se
produzcan los cambios en las sinapsis asociados a las
diferentes funciones nerviosas
Dada la relevancia de la formacioacuten de los puntos de
rotura en el ADN que dependen de la actividad ner‐
viosa sobre la regulacioacuten de la expresioacuten de genes
necesarios para las funciones de las neuronas los
investigadores apuntan que los resultados obtenidos
en el trabajo tienen importantes implicaciones fisio‐
loacutegicas y patoloacutegicas La primera cuestioacuten al respecto
es si la rotura del ADN de doble cadena producida de
forma erroacutenea o no reparada puede contribuir al
desarrollo de patologiacuteas neuroloacutegicas Del mismo
modo si con la edad o debido a otros problemas pa‐
toloacutegicos disminuye la capacidad de reparacioacuten del
ADN esto podriacutea afectar seriamente a las funciones
nerviosas
ldquoCuando somos joacutevenes nuestros cerebros crean
roturas en el ADN seguacuten aprendemos nuevas cosas
pero nuestras ceacutelulas se encuentran a su maacutexima ca‐
pacidad de hacer esto y pueden reparar raacutepidamen‐
Tejido cerebral mostrando axones y dendritas de las neuronas en azul Ima‐
gen Jason Snyder (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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te el dantildeo para mantener la funcionalidad del siste‐
mardquo indica Li‐Huei Tsai director del Instituto Pico‐
wer de Aprendizaje y Memoria del MIT ldquoSin embar‐
go durante el envejecimiento y particularmente con
algunas condiciones geneacuteticas la eficiencia del siste‐
ma de reparacioacuten del ADN estaacute comprometida lle‐
vando a la acumulacioacuten de dantildeos y bajo nuestro
punto de vista esto podriacutea ser muy perjudicialrdquo
El siguiente objetivo de los investigadores seraacute deter‐
minar coacutemo se alteran los sistemas de reparacioacuten del
ADN con la edad y coacutemo esto compromete la capaci‐
dad de las ceacutelulas para hacer frente a la continuada
produccioacuten y reparacioacuten de los puntos de rotura en el
ADN
Los resultados del trabajo unidos a otros recientes
estudios en los que se demostraba coacutemo las neuro‐
nas alteran constantemente su ADN en respuesta o
para regular la actividad sinaacuteptica evidencian que el
ADN de las ceacutelulas nerviosas es maacutes dinaacutemico de lo
que se pensaba y que la capacidad de reparacioacuten de
las modificaciones del ADN que llevan a cabo las ceacute‐
lulas nerviosas para realizar sus funciones es criacutetica
para el correcto funcionamiento de los circuitos neu‐
ronales
Referencia Madabhushi R et al Activity‐Induced
DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early‐
Response Genes Cell 2015 Jun 3 pii S0092‐8674(15)
00622‐4 doi 101016jcell201505032
Fuente httpnewsofficemitedu2015dna‐
breakage‐learning‐age‐related‐damage‐0604
Sinapsis Imagen National Institute on Aging
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Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales
Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan
lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria
contenida en la secuencia del ADN de los padres a la
futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten
epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐
quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de
los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐
teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐
ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores
El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐
les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐
nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos
del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa
del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes
tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las
goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐
mordiales con capacidad para generar los futuros
oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas
germinales se dividen por meiosis generando los
oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la
pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐
permatozoides
Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐
luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas
germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten
epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la
evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves
en el desarrollo de los seres humanos
Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐
cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐
vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐
dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica
implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐
rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐
implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se
produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten
epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐
nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐
tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse
y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim
Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser
reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐
formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del
recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro
de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐
cluye el investigador
Los investigadores observaron resistencia a la repro‐
gramacioacuten en algunas regiones del genoma
(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐
ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐
geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos
Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐
nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten
con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐
des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple
por lo que los investigadores plantean que dichas
modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser
beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad
y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se
obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia
del ADN
Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30
(httpcreativecommonsorglicensesby30)]
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En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
Referencias
von Meyenn F Reik W Forget the Parents Epigenetic
Reprogramming in Human Germ Cells Cell 2015 Jun
4161(6)1248‐51 doi 101016jcell201505039
Tang WW et al A Unique Gene Regulatory Network
Resets the Human Germline Epigenome for Develop‐
ment Cell 2015 Jun 4161(6)1453‐67 doi101016
jcell201504053
Guo F et al The Transcriptome and DNA Methylome
Landscapes of Human Primordial Germ Cells Cell
2015 Jun 4161(6)1437‐52 doi 101016
jcell201505015
Gkountela S et al DNA Demethylation Dynamics in
the Human Prenatal Germline Cell 2015 Jun 4161
(6)1425‐36 doi 101016jcell201505012
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Coacutedigo epigeneacutetico
Imagen National Institute of General Medical Sciences
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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2015 | Nuacutem 26| Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
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NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
El pasado martes concluiacutea el Congreso Anual de la
Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica (ASCO en
sus siglas en ingleacutes) Celebrado en Chicago este antildeo
el tema principal de la cita anual a la que acuden pro‐
fesionales de la oncologiacutea de todo el mundo consistiacutea
en la Innovacioacuten y la Transferencia del Conocimiento
hacia el Aprendizaje y la Aplicacioacuten Cliacutenica
Entre las muacuteltiples contribuciones cientiacuteficas al con‐
greso la Sociedad ASCO presentoacute el primer ensayo
cliacutenico en el que se ofreceraacute a los pacientes con caacuten‐
cer avanzado que son portadores de variantes genoacute‐
micas susceptibles de convertirse en dianas terapeacuteu‐
ticas el acceso a faacutermacos dirigidos a su perfil genoacute‐
mico concreto
Con la creciente identificacioacuten de nuevas dianas mo‐
leculares para el tratamiento farmacoloacutegico del caacuten‐
cer asiacute como de perfiles geneacuteticos indicadores de
una mejor o peor respuesta o pronoacutestico de la enfer‐
medad la informacioacuten genoacutemica disponible de los
pacientes oncoloacutegicos es cada vez maacutes amplia Sin
embargo en la praacutectica sigue sin ser posible probar
todos los faacutermacos disponibles en cada paciente o
tipo de caacutencer La idea en la que se basa el estudio
TAPUR ndash Agente Dirigido y Registro de Perfiles Utili‐
zados en sus siglas en ingleacutes ndash es que un faacutermaco
dirigido a una diana molecular concreta que muestra
efectividad en los pacientes con una variante genoacute‐
mica o biomarcador determinado podriacutea ser igual‐
mente efectivo en otro paciente con las misma va‐
riante independientemente del tipo de caacutencer
Los objetivos principales del estudio son describir la
eficacia antitumoral y toxicidad de faacutermacos dirigi‐
dos a variantes geneacuteticas que ya estaacuten disponibles
comercialmente en la actualidad en pacientes con
diversos tipos de caacutencer facilitar el acceso a estos
faacutermacos por parte de los pacientes y crear un regis‐
tro con la informacioacuten cliacutenica y genoacutemica obtenida
destinado a facilitar la toma de decisiones terapeacuteuti‐
cas en los futuros pacientes
La genoacutemica protagoniza los futuros ensayos cliacutenicos en oncologiacutea
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Caduceo con la doble heacutelice de ADN integrando los conceptos de
Medicina y Geneacutetica como una unidad Imagen Office of Biological
and Environmental Research of the US Department of Energy Office of
Science
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8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Los pacientes que podraacuten ser incluidos en el estudio
incluyen a aquellos con tumores soacutelidos en estadiacuteo
avanzado mieloma muacuteltiple o linfoma de ceacutelulas B
no Hodgkin que no responden a los tratamientos
habituales contra el caacutencer o para los que no hay un
tratamiento disponible En el caso de que un pacien‐
te cumpla con los criterios de inclusioacuten para el estu‐
dio su meacutedico responsable podraacute seleccionar un faacuter‐
maco de los disponibles que esteacute dirigido a la varian‐
te genoacutemica identificada en el tumor del paciente
Una vez iniciado el tratamiento el paciente seraacute mo‐
nitorizado y la informacioacuten cliacutenica relevante recogi‐
da
ldquoA menudo los oncoacutelogos utilizan terapias aprobadas
para una indicacioacuten especiacutefica del caacutencer para tratar
personas con otros tipos de caacutencer avanzado pero
raramente aprendemos de esa experiencia para be‐
neficiar a otros pacientesrdquo indica Peter Paul Yu pre‐
sidente de la ASCO ldquoTAPUR documentaraacute la expe‐
riencia del mundo real de los pacientes que reciban
faacutermacos anti‐caacutencer dirigidos disponibles comercial‐
mente y describiraacute la efectividad y efectos secunda‐
rios de una serie de agentes disponiblesrdquo
Para poder hacer efectivo un ensayo cliacutenico tan am‐
bicioso el proyecto incorporaraacute la participacioacuten y co‐
laboracioacuten de pacientes oncoacutelogos especialistas en
genoacutemica diversos comiteacutes de la ASCO y empresas
farmaceacuteuticas dispuestas a proporcionar de forma
gratuita los faacutermacos
ldquoEstamos haciendo uso de la capacidad uacutenica de la
ASCO para juntar un grupo diverso de colaboradores
con el fin de llevar a cabo algo que no ha sido hecho
anteriormente todo ello al mismo tiempo que sim‐
plificamos el acceso a muacuteltiples tratamientos contra
el caacutencer a lo largo de muchos tipos de tumoresrdquo
indica Richard L Schilsky director meacutedico en la AS‐
CO ldquoQuizaacutes incluso maacutes importante TAPUR involu‐
craraacute a programas de investigacioacuten basados en la
comunidad donde la mayoriacutea de los pacientes de
caacutencer reciben tratamiento y proporcionaraacute educa‐
cioacuten y apoyo a la comunidad de oncoacutelogos para ayu‐
Imagen National Human Genome Research Institute
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darlos a interpretar las complejas pruebas genoacutemi‐
casrdquo
Enfocar el tratamiento de los pacientes con caacutencer
hacia la informacioacuten genoacutemica y no hacia la anato‐
miacutea o localizacioacuten del tumor supone una nueva apro‐
ximacioacuten para los ensayos cliacutenicos asiacute como un paso
hacia adelante en el camino de la medicina personali‐
zada de los pacientes con caacutencer El estudio TAPUR
no seraacute el uacutenico otro ensayo el NCI‐MATCH investi‐
garaacute tambieacuten si las terapias dirigidas a pacientes con
tumores con mutaciones en genes especiacuteficos son
efectivas independientemente del tipo de caacutencer
NCI‐MATCH incorporaraacute maacutes de 20 faacutermacos o com‐
binaciones de faacutermacos dirigidas a mutaciones con‐
cretas en tumores En una primera fase del estudio
se obtendraacute el ADN de muestras de los tumores de
los pacientes participantes y se evaluaraacute la presencia
de variantes moleculares concretas implicadas en el
crecimiento del tumor o la posible respuesta a los
faacutermacos estudiados En caso de identificar dichas
variantes los pacientes seraacuten tratados con el faacutermaco
en cuestioacuten hasta que el tumor se reduzca o perma‐
nezca estable ldquoAdemaacutes de explorar los aspectos maacutes
fundamentales de la biologiacutea y terapia del caacutencer
este ensayo proporcionaraacute anaacutelisis molecular de uacutelti‐
ma generacioacuten y una amplia cartera de regiacutemenes de
tratamiento terapeacuteutico dirigido para los pacientes
que son tratados en consultas grandes o pequentildeas de
oncologiacuteardquo indica Keith T Flaherty uno de los direc‐
tores del estudio y oncoacutelogo en el Hospital General
de Massachusetts
Fuentes
ASCO Launches First‐ever Clinical Trial Aims to Learn
from Patients with Advanced Cancer Who Lack Stan‐
dard Treatment Options httpwwwascoorgpress‐
centerasco‐launches‐first‐ever‐clinical‐trial‐aims‐
learn‐patients‐advanced‐cancer‐who‐lack
TAPUR Study httpwwwascoorgpractice‐
researchtargeted‐agent‐and‐profiling‐utilization‐
registry‐study
ASCO 2015 NCI‐MATCH Trial Links Targeted Drugs to
Genetic Abnormalities httpwwwascopostcom
ViewNewsaspxnid=29591
Schilsky RL Implementing personalized cancer care
Nat Rev Clin Oncol 2014 Jul11(7)432‐8 doi
101038nrclinonc201454
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10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Diferencias geneacuteticas en el caacutencer colorrectal seguacuten la edad en los pacientes
A pesar de que la incidencia del caacutencer colorrectal es
mucho menor en las personas maacutes joacutevenes el nuacuteme‐
ro de pacientes menores de 50 antildeos con este tipo de
caacutencer estaacute aumentando Un estudio de la Universi‐
dad de Colorado presentado en el recientemente
celebrado Congreso de la Sociedad Americana de
Oncologiacutea Cliacutenica sugiere que el caacutencer colorrectal
de los pacientes de mayor edad presenta diferencias
geneacuteticas con el observado en los pacientes joacutevenes
lo que podriacutea tener implicaciones importantes a la
hora de definir los tratamientos maacutes adecuados para
este tipo de caacutencer seguacuten la edad del paciente
Los investigadores secuenciaron el ARN de muestras
extraiacutedas de los tumores colorrectales de cinco pa‐
cientes menores de 35 antildeos y seis pacientes mayores
de 70 antildeos grupos situados a ambos extremos del
rango de edad Tras analizar maacutes de 45 millones de
lecturas de secuencias los investigadores observaron
que en el caso de los pacientes maacutes joacutevenes se produ‐
ce un enriquecimiento en genes implicados en el me‐
tabolismo de faacutermacos como el gen que codifica pa‐
ra el citocromo P450 o los genes relacionados con el
metabolismo y excrecioacuten del irinotecan o 5‐
fluorouracilo Otras rutas destacadas en los pacientes
maacutes joacutevenes fueron la ruta de sentildealizacioacuten de PPAR
(receptor activado de proliferacioacuten de peroxisomas) y
la del IGF‐1R (receptor del factor de crecimiento de la
insulina 1) Este uacuteltimo dato es especialmente in‐
teresante debido a que estudios previos muestran
que la mayor parte de los cultivos celulares derivados
de tumores que resultaron sensibles al tratamiento
con inhibidores de IGF‐1R habiacutean sido realizados con
muestras de pacientes de menor edad
Todd Pitts instructor de investigacioacuten en el Centro
del Caacutencer de la Universidad de Colorado y director
del trabajo indica que la quimioterapia desafiacutea a las
ceacutelulas del caacutencer y es posible que las personas maacutes
joacutevenes metabolicen estos tratamientos de forma
diferente a los pacientes de mayor edad Aunque de
momento es todaviacutea una hipoacutetesis por confirmar
esto podriacutea explicar por queacute los tratamientos quimio‐
terapeacuteuticos tradicionales pueden ser menos efecti‐
vos para los pacientes maacutes joacutevenes con caacutencer colo‐
rrectal metastaacutesico para los que diferentes estudios
previos muestran que el caacutencer se presenta de forma
maacutes agresiva El siguiente paso del equipo de Pitts
seraacute confirmar los resultados preliminares en una
muestra de mayo tamantildeo Si se consiguen evidencias
del papel de PPAR y IGF1R en el desarrollo y avance
del caacutencer colorrectal en los pacientes joacutevenes se
podraacuten plantear posibles aproximaciones terapeacuteuti‐
cas especiacuteficas para este grupo concreto de pacien‐
tes
Referencia Pitts TM et al Emerging transcriptional
landscape and putative therapeutic strategies in young
patients with metastatic colorectal cancer (CRC) J Clin
Oncol 33 2015 (suppl abstr e14627) http
abstractsascoorg156AbstView_156_150460html
Fuente
httpwwwcoloradocancerblogsorgstudy‐shows‐
colorectal‐cancer‐genetically‐different‐in‐older‐and‐
younger‐patients
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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La produccioacuten masiva de una familia de microARNs activa la muerte de las ceacutelulas productoras de insulina en la diabetes
A nivel mundial la diabetes afecta a cerca de 350 mi‐
llones de personas Ya sea diabetes de tipo 1 en la
que el paacutencreas no produce suficiente insulina o dia‐
betes de tipo 2 en la que la insulina siacute es producida
pero el organismo es incapaz de utilizarla el resulta‐
do final es el mismo los niveles de glucosa en sangre
no son regulados de forma adecuada y su alteracioacuten
da lugar a dantildeos en diferentes sistemas del organis‐
mo
Un rasgo comuacuten para ambos tipos de diabetes es la
muerte de las ceacutelulas productoras de insulina las ceacute‐
lulas beta‐pancreaacuteticas Diferentes mecanismos ndash
inflamacioacuten dantildeo del ADN estreacutes oxidativo ndash han
sido relacionados con la muerte de las ceacutelulas beta‐
pancreaacuteticas sin embargo a nivel molecular este
proceso no ha sido descrito en profundidad
Un reciente estudio dirigido por el Instituto Suizo de
Tecnologiacutea acaba de revelar que la familia de micro‐
ARNs miR‐200 interviene de forma activa en el meta‐
bolismo y regulacioacuten de la apoptosis de las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas Especiacuteficamente la produccioacuten
masiva de los microARNs de dicha familia induce la
muerte de las ceacutelulas productoras de insulina
Estudios previos habiacutean mostrado ya que los miem‐
bros de la familia miR‐200 se expresan en las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas y que contribuyen a su apoptosis
en respuesta al estreacutes oxidativo Sin embargo no
existiacutean evidencias de su papel in vivo A traveacutes de
diferentes modelos geneacuteticos y farmacoloacutegicos en
ratoacuten los investigadores encontraron que la expre‐
sioacuten de la familia miR‐200 se eleva en las ceacutelulas pro‐
ductoras de insulina de los animales diabeacuteticos Y lo
que es maacutes su sobreexpresioacuten induce la muerte de
las ceacutelulas beta‐pancreaacuteticas asiacute como la aparicioacuten
de diabetes del tipo 2 Confirmando estos resultados
la eliminacioacuten de los miR‐200 reduce la apoptosis de
las ceacutelulas productoras de insulina y mejora los siacutento‐
mas de la diabetes
El grupo de investigadores dirigido por Markus
Stoffel ya habiacutea identificado recientemente diversos
microARNs relacionados con la funcioacuten de las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas una familia de microARNs nece‐
saria para la divisioacuten de este tipo celular en respuesta
a la necesidad de insulina y otra implicada en la can‐
tidad de insulina que se produce ldquoAhora hemos esta‐
blecido que una tercera familia miR‐200 es respon‐
sable de la vida y muerte de las ceacutelulas betardquo indica
Stoffel
Los microARN son pequentildeas moleacuteculas de ARN no
codificante es decir ARN que no es traducido en pro‐
teiacutenas cuya participacioacuten en los procesos bioloacutegicos
no ha hecho maacutes que empezar a ser desvelada Divi‐
didos en familias seguacuten su secuencia o estructura
estas moleacuteculas regulan la expresioacuten de genes impli‐
cados en el sistema inmune enfermedades neurode‐
generativas desarrollo embrionario y caacutencer entre
otros La identificacioacuten del papel de la familia miR‐
200 en la aparicioacuten de diabetes asiacute como la ruta mo‐
lecular en la que participa no soacutelo ampliacutea el nuacutemero
Islote pancreaacutetico Las ceacutelulas que producen insulina aparecen en verde
Imagen Masur [CC‐BY‐25 (httpcreativecommonsorglicensesby25)]
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de procesos en los que intervienen los microARNs
sino que tambieacuten ofrece una viacutea farmacoloacutegica para
el tratamiento de la diabetes La inhibicioacuten de la acti‐
vidad de los miR‐200 concluyen los investigadores
podriacutea convertirse en una estrategia farmacoloacutegica
potencial para promover la supervivencia de las ceacutelu‐
las beta‐pancreaacuteticas
Referencia Belgardt BF et al The microRNA‐200
family regulates pancreatic beta cell survival in type 2
diabetes Nat Med 2015 May 18 doi 101038
nm3862
Fuente httpswwwethzchennews‐and‐events
eth‐newsnews201505life‐and‐death‐of‐beta‐
cellshtml
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Mutaciones en el gen ATF6 producen un tipo de ceguera a los colores
La acromatopsia es un desorden hereditario de la
visioacuten caracterizado por la reduccioacuten de la agudeza
visual fotofobia ceguera total o parcial a los colores
y movimiento involuntario de los ojos La acroma‐
topsia se produce como consecuencia de la falta de
funcioacuten de los conos ceacutelulas fotorreceptoras locali‐
zadas en la retina encargadas entre otras funciones
de proporcionar informacioacuten sobre la percepcioacuten de
los colores
Un estudio de la Universidad de Columbia acaba de
publicar que aproximadamente un 1 de los casos de
acromatopsia se producen como consecuencia de
mutaciones en el gen ATF6 (activating transcription factor 6)
Hasta el momento se habiacutean descrito cinco genes
implicados en el desarrollo de la acromatopsia todos
ellos codificantes de componentes de la cascada se‐
ntildealizadora responsable de transmitir la informacioacuten
recibida por los conos Sin embargo el caso de ATF6
es llamativo debido a que se trata de un gen que se
expresa de forma ubicua en una amplia variedad de
tejidos y no obstante la presencia de mutaciones
funcionales en el gen afecta uacutenicamente a la retina
concretamente al desarrollo de la foacutevea y funcioacuten de
los conos
Los investigadores iniciaron el estudio con una fami‐
lia en la que los tres hijos se encontraban afectados
de acromatopsia Mediante anaacutelisis de haplotipos
(combinaciones de marcadores geneacuteticos en un mis‐
mo cromosoma) consiguieron acotar posibles regio‐
nes cromosoacutemicas donde se localizara el gen respon‐
sable de la enfermedad Posteriormente combinan‐
do el mapeo por homocigosidad con la secuenciacioacuten
de exomas completos el equipo pudo identificar un
cambio en el gen ATF6 en homocigosis (presente en
las dos copias del gen) en los nintildeos afectados Dicho
cambio se encontraba en una posicioacuten de la proteiacutena
importante para su funcioacuten Para confirmar el posible
papel de ATF6 en relacioacuten a la acromatopsia los in‐
vestigadores secuenciaron el exoma y rastrearon el
gen ATF6 en 300 pacientes maacutes encontrando que 15
de ellos pertenecientes a 9 familias diferentes eran
homocigotos para mutaciones en el gen ATF6
ATF6 codifica para un factor de transcripcioacuten encar‐
gado de la regulacioacuten de la respuesta a la presencia
de proteiacutenas no plegadas un mecanismo de respues‐
ta de la ceacutelula al estreacutes derivado de la acumulacioacuten de
proteiacutenas no plegadas correctamente o sin plegar en
el lumen del retiacuteculo endoplasmaacutetico donde se van
produciendo El anaacutelisis funcional de las mutaciones
en el gen ATF6 en ceacutelulas obtenidas de la piel de al‐
gunos de los pacientes reveloacute que efectivamente las
mutaciones alteran la funcioacuten de ATF6 e interfieren
Esquema de la retina de Santiago Ramoacuten y Cajal
Imagen Instituto Cajal CSIC Madrid
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con la ruta molecular que activa las respuestas de la
ceacutelula ante la presencia anoacutemala de proteiacutenas sin ple‐
gar Ademaacutes la observacioacuten de las caracteriacutesticas
cliacutenicas de los pacientes indica que el papel de ATF6
no se limita a la ruta de transmisioacuten de la informacioacuten
visual en los conos sino que tambieacuten interviene en el
desarrollo de la foacutevea
ldquoEn tanto secuenciamos maacutes y maacutes pacientes con
acromatopsia probablemente identificaremos otros
genes indica Stephen Tsang uno de los directores
del estudio ldquoCreo que la leccioacuten importante de este
estudio es que demuestra coacutemo las tecnologiacuteas avan‐
zadas estaacuten acercando la medicina de precisioacuten al
campo de la oftalmologiacutea Ciertas enfermedades
pueden parecer la misma en funcioacuten del diagnoacutestico
cliacutenico pero estamos encontrando que cada paciente
es un poco diferente y podriacutea beneficiarse de una
aproximacioacuten personalizada al tratamientordquo
Los resultados del trabajo apuntan tambieacuten a posi‐
bles tratamientos para los pacientes con acromatop‐
sia causada por mutaciones en el gen ATF6 Los in‐
vestigadores consideran que los conos fotorrecepto‐
res de estos pacientes no estaacuten dantildeados de forma
permanente y que podriacutean regenerarse actuando
sobre la ruta que regula ATF6 ldquoDiversos faacutermacos
que activan esta ruta han sido ya aprobados por la
FDA para otras condiciones y podriacutean beneficiar po‐
tencialmente a los pacientes con acromatopsiardquo ha
manifestado Tsang
Referencia Kohl S et al Mutations in the unfolded
protein response regulator ATF6 cause the cone dys‐
function disorder achromatopsia Nat Genet 2015 Jun
1 doi 101038ng3319
Fuente httpnewsroomcumccolumbiaedu
blog20150601new‐color‐blindness‐cause‐
identified
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute National Institutes of Health EEUU
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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Los nuevos mapas epigenoacutemicos individuales de tejidos y oacuterganos del cuerpo humano revelan un tipo de metilacioacuten poco frecuente
Todas las ceacutelulas somaacuteticas de un organismo contie‐
nen el mismo genoma Sin embargo cada tipo celu‐
lar puede presentar un perfil de expresioacuten geacutenica di‐
ferente en funcioacuten de coacutemo interprete las instruccio‐
nes geneacuteticas marcadas por la secuencia de su ADN
Las claves para interpretar o ejecutar estas instruc‐
ciones son determinadas por el epigenoma el con‐
junto de elementos funcionales ndash marcas bioquiacutemi‐
cas o fragmentos de ARN ndash que regulan la expresioacuten
geacutenica sin modificar la secuencia de ADN
Los mapas epigenoacutemicos de referencia de maacutes de
100 tipos celulares y tejidos fueron recientemente
publicados a traveacutes del Programa del Mapa Epigenoacute‐
mico Continuando con la estrategia de analizar el
epigenoma del cuerpo humano y determinar su in‐
fluencia en la diversidad entre los diferentes oacuterganos
y tejidos un trabajo del Instituto Salk de Estudios
Bioloacutegicos en EEUU ha obtenido los mapas de me‐
tilacioacuten una de las marcas epigeneacuteticas maacutes frecuen‐
tes de diferentes oacuterganos obtenidos de donantes
individuales y combinado la informacioacuten epigeneacutetica
con la referente a la secuencia genoacutemica y expresioacuten
geacutenica global
ldquoHemos encontrado que no todos los oacuterganos que
investigamos son iguales en teacuterminos de patrones de
metilacioacutenrdquo indica Joseph R Ecker director del La‐
boratorio de Anaacutelisis Genoacutemico del Instituto Salk y
uno de los autores principales del trabajo ldquoLas firmas
de metilacioacuten son lo suficientemente diferentes en‐
tre oacuterganos como para observar los patrones de me‐
tilacioacuten de un tejido y saber si se trata de muacutesculo
timo o paacutencreasrdquo
En las regiones que muestran diferencias en la meti‐
lacioacuten entre los oacuterganos analizados que incluyen
tanto los denominados ldquopromotoresrdquo de los genes
como otras regiones los investigadores observaron
una correlacioacuten entre los niveles de metilacioacuten y la
expresioacuten de los genes cercanos Concretamente a
mayor metilacioacuten se observoacute menor expresioacuten de los
genes lo que apoya la consideracioacuten general de que
las marcas de metilacioacuten suelen actuar como sentildeales
indicadoras para que la maquinaria de expresioacuten geacute‐
nica no se active en los genes donde se encuentran
En diversos tejidos analizados los investigadores
detectaron una cantidad apreciable de metilacioacuten
fuera de las tiacutepicas regiones ricas en dinucleoacutetidos
CG algo no esperado y que soacutelo habiacutea sido observa‐
do en el contexto de ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre embrionarias humanas o las ceacutelulas del
cerebro El anaacutelisis de este tipo de metilacioacuten reveloacute
Representacioacuten de los tipos de tejidos y oacuterganos analizados en el estudio Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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una distribucioacuten especiacutefica de tejido y mostroacute que los
genes afectados estaacuten involucrados en diferentes
funciones Ademaacutes con excepcioacuten de las ceacutelulas ce‐
rebrales la metilacioacuten en los sitios ajenos a las regio‐
nes CG disminuye durante la diferenciacioacuten en los
diferentes tipos celulares especializados apuntando
a que este tipo de metilacioacuten es represiva El equipo
de investigadores opina que estos resultados abren
la posibilidad de que la metilacioacuten en sitios diferentes
a CG actuacutee en las ceacutelulas madre adultas para reprimir
ciertos genes durante la transicioacuten al estado diferen‐
ciado
Por uacuteltimo utilizando los patrones de metilacioacuten los
investigadores llevaron a cabo predicciones de genes
que se escapan a la inactivacioacuten del cromosoma X en
tejidos especiacuteficos
En el trabajo del equipo de Ecker se analizoacute la metila‐
cioacuten expresioacuten y secuencia del genoma en muestras
postmortem de diferentes personas sanas dos hom‐
bres una mujer y un nintildeo La idea de obtener perfiles
epigenoacutemicos de personas sanas estaacute apoyada por
la consideracioacuten de que diferentes enfermedades o
patologiacuteas pueden ser causadas o mostrar una altera‐
cioacuten en los patrones epigeneacuteticos de las ceacutelulas afec‐
tadas Disponer de los mapas epigeneacuteticos y enten‐
der su participacioacuten para el correcto funcionamiento
de cada tipo celular es como disponer de las claves
para interpretar el libro de instrucciones del organis‐
mo Y lo que es igual de importante contribuye a
facilitar queacute sucede en las situaciones patoloacutegicas y
como esta informacioacuten podraacute ser utilizada en el futu‐
ro con fines diagnoacutesticos o pronoacutesticos ldquoSe puede
imaginar que eventualmente si alguien tiene un pro‐
blema una biopsia no buscaraacute uacutenicamente caracteri‐
zar las ceacutelulas o los genes sino tambieacuten el epigeno‐
mardquo manifiesta Ecker
Referencia Schultz MD et al Human body epigeno‐
me maps reveal noncanonical DNA methylation va‐
riation Nature 2015 Jun 1 doi 101038nature14465
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2085
Matthew Schultz Yupeng He y Joseph Ecker tres de los autores del trabajo Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea
Durante los uacuteltimos antildeos los avances en las tecnolo‐
giacuteas de secuenciacioacuteny el anaacutelisis exhaustivo del ge‐
noma humano han favorecido la identificacioacuten de un
nuacutemero importante de variaciones geneacuteticas implica‐
das en la respuesta a faacutermacos La mayor parte de las
evidencias publicadas suelen presentarse de forma
individualizada describiendo la relacioacuten entre un faacuter‐
maco o combinacioacuten de faacutermacos concreta y una o
varias variantes geneacuteticas Sin embargo esta frag‐
mentacioacuten de la informacioacuten farmacogeneacutetica en
muacuteltiples publicaciones puede dificultar el acceso o
utilizacioacuten de tan relevante informacioacuten por parte de
los profesionales cliacutenicos los cuales por otra parte
no suelen recibir una formacioacuten especiacutefica en genoacute‐
mica y sus aplicaciones cliacutenicas
En un intento de ofrecer una visioacuten global de las va‐
riantes genoacutemicas a tener en cuenta en el aacutembito de
la cardiologiacutea cliacutenica y facilitar su utilizacioacuten por parte
de los especialistas del aacuterea un equipo de investiga‐
dores de la Universidad de Chicago ha llevado a cabo
la recopilacioacuten y evaluacioacuten de todos los datos farma‐
cogenoacutemicos referentes a los faacutermacos maacutes utiliza‐
dos habitualmente en cardiologiacutea publicados en los
uacuteltimos antildeos
ldquoDecenas de miles de pacientes han sido estudiados
y se han descrito conexiones entre medicamentos
comunes y variantes geneacuteticas que pueden llevar a
reacciones adversas a faacutermacos o la ausencia de res‐
puesta a un tratamiento pero pocos meacutedicos buscan
esta informacioacuten o saben doacutende encontrarlardquo indica
Peter OrsquoDonnell profesor en la Universidad de
Chicago
Tras una extensa buacutesqueda bibliograacutefica los investi‐
gadores identificaron cerca de 900 combinaciones
faacutermacovariante geneacutetica con evidencias farmaco‐
genoacutemicas en 51 de los 71 compuestos utilizados de
No todos los pacientes responden del mismo modo al tratamiento con un faacutermaco La farmacogeneacutetica estudia coacutemo las diferentes variantes
geneacuteticas de las personas influyen en su respuesta a los faacutermacos Imagen ATolosa (MedigenePress SL)
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forma rutinaria en cardiologiacutea que fueron analizados
en el estudio Tras evaluar la calidad y relevancia cliacute‐
nica de dichas combinaciones los investigadores
proponen que 92 de los pares faacutermacovariante co‐
rrespondientes a 23 compuestos sean considerados
en el aacutembito cliacutenico
Dentro de los nueve faacutermacos maacutes comunes en los
tratamientos para condiciones cardioloacutegicas entre
los que se incluye el anticoagulante warfarina o la
simvastatina los investigadores encontraron que
siete de ellos presentan evidencias para la elabora‐
cioacuten de recomendaciones basadas en la presencia o
ausencia de ciertas variantes geneacuteticas para su consi‐
deracioacuten cliacutenica
ldquoUna dosis no sirve para todosrdquo indica OrsquoDonnell
ldquoPor esta razoacuten nos disponemos a ampliar la concien‐
ciacioacuten y simplificar el acceso Hemos evaluado la
cantidad y calidad de la literatura valorado los estu‐
dios maacutes relevantes para los cliacutenicos y condensado la
informacioacuten en una serie de ayudas para la toma de
decisiones en el momento de la prescripcioacuten meacutedi‐
cardquo
Soacutelo en Estados Unidos cada antildeo se producen alre‐
dedor de milloacuten y medio de reacciones adversas a los
medicamentos que se podriacutean haber prevenido con
la consiguiente repercusioacuten en la salud de los afecta‐
dos y en el sistema nacional de salud Por esta razoacuten
formar a los profesionales cliacutenicos y facilitar su acce‐
so a informacioacuten farmacogeneacutetica contribuye de for‐
ma significativa a mejorar la toma de decisiones so‐
bre el tratamiento de los pacientes
ldquoNuestros resultados estaacuten creando una diferencia
en el cuidado a los pacientesrdquo indica Matthew So‐
rrentino coautor del trabajo y profesor de medicina
en la Universidad de Chicago ldquoEstoy familiarizado
con las variaciones comunes en la respuesta a los faacuter‐
macos pero como la mayoriacutea de los meacutedicos de mi
especialidad tengo limitado conocimiento de la far‐
macogenoacutemica que hay detraacutes o de la capacidad de
esta informacioacuten para predecir un problemardquo
En la actualidad se dispone de una gran cantidad de
informacioacuten farmacogeneacutetica Herramientas como la
paacutegina PharmGKB recogen en detalle los resultados
de las publicaciones cientiacuteficas en las que se describe
coacutemo la variacioacuten geneacutetica entre individuos contribu‐
ye a provocar diferencias en las reacciones a los faacuter‐
macos y ofrecen recomendaciones para la interpreta‐
cioacuten e implementacioacuten cliacutenica de esa informacioacuten
El trabajo de OrsquoDonnell y colaboradores muestra el
potencial de tener en cuenta la variabilidad geneacutetica
a la hora de determinar el tratamiento oacuteptimo para
un paciente el contexto de la cardiologiacutea Los autores
concluyen su trabajo apuntando cuando se conside‐
ran los cientos de millones de prescripciones de faacuter‐
macos cardiovasculares que se realizan anualmente
la frecuencia de reacciones adversas a faacutermacos y los
niveles variables de respuesta a los mismos el im‐
pacto de la informacioacuten farmacogenoacutemica es prodi‐
gioso
Referencia Kaufman AL et al Evidence for Clinical
Implementation of Pharmacogenomics in Cardiac
Drugs Mayo Clin Proc 2015 Jun90(6)716‐29 doi
101016jmayocp201503016
Fuentes httpwwwnewswisecomarticles
available‐genetic‐data‐could‐help‐doctors‐make‐
better‐use‐of‐cardiovascular‐drugs
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Estructura molecular de la warfarina
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Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de tratamiento
Frente a las biopsias tradicionales el anaacutelisis de ADN
tumoral circulante metodologiacutea en la que se basan
las comuacutenmente denominadas biopsias liacutequidas per‐
mite obtener una visioacuten maacutes dinaacutemica del caacutencer y
de la evolucioacuten de las poblaciones celulares que lo
causan Una de sus ventajas es el hecho de poder
monitorizar el progreso o retroceso de la enferme‐
dad sin recurrir a la toma de frecuentes biopsias de
los pacientes mejorando asiacute su calidad de vida
Un trabajo dirigido por la Universidad de Turin ha
analizado biopsias liacutequidas consecutivas de pacientes
con caacutencer colorrectal en tratamiento con anticuer‐
pos para EGFR (receptor del factor de crecimiento
epideacutermico) y caracterizado la emergencia y caiacuteda de
las poblaciones celulares portadoras de mutaciones
en genes implicados en caacutencer Los resultados mues‐
tran que en los pacientes que muestran resistencia a
la terapia de bloqueo de EGFR se produce la apari‐
cioacuten de mutaciones en otros genes relacionados con
el caacutencer y que la dinaacutemica de aparicioacuten de estas mu‐
taciones se ve modificada seguacuten el reacutegimen terapeacuteu‐
tico informacioacuten que podriacutea utilizarse para estable‐
cer rutinas de tratamiento adaptadas para los pa‐
cientes
En primer lugar los investigadores estudiaron queacute
mecanismos moleculares intervienen en la resisten‐
cia al tratamiento con anticuerpos frente a EGFR
Tras comprobar mediante PCR digital que se podiacutea
estimar el estado mutacional del tejido a partir del
anaacutelisis del ADN tumoral circulante se secuenciaron
226 genes seleccionados por su implicacioacuten en caacuten‐
cer en muestras de plasma obtenidas de pacientes en
los que dicho tratamiento no habiacutea mostrado resulta‐
dos A continuacioacuten el equipo analizoacute el ADN tumo‐
ral circulante de pacientes que habiacutean respondido
inicialmente a la terapia anti‐EGFR pero en los que la
enfermedad habiacutea progresado posteriormente para
asiacute determinar las causas moleculares de la resisten‐
cia adquirida o secundaria Entre los diferentes genes
para los que se identificaron mutaciones en las mues‐
tras de pacientes con resistencia al tratamiento des‐
tacaron ERBB2 en el caso de la resistencia primaria y
KRAS en el caso de la adquirida
Conforme a lo observado en estudios previos los
investigadores encontraron que durante el trata‐
miento con inhibidores de EGFR se produce una
emergencia de las poblaciones celulares tumorales
con mutaciones en el gen KRAS y que al detener la
terapia estas poblaciones disminuyen de nuevo Es‐
tos resultados indican los autores muestran que el
genoma de las ceacutelulas del caacutencer colorrectal se adap‐
ta seguacuten el reacutegimen de tratamiento reflejando pro‐
bablemente procesos de competencia entre las dife‐
rentes poblaciones que componen el tumor Ade‐
maacutes proporcionan evidencias moleculares de que
volver a desafiar a las ceacutelulas tumorales con terapia
anti‐EGFR en los pacientes que mostraron benefi‐
cios al inicio del tratamiento puede resultar efectivo
en tanto podriacutea actuar como mecanismo de seleccioacuten
para algunas poblaciones de ceacutelulas tumorales
Adenocarcinoma de coloacuten metastaacutesico en noacutedulo linfaacutetico Imagen Ed Uth‐
man (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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Uacutenicamente un 20 de los pacientes que reciben
tratamiento de bloqueo de EGFR responde de mane‐
ra favorable Los resultados del trabajo muestran que
el anaacutelisis de ADN tumoral circulante permite la iden‐
tificacioacuten de alteraciones geneacuteticas relacionadas con
la resistencia al tratamiento con anticuerpos frente a
EGFR y ofrece una imagen actualizada de la hetero‐
geneidad geneacutetica del caacutencer en el momento del
anaacutelisis Por tanto las biopsias liacutequidas podriacutean cons‐
tituir un meacutetodo conveniente para monitorizar la re‐
sistencia primaria al tratamiento con EGFR debida a
la heterogeneidad del tumor o la resistencia adquiri‐
da Conocer la composicioacuten del caacutencer es criacutetico para
poder tomar decisiones informadas sobre el trata‐
miento maacutes oacuteptimo para el paciente La evolucioacuten y
dinaacutemica de las poblaciones tumorales observadas
en el estudio apuntan a nuevas posibilidades tera‐
peacuteuticas para los pacientes
Referencia Siravegna G et al Clonal evolution and
resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal
cancer patients Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3870
Ceacutelulas tumorales circulantes Imagen Universidad
de Granada
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Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo
Los genes de respuesta temprana son los primeros
genes en expresarse en una neurona tras la recepcioacuten
de un impulso nervioso Asiacute la activacioacuten de estos
genes resulta criacutetica para el correcto funcionamiento
de las ceacutelulas nerviosas la plasticidad de las sinapsis
ndash puntos de contacto entre las neuronas o entre neu‐
ronas y otros tipos celulares especializados a traveacutes
de los cuales se transmite informacioacuten ndash y en uacuteltima
instancia los procesos de aprendizaje y memoria
Un estudio dirigido por el Massachusetts Institute of
Technology (MIT) revela que la raacutepida e intensa ex‐
presioacuten de los genes neuronales de respuesta tem‐
prana que tiene lugar tras la estimulacioacuten nerviosa es
debida a que la actividad neuronal induce la forma‐
cioacuten de roturas en el ADN en las regiones promotoras
de estos genes para favorecer su expresioacuten
Mediante teacutecnicas moleculares y secuenciacioacuten masi‐
va los investigadores observaron que la estimulacioacuten
de la actividad neuronal activa la formacioacuten de rotu‐
ras de doble cadena en regiones concretas del ADN
reguladoras de la expresioacuten de un conjunto de genes
de respuesta temprana Estas regiones se caracteri‐
zan por la elevada presencia de sitios de unioacuten a la
proteiacutena CTCF capaz de formar bucles en la moleacutecu‐
la del ADN encargados de dirigir la interaccioacuten entre
diferentes regiones reguladoras de los genes Ade‐
maacutes la enzima topoisomerasa IIβ ndash una de las encar‐
gadas de modificar la topologiacutea o conformacioacuten del
ADN ndash es necesaria para la creacioacuten de los puntos de
rotura dependientes de actividad nerviosa La infor‐
macioacuten obtenida sugiere que los puntos de rotura en
el ADN y la expresioacuten geacutenica que se produce como
consecuencia se inician probablemente en respuesta
a las restricciones topoloacutegicas marcadas por la pre‐
sencia de CTCF que impiden el reclutamiento de los
elementos reguladores hacia las regiones activadoras
de la expresioacuten Seguacuten el modelo propuesto la topoi‐
somerasa IIβ contribuye a liberar las restricciones
topoloacutegicas y una vez activados los genes de expre‐
sioacuten temprana se inicia el programa de expresioacuten
geacutenico en la ceacutelula nerviosa necesario para que se
produzcan los cambios en las sinapsis asociados a las
diferentes funciones nerviosas
Dada la relevancia de la formacioacuten de los puntos de
rotura en el ADN que dependen de la actividad ner‐
viosa sobre la regulacioacuten de la expresioacuten de genes
necesarios para las funciones de las neuronas los
investigadores apuntan que los resultados obtenidos
en el trabajo tienen importantes implicaciones fisio‐
loacutegicas y patoloacutegicas La primera cuestioacuten al respecto
es si la rotura del ADN de doble cadena producida de
forma erroacutenea o no reparada puede contribuir al
desarrollo de patologiacuteas neuroloacutegicas Del mismo
modo si con la edad o debido a otros problemas pa‐
toloacutegicos disminuye la capacidad de reparacioacuten del
ADN esto podriacutea afectar seriamente a las funciones
nerviosas
ldquoCuando somos joacutevenes nuestros cerebros crean
roturas en el ADN seguacuten aprendemos nuevas cosas
pero nuestras ceacutelulas se encuentran a su maacutexima ca‐
pacidad de hacer esto y pueden reparar raacutepidamen‐
Tejido cerebral mostrando axones y dendritas de las neuronas en azul Ima‐
gen Jason Snyder (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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te el dantildeo para mantener la funcionalidad del siste‐
mardquo indica Li‐Huei Tsai director del Instituto Pico‐
wer de Aprendizaje y Memoria del MIT ldquoSin embar‐
go durante el envejecimiento y particularmente con
algunas condiciones geneacuteticas la eficiencia del siste‐
ma de reparacioacuten del ADN estaacute comprometida lle‐
vando a la acumulacioacuten de dantildeos y bajo nuestro
punto de vista esto podriacutea ser muy perjudicialrdquo
El siguiente objetivo de los investigadores seraacute deter‐
minar coacutemo se alteran los sistemas de reparacioacuten del
ADN con la edad y coacutemo esto compromete la capaci‐
dad de las ceacutelulas para hacer frente a la continuada
produccioacuten y reparacioacuten de los puntos de rotura en el
ADN
Los resultados del trabajo unidos a otros recientes
estudios en los que se demostraba coacutemo las neuro‐
nas alteran constantemente su ADN en respuesta o
para regular la actividad sinaacuteptica evidencian que el
ADN de las ceacutelulas nerviosas es maacutes dinaacutemico de lo
que se pensaba y que la capacidad de reparacioacuten de
las modificaciones del ADN que llevan a cabo las ceacute‐
lulas nerviosas para realizar sus funciones es criacutetica
para el correcto funcionamiento de los circuitos neu‐
ronales
Referencia Madabhushi R et al Activity‐Induced
DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early‐
Response Genes Cell 2015 Jun 3 pii S0092‐8674(15)
00622‐4 doi 101016jcell201505032
Fuente httpnewsofficemitedu2015dna‐
breakage‐learning‐age‐related‐damage‐0604
Sinapsis Imagen National Institute on Aging
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Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales
Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan
lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria
contenida en la secuencia del ADN de los padres a la
futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten
epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐
quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de
los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐
teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐
ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores
El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐
les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐
nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos
del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa
del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes
tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las
goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐
mordiales con capacidad para generar los futuros
oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas
germinales se dividen por meiosis generando los
oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la
pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐
permatozoides
Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐
luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas
germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten
epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la
evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves
en el desarrollo de los seres humanos
Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐
cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐
vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐
dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica
implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐
rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐
implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se
produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten
epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐
nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐
tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse
y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim
Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser
reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐
formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del
recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro
de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐
cluye el investigador
Los investigadores observaron resistencia a la repro‐
gramacioacuten en algunas regiones del genoma
(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐
ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐
geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos
Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐
nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten
con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐
des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple
por lo que los investigadores plantean que dichas
modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser
beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad
y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se
obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia
del ADN
Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30
(httpcreativecommonsorglicensesby30)]
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En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
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the Human Prenatal Germline Cell 2015 Jun 4161
(6)1425‐36 doi 101016jcell201505012
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Coacutedigo epigeneacutetico
Imagen National Institute of General Medical Sciences
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Los pacientes que podraacuten ser incluidos en el estudio
incluyen a aquellos con tumores soacutelidos en estadiacuteo
avanzado mieloma muacuteltiple o linfoma de ceacutelulas B
no Hodgkin que no responden a los tratamientos
habituales contra el caacutencer o para los que no hay un
tratamiento disponible En el caso de que un pacien‐
te cumpla con los criterios de inclusioacuten para el estu‐
dio su meacutedico responsable podraacute seleccionar un faacuter‐
maco de los disponibles que esteacute dirigido a la varian‐
te genoacutemica identificada en el tumor del paciente
Una vez iniciado el tratamiento el paciente seraacute mo‐
nitorizado y la informacioacuten cliacutenica relevante recogi‐
da
ldquoA menudo los oncoacutelogos utilizan terapias aprobadas
para una indicacioacuten especiacutefica del caacutencer para tratar
personas con otros tipos de caacutencer avanzado pero
raramente aprendemos de esa experiencia para be‐
neficiar a otros pacientesrdquo indica Peter Paul Yu pre‐
sidente de la ASCO ldquoTAPUR documentaraacute la expe‐
riencia del mundo real de los pacientes que reciban
faacutermacos anti‐caacutencer dirigidos disponibles comercial‐
mente y describiraacute la efectividad y efectos secunda‐
rios de una serie de agentes disponiblesrdquo
Para poder hacer efectivo un ensayo cliacutenico tan am‐
bicioso el proyecto incorporaraacute la participacioacuten y co‐
laboracioacuten de pacientes oncoacutelogos especialistas en
genoacutemica diversos comiteacutes de la ASCO y empresas
farmaceacuteuticas dispuestas a proporcionar de forma
gratuita los faacutermacos
ldquoEstamos haciendo uso de la capacidad uacutenica de la
ASCO para juntar un grupo diverso de colaboradores
con el fin de llevar a cabo algo que no ha sido hecho
anteriormente todo ello al mismo tiempo que sim‐
plificamos el acceso a muacuteltiples tratamientos contra
el caacutencer a lo largo de muchos tipos de tumoresrdquo
indica Richard L Schilsky director meacutedico en la AS‐
CO ldquoQuizaacutes incluso maacutes importante TAPUR involu‐
craraacute a programas de investigacioacuten basados en la
comunidad donde la mayoriacutea de los pacientes de
caacutencer reciben tratamiento y proporcionaraacute educa‐
cioacuten y apoyo a la comunidad de oncoacutelogos para ayu‐
Imagen National Human Genome Research Institute
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
revistageneticamedicacom
darlos a interpretar las complejas pruebas genoacutemi‐
casrdquo
Enfocar el tratamiento de los pacientes con caacutencer
hacia la informacioacuten genoacutemica y no hacia la anato‐
miacutea o localizacioacuten del tumor supone una nueva apro‐
ximacioacuten para los ensayos cliacutenicos asiacute como un paso
hacia adelante en el camino de la medicina personali‐
zada de los pacientes con caacutencer El estudio TAPUR
no seraacute el uacutenico otro ensayo el NCI‐MATCH investi‐
garaacute tambieacuten si las terapias dirigidas a pacientes con
tumores con mutaciones en genes especiacuteficos son
efectivas independientemente del tipo de caacutencer
NCI‐MATCH incorporaraacute maacutes de 20 faacutermacos o com‐
binaciones de faacutermacos dirigidas a mutaciones con‐
cretas en tumores En una primera fase del estudio
se obtendraacute el ADN de muestras de los tumores de
los pacientes participantes y se evaluaraacute la presencia
de variantes moleculares concretas implicadas en el
crecimiento del tumor o la posible respuesta a los
faacutermacos estudiados En caso de identificar dichas
variantes los pacientes seraacuten tratados con el faacutermaco
en cuestioacuten hasta que el tumor se reduzca o perma‐
nezca estable ldquoAdemaacutes de explorar los aspectos maacutes
fundamentales de la biologiacutea y terapia del caacutencer
este ensayo proporcionaraacute anaacutelisis molecular de uacutelti‐
ma generacioacuten y una amplia cartera de regiacutemenes de
tratamiento terapeacuteutico dirigido para los pacientes
que son tratados en consultas grandes o pequentildeas de
oncologiacuteardquo indica Keith T Flaherty uno de los direc‐
tores del estudio y oncoacutelogo en el Hospital General
de Massachusetts
Fuentes
ASCO Launches First‐ever Clinical Trial Aims to Learn
from Patients with Advanced Cancer Who Lack Stan‐
dard Treatment Options httpwwwascoorgpress‐
centerasco‐launches‐first‐ever‐clinical‐trial‐aims‐
learn‐patients‐advanced‐cancer‐who‐lack
TAPUR Study httpwwwascoorgpractice‐
researchtargeted‐agent‐and‐profiling‐utilization‐
registry‐study
ASCO 2015 NCI‐MATCH Trial Links Targeted Drugs to
Genetic Abnormalities httpwwwascopostcom
ViewNewsaspxnid=29591
Schilsky RL Implementing personalized cancer care
Nat Rev Clin Oncol 2014 Jul11(7)432‐8 doi
101038nrclinonc201454
Geneacutetica Meacutedica News
10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Diferencias geneacuteticas en el caacutencer colorrectal seguacuten la edad en los pacientes
A pesar de que la incidencia del caacutencer colorrectal es
mucho menor en las personas maacutes joacutevenes el nuacuteme‐
ro de pacientes menores de 50 antildeos con este tipo de
caacutencer estaacute aumentando Un estudio de la Universi‐
dad de Colorado presentado en el recientemente
celebrado Congreso de la Sociedad Americana de
Oncologiacutea Cliacutenica sugiere que el caacutencer colorrectal
de los pacientes de mayor edad presenta diferencias
geneacuteticas con el observado en los pacientes joacutevenes
lo que podriacutea tener implicaciones importantes a la
hora de definir los tratamientos maacutes adecuados para
este tipo de caacutencer seguacuten la edad del paciente
Los investigadores secuenciaron el ARN de muestras
extraiacutedas de los tumores colorrectales de cinco pa‐
cientes menores de 35 antildeos y seis pacientes mayores
de 70 antildeos grupos situados a ambos extremos del
rango de edad Tras analizar maacutes de 45 millones de
lecturas de secuencias los investigadores observaron
que en el caso de los pacientes maacutes joacutevenes se produ‐
ce un enriquecimiento en genes implicados en el me‐
tabolismo de faacutermacos como el gen que codifica pa‐
ra el citocromo P450 o los genes relacionados con el
metabolismo y excrecioacuten del irinotecan o 5‐
fluorouracilo Otras rutas destacadas en los pacientes
maacutes joacutevenes fueron la ruta de sentildealizacioacuten de PPAR
(receptor activado de proliferacioacuten de peroxisomas) y
la del IGF‐1R (receptor del factor de crecimiento de la
insulina 1) Este uacuteltimo dato es especialmente in‐
teresante debido a que estudios previos muestran
que la mayor parte de los cultivos celulares derivados
de tumores que resultaron sensibles al tratamiento
con inhibidores de IGF‐1R habiacutean sido realizados con
muestras de pacientes de menor edad
Todd Pitts instructor de investigacioacuten en el Centro
del Caacutencer de la Universidad de Colorado y director
del trabajo indica que la quimioterapia desafiacutea a las
ceacutelulas del caacutencer y es posible que las personas maacutes
joacutevenes metabolicen estos tratamientos de forma
diferente a los pacientes de mayor edad Aunque de
momento es todaviacutea una hipoacutetesis por confirmar
esto podriacutea explicar por queacute los tratamientos quimio‐
terapeacuteuticos tradicionales pueden ser menos efecti‐
vos para los pacientes maacutes joacutevenes con caacutencer colo‐
rrectal metastaacutesico para los que diferentes estudios
previos muestran que el caacutencer se presenta de forma
maacutes agresiva El siguiente paso del equipo de Pitts
seraacute confirmar los resultados preliminares en una
muestra de mayo tamantildeo Si se consiguen evidencias
del papel de PPAR y IGF1R en el desarrollo y avance
del caacutencer colorrectal en los pacientes joacutevenes se
podraacuten plantear posibles aproximaciones terapeacuteuti‐
cas especiacuteficas para este grupo concreto de pacien‐
tes
Referencia Pitts TM et al Emerging transcriptional
landscape and putative therapeutic strategies in young
patients with metastatic colorectal cancer (CRC) J Clin
Oncol 33 2015 (suppl abstr e14627) http
abstractsascoorg156AbstView_156_150460html
Fuente
httpwwwcoloradocancerblogsorgstudy‐shows‐
colorectal‐cancer‐genetically‐different‐in‐older‐and‐
younger‐patients
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La produccioacuten masiva de una familia de microARNs activa la muerte de las ceacutelulas productoras de insulina en la diabetes
A nivel mundial la diabetes afecta a cerca de 350 mi‐
llones de personas Ya sea diabetes de tipo 1 en la
que el paacutencreas no produce suficiente insulina o dia‐
betes de tipo 2 en la que la insulina siacute es producida
pero el organismo es incapaz de utilizarla el resulta‐
do final es el mismo los niveles de glucosa en sangre
no son regulados de forma adecuada y su alteracioacuten
da lugar a dantildeos en diferentes sistemas del organis‐
mo
Un rasgo comuacuten para ambos tipos de diabetes es la
muerte de las ceacutelulas productoras de insulina las ceacute‐
lulas beta‐pancreaacuteticas Diferentes mecanismos ndash
inflamacioacuten dantildeo del ADN estreacutes oxidativo ndash han
sido relacionados con la muerte de las ceacutelulas beta‐
pancreaacuteticas sin embargo a nivel molecular este
proceso no ha sido descrito en profundidad
Un reciente estudio dirigido por el Instituto Suizo de
Tecnologiacutea acaba de revelar que la familia de micro‐
ARNs miR‐200 interviene de forma activa en el meta‐
bolismo y regulacioacuten de la apoptosis de las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas Especiacuteficamente la produccioacuten
masiva de los microARNs de dicha familia induce la
muerte de las ceacutelulas productoras de insulina
Estudios previos habiacutean mostrado ya que los miem‐
bros de la familia miR‐200 se expresan en las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas y que contribuyen a su apoptosis
en respuesta al estreacutes oxidativo Sin embargo no
existiacutean evidencias de su papel in vivo A traveacutes de
diferentes modelos geneacuteticos y farmacoloacutegicos en
ratoacuten los investigadores encontraron que la expre‐
sioacuten de la familia miR‐200 se eleva en las ceacutelulas pro‐
ductoras de insulina de los animales diabeacuteticos Y lo
que es maacutes su sobreexpresioacuten induce la muerte de
las ceacutelulas beta‐pancreaacuteticas asiacute como la aparicioacuten
de diabetes del tipo 2 Confirmando estos resultados
la eliminacioacuten de los miR‐200 reduce la apoptosis de
las ceacutelulas productoras de insulina y mejora los siacutento‐
mas de la diabetes
El grupo de investigadores dirigido por Markus
Stoffel ya habiacutea identificado recientemente diversos
microARNs relacionados con la funcioacuten de las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas una familia de microARNs nece‐
saria para la divisioacuten de este tipo celular en respuesta
a la necesidad de insulina y otra implicada en la can‐
tidad de insulina que se produce ldquoAhora hemos esta‐
blecido que una tercera familia miR‐200 es respon‐
sable de la vida y muerte de las ceacutelulas betardquo indica
Stoffel
Los microARN son pequentildeas moleacuteculas de ARN no
codificante es decir ARN que no es traducido en pro‐
teiacutenas cuya participacioacuten en los procesos bioloacutegicos
no ha hecho maacutes que empezar a ser desvelada Divi‐
didos en familias seguacuten su secuencia o estructura
estas moleacuteculas regulan la expresioacuten de genes impli‐
cados en el sistema inmune enfermedades neurode‐
generativas desarrollo embrionario y caacutencer entre
otros La identificacioacuten del papel de la familia miR‐
200 en la aparicioacuten de diabetes asiacute como la ruta mo‐
lecular en la que participa no soacutelo ampliacutea el nuacutemero
Islote pancreaacutetico Las ceacutelulas que producen insulina aparecen en verde
Imagen Masur [CC‐BY‐25 (httpcreativecommonsorglicensesby25)]
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de procesos en los que intervienen los microARNs
sino que tambieacuten ofrece una viacutea farmacoloacutegica para
el tratamiento de la diabetes La inhibicioacuten de la acti‐
vidad de los miR‐200 concluyen los investigadores
podriacutea convertirse en una estrategia farmacoloacutegica
potencial para promover la supervivencia de las ceacutelu‐
las beta‐pancreaacuteticas
Referencia Belgardt BF et al The microRNA‐200
family regulates pancreatic beta cell survival in type 2
diabetes Nat Med 2015 May 18 doi 101038
nm3862
Fuente httpswwwethzchennews‐and‐events
eth‐newsnews201505life‐and‐death‐of‐beta‐
cellshtml
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Mutaciones en el gen ATF6 producen un tipo de ceguera a los colores
La acromatopsia es un desorden hereditario de la
visioacuten caracterizado por la reduccioacuten de la agudeza
visual fotofobia ceguera total o parcial a los colores
y movimiento involuntario de los ojos La acroma‐
topsia se produce como consecuencia de la falta de
funcioacuten de los conos ceacutelulas fotorreceptoras locali‐
zadas en la retina encargadas entre otras funciones
de proporcionar informacioacuten sobre la percepcioacuten de
los colores
Un estudio de la Universidad de Columbia acaba de
publicar que aproximadamente un 1 de los casos de
acromatopsia se producen como consecuencia de
mutaciones en el gen ATF6 (activating transcription factor 6)
Hasta el momento se habiacutean descrito cinco genes
implicados en el desarrollo de la acromatopsia todos
ellos codificantes de componentes de la cascada se‐
ntildealizadora responsable de transmitir la informacioacuten
recibida por los conos Sin embargo el caso de ATF6
es llamativo debido a que se trata de un gen que se
expresa de forma ubicua en una amplia variedad de
tejidos y no obstante la presencia de mutaciones
funcionales en el gen afecta uacutenicamente a la retina
concretamente al desarrollo de la foacutevea y funcioacuten de
los conos
Los investigadores iniciaron el estudio con una fami‐
lia en la que los tres hijos se encontraban afectados
de acromatopsia Mediante anaacutelisis de haplotipos
(combinaciones de marcadores geneacuteticos en un mis‐
mo cromosoma) consiguieron acotar posibles regio‐
nes cromosoacutemicas donde se localizara el gen respon‐
sable de la enfermedad Posteriormente combinan‐
do el mapeo por homocigosidad con la secuenciacioacuten
de exomas completos el equipo pudo identificar un
cambio en el gen ATF6 en homocigosis (presente en
las dos copias del gen) en los nintildeos afectados Dicho
cambio se encontraba en una posicioacuten de la proteiacutena
importante para su funcioacuten Para confirmar el posible
papel de ATF6 en relacioacuten a la acromatopsia los in‐
vestigadores secuenciaron el exoma y rastrearon el
gen ATF6 en 300 pacientes maacutes encontrando que 15
de ellos pertenecientes a 9 familias diferentes eran
homocigotos para mutaciones en el gen ATF6
ATF6 codifica para un factor de transcripcioacuten encar‐
gado de la regulacioacuten de la respuesta a la presencia
de proteiacutenas no plegadas un mecanismo de respues‐
ta de la ceacutelula al estreacutes derivado de la acumulacioacuten de
proteiacutenas no plegadas correctamente o sin plegar en
el lumen del retiacuteculo endoplasmaacutetico donde se van
produciendo El anaacutelisis funcional de las mutaciones
en el gen ATF6 en ceacutelulas obtenidas de la piel de al‐
gunos de los pacientes reveloacute que efectivamente las
mutaciones alteran la funcioacuten de ATF6 e interfieren
Esquema de la retina de Santiago Ramoacuten y Cajal
Imagen Instituto Cajal CSIC Madrid
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con la ruta molecular que activa las respuestas de la
ceacutelula ante la presencia anoacutemala de proteiacutenas sin ple‐
gar Ademaacutes la observacioacuten de las caracteriacutesticas
cliacutenicas de los pacientes indica que el papel de ATF6
no se limita a la ruta de transmisioacuten de la informacioacuten
visual en los conos sino que tambieacuten interviene en el
desarrollo de la foacutevea
ldquoEn tanto secuenciamos maacutes y maacutes pacientes con
acromatopsia probablemente identificaremos otros
genes indica Stephen Tsang uno de los directores
del estudio ldquoCreo que la leccioacuten importante de este
estudio es que demuestra coacutemo las tecnologiacuteas avan‐
zadas estaacuten acercando la medicina de precisioacuten al
campo de la oftalmologiacutea Ciertas enfermedades
pueden parecer la misma en funcioacuten del diagnoacutestico
cliacutenico pero estamos encontrando que cada paciente
es un poco diferente y podriacutea beneficiarse de una
aproximacioacuten personalizada al tratamientordquo
Los resultados del trabajo apuntan tambieacuten a posi‐
bles tratamientos para los pacientes con acromatop‐
sia causada por mutaciones en el gen ATF6 Los in‐
vestigadores consideran que los conos fotorrecepto‐
res de estos pacientes no estaacuten dantildeados de forma
permanente y que podriacutean regenerarse actuando
sobre la ruta que regula ATF6 ldquoDiversos faacutermacos
que activan esta ruta han sido ya aprobados por la
FDA para otras condiciones y podriacutean beneficiar po‐
tencialmente a los pacientes con acromatopsiardquo ha
manifestado Tsang
Referencia Kohl S et al Mutations in the unfolded
protein response regulator ATF6 cause the cone dys‐
function disorder achromatopsia Nat Genet 2015 Jun
1 doi 101038ng3319
Fuente httpnewsroomcumccolumbiaedu
blog20150601new‐color‐blindness‐cause‐
identified
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute National Institutes of Health EEUU
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Los nuevos mapas epigenoacutemicos individuales de tejidos y oacuterganos del cuerpo humano revelan un tipo de metilacioacuten poco frecuente
Todas las ceacutelulas somaacuteticas de un organismo contie‐
nen el mismo genoma Sin embargo cada tipo celu‐
lar puede presentar un perfil de expresioacuten geacutenica di‐
ferente en funcioacuten de coacutemo interprete las instruccio‐
nes geneacuteticas marcadas por la secuencia de su ADN
Las claves para interpretar o ejecutar estas instruc‐
ciones son determinadas por el epigenoma el con‐
junto de elementos funcionales ndash marcas bioquiacutemi‐
cas o fragmentos de ARN ndash que regulan la expresioacuten
geacutenica sin modificar la secuencia de ADN
Los mapas epigenoacutemicos de referencia de maacutes de
100 tipos celulares y tejidos fueron recientemente
publicados a traveacutes del Programa del Mapa Epigenoacute‐
mico Continuando con la estrategia de analizar el
epigenoma del cuerpo humano y determinar su in‐
fluencia en la diversidad entre los diferentes oacuterganos
y tejidos un trabajo del Instituto Salk de Estudios
Bioloacutegicos en EEUU ha obtenido los mapas de me‐
tilacioacuten una de las marcas epigeneacuteticas maacutes frecuen‐
tes de diferentes oacuterganos obtenidos de donantes
individuales y combinado la informacioacuten epigeneacutetica
con la referente a la secuencia genoacutemica y expresioacuten
geacutenica global
ldquoHemos encontrado que no todos los oacuterganos que
investigamos son iguales en teacuterminos de patrones de
metilacioacutenrdquo indica Joseph R Ecker director del La‐
boratorio de Anaacutelisis Genoacutemico del Instituto Salk y
uno de los autores principales del trabajo ldquoLas firmas
de metilacioacuten son lo suficientemente diferentes en‐
tre oacuterganos como para observar los patrones de me‐
tilacioacuten de un tejido y saber si se trata de muacutesculo
timo o paacutencreasrdquo
En las regiones que muestran diferencias en la meti‐
lacioacuten entre los oacuterganos analizados que incluyen
tanto los denominados ldquopromotoresrdquo de los genes
como otras regiones los investigadores observaron
una correlacioacuten entre los niveles de metilacioacuten y la
expresioacuten de los genes cercanos Concretamente a
mayor metilacioacuten se observoacute menor expresioacuten de los
genes lo que apoya la consideracioacuten general de que
las marcas de metilacioacuten suelen actuar como sentildeales
indicadoras para que la maquinaria de expresioacuten geacute‐
nica no se active en los genes donde se encuentran
En diversos tejidos analizados los investigadores
detectaron una cantidad apreciable de metilacioacuten
fuera de las tiacutepicas regiones ricas en dinucleoacutetidos
CG algo no esperado y que soacutelo habiacutea sido observa‐
do en el contexto de ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre embrionarias humanas o las ceacutelulas del
cerebro El anaacutelisis de este tipo de metilacioacuten reveloacute
Representacioacuten de los tipos de tejidos y oacuterganos analizados en el estudio Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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una distribucioacuten especiacutefica de tejido y mostroacute que los
genes afectados estaacuten involucrados en diferentes
funciones Ademaacutes con excepcioacuten de las ceacutelulas ce‐
rebrales la metilacioacuten en los sitios ajenos a las regio‐
nes CG disminuye durante la diferenciacioacuten en los
diferentes tipos celulares especializados apuntando
a que este tipo de metilacioacuten es represiva El equipo
de investigadores opina que estos resultados abren
la posibilidad de que la metilacioacuten en sitios diferentes
a CG actuacutee en las ceacutelulas madre adultas para reprimir
ciertos genes durante la transicioacuten al estado diferen‐
ciado
Por uacuteltimo utilizando los patrones de metilacioacuten los
investigadores llevaron a cabo predicciones de genes
que se escapan a la inactivacioacuten del cromosoma X en
tejidos especiacuteficos
En el trabajo del equipo de Ecker se analizoacute la metila‐
cioacuten expresioacuten y secuencia del genoma en muestras
postmortem de diferentes personas sanas dos hom‐
bres una mujer y un nintildeo La idea de obtener perfiles
epigenoacutemicos de personas sanas estaacute apoyada por
la consideracioacuten de que diferentes enfermedades o
patologiacuteas pueden ser causadas o mostrar una altera‐
cioacuten en los patrones epigeneacuteticos de las ceacutelulas afec‐
tadas Disponer de los mapas epigeneacuteticos y enten‐
der su participacioacuten para el correcto funcionamiento
de cada tipo celular es como disponer de las claves
para interpretar el libro de instrucciones del organis‐
mo Y lo que es igual de importante contribuye a
facilitar queacute sucede en las situaciones patoloacutegicas y
como esta informacioacuten podraacute ser utilizada en el futu‐
ro con fines diagnoacutesticos o pronoacutesticos ldquoSe puede
imaginar que eventualmente si alguien tiene un pro‐
blema una biopsia no buscaraacute uacutenicamente caracteri‐
zar las ceacutelulas o los genes sino tambieacuten el epigeno‐
mardquo manifiesta Ecker
Referencia Schultz MD et al Human body epigeno‐
me maps reveal noncanonical DNA methylation va‐
riation Nature 2015 Jun 1 doi 101038nature14465
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2085
Matthew Schultz Yupeng He y Joseph Ecker tres de los autores del trabajo Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea
Durante los uacuteltimos antildeos los avances en las tecnolo‐
giacuteas de secuenciacioacuteny el anaacutelisis exhaustivo del ge‐
noma humano han favorecido la identificacioacuten de un
nuacutemero importante de variaciones geneacuteticas implica‐
das en la respuesta a faacutermacos La mayor parte de las
evidencias publicadas suelen presentarse de forma
individualizada describiendo la relacioacuten entre un faacuter‐
maco o combinacioacuten de faacutermacos concreta y una o
varias variantes geneacuteticas Sin embargo esta frag‐
mentacioacuten de la informacioacuten farmacogeneacutetica en
muacuteltiples publicaciones puede dificultar el acceso o
utilizacioacuten de tan relevante informacioacuten por parte de
los profesionales cliacutenicos los cuales por otra parte
no suelen recibir una formacioacuten especiacutefica en genoacute‐
mica y sus aplicaciones cliacutenicas
En un intento de ofrecer una visioacuten global de las va‐
riantes genoacutemicas a tener en cuenta en el aacutembito de
la cardiologiacutea cliacutenica y facilitar su utilizacioacuten por parte
de los especialistas del aacuterea un equipo de investiga‐
dores de la Universidad de Chicago ha llevado a cabo
la recopilacioacuten y evaluacioacuten de todos los datos farma‐
cogenoacutemicos referentes a los faacutermacos maacutes utiliza‐
dos habitualmente en cardiologiacutea publicados en los
uacuteltimos antildeos
ldquoDecenas de miles de pacientes han sido estudiados
y se han descrito conexiones entre medicamentos
comunes y variantes geneacuteticas que pueden llevar a
reacciones adversas a faacutermacos o la ausencia de res‐
puesta a un tratamiento pero pocos meacutedicos buscan
esta informacioacuten o saben doacutende encontrarlardquo indica
Peter OrsquoDonnell profesor en la Universidad de
Chicago
Tras una extensa buacutesqueda bibliograacutefica los investi‐
gadores identificaron cerca de 900 combinaciones
faacutermacovariante geneacutetica con evidencias farmaco‐
genoacutemicas en 51 de los 71 compuestos utilizados de
No todos los pacientes responden del mismo modo al tratamiento con un faacutermaco La farmacogeneacutetica estudia coacutemo las diferentes variantes
geneacuteticas de las personas influyen en su respuesta a los faacutermacos Imagen ATolosa (MedigenePress SL)
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forma rutinaria en cardiologiacutea que fueron analizados
en el estudio Tras evaluar la calidad y relevancia cliacute‐
nica de dichas combinaciones los investigadores
proponen que 92 de los pares faacutermacovariante co‐
rrespondientes a 23 compuestos sean considerados
en el aacutembito cliacutenico
Dentro de los nueve faacutermacos maacutes comunes en los
tratamientos para condiciones cardioloacutegicas entre
los que se incluye el anticoagulante warfarina o la
simvastatina los investigadores encontraron que
siete de ellos presentan evidencias para la elabora‐
cioacuten de recomendaciones basadas en la presencia o
ausencia de ciertas variantes geneacuteticas para su consi‐
deracioacuten cliacutenica
ldquoUna dosis no sirve para todosrdquo indica OrsquoDonnell
ldquoPor esta razoacuten nos disponemos a ampliar la concien‐
ciacioacuten y simplificar el acceso Hemos evaluado la
cantidad y calidad de la literatura valorado los estu‐
dios maacutes relevantes para los cliacutenicos y condensado la
informacioacuten en una serie de ayudas para la toma de
decisiones en el momento de la prescripcioacuten meacutedi‐
cardquo
Soacutelo en Estados Unidos cada antildeo se producen alre‐
dedor de milloacuten y medio de reacciones adversas a los
medicamentos que se podriacutean haber prevenido con
la consiguiente repercusioacuten en la salud de los afecta‐
dos y en el sistema nacional de salud Por esta razoacuten
formar a los profesionales cliacutenicos y facilitar su acce‐
so a informacioacuten farmacogeneacutetica contribuye de for‐
ma significativa a mejorar la toma de decisiones so‐
bre el tratamiento de los pacientes
ldquoNuestros resultados estaacuten creando una diferencia
en el cuidado a los pacientesrdquo indica Matthew So‐
rrentino coautor del trabajo y profesor de medicina
en la Universidad de Chicago ldquoEstoy familiarizado
con las variaciones comunes en la respuesta a los faacuter‐
macos pero como la mayoriacutea de los meacutedicos de mi
especialidad tengo limitado conocimiento de la far‐
macogenoacutemica que hay detraacutes o de la capacidad de
esta informacioacuten para predecir un problemardquo
En la actualidad se dispone de una gran cantidad de
informacioacuten farmacogeneacutetica Herramientas como la
paacutegina PharmGKB recogen en detalle los resultados
de las publicaciones cientiacuteficas en las que se describe
coacutemo la variacioacuten geneacutetica entre individuos contribu‐
ye a provocar diferencias en las reacciones a los faacuter‐
macos y ofrecen recomendaciones para la interpreta‐
cioacuten e implementacioacuten cliacutenica de esa informacioacuten
El trabajo de OrsquoDonnell y colaboradores muestra el
potencial de tener en cuenta la variabilidad geneacutetica
a la hora de determinar el tratamiento oacuteptimo para
un paciente el contexto de la cardiologiacutea Los autores
concluyen su trabajo apuntando cuando se conside‐
ran los cientos de millones de prescripciones de faacuter‐
macos cardiovasculares que se realizan anualmente
la frecuencia de reacciones adversas a faacutermacos y los
niveles variables de respuesta a los mismos el im‐
pacto de la informacioacuten farmacogenoacutemica es prodi‐
gioso
Referencia Kaufman AL et al Evidence for Clinical
Implementation of Pharmacogenomics in Cardiac
Drugs Mayo Clin Proc 2015 Jun90(6)716‐29 doi
101016jmayocp201503016
Fuentes httpwwwnewswisecomarticles
available‐genetic‐data‐could‐help‐doctors‐make‐
better‐use‐of‐cardiovascular‐drugs
httpswwwpharmgkborgindexjsp
Estructura molecular de la warfarina
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de tratamiento
Frente a las biopsias tradicionales el anaacutelisis de ADN
tumoral circulante metodologiacutea en la que se basan
las comuacutenmente denominadas biopsias liacutequidas per‐
mite obtener una visioacuten maacutes dinaacutemica del caacutencer y
de la evolucioacuten de las poblaciones celulares que lo
causan Una de sus ventajas es el hecho de poder
monitorizar el progreso o retroceso de la enferme‐
dad sin recurrir a la toma de frecuentes biopsias de
los pacientes mejorando asiacute su calidad de vida
Un trabajo dirigido por la Universidad de Turin ha
analizado biopsias liacutequidas consecutivas de pacientes
con caacutencer colorrectal en tratamiento con anticuer‐
pos para EGFR (receptor del factor de crecimiento
epideacutermico) y caracterizado la emergencia y caiacuteda de
las poblaciones celulares portadoras de mutaciones
en genes implicados en caacutencer Los resultados mues‐
tran que en los pacientes que muestran resistencia a
la terapia de bloqueo de EGFR se produce la apari‐
cioacuten de mutaciones en otros genes relacionados con
el caacutencer y que la dinaacutemica de aparicioacuten de estas mu‐
taciones se ve modificada seguacuten el reacutegimen terapeacuteu‐
tico informacioacuten que podriacutea utilizarse para estable‐
cer rutinas de tratamiento adaptadas para los pa‐
cientes
En primer lugar los investigadores estudiaron queacute
mecanismos moleculares intervienen en la resisten‐
cia al tratamiento con anticuerpos frente a EGFR
Tras comprobar mediante PCR digital que se podiacutea
estimar el estado mutacional del tejido a partir del
anaacutelisis del ADN tumoral circulante se secuenciaron
226 genes seleccionados por su implicacioacuten en caacuten‐
cer en muestras de plasma obtenidas de pacientes en
los que dicho tratamiento no habiacutea mostrado resulta‐
dos A continuacioacuten el equipo analizoacute el ADN tumo‐
ral circulante de pacientes que habiacutean respondido
inicialmente a la terapia anti‐EGFR pero en los que la
enfermedad habiacutea progresado posteriormente para
asiacute determinar las causas moleculares de la resisten‐
cia adquirida o secundaria Entre los diferentes genes
para los que se identificaron mutaciones en las mues‐
tras de pacientes con resistencia al tratamiento des‐
tacaron ERBB2 en el caso de la resistencia primaria y
KRAS en el caso de la adquirida
Conforme a lo observado en estudios previos los
investigadores encontraron que durante el trata‐
miento con inhibidores de EGFR se produce una
emergencia de las poblaciones celulares tumorales
con mutaciones en el gen KRAS y que al detener la
terapia estas poblaciones disminuyen de nuevo Es‐
tos resultados indican los autores muestran que el
genoma de las ceacutelulas del caacutencer colorrectal se adap‐
ta seguacuten el reacutegimen de tratamiento reflejando pro‐
bablemente procesos de competencia entre las dife‐
rentes poblaciones que componen el tumor Ade‐
maacutes proporcionan evidencias moleculares de que
volver a desafiar a las ceacutelulas tumorales con terapia
anti‐EGFR en los pacientes que mostraron benefi‐
cios al inicio del tratamiento puede resultar efectivo
en tanto podriacutea actuar como mecanismo de seleccioacuten
para algunas poblaciones de ceacutelulas tumorales
Adenocarcinoma de coloacuten metastaacutesico en noacutedulo linfaacutetico Imagen Ed Uth‐
man (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Uacutenicamente un 20 de los pacientes que reciben
tratamiento de bloqueo de EGFR responde de mane‐
ra favorable Los resultados del trabajo muestran que
el anaacutelisis de ADN tumoral circulante permite la iden‐
tificacioacuten de alteraciones geneacuteticas relacionadas con
la resistencia al tratamiento con anticuerpos frente a
EGFR y ofrece una imagen actualizada de la hetero‐
geneidad geneacutetica del caacutencer en el momento del
anaacutelisis Por tanto las biopsias liacutequidas podriacutean cons‐
tituir un meacutetodo conveniente para monitorizar la re‐
sistencia primaria al tratamiento con EGFR debida a
la heterogeneidad del tumor o la resistencia adquiri‐
da Conocer la composicioacuten del caacutencer es criacutetico para
poder tomar decisiones informadas sobre el trata‐
miento maacutes oacuteptimo para el paciente La evolucioacuten y
dinaacutemica de las poblaciones tumorales observadas
en el estudio apuntan a nuevas posibilidades tera‐
peacuteuticas para los pacientes
Referencia Siravegna G et al Clonal evolution and
resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal
cancer patients Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3870
Ceacutelulas tumorales circulantes Imagen Universidad
de Granada
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Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo
Los genes de respuesta temprana son los primeros
genes en expresarse en una neurona tras la recepcioacuten
de un impulso nervioso Asiacute la activacioacuten de estos
genes resulta criacutetica para el correcto funcionamiento
de las ceacutelulas nerviosas la plasticidad de las sinapsis
ndash puntos de contacto entre las neuronas o entre neu‐
ronas y otros tipos celulares especializados a traveacutes
de los cuales se transmite informacioacuten ndash y en uacuteltima
instancia los procesos de aprendizaje y memoria
Un estudio dirigido por el Massachusetts Institute of
Technology (MIT) revela que la raacutepida e intensa ex‐
presioacuten de los genes neuronales de respuesta tem‐
prana que tiene lugar tras la estimulacioacuten nerviosa es
debida a que la actividad neuronal induce la forma‐
cioacuten de roturas en el ADN en las regiones promotoras
de estos genes para favorecer su expresioacuten
Mediante teacutecnicas moleculares y secuenciacioacuten masi‐
va los investigadores observaron que la estimulacioacuten
de la actividad neuronal activa la formacioacuten de rotu‐
ras de doble cadena en regiones concretas del ADN
reguladoras de la expresioacuten de un conjunto de genes
de respuesta temprana Estas regiones se caracteri‐
zan por la elevada presencia de sitios de unioacuten a la
proteiacutena CTCF capaz de formar bucles en la moleacutecu‐
la del ADN encargados de dirigir la interaccioacuten entre
diferentes regiones reguladoras de los genes Ade‐
maacutes la enzima topoisomerasa IIβ ndash una de las encar‐
gadas de modificar la topologiacutea o conformacioacuten del
ADN ndash es necesaria para la creacioacuten de los puntos de
rotura dependientes de actividad nerviosa La infor‐
macioacuten obtenida sugiere que los puntos de rotura en
el ADN y la expresioacuten geacutenica que se produce como
consecuencia se inician probablemente en respuesta
a las restricciones topoloacutegicas marcadas por la pre‐
sencia de CTCF que impiden el reclutamiento de los
elementos reguladores hacia las regiones activadoras
de la expresioacuten Seguacuten el modelo propuesto la topoi‐
somerasa IIβ contribuye a liberar las restricciones
topoloacutegicas y una vez activados los genes de expre‐
sioacuten temprana se inicia el programa de expresioacuten
geacutenico en la ceacutelula nerviosa necesario para que se
produzcan los cambios en las sinapsis asociados a las
diferentes funciones nerviosas
Dada la relevancia de la formacioacuten de los puntos de
rotura en el ADN que dependen de la actividad ner‐
viosa sobre la regulacioacuten de la expresioacuten de genes
necesarios para las funciones de las neuronas los
investigadores apuntan que los resultados obtenidos
en el trabajo tienen importantes implicaciones fisio‐
loacutegicas y patoloacutegicas La primera cuestioacuten al respecto
es si la rotura del ADN de doble cadena producida de
forma erroacutenea o no reparada puede contribuir al
desarrollo de patologiacuteas neuroloacutegicas Del mismo
modo si con la edad o debido a otros problemas pa‐
toloacutegicos disminuye la capacidad de reparacioacuten del
ADN esto podriacutea afectar seriamente a las funciones
nerviosas
ldquoCuando somos joacutevenes nuestros cerebros crean
roturas en el ADN seguacuten aprendemos nuevas cosas
pero nuestras ceacutelulas se encuentran a su maacutexima ca‐
pacidad de hacer esto y pueden reparar raacutepidamen‐
Tejido cerebral mostrando axones y dendritas de las neuronas en azul Ima‐
gen Jason Snyder (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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te el dantildeo para mantener la funcionalidad del siste‐
mardquo indica Li‐Huei Tsai director del Instituto Pico‐
wer de Aprendizaje y Memoria del MIT ldquoSin embar‐
go durante el envejecimiento y particularmente con
algunas condiciones geneacuteticas la eficiencia del siste‐
ma de reparacioacuten del ADN estaacute comprometida lle‐
vando a la acumulacioacuten de dantildeos y bajo nuestro
punto de vista esto podriacutea ser muy perjudicialrdquo
El siguiente objetivo de los investigadores seraacute deter‐
minar coacutemo se alteran los sistemas de reparacioacuten del
ADN con la edad y coacutemo esto compromete la capaci‐
dad de las ceacutelulas para hacer frente a la continuada
produccioacuten y reparacioacuten de los puntos de rotura en el
ADN
Los resultados del trabajo unidos a otros recientes
estudios en los que se demostraba coacutemo las neuro‐
nas alteran constantemente su ADN en respuesta o
para regular la actividad sinaacuteptica evidencian que el
ADN de las ceacutelulas nerviosas es maacutes dinaacutemico de lo
que se pensaba y que la capacidad de reparacioacuten de
las modificaciones del ADN que llevan a cabo las ceacute‐
lulas nerviosas para realizar sus funciones es criacutetica
para el correcto funcionamiento de los circuitos neu‐
ronales
Referencia Madabhushi R et al Activity‐Induced
DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early‐
Response Genes Cell 2015 Jun 3 pii S0092‐8674(15)
00622‐4 doi 101016jcell201505032
Fuente httpnewsofficemitedu2015dna‐
breakage‐learning‐age‐related‐damage‐0604
Sinapsis Imagen National Institute on Aging
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Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales
Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan
lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria
contenida en la secuencia del ADN de los padres a la
futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten
epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐
quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de
los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐
teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐
ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores
El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐
les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐
nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos
del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa
del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes
tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las
goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐
mordiales con capacidad para generar los futuros
oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas
germinales se dividen por meiosis generando los
oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la
pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐
permatozoides
Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐
luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas
germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten
epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la
evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves
en el desarrollo de los seres humanos
Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐
cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐
vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐
dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica
implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐
rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐
implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se
produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten
epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐
nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐
tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse
y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim
Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser
reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐
formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del
recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro
de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐
cluye el investigador
Los investigadores observaron resistencia a la repro‐
gramacioacuten en algunas regiones del genoma
(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐
ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐
geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos
Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐
nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten
con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐
des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple
por lo que los investigadores plantean que dichas
modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser
beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad
y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se
obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia
del ADN
Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30
(httpcreativecommonsorglicensesby30)]
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En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
Referencias
von Meyenn F Reik W Forget the Parents Epigenetic
Reprogramming in Human Germ Cells Cell 2015 Jun
4161(6)1248‐51 doi 101016jcell201505039
Tang WW et al A Unique Gene Regulatory Network
Resets the Human Germline Epigenome for Develop‐
ment Cell 2015 Jun 4161(6)1453‐67 doi101016
jcell201504053
Guo F et al The Transcriptome and DNA Methylome
Landscapes of Human Primordial Germ Cells Cell
2015 Jun 4161(6)1437‐52 doi 101016
jcell201505015
Gkountela S et al DNA Demethylation Dynamics in
the Human Prenatal Germline Cell 2015 Jun 4161
(6)1425‐36 doi 101016jcell201505012
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
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Coacutedigo epigeneacutetico
Imagen National Institute of General Medical Sciences
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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2015 | Nuacutem 26| Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
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La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
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Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
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Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
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darlos a interpretar las complejas pruebas genoacutemi‐
casrdquo
Enfocar el tratamiento de los pacientes con caacutencer
hacia la informacioacuten genoacutemica y no hacia la anato‐
miacutea o localizacioacuten del tumor supone una nueva apro‐
ximacioacuten para los ensayos cliacutenicos asiacute como un paso
hacia adelante en el camino de la medicina personali‐
zada de los pacientes con caacutencer El estudio TAPUR
no seraacute el uacutenico otro ensayo el NCI‐MATCH investi‐
garaacute tambieacuten si las terapias dirigidas a pacientes con
tumores con mutaciones en genes especiacuteficos son
efectivas independientemente del tipo de caacutencer
NCI‐MATCH incorporaraacute maacutes de 20 faacutermacos o com‐
binaciones de faacutermacos dirigidas a mutaciones con‐
cretas en tumores En una primera fase del estudio
se obtendraacute el ADN de muestras de los tumores de
los pacientes participantes y se evaluaraacute la presencia
de variantes moleculares concretas implicadas en el
crecimiento del tumor o la posible respuesta a los
faacutermacos estudiados En caso de identificar dichas
variantes los pacientes seraacuten tratados con el faacutermaco
en cuestioacuten hasta que el tumor se reduzca o perma‐
nezca estable ldquoAdemaacutes de explorar los aspectos maacutes
fundamentales de la biologiacutea y terapia del caacutencer
este ensayo proporcionaraacute anaacutelisis molecular de uacutelti‐
ma generacioacuten y una amplia cartera de regiacutemenes de
tratamiento terapeacuteutico dirigido para los pacientes
que son tratados en consultas grandes o pequentildeas de
oncologiacuteardquo indica Keith T Flaherty uno de los direc‐
tores del estudio y oncoacutelogo en el Hospital General
de Massachusetts
Fuentes
ASCO Launches First‐ever Clinical Trial Aims to Learn
from Patients with Advanced Cancer Who Lack Stan‐
dard Treatment Options httpwwwascoorgpress‐
centerasco‐launches‐first‐ever‐clinical‐trial‐aims‐
learn‐patients‐advanced‐cancer‐who‐lack
TAPUR Study httpwwwascoorgpractice‐
researchtargeted‐agent‐and‐profiling‐utilization‐
registry‐study
ASCO 2015 NCI‐MATCH Trial Links Targeted Drugs to
Genetic Abnormalities httpwwwascopostcom
ViewNewsaspxnid=29591
Schilsky RL Implementing personalized cancer care
Nat Rev Clin Oncol 2014 Jul11(7)432‐8 doi
101038nrclinonc201454
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10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Diferencias geneacuteticas en el caacutencer colorrectal seguacuten la edad en los pacientes
A pesar de que la incidencia del caacutencer colorrectal es
mucho menor en las personas maacutes joacutevenes el nuacuteme‐
ro de pacientes menores de 50 antildeos con este tipo de
caacutencer estaacute aumentando Un estudio de la Universi‐
dad de Colorado presentado en el recientemente
celebrado Congreso de la Sociedad Americana de
Oncologiacutea Cliacutenica sugiere que el caacutencer colorrectal
de los pacientes de mayor edad presenta diferencias
geneacuteticas con el observado en los pacientes joacutevenes
lo que podriacutea tener implicaciones importantes a la
hora de definir los tratamientos maacutes adecuados para
este tipo de caacutencer seguacuten la edad del paciente
Los investigadores secuenciaron el ARN de muestras
extraiacutedas de los tumores colorrectales de cinco pa‐
cientes menores de 35 antildeos y seis pacientes mayores
de 70 antildeos grupos situados a ambos extremos del
rango de edad Tras analizar maacutes de 45 millones de
lecturas de secuencias los investigadores observaron
que en el caso de los pacientes maacutes joacutevenes se produ‐
ce un enriquecimiento en genes implicados en el me‐
tabolismo de faacutermacos como el gen que codifica pa‐
ra el citocromo P450 o los genes relacionados con el
metabolismo y excrecioacuten del irinotecan o 5‐
fluorouracilo Otras rutas destacadas en los pacientes
maacutes joacutevenes fueron la ruta de sentildealizacioacuten de PPAR
(receptor activado de proliferacioacuten de peroxisomas) y
la del IGF‐1R (receptor del factor de crecimiento de la
insulina 1) Este uacuteltimo dato es especialmente in‐
teresante debido a que estudios previos muestran
que la mayor parte de los cultivos celulares derivados
de tumores que resultaron sensibles al tratamiento
con inhibidores de IGF‐1R habiacutean sido realizados con
muestras de pacientes de menor edad
Todd Pitts instructor de investigacioacuten en el Centro
del Caacutencer de la Universidad de Colorado y director
del trabajo indica que la quimioterapia desafiacutea a las
ceacutelulas del caacutencer y es posible que las personas maacutes
joacutevenes metabolicen estos tratamientos de forma
diferente a los pacientes de mayor edad Aunque de
momento es todaviacutea una hipoacutetesis por confirmar
esto podriacutea explicar por queacute los tratamientos quimio‐
terapeacuteuticos tradicionales pueden ser menos efecti‐
vos para los pacientes maacutes joacutevenes con caacutencer colo‐
rrectal metastaacutesico para los que diferentes estudios
previos muestran que el caacutencer se presenta de forma
maacutes agresiva El siguiente paso del equipo de Pitts
seraacute confirmar los resultados preliminares en una
muestra de mayo tamantildeo Si se consiguen evidencias
del papel de PPAR y IGF1R en el desarrollo y avance
del caacutencer colorrectal en los pacientes joacutevenes se
podraacuten plantear posibles aproximaciones terapeacuteuti‐
cas especiacuteficas para este grupo concreto de pacien‐
tes
Referencia Pitts TM et al Emerging transcriptional
landscape and putative therapeutic strategies in young
patients with metastatic colorectal cancer (CRC) J Clin
Oncol 33 2015 (suppl abstr e14627) http
abstractsascoorg156AbstView_156_150460html
Fuente
httpwwwcoloradocancerblogsorgstudy‐shows‐
colorectal‐cancer‐genetically‐different‐in‐older‐and‐
younger‐patients
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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La produccioacuten masiva de una familia de microARNs activa la muerte de las ceacutelulas productoras de insulina en la diabetes
A nivel mundial la diabetes afecta a cerca de 350 mi‐
llones de personas Ya sea diabetes de tipo 1 en la
que el paacutencreas no produce suficiente insulina o dia‐
betes de tipo 2 en la que la insulina siacute es producida
pero el organismo es incapaz de utilizarla el resulta‐
do final es el mismo los niveles de glucosa en sangre
no son regulados de forma adecuada y su alteracioacuten
da lugar a dantildeos en diferentes sistemas del organis‐
mo
Un rasgo comuacuten para ambos tipos de diabetes es la
muerte de las ceacutelulas productoras de insulina las ceacute‐
lulas beta‐pancreaacuteticas Diferentes mecanismos ndash
inflamacioacuten dantildeo del ADN estreacutes oxidativo ndash han
sido relacionados con la muerte de las ceacutelulas beta‐
pancreaacuteticas sin embargo a nivel molecular este
proceso no ha sido descrito en profundidad
Un reciente estudio dirigido por el Instituto Suizo de
Tecnologiacutea acaba de revelar que la familia de micro‐
ARNs miR‐200 interviene de forma activa en el meta‐
bolismo y regulacioacuten de la apoptosis de las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas Especiacuteficamente la produccioacuten
masiva de los microARNs de dicha familia induce la
muerte de las ceacutelulas productoras de insulina
Estudios previos habiacutean mostrado ya que los miem‐
bros de la familia miR‐200 se expresan en las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas y que contribuyen a su apoptosis
en respuesta al estreacutes oxidativo Sin embargo no
existiacutean evidencias de su papel in vivo A traveacutes de
diferentes modelos geneacuteticos y farmacoloacutegicos en
ratoacuten los investigadores encontraron que la expre‐
sioacuten de la familia miR‐200 se eleva en las ceacutelulas pro‐
ductoras de insulina de los animales diabeacuteticos Y lo
que es maacutes su sobreexpresioacuten induce la muerte de
las ceacutelulas beta‐pancreaacuteticas asiacute como la aparicioacuten
de diabetes del tipo 2 Confirmando estos resultados
la eliminacioacuten de los miR‐200 reduce la apoptosis de
las ceacutelulas productoras de insulina y mejora los siacutento‐
mas de la diabetes
El grupo de investigadores dirigido por Markus
Stoffel ya habiacutea identificado recientemente diversos
microARNs relacionados con la funcioacuten de las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas una familia de microARNs nece‐
saria para la divisioacuten de este tipo celular en respuesta
a la necesidad de insulina y otra implicada en la can‐
tidad de insulina que se produce ldquoAhora hemos esta‐
blecido que una tercera familia miR‐200 es respon‐
sable de la vida y muerte de las ceacutelulas betardquo indica
Stoffel
Los microARN son pequentildeas moleacuteculas de ARN no
codificante es decir ARN que no es traducido en pro‐
teiacutenas cuya participacioacuten en los procesos bioloacutegicos
no ha hecho maacutes que empezar a ser desvelada Divi‐
didos en familias seguacuten su secuencia o estructura
estas moleacuteculas regulan la expresioacuten de genes impli‐
cados en el sistema inmune enfermedades neurode‐
generativas desarrollo embrionario y caacutencer entre
otros La identificacioacuten del papel de la familia miR‐
200 en la aparicioacuten de diabetes asiacute como la ruta mo‐
lecular en la que participa no soacutelo ampliacutea el nuacutemero
Islote pancreaacutetico Las ceacutelulas que producen insulina aparecen en verde
Imagen Masur [CC‐BY‐25 (httpcreativecommonsorglicensesby25)]
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de procesos en los que intervienen los microARNs
sino que tambieacuten ofrece una viacutea farmacoloacutegica para
el tratamiento de la diabetes La inhibicioacuten de la acti‐
vidad de los miR‐200 concluyen los investigadores
podriacutea convertirse en una estrategia farmacoloacutegica
potencial para promover la supervivencia de las ceacutelu‐
las beta‐pancreaacuteticas
Referencia Belgardt BF et al The microRNA‐200
family regulates pancreatic beta cell survival in type 2
diabetes Nat Med 2015 May 18 doi 101038
nm3862
Fuente httpswwwethzchennews‐and‐events
eth‐newsnews201505life‐and‐death‐of‐beta‐
cellshtml
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Mutaciones en el gen ATF6 producen un tipo de ceguera a los colores
La acromatopsia es un desorden hereditario de la
visioacuten caracterizado por la reduccioacuten de la agudeza
visual fotofobia ceguera total o parcial a los colores
y movimiento involuntario de los ojos La acroma‐
topsia se produce como consecuencia de la falta de
funcioacuten de los conos ceacutelulas fotorreceptoras locali‐
zadas en la retina encargadas entre otras funciones
de proporcionar informacioacuten sobre la percepcioacuten de
los colores
Un estudio de la Universidad de Columbia acaba de
publicar que aproximadamente un 1 de los casos de
acromatopsia se producen como consecuencia de
mutaciones en el gen ATF6 (activating transcription factor 6)
Hasta el momento se habiacutean descrito cinco genes
implicados en el desarrollo de la acromatopsia todos
ellos codificantes de componentes de la cascada se‐
ntildealizadora responsable de transmitir la informacioacuten
recibida por los conos Sin embargo el caso de ATF6
es llamativo debido a que se trata de un gen que se
expresa de forma ubicua en una amplia variedad de
tejidos y no obstante la presencia de mutaciones
funcionales en el gen afecta uacutenicamente a la retina
concretamente al desarrollo de la foacutevea y funcioacuten de
los conos
Los investigadores iniciaron el estudio con una fami‐
lia en la que los tres hijos se encontraban afectados
de acromatopsia Mediante anaacutelisis de haplotipos
(combinaciones de marcadores geneacuteticos en un mis‐
mo cromosoma) consiguieron acotar posibles regio‐
nes cromosoacutemicas donde se localizara el gen respon‐
sable de la enfermedad Posteriormente combinan‐
do el mapeo por homocigosidad con la secuenciacioacuten
de exomas completos el equipo pudo identificar un
cambio en el gen ATF6 en homocigosis (presente en
las dos copias del gen) en los nintildeos afectados Dicho
cambio se encontraba en una posicioacuten de la proteiacutena
importante para su funcioacuten Para confirmar el posible
papel de ATF6 en relacioacuten a la acromatopsia los in‐
vestigadores secuenciaron el exoma y rastrearon el
gen ATF6 en 300 pacientes maacutes encontrando que 15
de ellos pertenecientes a 9 familias diferentes eran
homocigotos para mutaciones en el gen ATF6
ATF6 codifica para un factor de transcripcioacuten encar‐
gado de la regulacioacuten de la respuesta a la presencia
de proteiacutenas no plegadas un mecanismo de respues‐
ta de la ceacutelula al estreacutes derivado de la acumulacioacuten de
proteiacutenas no plegadas correctamente o sin plegar en
el lumen del retiacuteculo endoplasmaacutetico donde se van
produciendo El anaacutelisis funcional de las mutaciones
en el gen ATF6 en ceacutelulas obtenidas de la piel de al‐
gunos de los pacientes reveloacute que efectivamente las
mutaciones alteran la funcioacuten de ATF6 e interfieren
Esquema de la retina de Santiago Ramoacuten y Cajal
Imagen Instituto Cajal CSIC Madrid
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con la ruta molecular que activa las respuestas de la
ceacutelula ante la presencia anoacutemala de proteiacutenas sin ple‐
gar Ademaacutes la observacioacuten de las caracteriacutesticas
cliacutenicas de los pacientes indica que el papel de ATF6
no se limita a la ruta de transmisioacuten de la informacioacuten
visual en los conos sino que tambieacuten interviene en el
desarrollo de la foacutevea
ldquoEn tanto secuenciamos maacutes y maacutes pacientes con
acromatopsia probablemente identificaremos otros
genes indica Stephen Tsang uno de los directores
del estudio ldquoCreo que la leccioacuten importante de este
estudio es que demuestra coacutemo las tecnologiacuteas avan‐
zadas estaacuten acercando la medicina de precisioacuten al
campo de la oftalmologiacutea Ciertas enfermedades
pueden parecer la misma en funcioacuten del diagnoacutestico
cliacutenico pero estamos encontrando que cada paciente
es un poco diferente y podriacutea beneficiarse de una
aproximacioacuten personalizada al tratamientordquo
Los resultados del trabajo apuntan tambieacuten a posi‐
bles tratamientos para los pacientes con acromatop‐
sia causada por mutaciones en el gen ATF6 Los in‐
vestigadores consideran que los conos fotorrecepto‐
res de estos pacientes no estaacuten dantildeados de forma
permanente y que podriacutean regenerarse actuando
sobre la ruta que regula ATF6 ldquoDiversos faacutermacos
que activan esta ruta han sido ya aprobados por la
FDA para otras condiciones y podriacutean beneficiar po‐
tencialmente a los pacientes con acromatopsiardquo ha
manifestado Tsang
Referencia Kohl S et al Mutations in the unfolded
protein response regulator ATF6 cause the cone dys‐
function disorder achromatopsia Nat Genet 2015 Jun
1 doi 101038ng3319
Fuente httpnewsroomcumccolumbiaedu
blog20150601new‐color‐blindness‐cause‐
identified
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute National Institutes of Health EEUU
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Los nuevos mapas epigenoacutemicos individuales de tejidos y oacuterganos del cuerpo humano revelan un tipo de metilacioacuten poco frecuente
Todas las ceacutelulas somaacuteticas de un organismo contie‐
nen el mismo genoma Sin embargo cada tipo celu‐
lar puede presentar un perfil de expresioacuten geacutenica di‐
ferente en funcioacuten de coacutemo interprete las instruccio‐
nes geneacuteticas marcadas por la secuencia de su ADN
Las claves para interpretar o ejecutar estas instruc‐
ciones son determinadas por el epigenoma el con‐
junto de elementos funcionales ndash marcas bioquiacutemi‐
cas o fragmentos de ARN ndash que regulan la expresioacuten
geacutenica sin modificar la secuencia de ADN
Los mapas epigenoacutemicos de referencia de maacutes de
100 tipos celulares y tejidos fueron recientemente
publicados a traveacutes del Programa del Mapa Epigenoacute‐
mico Continuando con la estrategia de analizar el
epigenoma del cuerpo humano y determinar su in‐
fluencia en la diversidad entre los diferentes oacuterganos
y tejidos un trabajo del Instituto Salk de Estudios
Bioloacutegicos en EEUU ha obtenido los mapas de me‐
tilacioacuten una de las marcas epigeneacuteticas maacutes frecuen‐
tes de diferentes oacuterganos obtenidos de donantes
individuales y combinado la informacioacuten epigeneacutetica
con la referente a la secuencia genoacutemica y expresioacuten
geacutenica global
ldquoHemos encontrado que no todos los oacuterganos que
investigamos son iguales en teacuterminos de patrones de
metilacioacutenrdquo indica Joseph R Ecker director del La‐
boratorio de Anaacutelisis Genoacutemico del Instituto Salk y
uno de los autores principales del trabajo ldquoLas firmas
de metilacioacuten son lo suficientemente diferentes en‐
tre oacuterganos como para observar los patrones de me‐
tilacioacuten de un tejido y saber si se trata de muacutesculo
timo o paacutencreasrdquo
En las regiones que muestran diferencias en la meti‐
lacioacuten entre los oacuterganos analizados que incluyen
tanto los denominados ldquopromotoresrdquo de los genes
como otras regiones los investigadores observaron
una correlacioacuten entre los niveles de metilacioacuten y la
expresioacuten de los genes cercanos Concretamente a
mayor metilacioacuten se observoacute menor expresioacuten de los
genes lo que apoya la consideracioacuten general de que
las marcas de metilacioacuten suelen actuar como sentildeales
indicadoras para que la maquinaria de expresioacuten geacute‐
nica no se active en los genes donde se encuentran
En diversos tejidos analizados los investigadores
detectaron una cantidad apreciable de metilacioacuten
fuera de las tiacutepicas regiones ricas en dinucleoacutetidos
CG algo no esperado y que soacutelo habiacutea sido observa‐
do en el contexto de ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre embrionarias humanas o las ceacutelulas del
cerebro El anaacutelisis de este tipo de metilacioacuten reveloacute
Representacioacuten de los tipos de tejidos y oacuterganos analizados en el estudio Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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una distribucioacuten especiacutefica de tejido y mostroacute que los
genes afectados estaacuten involucrados en diferentes
funciones Ademaacutes con excepcioacuten de las ceacutelulas ce‐
rebrales la metilacioacuten en los sitios ajenos a las regio‐
nes CG disminuye durante la diferenciacioacuten en los
diferentes tipos celulares especializados apuntando
a que este tipo de metilacioacuten es represiva El equipo
de investigadores opina que estos resultados abren
la posibilidad de que la metilacioacuten en sitios diferentes
a CG actuacutee en las ceacutelulas madre adultas para reprimir
ciertos genes durante la transicioacuten al estado diferen‐
ciado
Por uacuteltimo utilizando los patrones de metilacioacuten los
investigadores llevaron a cabo predicciones de genes
que se escapan a la inactivacioacuten del cromosoma X en
tejidos especiacuteficos
En el trabajo del equipo de Ecker se analizoacute la metila‐
cioacuten expresioacuten y secuencia del genoma en muestras
postmortem de diferentes personas sanas dos hom‐
bres una mujer y un nintildeo La idea de obtener perfiles
epigenoacutemicos de personas sanas estaacute apoyada por
la consideracioacuten de que diferentes enfermedades o
patologiacuteas pueden ser causadas o mostrar una altera‐
cioacuten en los patrones epigeneacuteticos de las ceacutelulas afec‐
tadas Disponer de los mapas epigeneacuteticos y enten‐
der su participacioacuten para el correcto funcionamiento
de cada tipo celular es como disponer de las claves
para interpretar el libro de instrucciones del organis‐
mo Y lo que es igual de importante contribuye a
facilitar queacute sucede en las situaciones patoloacutegicas y
como esta informacioacuten podraacute ser utilizada en el futu‐
ro con fines diagnoacutesticos o pronoacutesticos ldquoSe puede
imaginar que eventualmente si alguien tiene un pro‐
blema una biopsia no buscaraacute uacutenicamente caracteri‐
zar las ceacutelulas o los genes sino tambieacuten el epigeno‐
mardquo manifiesta Ecker
Referencia Schultz MD et al Human body epigeno‐
me maps reveal noncanonical DNA methylation va‐
riation Nature 2015 Jun 1 doi 101038nature14465
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2085
Matthew Schultz Yupeng He y Joseph Ecker tres de los autores del trabajo Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea
Durante los uacuteltimos antildeos los avances en las tecnolo‐
giacuteas de secuenciacioacuteny el anaacutelisis exhaustivo del ge‐
noma humano han favorecido la identificacioacuten de un
nuacutemero importante de variaciones geneacuteticas implica‐
das en la respuesta a faacutermacos La mayor parte de las
evidencias publicadas suelen presentarse de forma
individualizada describiendo la relacioacuten entre un faacuter‐
maco o combinacioacuten de faacutermacos concreta y una o
varias variantes geneacuteticas Sin embargo esta frag‐
mentacioacuten de la informacioacuten farmacogeneacutetica en
muacuteltiples publicaciones puede dificultar el acceso o
utilizacioacuten de tan relevante informacioacuten por parte de
los profesionales cliacutenicos los cuales por otra parte
no suelen recibir una formacioacuten especiacutefica en genoacute‐
mica y sus aplicaciones cliacutenicas
En un intento de ofrecer una visioacuten global de las va‐
riantes genoacutemicas a tener en cuenta en el aacutembito de
la cardiologiacutea cliacutenica y facilitar su utilizacioacuten por parte
de los especialistas del aacuterea un equipo de investiga‐
dores de la Universidad de Chicago ha llevado a cabo
la recopilacioacuten y evaluacioacuten de todos los datos farma‐
cogenoacutemicos referentes a los faacutermacos maacutes utiliza‐
dos habitualmente en cardiologiacutea publicados en los
uacuteltimos antildeos
ldquoDecenas de miles de pacientes han sido estudiados
y se han descrito conexiones entre medicamentos
comunes y variantes geneacuteticas que pueden llevar a
reacciones adversas a faacutermacos o la ausencia de res‐
puesta a un tratamiento pero pocos meacutedicos buscan
esta informacioacuten o saben doacutende encontrarlardquo indica
Peter OrsquoDonnell profesor en la Universidad de
Chicago
Tras una extensa buacutesqueda bibliograacutefica los investi‐
gadores identificaron cerca de 900 combinaciones
faacutermacovariante geneacutetica con evidencias farmaco‐
genoacutemicas en 51 de los 71 compuestos utilizados de
No todos los pacientes responden del mismo modo al tratamiento con un faacutermaco La farmacogeneacutetica estudia coacutemo las diferentes variantes
geneacuteticas de las personas influyen en su respuesta a los faacutermacos Imagen ATolosa (MedigenePress SL)
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forma rutinaria en cardiologiacutea que fueron analizados
en el estudio Tras evaluar la calidad y relevancia cliacute‐
nica de dichas combinaciones los investigadores
proponen que 92 de los pares faacutermacovariante co‐
rrespondientes a 23 compuestos sean considerados
en el aacutembito cliacutenico
Dentro de los nueve faacutermacos maacutes comunes en los
tratamientos para condiciones cardioloacutegicas entre
los que se incluye el anticoagulante warfarina o la
simvastatina los investigadores encontraron que
siete de ellos presentan evidencias para la elabora‐
cioacuten de recomendaciones basadas en la presencia o
ausencia de ciertas variantes geneacuteticas para su consi‐
deracioacuten cliacutenica
ldquoUna dosis no sirve para todosrdquo indica OrsquoDonnell
ldquoPor esta razoacuten nos disponemos a ampliar la concien‐
ciacioacuten y simplificar el acceso Hemos evaluado la
cantidad y calidad de la literatura valorado los estu‐
dios maacutes relevantes para los cliacutenicos y condensado la
informacioacuten en una serie de ayudas para la toma de
decisiones en el momento de la prescripcioacuten meacutedi‐
cardquo
Soacutelo en Estados Unidos cada antildeo se producen alre‐
dedor de milloacuten y medio de reacciones adversas a los
medicamentos que se podriacutean haber prevenido con
la consiguiente repercusioacuten en la salud de los afecta‐
dos y en el sistema nacional de salud Por esta razoacuten
formar a los profesionales cliacutenicos y facilitar su acce‐
so a informacioacuten farmacogeneacutetica contribuye de for‐
ma significativa a mejorar la toma de decisiones so‐
bre el tratamiento de los pacientes
ldquoNuestros resultados estaacuten creando una diferencia
en el cuidado a los pacientesrdquo indica Matthew So‐
rrentino coautor del trabajo y profesor de medicina
en la Universidad de Chicago ldquoEstoy familiarizado
con las variaciones comunes en la respuesta a los faacuter‐
macos pero como la mayoriacutea de los meacutedicos de mi
especialidad tengo limitado conocimiento de la far‐
macogenoacutemica que hay detraacutes o de la capacidad de
esta informacioacuten para predecir un problemardquo
En la actualidad se dispone de una gran cantidad de
informacioacuten farmacogeneacutetica Herramientas como la
paacutegina PharmGKB recogen en detalle los resultados
de las publicaciones cientiacuteficas en las que se describe
coacutemo la variacioacuten geneacutetica entre individuos contribu‐
ye a provocar diferencias en las reacciones a los faacuter‐
macos y ofrecen recomendaciones para la interpreta‐
cioacuten e implementacioacuten cliacutenica de esa informacioacuten
El trabajo de OrsquoDonnell y colaboradores muestra el
potencial de tener en cuenta la variabilidad geneacutetica
a la hora de determinar el tratamiento oacuteptimo para
un paciente el contexto de la cardiologiacutea Los autores
concluyen su trabajo apuntando cuando se conside‐
ran los cientos de millones de prescripciones de faacuter‐
macos cardiovasculares que se realizan anualmente
la frecuencia de reacciones adversas a faacutermacos y los
niveles variables de respuesta a los mismos el im‐
pacto de la informacioacuten farmacogenoacutemica es prodi‐
gioso
Referencia Kaufman AL et al Evidence for Clinical
Implementation of Pharmacogenomics in Cardiac
Drugs Mayo Clin Proc 2015 Jun90(6)716‐29 doi
101016jmayocp201503016
Fuentes httpwwwnewswisecomarticles
available‐genetic‐data‐could‐help‐doctors‐make‐
better‐use‐of‐cardiovascular‐drugs
httpswwwpharmgkborgindexjsp
Estructura molecular de la warfarina
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Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de tratamiento
Frente a las biopsias tradicionales el anaacutelisis de ADN
tumoral circulante metodologiacutea en la que se basan
las comuacutenmente denominadas biopsias liacutequidas per‐
mite obtener una visioacuten maacutes dinaacutemica del caacutencer y
de la evolucioacuten de las poblaciones celulares que lo
causan Una de sus ventajas es el hecho de poder
monitorizar el progreso o retroceso de la enferme‐
dad sin recurrir a la toma de frecuentes biopsias de
los pacientes mejorando asiacute su calidad de vida
Un trabajo dirigido por la Universidad de Turin ha
analizado biopsias liacutequidas consecutivas de pacientes
con caacutencer colorrectal en tratamiento con anticuer‐
pos para EGFR (receptor del factor de crecimiento
epideacutermico) y caracterizado la emergencia y caiacuteda de
las poblaciones celulares portadoras de mutaciones
en genes implicados en caacutencer Los resultados mues‐
tran que en los pacientes que muestran resistencia a
la terapia de bloqueo de EGFR se produce la apari‐
cioacuten de mutaciones en otros genes relacionados con
el caacutencer y que la dinaacutemica de aparicioacuten de estas mu‐
taciones se ve modificada seguacuten el reacutegimen terapeacuteu‐
tico informacioacuten que podriacutea utilizarse para estable‐
cer rutinas de tratamiento adaptadas para los pa‐
cientes
En primer lugar los investigadores estudiaron queacute
mecanismos moleculares intervienen en la resisten‐
cia al tratamiento con anticuerpos frente a EGFR
Tras comprobar mediante PCR digital que se podiacutea
estimar el estado mutacional del tejido a partir del
anaacutelisis del ADN tumoral circulante se secuenciaron
226 genes seleccionados por su implicacioacuten en caacuten‐
cer en muestras de plasma obtenidas de pacientes en
los que dicho tratamiento no habiacutea mostrado resulta‐
dos A continuacioacuten el equipo analizoacute el ADN tumo‐
ral circulante de pacientes que habiacutean respondido
inicialmente a la terapia anti‐EGFR pero en los que la
enfermedad habiacutea progresado posteriormente para
asiacute determinar las causas moleculares de la resisten‐
cia adquirida o secundaria Entre los diferentes genes
para los que se identificaron mutaciones en las mues‐
tras de pacientes con resistencia al tratamiento des‐
tacaron ERBB2 en el caso de la resistencia primaria y
KRAS en el caso de la adquirida
Conforme a lo observado en estudios previos los
investigadores encontraron que durante el trata‐
miento con inhibidores de EGFR se produce una
emergencia de las poblaciones celulares tumorales
con mutaciones en el gen KRAS y que al detener la
terapia estas poblaciones disminuyen de nuevo Es‐
tos resultados indican los autores muestran que el
genoma de las ceacutelulas del caacutencer colorrectal se adap‐
ta seguacuten el reacutegimen de tratamiento reflejando pro‐
bablemente procesos de competencia entre las dife‐
rentes poblaciones que componen el tumor Ade‐
maacutes proporcionan evidencias moleculares de que
volver a desafiar a las ceacutelulas tumorales con terapia
anti‐EGFR en los pacientes que mostraron benefi‐
cios al inicio del tratamiento puede resultar efectivo
en tanto podriacutea actuar como mecanismo de seleccioacuten
para algunas poblaciones de ceacutelulas tumorales
Adenocarcinoma de coloacuten metastaacutesico en noacutedulo linfaacutetico Imagen Ed Uth‐
man (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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Uacutenicamente un 20 de los pacientes que reciben
tratamiento de bloqueo de EGFR responde de mane‐
ra favorable Los resultados del trabajo muestran que
el anaacutelisis de ADN tumoral circulante permite la iden‐
tificacioacuten de alteraciones geneacuteticas relacionadas con
la resistencia al tratamiento con anticuerpos frente a
EGFR y ofrece una imagen actualizada de la hetero‐
geneidad geneacutetica del caacutencer en el momento del
anaacutelisis Por tanto las biopsias liacutequidas podriacutean cons‐
tituir un meacutetodo conveniente para monitorizar la re‐
sistencia primaria al tratamiento con EGFR debida a
la heterogeneidad del tumor o la resistencia adquiri‐
da Conocer la composicioacuten del caacutencer es criacutetico para
poder tomar decisiones informadas sobre el trata‐
miento maacutes oacuteptimo para el paciente La evolucioacuten y
dinaacutemica de las poblaciones tumorales observadas
en el estudio apuntan a nuevas posibilidades tera‐
peacuteuticas para los pacientes
Referencia Siravegna G et al Clonal evolution and
resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal
cancer patients Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3870
Ceacutelulas tumorales circulantes Imagen Universidad
de Granada
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Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo
Los genes de respuesta temprana son los primeros
genes en expresarse en una neurona tras la recepcioacuten
de un impulso nervioso Asiacute la activacioacuten de estos
genes resulta criacutetica para el correcto funcionamiento
de las ceacutelulas nerviosas la plasticidad de las sinapsis
ndash puntos de contacto entre las neuronas o entre neu‐
ronas y otros tipos celulares especializados a traveacutes
de los cuales se transmite informacioacuten ndash y en uacuteltima
instancia los procesos de aprendizaje y memoria
Un estudio dirigido por el Massachusetts Institute of
Technology (MIT) revela que la raacutepida e intensa ex‐
presioacuten de los genes neuronales de respuesta tem‐
prana que tiene lugar tras la estimulacioacuten nerviosa es
debida a que la actividad neuronal induce la forma‐
cioacuten de roturas en el ADN en las regiones promotoras
de estos genes para favorecer su expresioacuten
Mediante teacutecnicas moleculares y secuenciacioacuten masi‐
va los investigadores observaron que la estimulacioacuten
de la actividad neuronal activa la formacioacuten de rotu‐
ras de doble cadena en regiones concretas del ADN
reguladoras de la expresioacuten de un conjunto de genes
de respuesta temprana Estas regiones se caracteri‐
zan por la elevada presencia de sitios de unioacuten a la
proteiacutena CTCF capaz de formar bucles en la moleacutecu‐
la del ADN encargados de dirigir la interaccioacuten entre
diferentes regiones reguladoras de los genes Ade‐
maacutes la enzima topoisomerasa IIβ ndash una de las encar‐
gadas de modificar la topologiacutea o conformacioacuten del
ADN ndash es necesaria para la creacioacuten de los puntos de
rotura dependientes de actividad nerviosa La infor‐
macioacuten obtenida sugiere que los puntos de rotura en
el ADN y la expresioacuten geacutenica que se produce como
consecuencia se inician probablemente en respuesta
a las restricciones topoloacutegicas marcadas por la pre‐
sencia de CTCF que impiden el reclutamiento de los
elementos reguladores hacia las regiones activadoras
de la expresioacuten Seguacuten el modelo propuesto la topoi‐
somerasa IIβ contribuye a liberar las restricciones
topoloacutegicas y una vez activados los genes de expre‐
sioacuten temprana se inicia el programa de expresioacuten
geacutenico en la ceacutelula nerviosa necesario para que se
produzcan los cambios en las sinapsis asociados a las
diferentes funciones nerviosas
Dada la relevancia de la formacioacuten de los puntos de
rotura en el ADN que dependen de la actividad ner‐
viosa sobre la regulacioacuten de la expresioacuten de genes
necesarios para las funciones de las neuronas los
investigadores apuntan que los resultados obtenidos
en el trabajo tienen importantes implicaciones fisio‐
loacutegicas y patoloacutegicas La primera cuestioacuten al respecto
es si la rotura del ADN de doble cadena producida de
forma erroacutenea o no reparada puede contribuir al
desarrollo de patologiacuteas neuroloacutegicas Del mismo
modo si con la edad o debido a otros problemas pa‐
toloacutegicos disminuye la capacidad de reparacioacuten del
ADN esto podriacutea afectar seriamente a las funciones
nerviosas
ldquoCuando somos joacutevenes nuestros cerebros crean
roturas en el ADN seguacuten aprendemos nuevas cosas
pero nuestras ceacutelulas se encuentran a su maacutexima ca‐
pacidad de hacer esto y pueden reparar raacutepidamen‐
Tejido cerebral mostrando axones y dendritas de las neuronas en azul Ima‐
gen Jason Snyder (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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te el dantildeo para mantener la funcionalidad del siste‐
mardquo indica Li‐Huei Tsai director del Instituto Pico‐
wer de Aprendizaje y Memoria del MIT ldquoSin embar‐
go durante el envejecimiento y particularmente con
algunas condiciones geneacuteticas la eficiencia del siste‐
ma de reparacioacuten del ADN estaacute comprometida lle‐
vando a la acumulacioacuten de dantildeos y bajo nuestro
punto de vista esto podriacutea ser muy perjudicialrdquo
El siguiente objetivo de los investigadores seraacute deter‐
minar coacutemo se alteran los sistemas de reparacioacuten del
ADN con la edad y coacutemo esto compromete la capaci‐
dad de las ceacutelulas para hacer frente a la continuada
produccioacuten y reparacioacuten de los puntos de rotura en el
ADN
Los resultados del trabajo unidos a otros recientes
estudios en los que se demostraba coacutemo las neuro‐
nas alteran constantemente su ADN en respuesta o
para regular la actividad sinaacuteptica evidencian que el
ADN de las ceacutelulas nerviosas es maacutes dinaacutemico de lo
que se pensaba y que la capacidad de reparacioacuten de
las modificaciones del ADN que llevan a cabo las ceacute‐
lulas nerviosas para realizar sus funciones es criacutetica
para el correcto funcionamiento de los circuitos neu‐
ronales
Referencia Madabhushi R et al Activity‐Induced
DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early‐
Response Genes Cell 2015 Jun 3 pii S0092‐8674(15)
00622‐4 doi 101016jcell201505032
Fuente httpnewsofficemitedu2015dna‐
breakage‐learning‐age‐related‐damage‐0604
Sinapsis Imagen National Institute on Aging
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Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales
Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan
lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria
contenida en la secuencia del ADN de los padres a la
futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten
epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐
quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de
los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐
teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐
ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores
El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐
les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐
nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos
del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa
del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes
tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las
goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐
mordiales con capacidad para generar los futuros
oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas
germinales se dividen por meiosis generando los
oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la
pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐
permatozoides
Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐
luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas
germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten
epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la
evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves
en el desarrollo de los seres humanos
Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐
cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐
vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐
dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica
implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐
rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐
implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se
produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten
epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐
nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐
tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse
y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim
Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser
reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐
formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del
recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro
de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐
cluye el investigador
Los investigadores observaron resistencia a la repro‐
gramacioacuten en algunas regiones del genoma
(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐
ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐
geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos
Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐
nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten
con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐
des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple
por lo que los investigadores plantean que dichas
modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser
beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad
y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se
obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia
del ADN
Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30
(httpcreativecommonsorglicensesby30)]
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En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
Referencias
von Meyenn F Reik W Forget the Parents Epigenetic
Reprogramming in Human Germ Cells Cell 2015 Jun
4161(6)1248‐51 doi 101016jcell201505039
Tang WW et al A Unique Gene Regulatory Network
Resets the Human Germline Epigenome for Develop‐
ment Cell 2015 Jun 4161(6)1453‐67 doi101016
jcell201504053
Guo F et al The Transcriptome and DNA Methylome
Landscapes of Human Primordial Germ Cells Cell
2015 Jun 4161(6)1437‐52 doi 101016
jcell201505015
Gkountela S et al DNA Demethylation Dynamics in
the Human Prenatal Germline Cell 2015 Jun 4161
(6)1425‐36 doi 101016jcell201505012
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
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Coacutedigo epigeneacutetico
Imagen National Institute of General Medical Sciences
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
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36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
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Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
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10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Diferencias geneacuteticas en el caacutencer colorrectal seguacuten la edad en los pacientes
A pesar de que la incidencia del caacutencer colorrectal es
mucho menor en las personas maacutes joacutevenes el nuacuteme‐
ro de pacientes menores de 50 antildeos con este tipo de
caacutencer estaacute aumentando Un estudio de la Universi‐
dad de Colorado presentado en el recientemente
celebrado Congreso de la Sociedad Americana de
Oncologiacutea Cliacutenica sugiere que el caacutencer colorrectal
de los pacientes de mayor edad presenta diferencias
geneacuteticas con el observado en los pacientes joacutevenes
lo que podriacutea tener implicaciones importantes a la
hora de definir los tratamientos maacutes adecuados para
este tipo de caacutencer seguacuten la edad del paciente
Los investigadores secuenciaron el ARN de muestras
extraiacutedas de los tumores colorrectales de cinco pa‐
cientes menores de 35 antildeos y seis pacientes mayores
de 70 antildeos grupos situados a ambos extremos del
rango de edad Tras analizar maacutes de 45 millones de
lecturas de secuencias los investigadores observaron
que en el caso de los pacientes maacutes joacutevenes se produ‐
ce un enriquecimiento en genes implicados en el me‐
tabolismo de faacutermacos como el gen que codifica pa‐
ra el citocromo P450 o los genes relacionados con el
metabolismo y excrecioacuten del irinotecan o 5‐
fluorouracilo Otras rutas destacadas en los pacientes
maacutes joacutevenes fueron la ruta de sentildealizacioacuten de PPAR
(receptor activado de proliferacioacuten de peroxisomas) y
la del IGF‐1R (receptor del factor de crecimiento de la
insulina 1) Este uacuteltimo dato es especialmente in‐
teresante debido a que estudios previos muestran
que la mayor parte de los cultivos celulares derivados
de tumores que resultaron sensibles al tratamiento
con inhibidores de IGF‐1R habiacutean sido realizados con
muestras de pacientes de menor edad
Todd Pitts instructor de investigacioacuten en el Centro
del Caacutencer de la Universidad de Colorado y director
del trabajo indica que la quimioterapia desafiacutea a las
ceacutelulas del caacutencer y es posible que las personas maacutes
joacutevenes metabolicen estos tratamientos de forma
diferente a los pacientes de mayor edad Aunque de
momento es todaviacutea una hipoacutetesis por confirmar
esto podriacutea explicar por queacute los tratamientos quimio‐
terapeacuteuticos tradicionales pueden ser menos efecti‐
vos para los pacientes maacutes joacutevenes con caacutencer colo‐
rrectal metastaacutesico para los que diferentes estudios
previos muestran que el caacutencer se presenta de forma
maacutes agresiva El siguiente paso del equipo de Pitts
seraacute confirmar los resultados preliminares en una
muestra de mayo tamantildeo Si se consiguen evidencias
del papel de PPAR y IGF1R en el desarrollo y avance
del caacutencer colorrectal en los pacientes joacutevenes se
podraacuten plantear posibles aproximaciones terapeacuteuti‐
cas especiacuteficas para este grupo concreto de pacien‐
tes
Referencia Pitts TM et al Emerging transcriptional
landscape and putative therapeutic strategies in young
patients with metastatic colorectal cancer (CRC) J Clin
Oncol 33 2015 (suppl abstr e14627) http
abstractsascoorg156AbstView_156_150460html
Fuente
httpwwwcoloradocancerblogsorgstudy‐shows‐
colorectal‐cancer‐genetically‐different‐in‐older‐and‐
younger‐patients
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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La produccioacuten masiva de una familia de microARNs activa la muerte de las ceacutelulas productoras de insulina en la diabetes
A nivel mundial la diabetes afecta a cerca de 350 mi‐
llones de personas Ya sea diabetes de tipo 1 en la
que el paacutencreas no produce suficiente insulina o dia‐
betes de tipo 2 en la que la insulina siacute es producida
pero el organismo es incapaz de utilizarla el resulta‐
do final es el mismo los niveles de glucosa en sangre
no son regulados de forma adecuada y su alteracioacuten
da lugar a dantildeos en diferentes sistemas del organis‐
mo
Un rasgo comuacuten para ambos tipos de diabetes es la
muerte de las ceacutelulas productoras de insulina las ceacute‐
lulas beta‐pancreaacuteticas Diferentes mecanismos ndash
inflamacioacuten dantildeo del ADN estreacutes oxidativo ndash han
sido relacionados con la muerte de las ceacutelulas beta‐
pancreaacuteticas sin embargo a nivel molecular este
proceso no ha sido descrito en profundidad
Un reciente estudio dirigido por el Instituto Suizo de
Tecnologiacutea acaba de revelar que la familia de micro‐
ARNs miR‐200 interviene de forma activa en el meta‐
bolismo y regulacioacuten de la apoptosis de las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas Especiacuteficamente la produccioacuten
masiva de los microARNs de dicha familia induce la
muerte de las ceacutelulas productoras de insulina
Estudios previos habiacutean mostrado ya que los miem‐
bros de la familia miR‐200 se expresan en las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas y que contribuyen a su apoptosis
en respuesta al estreacutes oxidativo Sin embargo no
existiacutean evidencias de su papel in vivo A traveacutes de
diferentes modelos geneacuteticos y farmacoloacutegicos en
ratoacuten los investigadores encontraron que la expre‐
sioacuten de la familia miR‐200 se eleva en las ceacutelulas pro‐
ductoras de insulina de los animales diabeacuteticos Y lo
que es maacutes su sobreexpresioacuten induce la muerte de
las ceacutelulas beta‐pancreaacuteticas asiacute como la aparicioacuten
de diabetes del tipo 2 Confirmando estos resultados
la eliminacioacuten de los miR‐200 reduce la apoptosis de
las ceacutelulas productoras de insulina y mejora los siacutento‐
mas de la diabetes
El grupo de investigadores dirigido por Markus
Stoffel ya habiacutea identificado recientemente diversos
microARNs relacionados con la funcioacuten de las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas una familia de microARNs nece‐
saria para la divisioacuten de este tipo celular en respuesta
a la necesidad de insulina y otra implicada en la can‐
tidad de insulina que se produce ldquoAhora hemos esta‐
blecido que una tercera familia miR‐200 es respon‐
sable de la vida y muerte de las ceacutelulas betardquo indica
Stoffel
Los microARN son pequentildeas moleacuteculas de ARN no
codificante es decir ARN que no es traducido en pro‐
teiacutenas cuya participacioacuten en los procesos bioloacutegicos
no ha hecho maacutes que empezar a ser desvelada Divi‐
didos en familias seguacuten su secuencia o estructura
estas moleacuteculas regulan la expresioacuten de genes impli‐
cados en el sistema inmune enfermedades neurode‐
generativas desarrollo embrionario y caacutencer entre
otros La identificacioacuten del papel de la familia miR‐
200 en la aparicioacuten de diabetes asiacute como la ruta mo‐
lecular en la que participa no soacutelo ampliacutea el nuacutemero
Islote pancreaacutetico Las ceacutelulas que producen insulina aparecen en verde
Imagen Masur [CC‐BY‐25 (httpcreativecommonsorglicensesby25)]
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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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de procesos en los que intervienen los microARNs
sino que tambieacuten ofrece una viacutea farmacoloacutegica para
el tratamiento de la diabetes La inhibicioacuten de la acti‐
vidad de los miR‐200 concluyen los investigadores
podriacutea convertirse en una estrategia farmacoloacutegica
potencial para promover la supervivencia de las ceacutelu‐
las beta‐pancreaacuteticas
Referencia Belgardt BF et al The microRNA‐200
family regulates pancreatic beta cell survival in type 2
diabetes Nat Med 2015 May 18 doi 101038
nm3862
Fuente httpswwwethzchennews‐and‐events
eth‐newsnews201505life‐and‐death‐of‐beta‐
cellshtml
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Mutaciones en el gen ATF6 producen un tipo de ceguera a los colores
La acromatopsia es un desorden hereditario de la
visioacuten caracterizado por la reduccioacuten de la agudeza
visual fotofobia ceguera total o parcial a los colores
y movimiento involuntario de los ojos La acroma‐
topsia se produce como consecuencia de la falta de
funcioacuten de los conos ceacutelulas fotorreceptoras locali‐
zadas en la retina encargadas entre otras funciones
de proporcionar informacioacuten sobre la percepcioacuten de
los colores
Un estudio de la Universidad de Columbia acaba de
publicar que aproximadamente un 1 de los casos de
acromatopsia se producen como consecuencia de
mutaciones en el gen ATF6 (activating transcription factor 6)
Hasta el momento se habiacutean descrito cinco genes
implicados en el desarrollo de la acromatopsia todos
ellos codificantes de componentes de la cascada se‐
ntildealizadora responsable de transmitir la informacioacuten
recibida por los conos Sin embargo el caso de ATF6
es llamativo debido a que se trata de un gen que se
expresa de forma ubicua en una amplia variedad de
tejidos y no obstante la presencia de mutaciones
funcionales en el gen afecta uacutenicamente a la retina
concretamente al desarrollo de la foacutevea y funcioacuten de
los conos
Los investigadores iniciaron el estudio con una fami‐
lia en la que los tres hijos se encontraban afectados
de acromatopsia Mediante anaacutelisis de haplotipos
(combinaciones de marcadores geneacuteticos en un mis‐
mo cromosoma) consiguieron acotar posibles regio‐
nes cromosoacutemicas donde se localizara el gen respon‐
sable de la enfermedad Posteriormente combinan‐
do el mapeo por homocigosidad con la secuenciacioacuten
de exomas completos el equipo pudo identificar un
cambio en el gen ATF6 en homocigosis (presente en
las dos copias del gen) en los nintildeos afectados Dicho
cambio se encontraba en una posicioacuten de la proteiacutena
importante para su funcioacuten Para confirmar el posible
papel de ATF6 en relacioacuten a la acromatopsia los in‐
vestigadores secuenciaron el exoma y rastrearon el
gen ATF6 en 300 pacientes maacutes encontrando que 15
de ellos pertenecientes a 9 familias diferentes eran
homocigotos para mutaciones en el gen ATF6
ATF6 codifica para un factor de transcripcioacuten encar‐
gado de la regulacioacuten de la respuesta a la presencia
de proteiacutenas no plegadas un mecanismo de respues‐
ta de la ceacutelula al estreacutes derivado de la acumulacioacuten de
proteiacutenas no plegadas correctamente o sin plegar en
el lumen del retiacuteculo endoplasmaacutetico donde se van
produciendo El anaacutelisis funcional de las mutaciones
en el gen ATF6 en ceacutelulas obtenidas de la piel de al‐
gunos de los pacientes reveloacute que efectivamente las
mutaciones alteran la funcioacuten de ATF6 e interfieren
Esquema de la retina de Santiago Ramoacuten y Cajal
Imagen Instituto Cajal CSIC Madrid
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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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con la ruta molecular que activa las respuestas de la
ceacutelula ante la presencia anoacutemala de proteiacutenas sin ple‐
gar Ademaacutes la observacioacuten de las caracteriacutesticas
cliacutenicas de los pacientes indica que el papel de ATF6
no se limita a la ruta de transmisioacuten de la informacioacuten
visual en los conos sino que tambieacuten interviene en el
desarrollo de la foacutevea
ldquoEn tanto secuenciamos maacutes y maacutes pacientes con
acromatopsia probablemente identificaremos otros
genes indica Stephen Tsang uno de los directores
del estudio ldquoCreo que la leccioacuten importante de este
estudio es que demuestra coacutemo las tecnologiacuteas avan‐
zadas estaacuten acercando la medicina de precisioacuten al
campo de la oftalmologiacutea Ciertas enfermedades
pueden parecer la misma en funcioacuten del diagnoacutestico
cliacutenico pero estamos encontrando que cada paciente
es un poco diferente y podriacutea beneficiarse de una
aproximacioacuten personalizada al tratamientordquo
Los resultados del trabajo apuntan tambieacuten a posi‐
bles tratamientos para los pacientes con acromatop‐
sia causada por mutaciones en el gen ATF6 Los in‐
vestigadores consideran que los conos fotorrecepto‐
res de estos pacientes no estaacuten dantildeados de forma
permanente y que podriacutean regenerarse actuando
sobre la ruta que regula ATF6 ldquoDiversos faacutermacos
que activan esta ruta han sido ya aprobados por la
FDA para otras condiciones y podriacutean beneficiar po‐
tencialmente a los pacientes con acromatopsiardquo ha
manifestado Tsang
Referencia Kohl S et al Mutations in the unfolded
protein response regulator ATF6 cause the cone dys‐
function disorder achromatopsia Nat Genet 2015 Jun
1 doi 101038ng3319
Fuente httpnewsroomcumccolumbiaedu
blog20150601new‐color‐blindness‐cause‐
identified
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute National Institutes of Health EEUU
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Los nuevos mapas epigenoacutemicos individuales de tejidos y oacuterganos del cuerpo humano revelan un tipo de metilacioacuten poco frecuente
Todas las ceacutelulas somaacuteticas de un organismo contie‐
nen el mismo genoma Sin embargo cada tipo celu‐
lar puede presentar un perfil de expresioacuten geacutenica di‐
ferente en funcioacuten de coacutemo interprete las instruccio‐
nes geneacuteticas marcadas por la secuencia de su ADN
Las claves para interpretar o ejecutar estas instruc‐
ciones son determinadas por el epigenoma el con‐
junto de elementos funcionales ndash marcas bioquiacutemi‐
cas o fragmentos de ARN ndash que regulan la expresioacuten
geacutenica sin modificar la secuencia de ADN
Los mapas epigenoacutemicos de referencia de maacutes de
100 tipos celulares y tejidos fueron recientemente
publicados a traveacutes del Programa del Mapa Epigenoacute‐
mico Continuando con la estrategia de analizar el
epigenoma del cuerpo humano y determinar su in‐
fluencia en la diversidad entre los diferentes oacuterganos
y tejidos un trabajo del Instituto Salk de Estudios
Bioloacutegicos en EEUU ha obtenido los mapas de me‐
tilacioacuten una de las marcas epigeneacuteticas maacutes frecuen‐
tes de diferentes oacuterganos obtenidos de donantes
individuales y combinado la informacioacuten epigeneacutetica
con la referente a la secuencia genoacutemica y expresioacuten
geacutenica global
ldquoHemos encontrado que no todos los oacuterganos que
investigamos son iguales en teacuterminos de patrones de
metilacioacutenrdquo indica Joseph R Ecker director del La‐
boratorio de Anaacutelisis Genoacutemico del Instituto Salk y
uno de los autores principales del trabajo ldquoLas firmas
de metilacioacuten son lo suficientemente diferentes en‐
tre oacuterganos como para observar los patrones de me‐
tilacioacuten de un tejido y saber si se trata de muacutesculo
timo o paacutencreasrdquo
En las regiones que muestran diferencias en la meti‐
lacioacuten entre los oacuterganos analizados que incluyen
tanto los denominados ldquopromotoresrdquo de los genes
como otras regiones los investigadores observaron
una correlacioacuten entre los niveles de metilacioacuten y la
expresioacuten de los genes cercanos Concretamente a
mayor metilacioacuten se observoacute menor expresioacuten de los
genes lo que apoya la consideracioacuten general de que
las marcas de metilacioacuten suelen actuar como sentildeales
indicadoras para que la maquinaria de expresioacuten geacute‐
nica no se active en los genes donde se encuentran
En diversos tejidos analizados los investigadores
detectaron una cantidad apreciable de metilacioacuten
fuera de las tiacutepicas regiones ricas en dinucleoacutetidos
CG algo no esperado y que soacutelo habiacutea sido observa‐
do en el contexto de ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre embrionarias humanas o las ceacutelulas del
cerebro El anaacutelisis de este tipo de metilacioacuten reveloacute
Representacioacuten de los tipos de tejidos y oacuterganos analizados en el estudio Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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una distribucioacuten especiacutefica de tejido y mostroacute que los
genes afectados estaacuten involucrados en diferentes
funciones Ademaacutes con excepcioacuten de las ceacutelulas ce‐
rebrales la metilacioacuten en los sitios ajenos a las regio‐
nes CG disminuye durante la diferenciacioacuten en los
diferentes tipos celulares especializados apuntando
a que este tipo de metilacioacuten es represiva El equipo
de investigadores opina que estos resultados abren
la posibilidad de que la metilacioacuten en sitios diferentes
a CG actuacutee en las ceacutelulas madre adultas para reprimir
ciertos genes durante la transicioacuten al estado diferen‐
ciado
Por uacuteltimo utilizando los patrones de metilacioacuten los
investigadores llevaron a cabo predicciones de genes
que se escapan a la inactivacioacuten del cromosoma X en
tejidos especiacuteficos
En el trabajo del equipo de Ecker se analizoacute la metila‐
cioacuten expresioacuten y secuencia del genoma en muestras
postmortem de diferentes personas sanas dos hom‐
bres una mujer y un nintildeo La idea de obtener perfiles
epigenoacutemicos de personas sanas estaacute apoyada por
la consideracioacuten de que diferentes enfermedades o
patologiacuteas pueden ser causadas o mostrar una altera‐
cioacuten en los patrones epigeneacuteticos de las ceacutelulas afec‐
tadas Disponer de los mapas epigeneacuteticos y enten‐
der su participacioacuten para el correcto funcionamiento
de cada tipo celular es como disponer de las claves
para interpretar el libro de instrucciones del organis‐
mo Y lo que es igual de importante contribuye a
facilitar queacute sucede en las situaciones patoloacutegicas y
como esta informacioacuten podraacute ser utilizada en el futu‐
ro con fines diagnoacutesticos o pronoacutesticos ldquoSe puede
imaginar que eventualmente si alguien tiene un pro‐
blema una biopsia no buscaraacute uacutenicamente caracteri‐
zar las ceacutelulas o los genes sino tambieacuten el epigeno‐
mardquo manifiesta Ecker
Referencia Schultz MD et al Human body epigeno‐
me maps reveal noncanonical DNA methylation va‐
riation Nature 2015 Jun 1 doi 101038nature14465
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2085
Matthew Schultz Yupeng He y Joseph Ecker tres de los autores del trabajo Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea
Durante los uacuteltimos antildeos los avances en las tecnolo‐
giacuteas de secuenciacioacuteny el anaacutelisis exhaustivo del ge‐
noma humano han favorecido la identificacioacuten de un
nuacutemero importante de variaciones geneacuteticas implica‐
das en la respuesta a faacutermacos La mayor parte de las
evidencias publicadas suelen presentarse de forma
individualizada describiendo la relacioacuten entre un faacuter‐
maco o combinacioacuten de faacutermacos concreta y una o
varias variantes geneacuteticas Sin embargo esta frag‐
mentacioacuten de la informacioacuten farmacogeneacutetica en
muacuteltiples publicaciones puede dificultar el acceso o
utilizacioacuten de tan relevante informacioacuten por parte de
los profesionales cliacutenicos los cuales por otra parte
no suelen recibir una formacioacuten especiacutefica en genoacute‐
mica y sus aplicaciones cliacutenicas
En un intento de ofrecer una visioacuten global de las va‐
riantes genoacutemicas a tener en cuenta en el aacutembito de
la cardiologiacutea cliacutenica y facilitar su utilizacioacuten por parte
de los especialistas del aacuterea un equipo de investiga‐
dores de la Universidad de Chicago ha llevado a cabo
la recopilacioacuten y evaluacioacuten de todos los datos farma‐
cogenoacutemicos referentes a los faacutermacos maacutes utiliza‐
dos habitualmente en cardiologiacutea publicados en los
uacuteltimos antildeos
ldquoDecenas de miles de pacientes han sido estudiados
y se han descrito conexiones entre medicamentos
comunes y variantes geneacuteticas que pueden llevar a
reacciones adversas a faacutermacos o la ausencia de res‐
puesta a un tratamiento pero pocos meacutedicos buscan
esta informacioacuten o saben doacutende encontrarlardquo indica
Peter OrsquoDonnell profesor en la Universidad de
Chicago
Tras una extensa buacutesqueda bibliograacutefica los investi‐
gadores identificaron cerca de 900 combinaciones
faacutermacovariante geneacutetica con evidencias farmaco‐
genoacutemicas en 51 de los 71 compuestos utilizados de
No todos los pacientes responden del mismo modo al tratamiento con un faacutermaco La farmacogeneacutetica estudia coacutemo las diferentes variantes
geneacuteticas de las personas influyen en su respuesta a los faacutermacos Imagen ATolosa (MedigenePress SL)
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forma rutinaria en cardiologiacutea que fueron analizados
en el estudio Tras evaluar la calidad y relevancia cliacute‐
nica de dichas combinaciones los investigadores
proponen que 92 de los pares faacutermacovariante co‐
rrespondientes a 23 compuestos sean considerados
en el aacutembito cliacutenico
Dentro de los nueve faacutermacos maacutes comunes en los
tratamientos para condiciones cardioloacutegicas entre
los que se incluye el anticoagulante warfarina o la
simvastatina los investigadores encontraron que
siete de ellos presentan evidencias para la elabora‐
cioacuten de recomendaciones basadas en la presencia o
ausencia de ciertas variantes geneacuteticas para su consi‐
deracioacuten cliacutenica
ldquoUna dosis no sirve para todosrdquo indica OrsquoDonnell
ldquoPor esta razoacuten nos disponemos a ampliar la concien‐
ciacioacuten y simplificar el acceso Hemos evaluado la
cantidad y calidad de la literatura valorado los estu‐
dios maacutes relevantes para los cliacutenicos y condensado la
informacioacuten en una serie de ayudas para la toma de
decisiones en el momento de la prescripcioacuten meacutedi‐
cardquo
Soacutelo en Estados Unidos cada antildeo se producen alre‐
dedor de milloacuten y medio de reacciones adversas a los
medicamentos que se podriacutean haber prevenido con
la consiguiente repercusioacuten en la salud de los afecta‐
dos y en el sistema nacional de salud Por esta razoacuten
formar a los profesionales cliacutenicos y facilitar su acce‐
so a informacioacuten farmacogeneacutetica contribuye de for‐
ma significativa a mejorar la toma de decisiones so‐
bre el tratamiento de los pacientes
ldquoNuestros resultados estaacuten creando una diferencia
en el cuidado a los pacientesrdquo indica Matthew So‐
rrentino coautor del trabajo y profesor de medicina
en la Universidad de Chicago ldquoEstoy familiarizado
con las variaciones comunes en la respuesta a los faacuter‐
macos pero como la mayoriacutea de los meacutedicos de mi
especialidad tengo limitado conocimiento de la far‐
macogenoacutemica que hay detraacutes o de la capacidad de
esta informacioacuten para predecir un problemardquo
En la actualidad se dispone de una gran cantidad de
informacioacuten farmacogeneacutetica Herramientas como la
paacutegina PharmGKB recogen en detalle los resultados
de las publicaciones cientiacuteficas en las que se describe
coacutemo la variacioacuten geneacutetica entre individuos contribu‐
ye a provocar diferencias en las reacciones a los faacuter‐
macos y ofrecen recomendaciones para la interpreta‐
cioacuten e implementacioacuten cliacutenica de esa informacioacuten
El trabajo de OrsquoDonnell y colaboradores muestra el
potencial de tener en cuenta la variabilidad geneacutetica
a la hora de determinar el tratamiento oacuteptimo para
un paciente el contexto de la cardiologiacutea Los autores
concluyen su trabajo apuntando cuando se conside‐
ran los cientos de millones de prescripciones de faacuter‐
macos cardiovasculares que se realizan anualmente
la frecuencia de reacciones adversas a faacutermacos y los
niveles variables de respuesta a los mismos el im‐
pacto de la informacioacuten farmacogenoacutemica es prodi‐
gioso
Referencia Kaufman AL et al Evidence for Clinical
Implementation of Pharmacogenomics in Cardiac
Drugs Mayo Clin Proc 2015 Jun90(6)716‐29 doi
101016jmayocp201503016
Fuentes httpwwwnewswisecomarticles
available‐genetic‐data‐could‐help‐doctors‐make‐
better‐use‐of‐cardiovascular‐drugs
httpswwwpharmgkborgindexjsp
Estructura molecular de la warfarina
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Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de tratamiento
Frente a las biopsias tradicionales el anaacutelisis de ADN
tumoral circulante metodologiacutea en la que se basan
las comuacutenmente denominadas biopsias liacutequidas per‐
mite obtener una visioacuten maacutes dinaacutemica del caacutencer y
de la evolucioacuten de las poblaciones celulares que lo
causan Una de sus ventajas es el hecho de poder
monitorizar el progreso o retroceso de la enferme‐
dad sin recurrir a la toma de frecuentes biopsias de
los pacientes mejorando asiacute su calidad de vida
Un trabajo dirigido por la Universidad de Turin ha
analizado biopsias liacutequidas consecutivas de pacientes
con caacutencer colorrectal en tratamiento con anticuer‐
pos para EGFR (receptor del factor de crecimiento
epideacutermico) y caracterizado la emergencia y caiacuteda de
las poblaciones celulares portadoras de mutaciones
en genes implicados en caacutencer Los resultados mues‐
tran que en los pacientes que muestran resistencia a
la terapia de bloqueo de EGFR se produce la apari‐
cioacuten de mutaciones en otros genes relacionados con
el caacutencer y que la dinaacutemica de aparicioacuten de estas mu‐
taciones se ve modificada seguacuten el reacutegimen terapeacuteu‐
tico informacioacuten que podriacutea utilizarse para estable‐
cer rutinas de tratamiento adaptadas para los pa‐
cientes
En primer lugar los investigadores estudiaron queacute
mecanismos moleculares intervienen en la resisten‐
cia al tratamiento con anticuerpos frente a EGFR
Tras comprobar mediante PCR digital que se podiacutea
estimar el estado mutacional del tejido a partir del
anaacutelisis del ADN tumoral circulante se secuenciaron
226 genes seleccionados por su implicacioacuten en caacuten‐
cer en muestras de plasma obtenidas de pacientes en
los que dicho tratamiento no habiacutea mostrado resulta‐
dos A continuacioacuten el equipo analizoacute el ADN tumo‐
ral circulante de pacientes que habiacutean respondido
inicialmente a la terapia anti‐EGFR pero en los que la
enfermedad habiacutea progresado posteriormente para
asiacute determinar las causas moleculares de la resisten‐
cia adquirida o secundaria Entre los diferentes genes
para los que se identificaron mutaciones en las mues‐
tras de pacientes con resistencia al tratamiento des‐
tacaron ERBB2 en el caso de la resistencia primaria y
KRAS en el caso de la adquirida
Conforme a lo observado en estudios previos los
investigadores encontraron que durante el trata‐
miento con inhibidores de EGFR se produce una
emergencia de las poblaciones celulares tumorales
con mutaciones en el gen KRAS y que al detener la
terapia estas poblaciones disminuyen de nuevo Es‐
tos resultados indican los autores muestran que el
genoma de las ceacutelulas del caacutencer colorrectal se adap‐
ta seguacuten el reacutegimen de tratamiento reflejando pro‐
bablemente procesos de competencia entre las dife‐
rentes poblaciones que componen el tumor Ade‐
maacutes proporcionan evidencias moleculares de que
volver a desafiar a las ceacutelulas tumorales con terapia
anti‐EGFR en los pacientes que mostraron benefi‐
cios al inicio del tratamiento puede resultar efectivo
en tanto podriacutea actuar como mecanismo de seleccioacuten
para algunas poblaciones de ceacutelulas tumorales
Adenocarcinoma de coloacuten metastaacutesico en noacutedulo linfaacutetico Imagen Ed Uth‐
man (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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Uacutenicamente un 20 de los pacientes que reciben
tratamiento de bloqueo de EGFR responde de mane‐
ra favorable Los resultados del trabajo muestran que
el anaacutelisis de ADN tumoral circulante permite la iden‐
tificacioacuten de alteraciones geneacuteticas relacionadas con
la resistencia al tratamiento con anticuerpos frente a
EGFR y ofrece una imagen actualizada de la hetero‐
geneidad geneacutetica del caacutencer en el momento del
anaacutelisis Por tanto las biopsias liacutequidas podriacutean cons‐
tituir un meacutetodo conveniente para monitorizar la re‐
sistencia primaria al tratamiento con EGFR debida a
la heterogeneidad del tumor o la resistencia adquiri‐
da Conocer la composicioacuten del caacutencer es criacutetico para
poder tomar decisiones informadas sobre el trata‐
miento maacutes oacuteptimo para el paciente La evolucioacuten y
dinaacutemica de las poblaciones tumorales observadas
en el estudio apuntan a nuevas posibilidades tera‐
peacuteuticas para los pacientes
Referencia Siravegna G et al Clonal evolution and
resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal
cancer patients Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3870
Ceacutelulas tumorales circulantes Imagen Universidad
de Granada
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Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo
Los genes de respuesta temprana son los primeros
genes en expresarse en una neurona tras la recepcioacuten
de un impulso nervioso Asiacute la activacioacuten de estos
genes resulta criacutetica para el correcto funcionamiento
de las ceacutelulas nerviosas la plasticidad de las sinapsis
ndash puntos de contacto entre las neuronas o entre neu‐
ronas y otros tipos celulares especializados a traveacutes
de los cuales se transmite informacioacuten ndash y en uacuteltima
instancia los procesos de aprendizaje y memoria
Un estudio dirigido por el Massachusetts Institute of
Technology (MIT) revela que la raacutepida e intensa ex‐
presioacuten de los genes neuronales de respuesta tem‐
prana que tiene lugar tras la estimulacioacuten nerviosa es
debida a que la actividad neuronal induce la forma‐
cioacuten de roturas en el ADN en las regiones promotoras
de estos genes para favorecer su expresioacuten
Mediante teacutecnicas moleculares y secuenciacioacuten masi‐
va los investigadores observaron que la estimulacioacuten
de la actividad neuronal activa la formacioacuten de rotu‐
ras de doble cadena en regiones concretas del ADN
reguladoras de la expresioacuten de un conjunto de genes
de respuesta temprana Estas regiones se caracteri‐
zan por la elevada presencia de sitios de unioacuten a la
proteiacutena CTCF capaz de formar bucles en la moleacutecu‐
la del ADN encargados de dirigir la interaccioacuten entre
diferentes regiones reguladoras de los genes Ade‐
maacutes la enzima topoisomerasa IIβ ndash una de las encar‐
gadas de modificar la topologiacutea o conformacioacuten del
ADN ndash es necesaria para la creacioacuten de los puntos de
rotura dependientes de actividad nerviosa La infor‐
macioacuten obtenida sugiere que los puntos de rotura en
el ADN y la expresioacuten geacutenica que se produce como
consecuencia se inician probablemente en respuesta
a las restricciones topoloacutegicas marcadas por la pre‐
sencia de CTCF que impiden el reclutamiento de los
elementos reguladores hacia las regiones activadoras
de la expresioacuten Seguacuten el modelo propuesto la topoi‐
somerasa IIβ contribuye a liberar las restricciones
topoloacutegicas y una vez activados los genes de expre‐
sioacuten temprana se inicia el programa de expresioacuten
geacutenico en la ceacutelula nerviosa necesario para que se
produzcan los cambios en las sinapsis asociados a las
diferentes funciones nerviosas
Dada la relevancia de la formacioacuten de los puntos de
rotura en el ADN que dependen de la actividad ner‐
viosa sobre la regulacioacuten de la expresioacuten de genes
necesarios para las funciones de las neuronas los
investigadores apuntan que los resultados obtenidos
en el trabajo tienen importantes implicaciones fisio‐
loacutegicas y patoloacutegicas La primera cuestioacuten al respecto
es si la rotura del ADN de doble cadena producida de
forma erroacutenea o no reparada puede contribuir al
desarrollo de patologiacuteas neuroloacutegicas Del mismo
modo si con la edad o debido a otros problemas pa‐
toloacutegicos disminuye la capacidad de reparacioacuten del
ADN esto podriacutea afectar seriamente a las funciones
nerviosas
ldquoCuando somos joacutevenes nuestros cerebros crean
roturas en el ADN seguacuten aprendemos nuevas cosas
pero nuestras ceacutelulas se encuentran a su maacutexima ca‐
pacidad de hacer esto y pueden reparar raacutepidamen‐
Tejido cerebral mostrando axones y dendritas de las neuronas en azul Ima‐
gen Jason Snyder (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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te el dantildeo para mantener la funcionalidad del siste‐
mardquo indica Li‐Huei Tsai director del Instituto Pico‐
wer de Aprendizaje y Memoria del MIT ldquoSin embar‐
go durante el envejecimiento y particularmente con
algunas condiciones geneacuteticas la eficiencia del siste‐
ma de reparacioacuten del ADN estaacute comprometida lle‐
vando a la acumulacioacuten de dantildeos y bajo nuestro
punto de vista esto podriacutea ser muy perjudicialrdquo
El siguiente objetivo de los investigadores seraacute deter‐
minar coacutemo se alteran los sistemas de reparacioacuten del
ADN con la edad y coacutemo esto compromete la capaci‐
dad de las ceacutelulas para hacer frente a la continuada
produccioacuten y reparacioacuten de los puntos de rotura en el
ADN
Los resultados del trabajo unidos a otros recientes
estudios en los que se demostraba coacutemo las neuro‐
nas alteran constantemente su ADN en respuesta o
para regular la actividad sinaacuteptica evidencian que el
ADN de las ceacutelulas nerviosas es maacutes dinaacutemico de lo
que se pensaba y que la capacidad de reparacioacuten de
las modificaciones del ADN que llevan a cabo las ceacute‐
lulas nerviosas para realizar sus funciones es criacutetica
para el correcto funcionamiento de los circuitos neu‐
ronales
Referencia Madabhushi R et al Activity‐Induced
DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early‐
Response Genes Cell 2015 Jun 3 pii S0092‐8674(15)
00622‐4 doi 101016jcell201505032
Fuente httpnewsofficemitedu2015dna‐
breakage‐learning‐age‐related‐damage‐0604
Sinapsis Imagen National Institute on Aging
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Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales
Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan
lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria
contenida en la secuencia del ADN de los padres a la
futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten
epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐
quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de
los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐
teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐
ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores
El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐
les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐
nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos
del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa
del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes
tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las
goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐
mordiales con capacidad para generar los futuros
oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas
germinales se dividen por meiosis generando los
oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la
pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐
permatozoides
Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐
luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas
germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten
epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la
evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves
en el desarrollo de los seres humanos
Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐
cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐
vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐
dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica
implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐
rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐
implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se
produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten
epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐
nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐
tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse
y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim
Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser
reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐
formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del
recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro
de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐
cluye el investigador
Los investigadores observaron resistencia a la repro‐
gramacioacuten en algunas regiones del genoma
(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐
ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐
geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos
Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐
nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten
con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐
des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple
por lo que los investigadores plantean que dichas
modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser
beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad
y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se
obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia
del ADN
Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30
(httpcreativecommonsorglicensesby30)]
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En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
Referencias
von Meyenn F Reik W Forget the Parents Epigenetic
Reprogramming in Human Germ Cells Cell 2015 Jun
4161(6)1248‐51 doi 101016jcell201505039
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Resets the Human Germline Epigenome for Develop‐
ment Cell 2015 Jun 4161(6)1453‐67 doi101016
jcell201504053
Guo F et al The Transcriptome and DNA Methylome
Landscapes of Human Primordial Germ Cells Cell
2015 Jun 4161(6)1437‐52 doi 101016
jcell201505015
Gkountela S et al DNA Demethylation Dynamics in
the Human Prenatal Germline Cell 2015 Jun 4161
(6)1425‐36 doi 101016jcell201505012
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
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Coacutedigo epigeneacutetico
Imagen National Institute of General Medical Sciences
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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2015 | Nuacutem 26| Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
revistageneticamedicacom
La produccioacuten masiva de una familia de microARNs activa la muerte de las ceacutelulas productoras de insulina en la diabetes
A nivel mundial la diabetes afecta a cerca de 350 mi‐
llones de personas Ya sea diabetes de tipo 1 en la
que el paacutencreas no produce suficiente insulina o dia‐
betes de tipo 2 en la que la insulina siacute es producida
pero el organismo es incapaz de utilizarla el resulta‐
do final es el mismo los niveles de glucosa en sangre
no son regulados de forma adecuada y su alteracioacuten
da lugar a dantildeos en diferentes sistemas del organis‐
mo
Un rasgo comuacuten para ambos tipos de diabetes es la
muerte de las ceacutelulas productoras de insulina las ceacute‐
lulas beta‐pancreaacuteticas Diferentes mecanismos ndash
inflamacioacuten dantildeo del ADN estreacutes oxidativo ndash han
sido relacionados con la muerte de las ceacutelulas beta‐
pancreaacuteticas sin embargo a nivel molecular este
proceso no ha sido descrito en profundidad
Un reciente estudio dirigido por el Instituto Suizo de
Tecnologiacutea acaba de revelar que la familia de micro‐
ARNs miR‐200 interviene de forma activa en el meta‐
bolismo y regulacioacuten de la apoptosis de las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas Especiacuteficamente la produccioacuten
masiva de los microARNs de dicha familia induce la
muerte de las ceacutelulas productoras de insulina
Estudios previos habiacutean mostrado ya que los miem‐
bros de la familia miR‐200 se expresan en las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas y que contribuyen a su apoptosis
en respuesta al estreacutes oxidativo Sin embargo no
existiacutean evidencias de su papel in vivo A traveacutes de
diferentes modelos geneacuteticos y farmacoloacutegicos en
ratoacuten los investigadores encontraron que la expre‐
sioacuten de la familia miR‐200 se eleva en las ceacutelulas pro‐
ductoras de insulina de los animales diabeacuteticos Y lo
que es maacutes su sobreexpresioacuten induce la muerte de
las ceacutelulas beta‐pancreaacuteticas asiacute como la aparicioacuten
de diabetes del tipo 2 Confirmando estos resultados
la eliminacioacuten de los miR‐200 reduce la apoptosis de
las ceacutelulas productoras de insulina y mejora los siacutento‐
mas de la diabetes
El grupo de investigadores dirigido por Markus
Stoffel ya habiacutea identificado recientemente diversos
microARNs relacionados con la funcioacuten de las ceacutelulas
beta‐pancreaacuteticas una familia de microARNs nece‐
saria para la divisioacuten de este tipo celular en respuesta
a la necesidad de insulina y otra implicada en la can‐
tidad de insulina que se produce ldquoAhora hemos esta‐
blecido que una tercera familia miR‐200 es respon‐
sable de la vida y muerte de las ceacutelulas betardquo indica
Stoffel
Los microARN son pequentildeas moleacuteculas de ARN no
codificante es decir ARN que no es traducido en pro‐
teiacutenas cuya participacioacuten en los procesos bioloacutegicos
no ha hecho maacutes que empezar a ser desvelada Divi‐
didos en familias seguacuten su secuencia o estructura
estas moleacuteculas regulan la expresioacuten de genes impli‐
cados en el sistema inmune enfermedades neurode‐
generativas desarrollo embrionario y caacutencer entre
otros La identificacioacuten del papel de la familia miR‐
200 en la aparicioacuten de diabetes asiacute como la ruta mo‐
lecular en la que participa no soacutelo ampliacutea el nuacutemero
Islote pancreaacutetico Las ceacutelulas que producen insulina aparecen en verde
Imagen Masur [CC‐BY‐25 (httpcreativecommonsorglicensesby25)]
Geneacutetica Meacutedica News
12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
de procesos en los que intervienen los microARNs
sino que tambieacuten ofrece una viacutea farmacoloacutegica para
el tratamiento de la diabetes La inhibicioacuten de la acti‐
vidad de los miR‐200 concluyen los investigadores
podriacutea convertirse en una estrategia farmacoloacutegica
potencial para promover la supervivencia de las ceacutelu‐
las beta‐pancreaacuteticas
Referencia Belgardt BF et al The microRNA‐200
family regulates pancreatic beta cell survival in type 2
diabetes Nat Med 2015 May 18 doi 101038
nm3862
Fuente httpswwwethzchennews‐and‐events
eth‐newsnews201505life‐and‐death‐of‐beta‐
cellshtml
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
revistageneticamedicacom
Mutaciones en el gen ATF6 producen un tipo de ceguera a los colores
La acromatopsia es un desorden hereditario de la
visioacuten caracterizado por la reduccioacuten de la agudeza
visual fotofobia ceguera total o parcial a los colores
y movimiento involuntario de los ojos La acroma‐
topsia se produce como consecuencia de la falta de
funcioacuten de los conos ceacutelulas fotorreceptoras locali‐
zadas en la retina encargadas entre otras funciones
de proporcionar informacioacuten sobre la percepcioacuten de
los colores
Un estudio de la Universidad de Columbia acaba de
publicar que aproximadamente un 1 de los casos de
acromatopsia se producen como consecuencia de
mutaciones en el gen ATF6 (activating transcription factor 6)
Hasta el momento se habiacutean descrito cinco genes
implicados en el desarrollo de la acromatopsia todos
ellos codificantes de componentes de la cascada se‐
ntildealizadora responsable de transmitir la informacioacuten
recibida por los conos Sin embargo el caso de ATF6
es llamativo debido a que se trata de un gen que se
expresa de forma ubicua en una amplia variedad de
tejidos y no obstante la presencia de mutaciones
funcionales en el gen afecta uacutenicamente a la retina
concretamente al desarrollo de la foacutevea y funcioacuten de
los conos
Los investigadores iniciaron el estudio con una fami‐
lia en la que los tres hijos se encontraban afectados
de acromatopsia Mediante anaacutelisis de haplotipos
(combinaciones de marcadores geneacuteticos en un mis‐
mo cromosoma) consiguieron acotar posibles regio‐
nes cromosoacutemicas donde se localizara el gen respon‐
sable de la enfermedad Posteriormente combinan‐
do el mapeo por homocigosidad con la secuenciacioacuten
de exomas completos el equipo pudo identificar un
cambio en el gen ATF6 en homocigosis (presente en
las dos copias del gen) en los nintildeos afectados Dicho
cambio se encontraba en una posicioacuten de la proteiacutena
importante para su funcioacuten Para confirmar el posible
papel de ATF6 en relacioacuten a la acromatopsia los in‐
vestigadores secuenciaron el exoma y rastrearon el
gen ATF6 en 300 pacientes maacutes encontrando que 15
de ellos pertenecientes a 9 familias diferentes eran
homocigotos para mutaciones en el gen ATF6
ATF6 codifica para un factor de transcripcioacuten encar‐
gado de la regulacioacuten de la respuesta a la presencia
de proteiacutenas no plegadas un mecanismo de respues‐
ta de la ceacutelula al estreacutes derivado de la acumulacioacuten de
proteiacutenas no plegadas correctamente o sin plegar en
el lumen del retiacuteculo endoplasmaacutetico donde se van
produciendo El anaacutelisis funcional de las mutaciones
en el gen ATF6 en ceacutelulas obtenidas de la piel de al‐
gunos de los pacientes reveloacute que efectivamente las
mutaciones alteran la funcioacuten de ATF6 e interfieren
Esquema de la retina de Santiago Ramoacuten y Cajal
Imagen Instituto Cajal CSIC Madrid
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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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con la ruta molecular que activa las respuestas de la
ceacutelula ante la presencia anoacutemala de proteiacutenas sin ple‐
gar Ademaacutes la observacioacuten de las caracteriacutesticas
cliacutenicas de los pacientes indica que el papel de ATF6
no se limita a la ruta de transmisioacuten de la informacioacuten
visual en los conos sino que tambieacuten interviene en el
desarrollo de la foacutevea
ldquoEn tanto secuenciamos maacutes y maacutes pacientes con
acromatopsia probablemente identificaremos otros
genes indica Stephen Tsang uno de los directores
del estudio ldquoCreo que la leccioacuten importante de este
estudio es que demuestra coacutemo las tecnologiacuteas avan‐
zadas estaacuten acercando la medicina de precisioacuten al
campo de la oftalmologiacutea Ciertas enfermedades
pueden parecer la misma en funcioacuten del diagnoacutestico
cliacutenico pero estamos encontrando que cada paciente
es un poco diferente y podriacutea beneficiarse de una
aproximacioacuten personalizada al tratamientordquo
Los resultados del trabajo apuntan tambieacuten a posi‐
bles tratamientos para los pacientes con acromatop‐
sia causada por mutaciones en el gen ATF6 Los in‐
vestigadores consideran que los conos fotorrecepto‐
res de estos pacientes no estaacuten dantildeados de forma
permanente y que podriacutean regenerarse actuando
sobre la ruta que regula ATF6 ldquoDiversos faacutermacos
que activan esta ruta han sido ya aprobados por la
FDA para otras condiciones y podriacutean beneficiar po‐
tencialmente a los pacientes con acromatopsiardquo ha
manifestado Tsang
Referencia Kohl S et al Mutations in the unfolded
protein response regulator ATF6 cause the cone dys‐
function disorder achromatopsia Nat Genet 2015 Jun
1 doi 101038ng3319
Fuente httpnewsroomcumccolumbiaedu
blog20150601new‐color‐blindness‐cause‐
identified
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute National Institutes of Health EEUU
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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Los nuevos mapas epigenoacutemicos individuales de tejidos y oacuterganos del cuerpo humano revelan un tipo de metilacioacuten poco frecuente
Todas las ceacutelulas somaacuteticas de un organismo contie‐
nen el mismo genoma Sin embargo cada tipo celu‐
lar puede presentar un perfil de expresioacuten geacutenica di‐
ferente en funcioacuten de coacutemo interprete las instruccio‐
nes geneacuteticas marcadas por la secuencia de su ADN
Las claves para interpretar o ejecutar estas instruc‐
ciones son determinadas por el epigenoma el con‐
junto de elementos funcionales ndash marcas bioquiacutemi‐
cas o fragmentos de ARN ndash que regulan la expresioacuten
geacutenica sin modificar la secuencia de ADN
Los mapas epigenoacutemicos de referencia de maacutes de
100 tipos celulares y tejidos fueron recientemente
publicados a traveacutes del Programa del Mapa Epigenoacute‐
mico Continuando con la estrategia de analizar el
epigenoma del cuerpo humano y determinar su in‐
fluencia en la diversidad entre los diferentes oacuterganos
y tejidos un trabajo del Instituto Salk de Estudios
Bioloacutegicos en EEUU ha obtenido los mapas de me‐
tilacioacuten una de las marcas epigeneacuteticas maacutes frecuen‐
tes de diferentes oacuterganos obtenidos de donantes
individuales y combinado la informacioacuten epigeneacutetica
con la referente a la secuencia genoacutemica y expresioacuten
geacutenica global
ldquoHemos encontrado que no todos los oacuterganos que
investigamos son iguales en teacuterminos de patrones de
metilacioacutenrdquo indica Joseph R Ecker director del La‐
boratorio de Anaacutelisis Genoacutemico del Instituto Salk y
uno de los autores principales del trabajo ldquoLas firmas
de metilacioacuten son lo suficientemente diferentes en‐
tre oacuterganos como para observar los patrones de me‐
tilacioacuten de un tejido y saber si se trata de muacutesculo
timo o paacutencreasrdquo
En las regiones que muestran diferencias en la meti‐
lacioacuten entre los oacuterganos analizados que incluyen
tanto los denominados ldquopromotoresrdquo de los genes
como otras regiones los investigadores observaron
una correlacioacuten entre los niveles de metilacioacuten y la
expresioacuten de los genes cercanos Concretamente a
mayor metilacioacuten se observoacute menor expresioacuten de los
genes lo que apoya la consideracioacuten general de que
las marcas de metilacioacuten suelen actuar como sentildeales
indicadoras para que la maquinaria de expresioacuten geacute‐
nica no se active en los genes donde se encuentran
En diversos tejidos analizados los investigadores
detectaron una cantidad apreciable de metilacioacuten
fuera de las tiacutepicas regiones ricas en dinucleoacutetidos
CG algo no esperado y que soacutelo habiacutea sido observa‐
do en el contexto de ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre embrionarias humanas o las ceacutelulas del
cerebro El anaacutelisis de este tipo de metilacioacuten reveloacute
Representacioacuten de los tipos de tejidos y oacuterganos analizados en el estudio Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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una distribucioacuten especiacutefica de tejido y mostroacute que los
genes afectados estaacuten involucrados en diferentes
funciones Ademaacutes con excepcioacuten de las ceacutelulas ce‐
rebrales la metilacioacuten en los sitios ajenos a las regio‐
nes CG disminuye durante la diferenciacioacuten en los
diferentes tipos celulares especializados apuntando
a que este tipo de metilacioacuten es represiva El equipo
de investigadores opina que estos resultados abren
la posibilidad de que la metilacioacuten en sitios diferentes
a CG actuacutee en las ceacutelulas madre adultas para reprimir
ciertos genes durante la transicioacuten al estado diferen‐
ciado
Por uacuteltimo utilizando los patrones de metilacioacuten los
investigadores llevaron a cabo predicciones de genes
que se escapan a la inactivacioacuten del cromosoma X en
tejidos especiacuteficos
En el trabajo del equipo de Ecker se analizoacute la metila‐
cioacuten expresioacuten y secuencia del genoma en muestras
postmortem de diferentes personas sanas dos hom‐
bres una mujer y un nintildeo La idea de obtener perfiles
epigenoacutemicos de personas sanas estaacute apoyada por
la consideracioacuten de que diferentes enfermedades o
patologiacuteas pueden ser causadas o mostrar una altera‐
cioacuten en los patrones epigeneacuteticos de las ceacutelulas afec‐
tadas Disponer de los mapas epigeneacuteticos y enten‐
der su participacioacuten para el correcto funcionamiento
de cada tipo celular es como disponer de las claves
para interpretar el libro de instrucciones del organis‐
mo Y lo que es igual de importante contribuye a
facilitar queacute sucede en las situaciones patoloacutegicas y
como esta informacioacuten podraacute ser utilizada en el futu‐
ro con fines diagnoacutesticos o pronoacutesticos ldquoSe puede
imaginar que eventualmente si alguien tiene un pro‐
blema una biopsia no buscaraacute uacutenicamente caracteri‐
zar las ceacutelulas o los genes sino tambieacuten el epigeno‐
mardquo manifiesta Ecker
Referencia Schultz MD et al Human body epigeno‐
me maps reveal noncanonical DNA methylation va‐
riation Nature 2015 Jun 1 doi 101038nature14465
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2085
Matthew Schultz Yupeng He y Joseph Ecker tres de los autores del trabajo Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea
Durante los uacuteltimos antildeos los avances en las tecnolo‐
giacuteas de secuenciacioacuteny el anaacutelisis exhaustivo del ge‐
noma humano han favorecido la identificacioacuten de un
nuacutemero importante de variaciones geneacuteticas implica‐
das en la respuesta a faacutermacos La mayor parte de las
evidencias publicadas suelen presentarse de forma
individualizada describiendo la relacioacuten entre un faacuter‐
maco o combinacioacuten de faacutermacos concreta y una o
varias variantes geneacuteticas Sin embargo esta frag‐
mentacioacuten de la informacioacuten farmacogeneacutetica en
muacuteltiples publicaciones puede dificultar el acceso o
utilizacioacuten de tan relevante informacioacuten por parte de
los profesionales cliacutenicos los cuales por otra parte
no suelen recibir una formacioacuten especiacutefica en genoacute‐
mica y sus aplicaciones cliacutenicas
En un intento de ofrecer una visioacuten global de las va‐
riantes genoacutemicas a tener en cuenta en el aacutembito de
la cardiologiacutea cliacutenica y facilitar su utilizacioacuten por parte
de los especialistas del aacuterea un equipo de investiga‐
dores de la Universidad de Chicago ha llevado a cabo
la recopilacioacuten y evaluacioacuten de todos los datos farma‐
cogenoacutemicos referentes a los faacutermacos maacutes utiliza‐
dos habitualmente en cardiologiacutea publicados en los
uacuteltimos antildeos
ldquoDecenas de miles de pacientes han sido estudiados
y se han descrito conexiones entre medicamentos
comunes y variantes geneacuteticas que pueden llevar a
reacciones adversas a faacutermacos o la ausencia de res‐
puesta a un tratamiento pero pocos meacutedicos buscan
esta informacioacuten o saben doacutende encontrarlardquo indica
Peter OrsquoDonnell profesor en la Universidad de
Chicago
Tras una extensa buacutesqueda bibliograacutefica los investi‐
gadores identificaron cerca de 900 combinaciones
faacutermacovariante geneacutetica con evidencias farmaco‐
genoacutemicas en 51 de los 71 compuestos utilizados de
No todos los pacientes responden del mismo modo al tratamiento con un faacutermaco La farmacogeneacutetica estudia coacutemo las diferentes variantes
geneacuteticas de las personas influyen en su respuesta a los faacutermacos Imagen ATolosa (MedigenePress SL)
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forma rutinaria en cardiologiacutea que fueron analizados
en el estudio Tras evaluar la calidad y relevancia cliacute‐
nica de dichas combinaciones los investigadores
proponen que 92 de los pares faacutermacovariante co‐
rrespondientes a 23 compuestos sean considerados
en el aacutembito cliacutenico
Dentro de los nueve faacutermacos maacutes comunes en los
tratamientos para condiciones cardioloacutegicas entre
los que se incluye el anticoagulante warfarina o la
simvastatina los investigadores encontraron que
siete de ellos presentan evidencias para la elabora‐
cioacuten de recomendaciones basadas en la presencia o
ausencia de ciertas variantes geneacuteticas para su consi‐
deracioacuten cliacutenica
ldquoUna dosis no sirve para todosrdquo indica OrsquoDonnell
ldquoPor esta razoacuten nos disponemos a ampliar la concien‐
ciacioacuten y simplificar el acceso Hemos evaluado la
cantidad y calidad de la literatura valorado los estu‐
dios maacutes relevantes para los cliacutenicos y condensado la
informacioacuten en una serie de ayudas para la toma de
decisiones en el momento de la prescripcioacuten meacutedi‐
cardquo
Soacutelo en Estados Unidos cada antildeo se producen alre‐
dedor de milloacuten y medio de reacciones adversas a los
medicamentos que se podriacutean haber prevenido con
la consiguiente repercusioacuten en la salud de los afecta‐
dos y en el sistema nacional de salud Por esta razoacuten
formar a los profesionales cliacutenicos y facilitar su acce‐
so a informacioacuten farmacogeneacutetica contribuye de for‐
ma significativa a mejorar la toma de decisiones so‐
bre el tratamiento de los pacientes
ldquoNuestros resultados estaacuten creando una diferencia
en el cuidado a los pacientesrdquo indica Matthew So‐
rrentino coautor del trabajo y profesor de medicina
en la Universidad de Chicago ldquoEstoy familiarizado
con las variaciones comunes en la respuesta a los faacuter‐
macos pero como la mayoriacutea de los meacutedicos de mi
especialidad tengo limitado conocimiento de la far‐
macogenoacutemica que hay detraacutes o de la capacidad de
esta informacioacuten para predecir un problemardquo
En la actualidad se dispone de una gran cantidad de
informacioacuten farmacogeneacutetica Herramientas como la
paacutegina PharmGKB recogen en detalle los resultados
de las publicaciones cientiacuteficas en las que se describe
coacutemo la variacioacuten geneacutetica entre individuos contribu‐
ye a provocar diferencias en las reacciones a los faacuter‐
macos y ofrecen recomendaciones para la interpreta‐
cioacuten e implementacioacuten cliacutenica de esa informacioacuten
El trabajo de OrsquoDonnell y colaboradores muestra el
potencial de tener en cuenta la variabilidad geneacutetica
a la hora de determinar el tratamiento oacuteptimo para
un paciente el contexto de la cardiologiacutea Los autores
concluyen su trabajo apuntando cuando se conside‐
ran los cientos de millones de prescripciones de faacuter‐
macos cardiovasculares que se realizan anualmente
la frecuencia de reacciones adversas a faacutermacos y los
niveles variables de respuesta a los mismos el im‐
pacto de la informacioacuten farmacogenoacutemica es prodi‐
gioso
Referencia Kaufman AL et al Evidence for Clinical
Implementation of Pharmacogenomics in Cardiac
Drugs Mayo Clin Proc 2015 Jun90(6)716‐29 doi
101016jmayocp201503016
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available‐genetic‐data‐could‐help‐doctors‐make‐
better‐use‐of‐cardiovascular‐drugs
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Estructura molecular de la warfarina
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Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de tratamiento
Frente a las biopsias tradicionales el anaacutelisis de ADN
tumoral circulante metodologiacutea en la que se basan
las comuacutenmente denominadas biopsias liacutequidas per‐
mite obtener una visioacuten maacutes dinaacutemica del caacutencer y
de la evolucioacuten de las poblaciones celulares que lo
causan Una de sus ventajas es el hecho de poder
monitorizar el progreso o retroceso de la enferme‐
dad sin recurrir a la toma de frecuentes biopsias de
los pacientes mejorando asiacute su calidad de vida
Un trabajo dirigido por la Universidad de Turin ha
analizado biopsias liacutequidas consecutivas de pacientes
con caacutencer colorrectal en tratamiento con anticuer‐
pos para EGFR (receptor del factor de crecimiento
epideacutermico) y caracterizado la emergencia y caiacuteda de
las poblaciones celulares portadoras de mutaciones
en genes implicados en caacutencer Los resultados mues‐
tran que en los pacientes que muestran resistencia a
la terapia de bloqueo de EGFR se produce la apari‐
cioacuten de mutaciones en otros genes relacionados con
el caacutencer y que la dinaacutemica de aparicioacuten de estas mu‐
taciones se ve modificada seguacuten el reacutegimen terapeacuteu‐
tico informacioacuten que podriacutea utilizarse para estable‐
cer rutinas de tratamiento adaptadas para los pa‐
cientes
En primer lugar los investigadores estudiaron queacute
mecanismos moleculares intervienen en la resisten‐
cia al tratamiento con anticuerpos frente a EGFR
Tras comprobar mediante PCR digital que se podiacutea
estimar el estado mutacional del tejido a partir del
anaacutelisis del ADN tumoral circulante se secuenciaron
226 genes seleccionados por su implicacioacuten en caacuten‐
cer en muestras de plasma obtenidas de pacientes en
los que dicho tratamiento no habiacutea mostrado resulta‐
dos A continuacioacuten el equipo analizoacute el ADN tumo‐
ral circulante de pacientes que habiacutean respondido
inicialmente a la terapia anti‐EGFR pero en los que la
enfermedad habiacutea progresado posteriormente para
asiacute determinar las causas moleculares de la resisten‐
cia adquirida o secundaria Entre los diferentes genes
para los que se identificaron mutaciones en las mues‐
tras de pacientes con resistencia al tratamiento des‐
tacaron ERBB2 en el caso de la resistencia primaria y
KRAS en el caso de la adquirida
Conforme a lo observado en estudios previos los
investigadores encontraron que durante el trata‐
miento con inhibidores de EGFR se produce una
emergencia de las poblaciones celulares tumorales
con mutaciones en el gen KRAS y que al detener la
terapia estas poblaciones disminuyen de nuevo Es‐
tos resultados indican los autores muestran que el
genoma de las ceacutelulas del caacutencer colorrectal se adap‐
ta seguacuten el reacutegimen de tratamiento reflejando pro‐
bablemente procesos de competencia entre las dife‐
rentes poblaciones que componen el tumor Ade‐
maacutes proporcionan evidencias moleculares de que
volver a desafiar a las ceacutelulas tumorales con terapia
anti‐EGFR en los pacientes que mostraron benefi‐
cios al inicio del tratamiento puede resultar efectivo
en tanto podriacutea actuar como mecanismo de seleccioacuten
para algunas poblaciones de ceacutelulas tumorales
Adenocarcinoma de coloacuten metastaacutesico en noacutedulo linfaacutetico Imagen Ed Uth‐
man (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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Uacutenicamente un 20 de los pacientes que reciben
tratamiento de bloqueo de EGFR responde de mane‐
ra favorable Los resultados del trabajo muestran que
el anaacutelisis de ADN tumoral circulante permite la iden‐
tificacioacuten de alteraciones geneacuteticas relacionadas con
la resistencia al tratamiento con anticuerpos frente a
EGFR y ofrece una imagen actualizada de la hetero‐
geneidad geneacutetica del caacutencer en el momento del
anaacutelisis Por tanto las biopsias liacutequidas podriacutean cons‐
tituir un meacutetodo conveniente para monitorizar la re‐
sistencia primaria al tratamiento con EGFR debida a
la heterogeneidad del tumor o la resistencia adquiri‐
da Conocer la composicioacuten del caacutencer es criacutetico para
poder tomar decisiones informadas sobre el trata‐
miento maacutes oacuteptimo para el paciente La evolucioacuten y
dinaacutemica de las poblaciones tumorales observadas
en el estudio apuntan a nuevas posibilidades tera‐
peacuteuticas para los pacientes
Referencia Siravegna G et al Clonal evolution and
resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal
cancer patients Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3870
Ceacutelulas tumorales circulantes Imagen Universidad
de Granada
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Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo
Los genes de respuesta temprana son los primeros
genes en expresarse en una neurona tras la recepcioacuten
de un impulso nervioso Asiacute la activacioacuten de estos
genes resulta criacutetica para el correcto funcionamiento
de las ceacutelulas nerviosas la plasticidad de las sinapsis
ndash puntos de contacto entre las neuronas o entre neu‐
ronas y otros tipos celulares especializados a traveacutes
de los cuales se transmite informacioacuten ndash y en uacuteltima
instancia los procesos de aprendizaje y memoria
Un estudio dirigido por el Massachusetts Institute of
Technology (MIT) revela que la raacutepida e intensa ex‐
presioacuten de los genes neuronales de respuesta tem‐
prana que tiene lugar tras la estimulacioacuten nerviosa es
debida a que la actividad neuronal induce la forma‐
cioacuten de roturas en el ADN en las regiones promotoras
de estos genes para favorecer su expresioacuten
Mediante teacutecnicas moleculares y secuenciacioacuten masi‐
va los investigadores observaron que la estimulacioacuten
de la actividad neuronal activa la formacioacuten de rotu‐
ras de doble cadena en regiones concretas del ADN
reguladoras de la expresioacuten de un conjunto de genes
de respuesta temprana Estas regiones se caracteri‐
zan por la elevada presencia de sitios de unioacuten a la
proteiacutena CTCF capaz de formar bucles en la moleacutecu‐
la del ADN encargados de dirigir la interaccioacuten entre
diferentes regiones reguladoras de los genes Ade‐
maacutes la enzima topoisomerasa IIβ ndash una de las encar‐
gadas de modificar la topologiacutea o conformacioacuten del
ADN ndash es necesaria para la creacioacuten de los puntos de
rotura dependientes de actividad nerviosa La infor‐
macioacuten obtenida sugiere que los puntos de rotura en
el ADN y la expresioacuten geacutenica que se produce como
consecuencia se inician probablemente en respuesta
a las restricciones topoloacutegicas marcadas por la pre‐
sencia de CTCF que impiden el reclutamiento de los
elementos reguladores hacia las regiones activadoras
de la expresioacuten Seguacuten el modelo propuesto la topoi‐
somerasa IIβ contribuye a liberar las restricciones
topoloacutegicas y una vez activados los genes de expre‐
sioacuten temprana se inicia el programa de expresioacuten
geacutenico en la ceacutelula nerviosa necesario para que se
produzcan los cambios en las sinapsis asociados a las
diferentes funciones nerviosas
Dada la relevancia de la formacioacuten de los puntos de
rotura en el ADN que dependen de la actividad ner‐
viosa sobre la regulacioacuten de la expresioacuten de genes
necesarios para las funciones de las neuronas los
investigadores apuntan que los resultados obtenidos
en el trabajo tienen importantes implicaciones fisio‐
loacutegicas y patoloacutegicas La primera cuestioacuten al respecto
es si la rotura del ADN de doble cadena producida de
forma erroacutenea o no reparada puede contribuir al
desarrollo de patologiacuteas neuroloacutegicas Del mismo
modo si con la edad o debido a otros problemas pa‐
toloacutegicos disminuye la capacidad de reparacioacuten del
ADN esto podriacutea afectar seriamente a las funciones
nerviosas
ldquoCuando somos joacutevenes nuestros cerebros crean
roturas en el ADN seguacuten aprendemos nuevas cosas
pero nuestras ceacutelulas se encuentran a su maacutexima ca‐
pacidad de hacer esto y pueden reparar raacutepidamen‐
Tejido cerebral mostrando axones y dendritas de las neuronas en azul Ima‐
gen Jason Snyder (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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te el dantildeo para mantener la funcionalidad del siste‐
mardquo indica Li‐Huei Tsai director del Instituto Pico‐
wer de Aprendizaje y Memoria del MIT ldquoSin embar‐
go durante el envejecimiento y particularmente con
algunas condiciones geneacuteticas la eficiencia del siste‐
ma de reparacioacuten del ADN estaacute comprometida lle‐
vando a la acumulacioacuten de dantildeos y bajo nuestro
punto de vista esto podriacutea ser muy perjudicialrdquo
El siguiente objetivo de los investigadores seraacute deter‐
minar coacutemo se alteran los sistemas de reparacioacuten del
ADN con la edad y coacutemo esto compromete la capaci‐
dad de las ceacutelulas para hacer frente a la continuada
produccioacuten y reparacioacuten de los puntos de rotura en el
ADN
Los resultados del trabajo unidos a otros recientes
estudios en los que se demostraba coacutemo las neuro‐
nas alteran constantemente su ADN en respuesta o
para regular la actividad sinaacuteptica evidencian que el
ADN de las ceacutelulas nerviosas es maacutes dinaacutemico de lo
que se pensaba y que la capacidad de reparacioacuten de
las modificaciones del ADN que llevan a cabo las ceacute‐
lulas nerviosas para realizar sus funciones es criacutetica
para el correcto funcionamiento de los circuitos neu‐
ronales
Referencia Madabhushi R et al Activity‐Induced
DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early‐
Response Genes Cell 2015 Jun 3 pii S0092‐8674(15)
00622‐4 doi 101016jcell201505032
Fuente httpnewsofficemitedu2015dna‐
breakage‐learning‐age‐related‐damage‐0604
Sinapsis Imagen National Institute on Aging
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Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales
Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan
lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria
contenida en la secuencia del ADN de los padres a la
futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten
epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐
quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de
los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐
teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐
ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores
El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐
les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐
nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos
del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa
del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes
tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las
goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐
mordiales con capacidad para generar los futuros
oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas
germinales se dividen por meiosis generando los
oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la
pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐
permatozoides
Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐
luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas
germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten
epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la
evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves
en el desarrollo de los seres humanos
Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐
cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐
vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐
dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica
implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐
rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐
implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se
produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten
epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐
nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐
tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse
y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim
Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser
reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐
formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del
recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro
de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐
cluye el investigador
Los investigadores observaron resistencia a la repro‐
gramacioacuten en algunas regiones del genoma
(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐
ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐
geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos
Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐
nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten
con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐
des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple
por lo que los investigadores plantean que dichas
modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser
beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad
y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se
obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia
del ADN
Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30
(httpcreativecommonsorglicensesby30)]
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En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
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jcell201505015
Gkountela S et al DNA Demethylation Dynamics in
the Human Prenatal Germline Cell 2015 Jun 4161
(6)1425‐36 doi 101016jcell201505012
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Coacutedigo epigeneacutetico
Imagen National Institute of General Medical Sciences
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
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Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
de procesos en los que intervienen los microARNs
sino que tambieacuten ofrece una viacutea farmacoloacutegica para
el tratamiento de la diabetes La inhibicioacuten de la acti‐
vidad de los miR‐200 concluyen los investigadores
podriacutea convertirse en una estrategia farmacoloacutegica
potencial para promover la supervivencia de las ceacutelu‐
las beta‐pancreaacuteticas
Referencia Belgardt BF et al The microRNA‐200
family regulates pancreatic beta cell survival in type 2
diabetes Nat Med 2015 May 18 doi 101038
nm3862
Fuente httpswwwethzchennews‐and‐events
eth‐newsnews201505life‐and‐death‐of‐beta‐
cellshtml
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
revistageneticamedicacom
Mutaciones en el gen ATF6 producen un tipo de ceguera a los colores
La acromatopsia es un desorden hereditario de la
visioacuten caracterizado por la reduccioacuten de la agudeza
visual fotofobia ceguera total o parcial a los colores
y movimiento involuntario de los ojos La acroma‐
topsia se produce como consecuencia de la falta de
funcioacuten de los conos ceacutelulas fotorreceptoras locali‐
zadas en la retina encargadas entre otras funciones
de proporcionar informacioacuten sobre la percepcioacuten de
los colores
Un estudio de la Universidad de Columbia acaba de
publicar que aproximadamente un 1 de los casos de
acromatopsia se producen como consecuencia de
mutaciones en el gen ATF6 (activating transcription factor 6)
Hasta el momento se habiacutean descrito cinco genes
implicados en el desarrollo de la acromatopsia todos
ellos codificantes de componentes de la cascada se‐
ntildealizadora responsable de transmitir la informacioacuten
recibida por los conos Sin embargo el caso de ATF6
es llamativo debido a que se trata de un gen que se
expresa de forma ubicua en una amplia variedad de
tejidos y no obstante la presencia de mutaciones
funcionales en el gen afecta uacutenicamente a la retina
concretamente al desarrollo de la foacutevea y funcioacuten de
los conos
Los investigadores iniciaron el estudio con una fami‐
lia en la que los tres hijos se encontraban afectados
de acromatopsia Mediante anaacutelisis de haplotipos
(combinaciones de marcadores geneacuteticos en un mis‐
mo cromosoma) consiguieron acotar posibles regio‐
nes cromosoacutemicas donde se localizara el gen respon‐
sable de la enfermedad Posteriormente combinan‐
do el mapeo por homocigosidad con la secuenciacioacuten
de exomas completos el equipo pudo identificar un
cambio en el gen ATF6 en homocigosis (presente en
las dos copias del gen) en los nintildeos afectados Dicho
cambio se encontraba en una posicioacuten de la proteiacutena
importante para su funcioacuten Para confirmar el posible
papel de ATF6 en relacioacuten a la acromatopsia los in‐
vestigadores secuenciaron el exoma y rastrearon el
gen ATF6 en 300 pacientes maacutes encontrando que 15
de ellos pertenecientes a 9 familias diferentes eran
homocigotos para mutaciones en el gen ATF6
ATF6 codifica para un factor de transcripcioacuten encar‐
gado de la regulacioacuten de la respuesta a la presencia
de proteiacutenas no plegadas un mecanismo de respues‐
ta de la ceacutelula al estreacutes derivado de la acumulacioacuten de
proteiacutenas no plegadas correctamente o sin plegar en
el lumen del retiacuteculo endoplasmaacutetico donde se van
produciendo El anaacutelisis funcional de las mutaciones
en el gen ATF6 en ceacutelulas obtenidas de la piel de al‐
gunos de los pacientes reveloacute que efectivamente las
mutaciones alteran la funcioacuten de ATF6 e interfieren
Esquema de la retina de Santiago Ramoacuten y Cajal
Imagen Instituto Cajal CSIC Madrid
Geneacutetica Meacutedica News
14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
con la ruta molecular que activa las respuestas de la
ceacutelula ante la presencia anoacutemala de proteiacutenas sin ple‐
gar Ademaacutes la observacioacuten de las caracteriacutesticas
cliacutenicas de los pacientes indica que el papel de ATF6
no se limita a la ruta de transmisioacuten de la informacioacuten
visual en los conos sino que tambieacuten interviene en el
desarrollo de la foacutevea
ldquoEn tanto secuenciamos maacutes y maacutes pacientes con
acromatopsia probablemente identificaremos otros
genes indica Stephen Tsang uno de los directores
del estudio ldquoCreo que la leccioacuten importante de este
estudio es que demuestra coacutemo las tecnologiacuteas avan‐
zadas estaacuten acercando la medicina de precisioacuten al
campo de la oftalmologiacutea Ciertas enfermedades
pueden parecer la misma en funcioacuten del diagnoacutestico
cliacutenico pero estamos encontrando que cada paciente
es un poco diferente y podriacutea beneficiarse de una
aproximacioacuten personalizada al tratamientordquo
Los resultados del trabajo apuntan tambieacuten a posi‐
bles tratamientos para los pacientes con acromatop‐
sia causada por mutaciones en el gen ATF6 Los in‐
vestigadores consideran que los conos fotorrecepto‐
res de estos pacientes no estaacuten dantildeados de forma
permanente y que podriacutean regenerarse actuando
sobre la ruta que regula ATF6 ldquoDiversos faacutermacos
que activan esta ruta han sido ya aprobados por la
FDA para otras condiciones y podriacutean beneficiar po‐
tencialmente a los pacientes con acromatopsiardquo ha
manifestado Tsang
Referencia Kohl S et al Mutations in the unfolded
protein response regulator ATF6 cause the cone dys‐
function disorder achromatopsia Nat Genet 2015 Jun
1 doi 101038ng3319
Fuente httpnewsroomcumccolumbiaedu
blog20150601new‐color‐blindness‐cause‐
identified
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute National Institutes of Health EEUU
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Los nuevos mapas epigenoacutemicos individuales de tejidos y oacuterganos del cuerpo humano revelan un tipo de metilacioacuten poco frecuente
Todas las ceacutelulas somaacuteticas de un organismo contie‐
nen el mismo genoma Sin embargo cada tipo celu‐
lar puede presentar un perfil de expresioacuten geacutenica di‐
ferente en funcioacuten de coacutemo interprete las instruccio‐
nes geneacuteticas marcadas por la secuencia de su ADN
Las claves para interpretar o ejecutar estas instruc‐
ciones son determinadas por el epigenoma el con‐
junto de elementos funcionales ndash marcas bioquiacutemi‐
cas o fragmentos de ARN ndash que regulan la expresioacuten
geacutenica sin modificar la secuencia de ADN
Los mapas epigenoacutemicos de referencia de maacutes de
100 tipos celulares y tejidos fueron recientemente
publicados a traveacutes del Programa del Mapa Epigenoacute‐
mico Continuando con la estrategia de analizar el
epigenoma del cuerpo humano y determinar su in‐
fluencia en la diversidad entre los diferentes oacuterganos
y tejidos un trabajo del Instituto Salk de Estudios
Bioloacutegicos en EEUU ha obtenido los mapas de me‐
tilacioacuten una de las marcas epigeneacuteticas maacutes frecuen‐
tes de diferentes oacuterganos obtenidos de donantes
individuales y combinado la informacioacuten epigeneacutetica
con la referente a la secuencia genoacutemica y expresioacuten
geacutenica global
ldquoHemos encontrado que no todos los oacuterganos que
investigamos son iguales en teacuterminos de patrones de
metilacioacutenrdquo indica Joseph R Ecker director del La‐
boratorio de Anaacutelisis Genoacutemico del Instituto Salk y
uno de los autores principales del trabajo ldquoLas firmas
de metilacioacuten son lo suficientemente diferentes en‐
tre oacuterganos como para observar los patrones de me‐
tilacioacuten de un tejido y saber si se trata de muacutesculo
timo o paacutencreasrdquo
En las regiones que muestran diferencias en la meti‐
lacioacuten entre los oacuterganos analizados que incluyen
tanto los denominados ldquopromotoresrdquo de los genes
como otras regiones los investigadores observaron
una correlacioacuten entre los niveles de metilacioacuten y la
expresioacuten de los genes cercanos Concretamente a
mayor metilacioacuten se observoacute menor expresioacuten de los
genes lo que apoya la consideracioacuten general de que
las marcas de metilacioacuten suelen actuar como sentildeales
indicadoras para que la maquinaria de expresioacuten geacute‐
nica no se active en los genes donde se encuentran
En diversos tejidos analizados los investigadores
detectaron una cantidad apreciable de metilacioacuten
fuera de las tiacutepicas regiones ricas en dinucleoacutetidos
CG algo no esperado y que soacutelo habiacutea sido observa‐
do en el contexto de ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre embrionarias humanas o las ceacutelulas del
cerebro El anaacutelisis de este tipo de metilacioacuten reveloacute
Representacioacuten de los tipos de tejidos y oacuterganos analizados en el estudio Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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una distribucioacuten especiacutefica de tejido y mostroacute que los
genes afectados estaacuten involucrados en diferentes
funciones Ademaacutes con excepcioacuten de las ceacutelulas ce‐
rebrales la metilacioacuten en los sitios ajenos a las regio‐
nes CG disminuye durante la diferenciacioacuten en los
diferentes tipos celulares especializados apuntando
a que este tipo de metilacioacuten es represiva El equipo
de investigadores opina que estos resultados abren
la posibilidad de que la metilacioacuten en sitios diferentes
a CG actuacutee en las ceacutelulas madre adultas para reprimir
ciertos genes durante la transicioacuten al estado diferen‐
ciado
Por uacuteltimo utilizando los patrones de metilacioacuten los
investigadores llevaron a cabo predicciones de genes
que se escapan a la inactivacioacuten del cromosoma X en
tejidos especiacuteficos
En el trabajo del equipo de Ecker se analizoacute la metila‐
cioacuten expresioacuten y secuencia del genoma en muestras
postmortem de diferentes personas sanas dos hom‐
bres una mujer y un nintildeo La idea de obtener perfiles
epigenoacutemicos de personas sanas estaacute apoyada por
la consideracioacuten de que diferentes enfermedades o
patologiacuteas pueden ser causadas o mostrar una altera‐
cioacuten en los patrones epigeneacuteticos de las ceacutelulas afec‐
tadas Disponer de los mapas epigeneacuteticos y enten‐
der su participacioacuten para el correcto funcionamiento
de cada tipo celular es como disponer de las claves
para interpretar el libro de instrucciones del organis‐
mo Y lo que es igual de importante contribuye a
facilitar queacute sucede en las situaciones patoloacutegicas y
como esta informacioacuten podraacute ser utilizada en el futu‐
ro con fines diagnoacutesticos o pronoacutesticos ldquoSe puede
imaginar que eventualmente si alguien tiene un pro‐
blema una biopsia no buscaraacute uacutenicamente caracteri‐
zar las ceacutelulas o los genes sino tambieacuten el epigeno‐
mardquo manifiesta Ecker
Referencia Schultz MD et al Human body epigeno‐
me maps reveal noncanonical DNA methylation va‐
riation Nature 2015 Jun 1 doi 101038nature14465
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2085
Matthew Schultz Yupeng He y Joseph Ecker tres de los autores del trabajo Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea
Durante los uacuteltimos antildeos los avances en las tecnolo‐
giacuteas de secuenciacioacuteny el anaacutelisis exhaustivo del ge‐
noma humano han favorecido la identificacioacuten de un
nuacutemero importante de variaciones geneacuteticas implica‐
das en la respuesta a faacutermacos La mayor parte de las
evidencias publicadas suelen presentarse de forma
individualizada describiendo la relacioacuten entre un faacuter‐
maco o combinacioacuten de faacutermacos concreta y una o
varias variantes geneacuteticas Sin embargo esta frag‐
mentacioacuten de la informacioacuten farmacogeneacutetica en
muacuteltiples publicaciones puede dificultar el acceso o
utilizacioacuten de tan relevante informacioacuten por parte de
los profesionales cliacutenicos los cuales por otra parte
no suelen recibir una formacioacuten especiacutefica en genoacute‐
mica y sus aplicaciones cliacutenicas
En un intento de ofrecer una visioacuten global de las va‐
riantes genoacutemicas a tener en cuenta en el aacutembito de
la cardiologiacutea cliacutenica y facilitar su utilizacioacuten por parte
de los especialistas del aacuterea un equipo de investiga‐
dores de la Universidad de Chicago ha llevado a cabo
la recopilacioacuten y evaluacioacuten de todos los datos farma‐
cogenoacutemicos referentes a los faacutermacos maacutes utiliza‐
dos habitualmente en cardiologiacutea publicados en los
uacuteltimos antildeos
ldquoDecenas de miles de pacientes han sido estudiados
y se han descrito conexiones entre medicamentos
comunes y variantes geneacuteticas que pueden llevar a
reacciones adversas a faacutermacos o la ausencia de res‐
puesta a un tratamiento pero pocos meacutedicos buscan
esta informacioacuten o saben doacutende encontrarlardquo indica
Peter OrsquoDonnell profesor en la Universidad de
Chicago
Tras una extensa buacutesqueda bibliograacutefica los investi‐
gadores identificaron cerca de 900 combinaciones
faacutermacovariante geneacutetica con evidencias farmaco‐
genoacutemicas en 51 de los 71 compuestos utilizados de
No todos los pacientes responden del mismo modo al tratamiento con un faacutermaco La farmacogeneacutetica estudia coacutemo las diferentes variantes
geneacuteticas de las personas influyen en su respuesta a los faacutermacos Imagen ATolosa (MedigenePress SL)
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forma rutinaria en cardiologiacutea que fueron analizados
en el estudio Tras evaluar la calidad y relevancia cliacute‐
nica de dichas combinaciones los investigadores
proponen que 92 de los pares faacutermacovariante co‐
rrespondientes a 23 compuestos sean considerados
en el aacutembito cliacutenico
Dentro de los nueve faacutermacos maacutes comunes en los
tratamientos para condiciones cardioloacutegicas entre
los que se incluye el anticoagulante warfarina o la
simvastatina los investigadores encontraron que
siete de ellos presentan evidencias para la elabora‐
cioacuten de recomendaciones basadas en la presencia o
ausencia de ciertas variantes geneacuteticas para su consi‐
deracioacuten cliacutenica
ldquoUna dosis no sirve para todosrdquo indica OrsquoDonnell
ldquoPor esta razoacuten nos disponemos a ampliar la concien‐
ciacioacuten y simplificar el acceso Hemos evaluado la
cantidad y calidad de la literatura valorado los estu‐
dios maacutes relevantes para los cliacutenicos y condensado la
informacioacuten en una serie de ayudas para la toma de
decisiones en el momento de la prescripcioacuten meacutedi‐
cardquo
Soacutelo en Estados Unidos cada antildeo se producen alre‐
dedor de milloacuten y medio de reacciones adversas a los
medicamentos que se podriacutean haber prevenido con
la consiguiente repercusioacuten en la salud de los afecta‐
dos y en el sistema nacional de salud Por esta razoacuten
formar a los profesionales cliacutenicos y facilitar su acce‐
so a informacioacuten farmacogeneacutetica contribuye de for‐
ma significativa a mejorar la toma de decisiones so‐
bre el tratamiento de los pacientes
ldquoNuestros resultados estaacuten creando una diferencia
en el cuidado a los pacientesrdquo indica Matthew So‐
rrentino coautor del trabajo y profesor de medicina
en la Universidad de Chicago ldquoEstoy familiarizado
con las variaciones comunes en la respuesta a los faacuter‐
macos pero como la mayoriacutea de los meacutedicos de mi
especialidad tengo limitado conocimiento de la far‐
macogenoacutemica que hay detraacutes o de la capacidad de
esta informacioacuten para predecir un problemardquo
En la actualidad se dispone de una gran cantidad de
informacioacuten farmacogeneacutetica Herramientas como la
paacutegina PharmGKB recogen en detalle los resultados
de las publicaciones cientiacuteficas en las que se describe
coacutemo la variacioacuten geneacutetica entre individuos contribu‐
ye a provocar diferencias en las reacciones a los faacuter‐
macos y ofrecen recomendaciones para la interpreta‐
cioacuten e implementacioacuten cliacutenica de esa informacioacuten
El trabajo de OrsquoDonnell y colaboradores muestra el
potencial de tener en cuenta la variabilidad geneacutetica
a la hora de determinar el tratamiento oacuteptimo para
un paciente el contexto de la cardiologiacutea Los autores
concluyen su trabajo apuntando cuando se conside‐
ran los cientos de millones de prescripciones de faacuter‐
macos cardiovasculares que se realizan anualmente
la frecuencia de reacciones adversas a faacutermacos y los
niveles variables de respuesta a los mismos el im‐
pacto de la informacioacuten farmacogenoacutemica es prodi‐
gioso
Referencia Kaufman AL et al Evidence for Clinical
Implementation of Pharmacogenomics in Cardiac
Drugs Mayo Clin Proc 2015 Jun90(6)716‐29 doi
101016jmayocp201503016
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Estructura molecular de la warfarina
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Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de tratamiento
Frente a las biopsias tradicionales el anaacutelisis de ADN
tumoral circulante metodologiacutea en la que se basan
las comuacutenmente denominadas biopsias liacutequidas per‐
mite obtener una visioacuten maacutes dinaacutemica del caacutencer y
de la evolucioacuten de las poblaciones celulares que lo
causan Una de sus ventajas es el hecho de poder
monitorizar el progreso o retroceso de la enferme‐
dad sin recurrir a la toma de frecuentes biopsias de
los pacientes mejorando asiacute su calidad de vida
Un trabajo dirigido por la Universidad de Turin ha
analizado biopsias liacutequidas consecutivas de pacientes
con caacutencer colorrectal en tratamiento con anticuer‐
pos para EGFR (receptor del factor de crecimiento
epideacutermico) y caracterizado la emergencia y caiacuteda de
las poblaciones celulares portadoras de mutaciones
en genes implicados en caacutencer Los resultados mues‐
tran que en los pacientes que muestran resistencia a
la terapia de bloqueo de EGFR se produce la apari‐
cioacuten de mutaciones en otros genes relacionados con
el caacutencer y que la dinaacutemica de aparicioacuten de estas mu‐
taciones se ve modificada seguacuten el reacutegimen terapeacuteu‐
tico informacioacuten que podriacutea utilizarse para estable‐
cer rutinas de tratamiento adaptadas para los pa‐
cientes
En primer lugar los investigadores estudiaron queacute
mecanismos moleculares intervienen en la resisten‐
cia al tratamiento con anticuerpos frente a EGFR
Tras comprobar mediante PCR digital que se podiacutea
estimar el estado mutacional del tejido a partir del
anaacutelisis del ADN tumoral circulante se secuenciaron
226 genes seleccionados por su implicacioacuten en caacuten‐
cer en muestras de plasma obtenidas de pacientes en
los que dicho tratamiento no habiacutea mostrado resulta‐
dos A continuacioacuten el equipo analizoacute el ADN tumo‐
ral circulante de pacientes que habiacutean respondido
inicialmente a la terapia anti‐EGFR pero en los que la
enfermedad habiacutea progresado posteriormente para
asiacute determinar las causas moleculares de la resisten‐
cia adquirida o secundaria Entre los diferentes genes
para los que se identificaron mutaciones en las mues‐
tras de pacientes con resistencia al tratamiento des‐
tacaron ERBB2 en el caso de la resistencia primaria y
KRAS en el caso de la adquirida
Conforme a lo observado en estudios previos los
investigadores encontraron que durante el trata‐
miento con inhibidores de EGFR se produce una
emergencia de las poblaciones celulares tumorales
con mutaciones en el gen KRAS y que al detener la
terapia estas poblaciones disminuyen de nuevo Es‐
tos resultados indican los autores muestran que el
genoma de las ceacutelulas del caacutencer colorrectal se adap‐
ta seguacuten el reacutegimen de tratamiento reflejando pro‐
bablemente procesos de competencia entre las dife‐
rentes poblaciones que componen el tumor Ade‐
maacutes proporcionan evidencias moleculares de que
volver a desafiar a las ceacutelulas tumorales con terapia
anti‐EGFR en los pacientes que mostraron benefi‐
cios al inicio del tratamiento puede resultar efectivo
en tanto podriacutea actuar como mecanismo de seleccioacuten
para algunas poblaciones de ceacutelulas tumorales
Adenocarcinoma de coloacuten metastaacutesico en noacutedulo linfaacutetico Imagen Ed Uth‐
man (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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Uacutenicamente un 20 de los pacientes que reciben
tratamiento de bloqueo de EGFR responde de mane‐
ra favorable Los resultados del trabajo muestran que
el anaacutelisis de ADN tumoral circulante permite la iden‐
tificacioacuten de alteraciones geneacuteticas relacionadas con
la resistencia al tratamiento con anticuerpos frente a
EGFR y ofrece una imagen actualizada de la hetero‐
geneidad geneacutetica del caacutencer en el momento del
anaacutelisis Por tanto las biopsias liacutequidas podriacutean cons‐
tituir un meacutetodo conveniente para monitorizar la re‐
sistencia primaria al tratamiento con EGFR debida a
la heterogeneidad del tumor o la resistencia adquiri‐
da Conocer la composicioacuten del caacutencer es criacutetico para
poder tomar decisiones informadas sobre el trata‐
miento maacutes oacuteptimo para el paciente La evolucioacuten y
dinaacutemica de las poblaciones tumorales observadas
en el estudio apuntan a nuevas posibilidades tera‐
peacuteuticas para los pacientes
Referencia Siravegna G et al Clonal evolution and
resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal
cancer patients Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3870
Ceacutelulas tumorales circulantes Imagen Universidad
de Granada
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Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo
Los genes de respuesta temprana son los primeros
genes en expresarse en una neurona tras la recepcioacuten
de un impulso nervioso Asiacute la activacioacuten de estos
genes resulta criacutetica para el correcto funcionamiento
de las ceacutelulas nerviosas la plasticidad de las sinapsis
ndash puntos de contacto entre las neuronas o entre neu‐
ronas y otros tipos celulares especializados a traveacutes
de los cuales se transmite informacioacuten ndash y en uacuteltima
instancia los procesos de aprendizaje y memoria
Un estudio dirigido por el Massachusetts Institute of
Technology (MIT) revela que la raacutepida e intensa ex‐
presioacuten de los genes neuronales de respuesta tem‐
prana que tiene lugar tras la estimulacioacuten nerviosa es
debida a que la actividad neuronal induce la forma‐
cioacuten de roturas en el ADN en las regiones promotoras
de estos genes para favorecer su expresioacuten
Mediante teacutecnicas moleculares y secuenciacioacuten masi‐
va los investigadores observaron que la estimulacioacuten
de la actividad neuronal activa la formacioacuten de rotu‐
ras de doble cadena en regiones concretas del ADN
reguladoras de la expresioacuten de un conjunto de genes
de respuesta temprana Estas regiones se caracteri‐
zan por la elevada presencia de sitios de unioacuten a la
proteiacutena CTCF capaz de formar bucles en la moleacutecu‐
la del ADN encargados de dirigir la interaccioacuten entre
diferentes regiones reguladoras de los genes Ade‐
maacutes la enzima topoisomerasa IIβ ndash una de las encar‐
gadas de modificar la topologiacutea o conformacioacuten del
ADN ndash es necesaria para la creacioacuten de los puntos de
rotura dependientes de actividad nerviosa La infor‐
macioacuten obtenida sugiere que los puntos de rotura en
el ADN y la expresioacuten geacutenica que se produce como
consecuencia se inician probablemente en respuesta
a las restricciones topoloacutegicas marcadas por la pre‐
sencia de CTCF que impiden el reclutamiento de los
elementos reguladores hacia las regiones activadoras
de la expresioacuten Seguacuten el modelo propuesto la topoi‐
somerasa IIβ contribuye a liberar las restricciones
topoloacutegicas y una vez activados los genes de expre‐
sioacuten temprana se inicia el programa de expresioacuten
geacutenico en la ceacutelula nerviosa necesario para que se
produzcan los cambios en las sinapsis asociados a las
diferentes funciones nerviosas
Dada la relevancia de la formacioacuten de los puntos de
rotura en el ADN que dependen de la actividad ner‐
viosa sobre la regulacioacuten de la expresioacuten de genes
necesarios para las funciones de las neuronas los
investigadores apuntan que los resultados obtenidos
en el trabajo tienen importantes implicaciones fisio‐
loacutegicas y patoloacutegicas La primera cuestioacuten al respecto
es si la rotura del ADN de doble cadena producida de
forma erroacutenea o no reparada puede contribuir al
desarrollo de patologiacuteas neuroloacutegicas Del mismo
modo si con la edad o debido a otros problemas pa‐
toloacutegicos disminuye la capacidad de reparacioacuten del
ADN esto podriacutea afectar seriamente a las funciones
nerviosas
ldquoCuando somos joacutevenes nuestros cerebros crean
roturas en el ADN seguacuten aprendemos nuevas cosas
pero nuestras ceacutelulas se encuentran a su maacutexima ca‐
pacidad de hacer esto y pueden reparar raacutepidamen‐
Tejido cerebral mostrando axones y dendritas de las neuronas en azul Ima‐
gen Jason Snyder (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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te el dantildeo para mantener la funcionalidad del siste‐
mardquo indica Li‐Huei Tsai director del Instituto Pico‐
wer de Aprendizaje y Memoria del MIT ldquoSin embar‐
go durante el envejecimiento y particularmente con
algunas condiciones geneacuteticas la eficiencia del siste‐
ma de reparacioacuten del ADN estaacute comprometida lle‐
vando a la acumulacioacuten de dantildeos y bajo nuestro
punto de vista esto podriacutea ser muy perjudicialrdquo
El siguiente objetivo de los investigadores seraacute deter‐
minar coacutemo se alteran los sistemas de reparacioacuten del
ADN con la edad y coacutemo esto compromete la capaci‐
dad de las ceacutelulas para hacer frente a la continuada
produccioacuten y reparacioacuten de los puntos de rotura en el
ADN
Los resultados del trabajo unidos a otros recientes
estudios en los que se demostraba coacutemo las neuro‐
nas alteran constantemente su ADN en respuesta o
para regular la actividad sinaacuteptica evidencian que el
ADN de las ceacutelulas nerviosas es maacutes dinaacutemico de lo
que se pensaba y que la capacidad de reparacioacuten de
las modificaciones del ADN que llevan a cabo las ceacute‐
lulas nerviosas para realizar sus funciones es criacutetica
para el correcto funcionamiento de los circuitos neu‐
ronales
Referencia Madabhushi R et al Activity‐Induced
DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early‐
Response Genes Cell 2015 Jun 3 pii S0092‐8674(15)
00622‐4 doi 101016jcell201505032
Fuente httpnewsofficemitedu2015dna‐
breakage‐learning‐age‐related‐damage‐0604
Sinapsis Imagen National Institute on Aging
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Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales
Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan
lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria
contenida en la secuencia del ADN de los padres a la
futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten
epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐
quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de
los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐
teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐
ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores
El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐
les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐
nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos
del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa
del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes
tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las
goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐
mordiales con capacidad para generar los futuros
oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas
germinales se dividen por meiosis generando los
oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la
pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐
permatozoides
Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐
luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas
germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten
epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la
evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves
en el desarrollo de los seres humanos
Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐
cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐
vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐
dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica
implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐
rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐
implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se
produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten
epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐
nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐
tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse
y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim
Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser
reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐
formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del
recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro
de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐
cluye el investigador
Los investigadores observaron resistencia a la repro‐
gramacioacuten en algunas regiones del genoma
(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐
ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐
geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos
Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐
nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten
con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐
des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple
por lo que los investigadores plantean que dichas
modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser
beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad
y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se
obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia
del ADN
Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30
(httpcreativecommonsorglicensesby30)]
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En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
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reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
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Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
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Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
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para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
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Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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Geneacutetica Meacutedica News
38 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
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Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
revistageneticamedicacom
Mutaciones en el gen ATF6 producen un tipo de ceguera a los colores
La acromatopsia es un desorden hereditario de la
visioacuten caracterizado por la reduccioacuten de la agudeza
visual fotofobia ceguera total o parcial a los colores
y movimiento involuntario de los ojos La acroma‐
topsia se produce como consecuencia de la falta de
funcioacuten de los conos ceacutelulas fotorreceptoras locali‐
zadas en la retina encargadas entre otras funciones
de proporcionar informacioacuten sobre la percepcioacuten de
los colores
Un estudio de la Universidad de Columbia acaba de
publicar que aproximadamente un 1 de los casos de
acromatopsia se producen como consecuencia de
mutaciones en el gen ATF6 (activating transcription factor 6)
Hasta el momento se habiacutean descrito cinco genes
implicados en el desarrollo de la acromatopsia todos
ellos codificantes de componentes de la cascada se‐
ntildealizadora responsable de transmitir la informacioacuten
recibida por los conos Sin embargo el caso de ATF6
es llamativo debido a que se trata de un gen que se
expresa de forma ubicua en una amplia variedad de
tejidos y no obstante la presencia de mutaciones
funcionales en el gen afecta uacutenicamente a la retina
concretamente al desarrollo de la foacutevea y funcioacuten de
los conos
Los investigadores iniciaron el estudio con una fami‐
lia en la que los tres hijos se encontraban afectados
de acromatopsia Mediante anaacutelisis de haplotipos
(combinaciones de marcadores geneacuteticos en un mis‐
mo cromosoma) consiguieron acotar posibles regio‐
nes cromosoacutemicas donde se localizara el gen respon‐
sable de la enfermedad Posteriormente combinan‐
do el mapeo por homocigosidad con la secuenciacioacuten
de exomas completos el equipo pudo identificar un
cambio en el gen ATF6 en homocigosis (presente en
las dos copias del gen) en los nintildeos afectados Dicho
cambio se encontraba en una posicioacuten de la proteiacutena
importante para su funcioacuten Para confirmar el posible
papel de ATF6 en relacioacuten a la acromatopsia los in‐
vestigadores secuenciaron el exoma y rastrearon el
gen ATF6 en 300 pacientes maacutes encontrando que 15
de ellos pertenecientes a 9 familias diferentes eran
homocigotos para mutaciones en el gen ATF6
ATF6 codifica para un factor de transcripcioacuten encar‐
gado de la regulacioacuten de la respuesta a la presencia
de proteiacutenas no plegadas un mecanismo de respues‐
ta de la ceacutelula al estreacutes derivado de la acumulacioacuten de
proteiacutenas no plegadas correctamente o sin plegar en
el lumen del retiacuteculo endoplasmaacutetico donde se van
produciendo El anaacutelisis funcional de las mutaciones
en el gen ATF6 en ceacutelulas obtenidas de la piel de al‐
gunos de los pacientes reveloacute que efectivamente las
mutaciones alteran la funcioacuten de ATF6 e interfieren
Esquema de la retina de Santiago Ramoacuten y Cajal
Imagen Instituto Cajal CSIC Madrid
Geneacutetica Meacutedica News
14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
con la ruta molecular que activa las respuestas de la
ceacutelula ante la presencia anoacutemala de proteiacutenas sin ple‐
gar Ademaacutes la observacioacuten de las caracteriacutesticas
cliacutenicas de los pacientes indica que el papel de ATF6
no se limita a la ruta de transmisioacuten de la informacioacuten
visual en los conos sino que tambieacuten interviene en el
desarrollo de la foacutevea
ldquoEn tanto secuenciamos maacutes y maacutes pacientes con
acromatopsia probablemente identificaremos otros
genes indica Stephen Tsang uno de los directores
del estudio ldquoCreo que la leccioacuten importante de este
estudio es que demuestra coacutemo las tecnologiacuteas avan‐
zadas estaacuten acercando la medicina de precisioacuten al
campo de la oftalmologiacutea Ciertas enfermedades
pueden parecer la misma en funcioacuten del diagnoacutestico
cliacutenico pero estamos encontrando que cada paciente
es un poco diferente y podriacutea beneficiarse de una
aproximacioacuten personalizada al tratamientordquo
Los resultados del trabajo apuntan tambieacuten a posi‐
bles tratamientos para los pacientes con acromatop‐
sia causada por mutaciones en el gen ATF6 Los in‐
vestigadores consideran que los conos fotorrecepto‐
res de estos pacientes no estaacuten dantildeados de forma
permanente y que podriacutean regenerarse actuando
sobre la ruta que regula ATF6 ldquoDiversos faacutermacos
que activan esta ruta han sido ya aprobados por la
FDA para otras condiciones y podriacutean beneficiar po‐
tencialmente a los pacientes con acromatopsiardquo ha
manifestado Tsang
Referencia Kohl S et al Mutations in the unfolded
protein response regulator ATF6 cause the cone dys‐
function disorder achromatopsia Nat Genet 2015 Jun
1 doi 101038ng3319
Fuente httpnewsroomcumccolumbiaedu
blog20150601new‐color‐blindness‐cause‐
identified
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute National Institutes of Health EEUU
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
revistageneticamedicacom
Los nuevos mapas epigenoacutemicos individuales de tejidos y oacuterganos del cuerpo humano revelan un tipo de metilacioacuten poco frecuente
Todas las ceacutelulas somaacuteticas de un organismo contie‐
nen el mismo genoma Sin embargo cada tipo celu‐
lar puede presentar un perfil de expresioacuten geacutenica di‐
ferente en funcioacuten de coacutemo interprete las instruccio‐
nes geneacuteticas marcadas por la secuencia de su ADN
Las claves para interpretar o ejecutar estas instruc‐
ciones son determinadas por el epigenoma el con‐
junto de elementos funcionales ndash marcas bioquiacutemi‐
cas o fragmentos de ARN ndash que regulan la expresioacuten
geacutenica sin modificar la secuencia de ADN
Los mapas epigenoacutemicos de referencia de maacutes de
100 tipos celulares y tejidos fueron recientemente
publicados a traveacutes del Programa del Mapa Epigenoacute‐
mico Continuando con la estrategia de analizar el
epigenoma del cuerpo humano y determinar su in‐
fluencia en la diversidad entre los diferentes oacuterganos
y tejidos un trabajo del Instituto Salk de Estudios
Bioloacutegicos en EEUU ha obtenido los mapas de me‐
tilacioacuten una de las marcas epigeneacuteticas maacutes frecuen‐
tes de diferentes oacuterganos obtenidos de donantes
individuales y combinado la informacioacuten epigeneacutetica
con la referente a la secuencia genoacutemica y expresioacuten
geacutenica global
ldquoHemos encontrado que no todos los oacuterganos que
investigamos son iguales en teacuterminos de patrones de
metilacioacutenrdquo indica Joseph R Ecker director del La‐
boratorio de Anaacutelisis Genoacutemico del Instituto Salk y
uno de los autores principales del trabajo ldquoLas firmas
de metilacioacuten son lo suficientemente diferentes en‐
tre oacuterganos como para observar los patrones de me‐
tilacioacuten de un tejido y saber si se trata de muacutesculo
timo o paacutencreasrdquo
En las regiones que muestran diferencias en la meti‐
lacioacuten entre los oacuterganos analizados que incluyen
tanto los denominados ldquopromotoresrdquo de los genes
como otras regiones los investigadores observaron
una correlacioacuten entre los niveles de metilacioacuten y la
expresioacuten de los genes cercanos Concretamente a
mayor metilacioacuten se observoacute menor expresioacuten de los
genes lo que apoya la consideracioacuten general de que
las marcas de metilacioacuten suelen actuar como sentildeales
indicadoras para que la maquinaria de expresioacuten geacute‐
nica no se active en los genes donde se encuentran
En diversos tejidos analizados los investigadores
detectaron una cantidad apreciable de metilacioacuten
fuera de las tiacutepicas regiones ricas en dinucleoacutetidos
CG algo no esperado y que soacutelo habiacutea sido observa‐
do en el contexto de ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre embrionarias humanas o las ceacutelulas del
cerebro El anaacutelisis de este tipo de metilacioacuten reveloacute
Representacioacuten de los tipos de tejidos y oacuterganos analizados en el estudio Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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una distribucioacuten especiacutefica de tejido y mostroacute que los
genes afectados estaacuten involucrados en diferentes
funciones Ademaacutes con excepcioacuten de las ceacutelulas ce‐
rebrales la metilacioacuten en los sitios ajenos a las regio‐
nes CG disminuye durante la diferenciacioacuten en los
diferentes tipos celulares especializados apuntando
a que este tipo de metilacioacuten es represiva El equipo
de investigadores opina que estos resultados abren
la posibilidad de que la metilacioacuten en sitios diferentes
a CG actuacutee en las ceacutelulas madre adultas para reprimir
ciertos genes durante la transicioacuten al estado diferen‐
ciado
Por uacuteltimo utilizando los patrones de metilacioacuten los
investigadores llevaron a cabo predicciones de genes
que se escapan a la inactivacioacuten del cromosoma X en
tejidos especiacuteficos
En el trabajo del equipo de Ecker se analizoacute la metila‐
cioacuten expresioacuten y secuencia del genoma en muestras
postmortem de diferentes personas sanas dos hom‐
bres una mujer y un nintildeo La idea de obtener perfiles
epigenoacutemicos de personas sanas estaacute apoyada por
la consideracioacuten de que diferentes enfermedades o
patologiacuteas pueden ser causadas o mostrar una altera‐
cioacuten en los patrones epigeneacuteticos de las ceacutelulas afec‐
tadas Disponer de los mapas epigeneacuteticos y enten‐
der su participacioacuten para el correcto funcionamiento
de cada tipo celular es como disponer de las claves
para interpretar el libro de instrucciones del organis‐
mo Y lo que es igual de importante contribuye a
facilitar queacute sucede en las situaciones patoloacutegicas y
como esta informacioacuten podraacute ser utilizada en el futu‐
ro con fines diagnoacutesticos o pronoacutesticos ldquoSe puede
imaginar que eventualmente si alguien tiene un pro‐
blema una biopsia no buscaraacute uacutenicamente caracteri‐
zar las ceacutelulas o los genes sino tambieacuten el epigeno‐
mardquo manifiesta Ecker
Referencia Schultz MD et al Human body epigeno‐
me maps reveal noncanonical DNA methylation va‐
riation Nature 2015 Jun 1 doi 101038nature14465
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2085
Matthew Schultz Yupeng He y Joseph Ecker tres de los autores del trabajo Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea
Durante los uacuteltimos antildeos los avances en las tecnolo‐
giacuteas de secuenciacioacuteny el anaacutelisis exhaustivo del ge‐
noma humano han favorecido la identificacioacuten de un
nuacutemero importante de variaciones geneacuteticas implica‐
das en la respuesta a faacutermacos La mayor parte de las
evidencias publicadas suelen presentarse de forma
individualizada describiendo la relacioacuten entre un faacuter‐
maco o combinacioacuten de faacutermacos concreta y una o
varias variantes geneacuteticas Sin embargo esta frag‐
mentacioacuten de la informacioacuten farmacogeneacutetica en
muacuteltiples publicaciones puede dificultar el acceso o
utilizacioacuten de tan relevante informacioacuten por parte de
los profesionales cliacutenicos los cuales por otra parte
no suelen recibir una formacioacuten especiacutefica en genoacute‐
mica y sus aplicaciones cliacutenicas
En un intento de ofrecer una visioacuten global de las va‐
riantes genoacutemicas a tener en cuenta en el aacutembito de
la cardiologiacutea cliacutenica y facilitar su utilizacioacuten por parte
de los especialistas del aacuterea un equipo de investiga‐
dores de la Universidad de Chicago ha llevado a cabo
la recopilacioacuten y evaluacioacuten de todos los datos farma‐
cogenoacutemicos referentes a los faacutermacos maacutes utiliza‐
dos habitualmente en cardiologiacutea publicados en los
uacuteltimos antildeos
ldquoDecenas de miles de pacientes han sido estudiados
y se han descrito conexiones entre medicamentos
comunes y variantes geneacuteticas que pueden llevar a
reacciones adversas a faacutermacos o la ausencia de res‐
puesta a un tratamiento pero pocos meacutedicos buscan
esta informacioacuten o saben doacutende encontrarlardquo indica
Peter OrsquoDonnell profesor en la Universidad de
Chicago
Tras una extensa buacutesqueda bibliograacutefica los investi‐
gadores identificaron cerca de 900 combinaciones
faacutermacovariante geneacutetica con evidencias farmaco‐
genoacutemicas en 51 de los 71 compuestos utilizados de
No todos los pacientes responden del mismo modo al tratamiento con un faacutermaco La farmacogeneacutetica estudia coacutemo las diferentes variantes
geneacuteticas de las personas influyen en su respuesta a los faacutermacos Imagen ATolosa (MedigenePress SL)
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forma rutinaria en cardiologiacutea que fueron analizados
en el estudio Tras evaluar la calidad y relevancia cliacute‐
nica de dichas combinaciones los investigadores
proponen que 92 de los pares faacutermacovariante co‐
rrespondientes a 23 compuestos sean considerados
en el aacutembito cliacutenico
Dentro de los nueve faacutermacos maacutes comunes en los
tratamientos para condiciones cardioloacutegicas entre
los que se incluye el anticoagulante warfarina o la
simvastatina los investigadores encontraron que
siete de ellos presentan evidencias para la elabora‐
cioacuten de recomendaciones basadas en la presencia o
ausencia de ciertas variantes geneacuteticas para su consi‐
deracioacuten cliacutenica
ldquoUna dosis no sirve para todosrdquo indica OrsquoDonnell
ldquoPor esta razoacuten nos disponemos a ampliar la concien‐
ciacioacuten y simplificar el acceso Hemos evaluado la
cantidad y calidad de la literatura valorado los estu‐
dios maacutes relevantes para los cliacutenicos y condensado la
informacioacuten en una serie de ayudas para la toma de
decisiones en el momento de la prescripcioacuten meacutedi‐
cardquo
Soacutelo en Estados Unidos cada antildeo se producen alre‐
dedor de milloacuten y medio de reacciones adversas a los
medicamentos que se podriacutean haber prevenido con
la consiguiente repercusioacuten en la salud de los afecta‐
dos y en el sistema nacional de salud Por esta razoacuten
formar a los profesionales cliacutenicos y facilitar su acce‐
so a informacioacuten farmacogeneacutetica contribuye de for‐
ma significativa a mejorar la toma de decisiones so‐
bre el tratamiento de los pacientes
ldquoNuestros resultados estaacuten creando una diferencia
en el cuidado a los pacientesrdquo indica Matthew So‐
rrentino coautor del trabajo y profesor de medicina
en la Universidad de Chicago ldquoEstoy familiarizado
con las variaciones comunes en la respuesta a los faacuter‐
macos pero como la mayoriacutea de los meacutedicos de mi
especialidad tengo limitado conocimiento de la far‐
macogenoacutemica que hay detraacutes o de la capacidad de
esta informacioacuten para predecir un problemardquo
En la actualidad se dispone de una gran cantidad de
informacioacuten farmacogeneacutetica Herramientas como la
paacutegina PharmGKB recogen en detalle los resultados
de las publicaciones cientiacuteficas en las que se describe
coacutemo la variacioacuten geneacutetica entre individuos contribu‐
ye a provocar diferencias en las reacciones a los faacuter‐
macos y ofrecen recomendaciones para la interpreta‐
cioacuten e implementacioacuten cliacutenica de esa informacioacuten
El trabajo de OrsquoDonnell y colaboradores muestra el
potencial de tener en cuenta la variabilidad geneacutetica
a la hora de determinar el tratamiento oacuteptimo para
un paciente el contexto de la cardiologiacutea Los autores
concluyen su trabajo apuntando cuando se conside‐
ran los cientos de millones de prescripciones de faacuter‐
macos cardiovasculares que se realizan anualmente
la frecuencia de reacciones adversas a faacutermacos y los
niveles variables de respuesta a los mismos el im‐
pacto de la informacioacuten farmacogenoacutemica es prodi‐
gioso
Referencia Kaufman AL et al Evidence for Clinical
Implementation of Pharmacogenomics in Cardiac
Drugs Mayo Clin Proc 2015 Jun90(6)716‐29 doi
101016jmayocp201503016
Fuentes httpwwwnewswisecomarticles
available‐genetic‐data‐could‐help‐doctors‐make‐
better‐use‐of‐cardiovascular‐drugs
httpswwwpharmgkborgindexjsp
Estructura molecular de la warfarina
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Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de tratamiento
Frente a las biopsias tradicionales el anaacutelisis de ADN
tumoral circulante metodologiacutea en la que se basan
las comuacutenmente denominadas biopsias liacutequidas per‐
mite obtener una visioacuten maacutes dinaacutemica del caacutencer y
de la evolucioacuten de las poblaciones celulares que lo
causan Una de sus ventajas es el hecho de poder
monitorizar el progreso o retroceso de la enferme‐
dad sin recurrir a la toma de frecuentes biopsias de
los pacientes mejorando asiacute su calidad de vida
Un trabajo dirigido por la Universidad de Turin ha
analizado biopsias liacutequidas consecutivas de pacientes
con caacutencer colorrectal en tratamiento con anticuer‐
pos para EGFR (receptor del factor de crecimiento
epideacutermico) y caracterizado la emergencia y caiacuteda de
las poblaciones celulares portadoras de mutaciones
en genes implicados en caacutencer Los resultados mues‐
tran que en los pacientes que muestran resistencia a
la terapia de bloqueo de EGFR se produce la apari‐
cioacuten de mutaciones en otros genes relacionados con
el caacutencer y que la dinaacutemica de aparicioacuten de estas mu‐
taciones se ve modificada seguacuten el reacutegimen terapeacuteu‐
tico informacioacuten que podriacutea utilizarse para estable‐
cer rutinas de tratamiento adaptadas para los pa‐
cientes
En primer lugar los investigadores estudiaron queacute
mecanismos moleculares intervienen en la resisten‐
cia al tratamiento con anticuerpos frente a EGFR
Tras comprobar mediante PCR digital que se podiacutea
estimar el estado mutacional del tejido a partir del
anaacutelisis del ADN tumoral circulante se secuenciaron
226 genes seleccionados por su implicacioacuten en caacuten‐
cer en muestras de plasma obtenidas de pacientes en
los que dicho tratamiento no habiacutea mostrado resulta‐
dos A continuacioacuten el equipo analizoacute el ADN tumo‐
ral circulante de pacientes que habiacutean respondido
inicialmente a la terapia anti‐EGFR pero en los que la
enfermedad habiacutea progresado posteriormente para
asiacute determinar las causas moleculares de la resisten‐
cia adquirida o secundaria Entre los diferentes genes
para los que se identificaron mutaciones en las mues‐
tras de pacientes con resistencia al tratamiento des‐
tacaron ERBB2 en el caso de la resistencia primaria y
KRAS en el caso de la adquirida
Conforme a lo observado en estudios previos los
investigadores encontraron que durante el trata‐
miento con inhibidores de EGFR se produce una
emergencia de las poblaciones celulares tumorales
con mutaciones en el gen KRAS y que al detener la
terapia estas poblaciones disminuyen de nuevo Es‐
tos resultados indican los autores muestran que el
genoma de las ceacutelulas del caacutencer colorrectal se adap‐
ta seguacuten el reacutegimen de tratamiento reflejando pro‐
bablemente procesos de competencia entre las dife‐
rentes poblaciones que componen el tumor Ade‐
maacutes proporcionan evidencias moleculares de que
volver a desafiar a las ceacutelulas tumorales con terapia
anti‐EGFR en los pacientes que mostraron benefi‐
cios al inicio del tratamiento puede resultar efectivo
en tanto podriacutea actuar como mecanismo de seleccioacuten
para algunas poblaciones de ceacutelulas tumorales
Adenocarcinoma de coloacuten metastaacutesico en noacutedulo linfaacutetico Imagen Ed Uth‐
man (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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Uacutenicamente un 20 de los pacientes que reciben
tratamiento de bloqueo de EGFR responde de mane‐
ra favorable Los resultados del trabajo muestran que
el anaacutelisis de ADN tumoral circulante permite la iden‐
tificacioacuten de alteraciones geneacuteticas relacionadas con
la resistencia al tratamiento con anticuerpos frente a
EGFR y ofrece una imagen actualizada de la hetero‐
geneidad geneacutetica del caacutencer en el momento del
anaacutelisis Por tanto las biopsias liacutequidas podriacutean cons‐
tituir un meacutetodo conveniente para monitorizar la re‐
sistencia primaria al tratamiento con EGFR debida a
la heterogeneidad del tumor o la resistencia adquiri‐
da Conocer la composicioacuten del caacutencer es criacutetico para
poder tomar decisiones informadas sobre el trata‐
miento maacutes oacuteptimo para el paciente La evolucioacuten y
dinaacutemica de las poblaciones tumorales observadas
en el estudio apuntan a nuevas posibilidades tera‐
peacuteuticas para los pacientes
Referencia Siravegna G et al Clonal evolution and
resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal
cancer patients Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3870
Ceacutelulas tumorales circulantes Imagen Universidad
de Granada
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Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo
Los genes de respuesta temprana son los primeros
genes en expresarse en una neurona tras la recepcioacuten
de un impulso nervioso Asiacute la activacioacuten de estos
genes resulta criacutetica para el correcto funcionamiento
de las ceacutelulas nerviosas la plasticidad de las sinapsis
ndash puntos de contacto entre las neuronas o entre neu‐
ronas y otros tipos celulares especializados a traveacutes
de los cuales se transmite informacioacuten ndash y en uacuteltima
instancia los procesos de aprendizaje y memoria
Un estudio dirigido por el Massachusetts Institute of
Technology (MIT) revela que la raacutepida e intensa ex‐
presioacuten de los genes neuronales de respuesta tem‐
prana que tiene lugar tras la estimulacioacuten nerviosa es
debida a que la actividad neuronal induce la forma‐
cioacuten de roturas en el ADN en las regiones promotoras
de estos genes para favorecer su expresioacuten
Mediante teacutecnicas moleculares y secuenciacioacuten masi‐
va los investigadores observaron que la estimulacioacuten
de la actividad neuronal activa la formacioacuten de rotu‐
ras de doble cadena en regiones concretas del ADN
reguladoras de la expresioacuten de un conjunto de genes
de respuesta temprana Estas regiones se caracteri‐
zan por la elevada presencia de sitios de unioacuten a la
proteiacutena CTCF capaz de formar bucles en la moleacutecu‐
la del ADN encargados de dirigir la interaccioacuten entre
diferentes regiones reguladoras de los genes Ade‐
maacutes la enzima topoisomerasa IIβ ndash una de las encar‐
gadas de modificar la topologiacutea o conformacioacuten del
ADN ndash es necesaria para la creacioacuten de los puntos de
rotura dependientes de actividad nerviosa La infor‐
macioacuten obtenida sugiere que los puntos de rotura en
el ADN y la expresioacuten geacutenica que se produce como
consecuencia se inician probablemente en respuesta
a las restricciones topoloacutegicas marcadas por la pre‐
sencia de CTCF que impiden el reclutamiento de los
elementos reguladores hacia las regiones activadoras
de la expresioacuten Seguacuten el modelo propuesto la topoi‐
somerasa IIβ contribuye a liberar las restricciones
topoloacutegicas y una vez activados los genes de expre‐
sioacuten temprana se inicia el programa de expresioacuten
geacutenico en la ceacutelula nerviosa necesario para que se
produzcan los cambios en las sinapsis asociados a las
diferentes funciones nerviosas
Dada la relevancia de la formacioacuten de los puntos de
rotura en el ADN que dependen de la actividad ner‐
viosa sobre la regulacioacuten de la expresioacuten de genes
necesarios para las funciones de las neuronas los
investigadores apuntan que los resultados obtenidos
en el trabajo tienen importantes implicaciones fisio‐
loacutegicas y patoloacutegicas La primera cuestioacuten al respecto
es si la rotura del ADN de doble cadena producida de
forma erroacutenea o no reparada puede contribuir al
desarrollo de patologiacuteas neuroloacutegicas Del mismo
modo si con la edad o debido a otros problemas pa‐
toloacutegicos disminuye la capacidad de reparacioacuten del
ADN esto podriacutea afectar seriamente a las funciones
nerviosas
ldquoCuando somos joacutevenes nuestros cerebros crean
roturas en el ADN seguacuten aprendemos nuevas cosas
pero nuestras ceacutelulas se encuentran a su maacutexima ca‐
pacidad de hacer esto y pueden reparar raacutepidamen‐
Tejido cerebral mostrando axones y dendritas de las neuronas en azul Ima‐
gen Jason Snyder (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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te el dantildeo para mantener la funcionalidad del siste‐
mardquo indica Li‐Huei Tsai director del Instituto Pico‐
wer de Aprendizaje y Memoria del MIT ldquoSin embar‐
go durante el envejecimiento y particularmente con
algunas condiciones geneacuteticas la eficiencia del siste‐
ma de reparacioacuten del ADN estaacute comprometida lle‐
vando a la acumulacioacuten de dantildeos y bajo nuestro
punto de vista esto podriacutea ser muy perjudicialrdquo
El siguiente objetivo de los investigadores seraacute deter‐
minar coacutemo se alteran los sistemas de reparacioacuten del
ADN con la edad y coacutemo esto compromete la capaci‐
dad de las ceacutelulas para hacer frente a la continuada
produccioacuten y reparacioacuten de los puntos de rotura en el
ADN
Los resultados del trabajo unidos a otros recientes
estudios en los que se demostraba coacutemo las neuro‐
nas alteran constantemente su ADN en respuesta o
para regular la actividad sinaacuteptica evidencian que el
ADN de las ceacutelulas nerviosas es maacutes dinaacutemico de lo
que se pensaba y que la capacidad de reparacioacuten de
las modificaciones del ADN que llevan a cabo las ceacute‐
lulas nerviosas para realizar sus funciones es criacutetica
para el correcto funcionamiento de los circuitos neu‐
ronales
Referencia Madabhushi R et al Activity‐Induced
DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early‐
Response Genes Cell 2015 Jun 3 pii S0092‐8674(15)
00622‐4 doi 101016jcell201505032
Fuente httpnewsofficemitedu2015dna‐
breakage‐learning‐age‐related‐damage‐0604
Sinapsis Imagen National Institute on Aging
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Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales
Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan
lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria
contenida en la secuencia del ADN de los padres a la
futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten
epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐
quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de
los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐
teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐
ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores
El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐
les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐
nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos
del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa
del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes
tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las
goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐
mordiales con capacidad para generar los futuros
oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas
germinales se dividen por meiosis generando los
oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la
pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐
permatozoides
Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐
luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas
germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten
epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la
evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves
en el desarrollo de los seres humanos
Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐
cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐
vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐
dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica
implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐
rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐
implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se
produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten
epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐
nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐
tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse
y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim
Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser
reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐
formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del
recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro
de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐
cluye el investigador
Los investigadores observaron resistencia a la repro‐
gramacioacuten en algunas regiones del genoma
(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐
ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐
geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos
Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐
nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten
con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐
des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple
por lo que los investigadores plantean que dichas
modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser
beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad
y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se
obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia
del ADN
Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30
(httpcreativecommonsorglicensesby30)]
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En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
Referencias
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ment Cell 2015 Jun 4161(6)1453‐67 doi101016
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Guo F et al The Transcriptome and DNA Methylome
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2015 Jun 4161(6)1437‐52 doi 101016
jcell201505015
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the Human Prenatal Germline Cell 2015 Jun 4161
(6)1425‐36 doi 101016jcell201505012
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
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Coacutedigo epigeneacutetico
Imagen National Institute of General Medical Sciences
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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2015 | Nuacutem 26| Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
con la ruta molecular que activa las respuestas de la
ceacutelula ante la presencia anoacutemala de proteiacutenas sin ple‐
gar Ademaacutes la observacioacuten de las caracteriacutesticas
cliacutenicas de los pacientes indica que el papel de ATF6
no se limita a la ruta de transmisioacuten de la informacioacuten
visual en los conos sino que tambieacuten interviene en el
desarrollo de la foacutevea
ldquoEn tanto secuenciamos maacutes y maacutes pacientes con
acromatopsia probablemente identificaremos otros
genes indica Stephen Tsang uno de los directores
del estudio ldquoCreo que la leccioacuten importante de este
estudio es que demuestra coacutemo las tecnologiacuteas avan‐
zadas estaacuten acercando la medicina de precisioacuten al
campo de la oftalmologiacutea Ciertas enfermedades
pueden parecer la misma en funcioacuten del diagnoacutestico
cliacutenico pero estamos encontrando que cada paciente
es un poco diferente y podriacutea beneficiarse de una
aproximacioacuten personalizada al tratamientordquo
Los resultados del trabajo apuntan tambieacuten a posi‐
bles tratamientos para los pacientes con acromatop‐
sia causada por mutaciones en el gen ATF6 Los in‐
vestigadores consideran que los conos fotorrecepto‐
res de estos pacientes no estaacuten dantildeados de forma
permanente y que podriacutean regenerarse actuando
sobre la ruta que regula ATF6 ldquoDiversos faacutermacos
que activan esta ruta han sido ya aprobados por la
FDA para otras condiciones y podriacutean beneficiar po‐
tencialmente a los pacientes con acromatopsiardquo ha
manifestado Tsang
Referencia Kohl S et al Mutations in the unfolded
protein response regulator ATF6 cause the cone dys‐
function disorder achromatopsia Nat Genet 2015 Jun
1 doi 101038ng3319
Fuente httpnewsroomcumccolumbiaedu
blog20150601new‐color‐blindness‐cause‐
identified
Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute National Institutes of Health EEUU
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
revistageneticamedicacom
Los nuevos mapas epigenoacutemicos individuales de tejidos y oacuterganos del cuerpo humano revelan un tipo de metilacioacuten poco frecuente
Todas las ceacutelulas somaacuteticas de un organismo contie‐
nen el mismo genoma Sin embargo cada tipo celu‐
lar puede presentar un perfil de expresioacuten geacutenica di‐
ferente en funcioacuten de coacutemo interprete las instruccio‐
nes geneacuteticas marcadas por la secuencia de su ADN
Las claves para interpretar o ejecutar estas instruc‐
ciones son determinadas por el epigenoma el con‐
junto de elementos funcionales ndash marcas bioquiacutemi‐
cas o fragmentos de ARN ndash que regulan la expresioacuten
geacutenica sin modificar la secuencia de ADN
Los mapas epigenoacutemicos de referencia de maacutes de
100 tipos celulares y tejidos fueron recientemente
publicados a traveacutes del Programa del Mapa Epigenoacute‐
mico Continuando con la estrategia de analizar el
epigenoma del cuerpo humano y determinar su in‐
fluencia en la diversidad entre los diferentes oacuterganos
y tejidos un trabajo del Instituto Salk de Estudios
Bioloacutegicos en EEUU ha obtenido los mapas de me‐
tilacioacuten una de las marcas epigeneacuteticas maacutes frecuen‐
tes de diferentes oacuterganos obtenidos de donantes
individuales y combinado la informacioacuten epigeneacutetica
con la referente a la secuencia genoacutemica y expresioacuten
geacutenica global
ldquoHemos encontrado que no todos los oacuterganos que
investigamos son iguales en teacuterminos de patrones de
metilacioacutenrdquo indica Joseph R Ecker director del La‐
boratorio de Anaacutelisis Genoacutemico del Instituto Salk y
uno de los autores principales del trabajo ldquoLas firmas
de metilacioacuten son lo suficientemente diferentes en‐
tre oacuterganos como para observar los patrones de me‐
tilacioacuten de un tejido y saber si se trata de muacutesculo
timo o paacutencreasrdquo
En las regiones que muestran diferencias en la meti‐
lacioacuten entre los oacuterganos analizados que incluyen
tanto los denominados ldquopromotoresrdquo de los genes
como otras regiones los investigadores observaron
una correlacioacuten entre los niveles de metilacioacuten y la
expresioacuten de los genes cercanos Concretamente a
mayor metilacioacuten se observoacute menor expresioacuten de los
genes lo que apoya la consideracioacuten general de que
las marcas de metilacioacuten suelen actuar como sentildeales
indicadoras para que la maquinaria de expresioacuten geacute‐
nica no se active en los genes donde se encuentran
En diversos tejidos analizados los investigadores
detectaron una cantidad apreciable de metilacioacuten
fuera de las tiacutepicas regiones ricas en dinucleoacutetidos
CG algo no esperado y que soacutelo habiacutea sido observa‐
do en el contexto de ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre embrionarias humanas o las ceacutelulas del
cerebro El anaacutelisis de este tipo de metilacioacuten reveloacute
Representacioacuten de los tipos de tejidos y oacuterganos analizados en el estudio Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
Geneacutetica Meacutedica News
16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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una distribucioacuten especiacutefica de tejido y mostroacute que los
genes afectados estaacuten involucrados en diferentes
funciones Ademaacutes con excepcioacuten de las ceacutelulas ce‐
rebrales la metilacioacuten en los sitios ajenos a las regio‐
nes CG disminuye durante la diferenciacioacuten en los
diferentes tipos celulares especializados apuntando
a que este tipo de metilacioacuten es represiva El equipo
de investigadores opina que estos resultados abren
la posibilidad de que la metilacioacuten en sitios diferentes
a CG actuacutee en las ceacutelulas madre adultas para reprimir
ciertos genes durante la transicioacuten al estado diferen‐
ciado
Por uacuteltimo utilizando los patrones de metilacioacuten los
investigadores llevaron a cabo predicciones de genes
que se escapan a la inactivacioacuten del cromosoma X en
tejidos especiacuteficos
En el trabajo del equipo de Ecker se analizoacute la metila‐
cioacuten expresioacuten y secuencia del genoma en muestras
postmortem de diferentes personas sanas dos hom‐
bres una mujer y un nintildeo La idea de obtener perfiles
epigenoacutemicos de personas sanas estaacute apoyada por
la consideracioacuten de que diferentes enfermedades o
patologiacuteas pueden ser causadas o mostrar una altera‐
cioacuten en los patrones epigeneacuteticos de las ceacutelulas afec‐
tadas Disponer de los mapas epigeneacuteticos y enten‐
der su participacioacuten para el correcto funcionamiento
de cada tipo celular es como disponer de las claves
para interpretar el libro de instrucciones del organis‐
mo Y lo que es igual de importante contribuye a
facilitar queacute sucede en las situaciones patoloacutegicas y
como esta informacioacuten podraacute ser utilizada en el futu‐
ro con fines diagnoacutesticos o pronoacutesticos ldquoSe puede
imaginar que eventualmente si alguien tiene un pro‐
blema una biopsia no buscaraacute uacutenicamente caracteri‐
zar las ceacutelulas o los genes sino tambieacuten el epigeno‐
mardquo manifiesta Ecker
Referencia Schultz MD et al Human body epigeno‐
me maps reveal noncanonical DNA methylation va‐
riation Nature 2015 Jun 1 doi 101038nature14465
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2085
Matthew Schultz Yupeng He y Joseph Ecker tres de los autores del trabajo Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea
Durante los uacuteltimos antildeos los avances en las tecnolo‐
giacuteas de secuenciacioacuteny el anaacutelisis exhaustivo del ge‐
noma humano han favorecido la identificacioacuten de un
nuacutemero importante de variaciones geneacuteticas implica‐
das en la respuesta a faacutermacos La mayor parte de las
evidencias publicadas suelen presentarse de forma
individualizada describiendo la relacioacuten entre un faacuter‐
maco o combinacioacuten de faacutermacos concreta y una o
varias variantes geneacuteticas Sin embargo esta frag‐
mentacioacuten de la informacioacuten farmacogeneacutetica en
muacuteltiples publicaciones puede dificultar el acceso o
utilizacioacuten de tan relevante informacioacuten por parte de
los profesionales cliacutenicos los cuales por otra parte
no suelen recibir una formacioacuten especiacutefica en genoacute‐
mica y sus aplicaciones cliacutenicas
En un intento de ofrecer una visioacuten global de las va‐
riantes genoacutemicas a tener en cuenta en el aacutembito de
la cardiologiacutea cliacutenica y facilitar su utilizacioacuten por parte
de los especialistas del aacuterea un equipo de investiga‐
dores de la Universidad de Chicago ha llevado a cabo
la recopilacioacuten y evaluacioacuten de todos los datos farma‐
cogenoacutemicos referentes a los faacutermacos maacutes utiliza‐
dos habitualmente en cardiologiacutea publicados en los
uacuteltimos antildeos
ldquoDecenas de miles de pacientes han sido estudiados
y se han descrito conexiones entre medicamentos
comunes y variantes geneacuteticas que pueden llevar a
reacciones adversas a faacutermacos o la ausencia de res‐
puesta a un tratamiento pero pocos meacutedicos buscan
esta informacioacuten o saben doacutende encontrarlardquo indica
Peter OrsquoDonnell profesor en la Universidad de
Chicago
Tras una extensa buacutesqueda bibliograacutefica los investi‐
gadores identificaron cerca de 900 combinaciones
faacutermacovariante geneacutetica con evidencias farmaco‐
genoacutemicas en 51 de los 71 compuestos utilizados de
No todos los pacientes responden del mismo modo al tratamiento con un faacutermaco La farmacogeneacutetica estudia coacutemo las diferentes variantes
geneacuteticas de las personas influyen en su respuesta a los faacutermacos Imagen ATolosa (MedigenePress SL)
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forma rutinaria en cardiologiacutea que fueron analizados
en el estudio Tras evaluar la calidad y relevancia cliacute‐
nica de dichas combinaciones los investigadores
proponen que 92 de los pares faacutermacovariante co‐
rrespondientes a 23 compuestos sean considerados
en el aacutembito cliacutenico
Dentro de los nueve faacutermacos maacutes comunes en los
tratamientos para condiciones cardioloacutegicas entre
los que se incluye el anticoagulante warfarina o la
simvastatina los investigadores encontraron que
siete de ellos presentan evidencias para la elabora‐
cioacuten de recomendaciones basadas en la presencia o
ausencia de ciertas variantes geneacuteticas para su consi‐
deracioacuten cliacutenica
ldquoUna dosis no sirve para todosrdquo indica OrsquoDonnell
ldquoPor esta razoacuten nos disponemos a ampliar la concien‐
ciacioacuten y simplificar el acceso Hemos evaluado la
cantidad y calidad de la literatura valorado los estu‐
dios maacutes relevantes para los cliacutenicos y condensado la
informacioacuten en una serie de ayudas para la toma de
decisiones en el momento de la prescripcioacuten meacutedi‐
cardquo
Soacutelo en Estados Unidos cada antildeo se producen alre‐
dedor de milloacuten y medio de reacciones adversas a los
medicamentos que se podriacutean haber prevenido con
la consiguiente repercusioacuten en la salud de los afecta‐
dos y en el sistema nacional de salud Por esta razoacuten
formar a los profesionales cliacutenicos y facilitar su acce‐
so a informacioacuten farmacogeneacutetica contribuye de for‐
ma significativa a mejorar la toma de decisiones so‐
bre el tratamiento de los pacientes
ldquoNuestros resultados estaacuten creando una diferencia
en el cuidado a los pacientesrdquo indica Matthew So‐
rrentino coautor del trabajo y profesor de medicina
en la Universidad de Chicago ldquoEstoy familiarizado
con las variaciones comunes en la respuesta a los faacuter‐
macos pero como la mayoriacutea de los meacutedicos de mi
especialidad tengo limitado conocimiento de la far‐
macogenoacutemica que hay detraacutes o de la capacidad de
esta informacioacuten para predecir un problemardquo
En la actualidad se dispone de una gran cantidad de
informacioacuten farmacogeneacutetica Herramientas como la
paacutegina PharmGKB recogen en detalle los resultados
de las publicaciones cientiacuteficas en las que se describe
coacutemo la variacioacuten geneacutetica entre individuos contribu‐
ye a provocar diferencias en las reacciones a los faacuter‐
macos y ofrecen recomendaciones para la interpreta‐
cioacuten e implementacioacuten cliacutenica de esa informacioacuten
El trabajo de OrsquoDonnell y colaboradores muestra el
potencial de tener en cuenta la variabilidad geneacutetica
a la hora de determinar el tratamiento oacuteptimo para
un paciente el contexto de la cardiologiacutea Los autores
concluyen su trabajo apuntando cuando se conside‐
ran los cientos de millones de prescripciones de faacuter‐
macos cardiovasculares que se realizan anualmente
la frecuencia de reacciones adversas a faacutermacos y los
niveles variables de respuesta a los mismos el im‐
pacto de la informacioacuten farmacogenoacutemica es prodi‐
gioso
Referencia Kaufman AL et al Evidence for Clinical
Implementation of Pharmacogenomics in Cardiac
Drugs Mayo Clin Proc 2015 Jun90(6)716‐29 doi
101016jmayocp201503016
Fuentes httpwwwnewswisecomarticles
available‐genetic‐data‐could‐help‐doctors‐make‐
better‐use‐of‐cardiovascular‐drugs
httpswwwpharmgkborgindexjsp
Estructura molecular de la warfarina
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Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de tratamiento
Frente a las biopsias tradicionales el anaacutelisis de ADN
tumoral circulante metodologiacutea en la que se basan
las comuacutenmente denominadas biopsias liacutequidas per‐
mite obtener una visioacuten maacutes dinaacutemica del caacutencer y
de la evolucioacuten de las poblaciones celulares que lo
causan Una de sus ventajas es el hecho de poder
monitorizar el progreso o retroceso de la enferme‐
dad sin recurrir a la toma de frecuentes biopsias de
los pacientes mejorando asiacute su calidad de vida
Un trabajo dirigido por la Universidad de Turin ha
analizado biopsias liacutequidas consecutivas de pacientes
con caacutencer colorrectal en tratamiento con anticuer‐
pos para EGFR (receptor del factor de crecimiento
epideacutermico) y caracterizado la emergencia y caiacuteda de
las poblaciones celulares portadoras de mutaciones
en genes implicados en caacutencer Los resultados mues‐
tran que en los pacientes que muestran resistencia a
la terapia de bloqueo de EGFR se produce la apari‐
cioacuten de mutaciones en otros genes relacionados con
el caacutencer y que la dinaacutemica de aparicioacuten de estas mu‐
taciones se ve modificada seguacuten el reacutegimen terapeacuteu‐
tico informacioacuten que podriacutea utilizarse para estable‐
cer rutinas de tratamiento adaptadas para los pa‐
cientes
En primer lugar los investigadores estudiaron queacute
mecanismos moleculares intervienen en la resisten‐
cia al tratamiento con anticuerpos frente a EGFR
Tras comprobar mediante PCR digital que se podiacutea
estimar el estado mutacional del tejido a partir del
anaacutelisis del ADN tumoral circulante se secuenciaron
226 genes seleccionados por su implicacioacuten en caacuten‐
cer en muestras de plasma obtenidas de pacientes en
los que dicho tratamiento no habiacutea mostrado resulta‐
dos A continuacioacuten el equipo analizoacute el ADN tumo‐
ral circulante de pacientes que habiacutean respondido
inicialmente a la terapia anti‐EGFR pero en los que la
enfermedad habiacutea progresado posteriormente para
asiacute determinar las causas moleculares de la resisten‐
cia adquirida o secundaria Entre los diferentes genes
para los que se identificaron mutaciones en las mues‐
tras de pacientes con resistencia al tratamiento des‐
tacaron ERBB2 en el caso de la resistencia primaria y
KRAS en el caso de la adquirida
Conforme a lo observado en estudios previos los
investigadores encontraron que durante el trata‐
miento con inhibidores de EGFR se produce una
emergencia de las poblaciones celulares tumorales
con mutaciones en el gen KRAS y que al detener la
terapia estas poblaciones disminuyen de nuevo Es‐
tos resultados indican los autores muestran que el
genoma de las ceacutelulas del caacutencer colorrectal se adap‐
ta seguacuten el reacutegimen de tratamiento reflejando pro‐
bablemente procesos de competencia entre las dife‐
rentes poblaciones que componen el tumor Ade‐
maacutes proporcionan evidencias moleculares de que
volver a desafiar a las ceacutelulas tumorales con terapia
anti‐EGFR en los pacientes que mostraron benefi‐
cios al inicio del tratamiento puede resultar efectivo
en tanto podriacutea actuar como mecanismo de seleccioacuten
para algunas poblaciones de ceacutelulas tumorales
Adenocarcinoma de coloacuten metastaacutesico en noacutedulo linfaacutetico Imagen Ed Uth‐
man (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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Uacutenicamente un 20 de los pacientes que reciben
tratamiento de bloqueo de EGFR responde de mane‐
ra favorable Los resultados del trabajo muestran que
el anaacutelisis de ADN tumoral circulante permite la iden‐
tificacioacuten de alteraciones geneacuteticas relacionadas con
la resistencia al tratamiento con anticuerpos frente a
EGFR y ofrece una imagen actualizada de la hetero‐
geneidad geneacutetica del caacutencer en el momento del
anaacutelisis Por tanto las biopsias liacutequidas podriacutean cons‐
tituir un meacutetodo conveniente para monitorizar la re‐
sistencia primaria al tratamiento con EGFR debida a
la heterogeneidad del tumor o la resistencia adquiri‐
da Conocer la composicioacuten del caacutencer es criacutetico para
poder tomar decisiones informadas sobre el trata‐
miento maacutes oacuteptimo para el paciente La evolucioacuten y
dinaacutemica de las poblaciones tumorales observadas
en el estudio apuntan a nuevas posibilidades tera‐
peacuteuticas para los pacientes
Referencia Siravegna G et al Clonal evolution and
resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal
cancer patients Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3870
Ceacutelulas tumorales circulantes Imagen Universidad
de Granada
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Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo
Los genes de respuesta temprana son los primeros
genes en expresarse en una neurona tras la recepcioacuten
de un impulso nervioso Asiacute la activacioacuten de estos
genes resulta criacutetica para el correcto funcionamiento
de las ceacutelulas nerviosas la plasticidad de las sinapsis
ndash puntos de contacto entre las neuronas o entre neu‐
ronas y otros tipos celulares especializados a traveacutes
de los cuales se transmite informacioacuten ndash y en uacuteltima
instancia los procesos de aprendizaje y memoria
Un estudio dirigido por el Massachusetts Institute of
Technology (MIT) revela que la raacutepida e intensa ex‐
presioacuten de los genes neuronales de respuesta tem‐
prana que tiene lugar tras la estimulacioacuten nerviosa es
debida a que la actividad neuronal induce la forma‐
cioacuten de roturas en el ADN en las regiones promotoras
de estos genes para favorecer su expresioacuten
Mediante teacutecnicas moleculares y secuenciacioacuten masi‐
va los investigadores observaron que la estimulacioacuten
de la actividad neuronal activa la formacioacuten de rotu‐
ras de doble cadena en regiones concretas del ADN
reguladoras de la expresioacuten de un conjunto de genes
de respuesta temprana Estas regiones se caracteri‐
zan por la elevada presencia de sitios de unioacuten a la
proteiacutena CTCF capaz de formar bucles en la moleacutecu‐
la del ADN encargados de dirigir la interaccioacuten entre
diferentes regiones reguladoras de los genes Ade‐
maacutes la enzima topoisomerasa IIβ ndash una de las encar‐
gadas de modificar la topologiacutea o conformacioacuten del
ADN ndash es necesaria para la creacioacuten de los puntos de
rotura dependientes de actividad nerviosa La infor‐
macioacuten obtenida sugiere que los puntos de rotura en
el ADN y la expresioacuten geacutenica que se produce como
consecuencia se inician probablemente en respuesta
a las restricciones topoloacutegicas marcadas por la pre‐
sencia de CTCF que impiden el reclutamiento de los
elementos reguladores hacia las regiones activadoras
de la expresioacuten Seguacuten el modelo propuesto la topoi‐
somerasa IIβ contribuye a liberar las restricciones
topoloacutegicas y una vez activados los genes de expre‐
sioacuten temprana se inicia el programa de expresioacuten
geacutenico en la ceacutelula nerviosa necesario para que se
produzcan los cambios en las sinapsis asociados a las
diferentes funciones nerviosas
Dada la relevancia de la formacioacuten de los puntos de
rotura en el ADN que dependen de la actividad ner‐
viosa sobre la regulacioacuten de la expresioacuten de genes
necesarios para las funciones de las neuronas los
investigadores apuntan que los resultados obtenidos
en el trabajo tienen importantes implicaciones fisio‐
loacutegicas y patoloacutegicas La primera cuestioacuten al respecto
es si la rotura del ADN de doble cadena producida de
forma erroacutenea o no reparada puede contribuir al
desarrollo de patologiacuteas neuroloacutegicas Del mismo
modo si con la edad o debido a otros problemas pa‐
toloacutegicos disminuye la capacidad de reparacioacuten del
ADN esto podriacutea afectar seriamente a las funciones
nerviosas
ldquoCuando somos joacutevenes nuestros cerebros crean
roturas en el ADN seguacuten aprendemos nuevas cosas
pero nuestras ceacutelulas se encuentran a su maacutexima ca‐
pacidad de hacer esto y pueden reparar raacutepidamen‐
Tejido cerebral mostrando axones y dendritas de las neuronas en azul Ima‐
gen Jason Snyder (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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te el dantildeo para mantener la funcionalidad del siste‐
mardquo indica Li‐Huei Tsai director del Instituto Pico‐
wer de Aprendizaje y Memoria del MIT ldquoSin embar‐
go durante el envejecimiento y particularmente con
algunas condiciones geneacuteticas la eficiencia del siste‐
ma de reparacioacuten del ADN estaacute comprometida lle‐
vando a la acumulacioacuten de dantildeos y bajo nuestro
punto de vista esto podriacutea ser muy perjudicialrdquo
El siguiente objetivo de los investigadores seraacute deter‐
minar coacutemo se alteran los sistemas de reparacioacuten del
ADN con la edad y coacutemo esto compromete la capaci‐
dad de las ceacutelulas para hacer frente a la continuada
produccioacuten y reparacioacuten de los puntos de rotura en el
ADN
Los resultados del trabajo unidos a otros recientes
estudios en los que se demostraba coacutemo las neuro‐
nas alteran constantemente su ADN en respuesta o
para regular la actividad sinaacuteptica evidencian que el
ADN de las ceacutelulas nerviosas es maacutes dinaacutemico de lo
que se pensaba y que la capacidad de reparacioacuten de
las modificaciones del ADN que llevan a cabo las ceacute‐
lulas nerviosas para realizar sus funciones es criacutetica
para el correcto funcionamiento de los circuitos neu‐
ronales
Referencia Madabhushi R et al Activity‐Induced
DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early‐
Response Genes Cell 2015 Jun 3 pii S0092‐8674(15)
00622‐4 doi 101016jcell201505032
Fuente httpnewsofficemitedu2015dna‐
breakage‐learning‐age‐related‐damage‐0604
Sinapsis Imagen National Institute on Aging
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Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales
Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan
lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria
contenida en la secuencia del ADN de los padres a la
futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten
epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐
quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de
los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐
teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐
ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores
El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐
les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐
nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos
del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa
del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes
tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las
goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐
mordiales con capacidad para generar los futuros
oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas
germinales se dividen por meiosis generando los
oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la
pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐
permatozoides
Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐
luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas
germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten
epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la
evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves
en el desarrollo de los seres humanos
Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐
cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐
vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐
dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica
implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐
rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐
implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se
produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten
epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐
nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐
tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse
y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim
Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser
reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐
formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del
recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro
de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐
cluye el investigador
Los investigadores observaron resistencia a la repro‐
gramacioacuten en algunas regiones del genoma
(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐
ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐
geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos
Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐
nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten
con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐
des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple
por lo que los investigadores plantean que dichas
modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser
beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad
y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se
obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia
del ADN
Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30
(httpcreativecommonsorglicensesby30)]
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En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
Referencias
von Meyenn F Reik W Forget the Parents Epigenetic
Reprogramming in Human Germ Cells Cell 2015 Jun
4161(6)1248‐51 doi 101016jcell201505039
Tang WW et al A Unique Gene Regulatory Network
Resets the Human Germline Epigenome for Develop‐
ment Cell 2015 Jun 4161(6)1453‐67 doi101016
jcell201504053
Guo F et al The Transcriptome and DNA Methylome
Landscapes of Human Primordial Germ Cells Cell
2015 Jun 4161(6)1437‐52 doi 101016
jcell201505015
Gkountela S et al DNA Demethylation Dynamics in
the Human Prenatal Germline Cell 2015 Jun 4161
(6)1425‐36 doi 101016jcell201505012
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
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Coacutedigo epigeneacutetico
Imagen National Institute of General Medical Sciences
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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2015 | Nuacutem 26| Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
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36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
revistageneticamedicacom
Los nuevos mapas epigenoacutemicos individuales de tejidos y oacuterganos del cuerpo humano revelan un tipo de metilacioacuten poco frecuente
Todas las ceacutelulas somaacuteticas de un organismo contie‐
nen el mismo genoma Sin embargo cada tipo celu‐
lar puede presentar un perfil de expresioacuten geacutenica di‐
ferente en funcioacuten de coacutemo interprete las instruccio‐
nes geneacuteticas marcadas por la secuencia de su ADN
Las claves para interpretar o ejecutar estas instruc‐
ciones son determinadas por el epigenoma el con‐
junto de elementos funcionales ndash marcas bioquiacutemi‐
cas o fragmentos de ARN ndash que regulan la expresioacuten
geacutenica sin modificar la secuencia de ADN
Los mapas epigenoacutemicos de referencia de maacutes de
100 tipos celulares y tejidos fueron recientemente
publicados a traveacutes del Programa del Mapa Epigenoacute‐
mico Continuando con la estrategia de analizar el
epigenoma del cuerpo humano y determinar su in‐
fluencia en la diversidad entre los diferentes oacuterganos
y tejidos un trabajo del Instituto Salk de Estudios
Bioloacutegicos en EEUU ha obtenido los mapas de me‐
tilacioacuten una de las marcas epigeneacuteticas maacutes frecuen‐
tes de diferentes oacuterganos obtenidos de donantes
individuales y combinado la informacioacuten epigeneacutetica
con la referente a la secuencia genoacutemica y expresioacuten
geacutenica global
ldquoHemos encontrado que no todos los oacuterganos que
investigamos son iguales en teacuterminos de patrones de
metilacioacutenrdquo indica Joseph R Ecker director del La‐
boratorio de Anaacutelisis Genoacutemico del Instituto Salk y
uno de los autores principales del trabajo ldquoLas firmas
de metilacioacuten son lo suficientemente diferentes en‐
tre oacuterganos como para observar los patrones de me‐
tilacioacuten de un tejido y saber si se trata de muacutesculo
timo o paacutencreasrdquo
En las regiones que muestran diferencias en la meti‐
lacioacuten entre los oacuterganos analizados que incluyen
tanto los denominados ldquopromotoresrdquo de los genes
como otras regiones los investigadores observaron
una correlacioacuten entre los niveles de metilacioacuten y la
expresioacuten de los genes cercanos Concretamente a
mayor metilacioacuten se observoacute menor expresioacuten de los
genes lo que apoya la consideracioacuten general de que
las marcas de metilacioacuten suelen actuar como sentildeales
indicadoras para que la maquinaria de expresioacuten geacute‐
nica no se active en los genes donde se encuentran
En diversos tejidos analizados los investigadores
detectaron una cantidad apreciable de metilacioacuten
fuera de las tiacutepicas regiones ricas en dinucleoacutetidos
CG algo no esperado y que soacutelo habiacutea sido observa‐
do en el contexto de ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre embrionarias humanas o las ceacutelulas del
cerebro El anaacutelisis de este tipo de metilacioacuten reveloacute
Representacioacuten de los tipos de tejidos y oacuterganos analizados en el estudio Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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una distribucioacuten especiacutefica de tejido y mostroacute que los
genes afectados estaacuten involucrados en diferentes
funciones Ademaacutes con excepcioacuten de las ceacutelulas ce‐
rebrales la metilacioacuten en los sitios ajenos a las regio‐
nes CG disminuye durante la diferenciacioacuten en los
diferentes tipos celulares especializados apuntando
a que este tipo de metilacioacuten es represiva El equipo
de investigadores opina que estos resultados abren
la posibilidad de que la metilacioacuten en sitios diferentes
a CG actuacutee en las ceacutelulas madre adultas para reprimir
ciertos genes durante la transicioacuten al estado diferen‐
ciado
Por uacuteltimo utilizando los patrones de metilacioacuten los
investigadores llevaron a cabo predicciones de genes
que se escapan a la inactivacioacuten del cromosoma X en
tejidos especiacuteficos
En el trabajo del equipo de Ecker se analizoacute la metila‐
cioacuten expresioacuten y secuencia del genoma en muestras
postmortem de diferentes personas sanas dos hom‐
bres una mujer y un nintildeo La idea de obtener perfiles
epigenoacutemicos de personas sanas estaacute apoyada por
la consideracioacuten de que diferentes enfermedades o
patologiacuteas pueden ser causadas o mostrar una altera‐
cioacuten en los patrones epigeneacuteticos de las ceacutelulas afec‐
tadas Disponer de los mapas epigeneacuteticos y enten‐
der su participacioacuten para el correcto funcionamiento
de cada tipo celular es como disponer de las claves
para interpretar el libro de instrucciones del organis‐
mo Y lo que es igual de importante contribuye a
facilitar queacute sucede en las situaciones patoloacutegicas y
como esta informacioacuten podraacute ser utilizada en el futu‐
ro con fines diagnoacutesticos o pronoacutesticos ldquoSe puede
imaginar que eventualmente si alguien tiene un pro‐
blema una biopsia no buscaraacute uacutenicamente caracteri‐
zar las ceacutelulas o los genes sino tambieacuten el epigeno‐
mardquo manifiesta Ecker
Referencia Schultz MD et al Human body epigeno‐
me maps reveal noncanonical DNA methylation va‐
riation Nature 2015 Jun 1 doi 101038nature14465
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2085
Matthew Schultz Yupeng He y Joseph Ecker tres de los autores del trabajo Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea
Durante los uacuteltimos antildeos los avances en las tecnolo‐
giacuteas de secuenciacioacuteny el anaacutelisis exhaustivo del ge‐
noma humano han favorecido la identificacioacuten de un
nuacutemero importante de variaciones geneacuteticas implica‐
das en la respuesta a faacutermacos La mayor parte de las
evidencias publicadas suelen presentarse de forma
individualizada describiendo la relacioacuten entre un faacuter‐
maco o combinacioacuten de faacutermacos concreta y una o
varias variantes geneacuteticas Sin embargo esta frag‐
mentacioacuten de la informacioacuten farmacogeneacutetica en
muacuteltiples publicaciones puede dificultar el acceso o
utilizacioacuten de tan relevante informacioacuten por parte de
los profesionales cliacutenicos los cuales por otra parte
no suelen recibir una formacioacuten especiacutefica en genoacute‐
mica y sus aplicaciones cliacutenicas
En un intento de ofrecer una visioacuten global de las va‐
riantes genoacutemicas a tener en cuenta en el aacutembito de
la cardiologiacutea cliacutenica y facilitar su utilizacioacuten por parte
de los especialistas del aacuterea un equipo de investiga‐
dores de la Universidad de Chicago ha llevado a cabo
la recopilacioacuten y evaluacioacuten de todos los datos farma‐
cogenoacutemicos referentes a los faacutermacos maacutes utiliza‐
dos habitualmente en cardiologiacutea publicados en los
uacuteltimos antildeos
ldquoDecenas de miles de pacientes han sido estudiados
y se han descrito conexiones entre medicamentos
comunes y variantes geneacuteticas que pueden llevar a
reacciones adversas a faacutermacos o la ausencia de res‐
puesta a un tratamiento pero pocos meacutedicos buscan
esta informacioacuten o saben doacutende encontrarlardquo indica
Peter OrsquoDonnell profesor en la Universidad de
Chicago
Tras una extensa buacutesqueda bibliograacutefica los investi‐
gadores identificaron cerca de 900 combinaciones
faacutermacovariante geneacutetica con evidencias farmaco‐
genoacutemicas en 51 de los 71 compuestos utilizados de
No todos los pacientes responden del mismo modo al tratamiento con un faacutermaco La farmacogeneacutetica estudia coacutemo las diferentes variantes
geneacuteticas de las personas influyen en su respuesta a los faacutermacos Imagen ATolosa (MedigenePress SL)
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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forma rutinaria en cardiologiacutea que fueron analizados
en el estudio Tras evaluar la calidad y relevancia cliacute‐
nica de dichas combinaciones los investigadores
proponen que 92 de los pares faacutermacovariante co‐
rrespondientes a 23 compuestos sean considerados
en el aacutembito cliacutenico
Dentro de los nueve faacutermacos maacutes comunes en los
tratamientos para condiciones cardioloacutegicas entre
los que se incluye el anticoagulante warfarina o la
simvastatina los investigadores encontraron que
siete de ellos presentan evidencias para la elabora‐
cioacuten de recomendaciones basadas en la presencia o
ausencia de ciertas variantes geneacuteticas para su consi‐
deracioacuten cliacutenica
ldquoUna dosis no sirve para todosrdquo indica OrsquoDonnell
ldquoPor esta razoacuten nos disponemos a ampliar la concien‐
ciacioacuten y simplificar el acceso Hemos evaluado la
cantidad y calidad de la literatura valorado los estu‐
dios maacutes relevantes para los cliacutenicos y condensado la
informacioacuten en una serie de ayudas para la toma de
decisiones en el momento de la prescripcioacuten meacutedi‐
cardquo
Soacutelo en Estados Unidos cada antildeo se producen alre‐
dedor de milloacuten y medio de reacciones adversas a los
medicamentos que se podriacutean haber prevenido con
la consiguiente repercusioacuten en la salud de los afecta‐
dos y en el sistema nacional de salud Por esta razoacuten
formar a los profesionales cliacutenicos y facilitar su acce‐
so a informacioacuten farmacogeneacutetica contribuye de for‐
ma significativa a mejorar la toma de decisiones so‐
bre el tratamiento de los pacientes
ldquoNuestros resultados estaacuten creando una diferencia
en el cuidado a los pacientesrdquo indica Matthew So‐
rrentino coautor del trabajo y profesor de medicina
en la Universidad de Chicago ldquoEstoy familiarizado
con las variaciones comunes en la respuesta a los faacuter‐
macos pero como la mayoriacutea de los meacutedicos de mi
especialidad tengo limitado conocimiento de la far‐
macogenoacutemica que hay detraacutes o de la capacidad de
esta informacioacuten para predecir un problemardquo
En la actualidad se dispone de una gran cantidad de
informacioacuten farmacogeneacutetica Herramientas como la
paacutegina PharmGKB recogen en detalle los resultados
de las publicaciones cientiacuteficas en las que se describe
coacutemo la variacioacuten geneacutetica entre individuos contribu‐
ye a provocar diferencias en las reacciones a los faacuter‐
macos y ofrecen recomendaciones para la interpreta‐
cioacuten e implementacioacuten cliacutenica de esa informacioacuten
El trabajo de OrsquoDonnell y colaboradores muestra el
potencial de tener en cuenta la variabilidad geneacutetica
a la hora de determinar el tratamiento oacuteptimo para
un paciente el contexto de la cardiologiacutea Los autores
concluyen su trabajo apuntando cuando se conside‐
ran los cientos de millones de prescripciones de faacuter‐
macos cardiovasculares que se realizan anualmente
la frecuencia de reacciones adversas a faacutermacos y los
niveles variables de respuesta a los mismos el im‐
pacto de la informacioacuten farmacogenoacutemica es prodi‐
gioso
Referencia Kaufman AL et al Evidence for Clinical
Implementation of Pharmacogenomics in Cardiac
Drugs Mayo Clin Proc 2015 Jun90(6)716‐29 doi
101016jmayocp201503016
Fuentes httpwwwnewswisecomarticles
available‐genetic‐data‐could‐help‐doctors‐make‐
better‐use‐of‐cardiovascular‐drugs
httpswwwpharmgkborgindexjsp
Estructura molecular de la warfarina
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de tratamiento
Frente a las biopsias tradicionales el anaacutelisis de ADN
tumoral circulante metodologiacutea en la que se basan
las comuacutenmente denominadas biopsias liacutequidas per‐
mite obtener una visioacuten maacutes dinaacutemica del caacutencer y
de la evolucioacuten de las poblaciones celulares que lo
causan Una de sus ventajas es el hecho de poder
monitorizar el progreso o retroceso de la enferme‐
dad sin recurrir a la toma de frecuentes biopsias de
los pacientes mejorando asiacute su calidad de vida
Un trabajo dirigido por la Universidad de Turin ha
analizado biopsias liacutequidas consecutivas de pacientes
con caacutencer colorrectal en tratamiento con anticuer‐
pos para EGFR (receptor del factor de crecimiento
epideacutermico) y caracterizado la emergencia y caiacuteda de
las poblaciones celulares portadoras de mutaciones
en genes implicados en caacutencer Los resultados mues‐
tran que en los pacientes que muestran resistencia a
la terapia de bloqueo de EGFR se produce la apari‐
cioacuten de mutaciones en otros genes relacionados con
el caacutencer y que la dinaacutemica de aparicioacuten de estas mu‐
taciones se ve modificada seguacuten el reacutegimen terapeacuteu‐
tico informacioacuten que podriacutea utilizarse para estable‐
cer rutinas de tratamiento adaptadas para los pa‐
cientes
En primer lugar los investigadores estudiaron queacute
mecanismos moleculares intervienen en la resisten‐
cia al tratamiento con anticuerpos frente a EGFR
Tras comprobar mediante PCR digital que se podiacutea
estimar el estado mutacional del tejido a partir del
anaacutelisis del ADN tumoral circulante se secuenciaron
226 genes seleccionados por su implicacioacuten en caacuten‐
cer en muestras de plasma obtenidas de pacientes en
los que dicho tratamiento no habiacutea mostrado resulta‐
dos A continuacioacuten el equipo analizoacute el ADN tumo‐
ral circulante de pacientes que habiacutean respondido
inicialmente a la terapia anti‐EGFR pero en los que la
enfermedad habiacutea progresado posteriormente para
asiacute determinar las causas moleculares de la resisten‐
cia adquirida o secundaria Entre los diferentes genes
para los que se identificaron mutaciones en las mues‐
tras de pacientes con resistencia al tratamiento des‐
tacaron ERBB2 en el caso de la resistencia primaria y
KRAS en el caso de la adquirida
Conforme a lo observado en estudios previos los
investigadores encontraron que durante el trata‐
miento con inhibidores de EGFR se produce una
emergencia de las poblaciones celulares tumorales
con mutaciones en el gen KRAS y que al detener la
terapia estas poblaciones disminuyen de nuevo Es‐
tos resultados indican los autores muestran que el
genoma de las ceacutelulas del caacutencer colorrectal se adap‐
ta seguacuten el reacutegimen de tratamiento reflejando pro‐
bablemente procesos de competencia entre las dife‐
rentes poblaciones que componen el tumor Ade‐
maacutes proporcionan evidencias moleculares de que
volver a desafiar a las ceacutelulas tumorales con terapia
anti‐EGFR en los pacientes que mostraron benefi‐
cios al inicio del tratamiento puede resultar efectivo
en tanto podriacutea actuar como mecanismo de seleccioacuten
para algunas poblaciones de ceacutelulas tumorales
Adenocarcinoma de coloacuten metastaacutesico en noacutedulo linfaacutetico Imagen Ed Uth‐
man (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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Uacutenicamente un 20 de los pacientes que reciben
tratamiento de bloqueo de EGFR responde de mane‐
ra favorable Los resultados del trabajo muestran que
el anaacutelisis de ADN tumoral circulante permite la iden‐
tificacioacuten de alteraciones geneacuteticas relacionadas con
la resistencia al tratamiento con anticuerpos frente a
EGFR y ofrece una imagen actualizada de la hetero‐
geneidad geneacutetica del caacutencer en el momento del
anaacutelisis Por tanto las biopsias liacutequidas podriacutean cons‐
tituir un meacutetodo conveniente para monitorizar la re‐
sistencia primaria al tratamiento con EGFR debida a
la heterogeneidad del tumor o la resistencia adquiri‐
da Conocer la composicioacuten del caacutencer es criacutetico para
poder tomar decisiones informadas sobre el trata‐
miento maacutes oacuteptimo para el paciente La evolucioacuten y
dinaacutemica de las poblaciones tumorales observadas
en el estudio apuntan a nuevas posibilidades tera‐
peacuteuticas para los pacientes
Referencia Siravegna G et al Clonal evolution and
resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal
cancer patients Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3870
Ceacutelulas tumorales circulantes Imagen Universidad
de Granada
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo
Los genes de respuesta temprana son los primeros
genes en expresarse en una neurona tras la recepcioacuten
de un impulso nervioso Asiacute la activacioacuten de estos
genes resulta criacutetica para el correcto funcionamiento
de las ceacutelulas nerviosas la plasticidad de las sinapsis
ndash puntos de contacto entre las neuronas o entre neu‐
ronas y otros tipos celulares especializados a traveacutes
de los cuales se transmite informacioacuten ndash y en uacuteltima
instancia los procesos de aprendizaje y memoria
Un estudio dirigido por el Massachusetts Institute of
Technology (MIT) revela que la raacutepida e intensa ex‐
presioacuten de los genes neuronales de respuesta tem‐
prana que tiene lugar tras la estimulacioacuten nerviosa es
debida a que la actividad neuronal induce la forma‐
cioacuten de roturas en el ADN en las regiones promotoras
de estos genes para favorecer su expresioacuten
Mediante teacutecnicas moleculares y secuenciacioacuten masi‐
va los investigadores observaron que la estimulacioacuten
de la actividad neuronal activa la formacioacuten de rotu‐
ras de doble cadena en regiones concretas del ADN
reguladoras de la expresioacuten de un conjunto de genes
de respuesta temprana Estas regiones se caracteri‐
zan por la elevada presencia de sitios de unioacuten a la
proteiacutena CTCF capaz de formar bucles en la moleacutecu‐
la del ADN encargados de dirigir la interaccioacuten entre
diferentes regiones reguladoras de los genes Ade‐
maacutes la enzima topoisomerasa IIβ ndash una de las encar‐
gadas de modificar la topologiacutea o conformacioacuten del
ADN ndash es necesaria para la creacioacuten de los puntos de
rotura dependientes de actividad nerviosa La infor‐
macioacuten obtenida sugiere que los puntos de rotura en
el ADN y la expresioacuten geacutenica que se produce como
consecuencia se inician probablemente en respuesta
a las restricciones topoloacutegicas marcadas por la pre‐
sencia de CTCF que impiden el reclutamiento de los
elementos reguladores hacia las regiones activadoras
de la expresioacuten Seguacuten el modelo propuesto la topoi‐
somerasa IIβ contribuye a liberar las restricciones
topoloacutegicas y una vez activados los genes de expre‐
sioacuten temprana se inicia el programa de expresioacuten
geacutenico en la ceacutelula nerviosa necesario para que se
produzcan los cambios en las sinapsis asociados a las
diferentes funciones nerviosas
Dada la relevancia de la formacioacuten de los puntos de
rotura en el ADN que dependen de la actividad ner‐
viosa sobre la regulacioacuten de la expresioacuten de genes
necesarios para las funciones de las neuronas los
investigadores apuntan que los resultados obtenidos
en el trabajo tienen importantes implicaciones fisio‐
loacutegicas y patoloacutegicas La primera cuestioacuten al respecto
es si la rotura del ADN de doble cadena producida de
forma erroacutenea o no reparada puede contribuir al
desarrollo de patologiacuteas neuroloacutegicas Del mismo
modo si con la edad o debido a otros problemas pa‐
toloacutegicos disminuye la capacidad de reparacioacuten del
ADN esto podriacutea afectar seriamente a las funciones
nerviosas
ldquoCuando somos joacutevenes nuestros cerebros crean
roturas en el ADN seguacuten aprendemos nuevas cosas
pero nuestras ceacutelulas se encuentran a su maacutexima ca‐
pacidad de hacer esto y pueden reparar raacutepidamen‐
Tejido cerebral mostrando axones y dendritas de las neuronas en azul Ima‐
gen Jason Snyder (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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te el dantildeo para mantener la funcionalidad del siste‐
mardquo indica Li‐Huei Tsai director del Instituto Pico‐
wer de Aprendizaje y Memoria del MIT ldquoSin embar‐
go durante el envejecimiento y particularmente con
algunas condiciones geneacuteticas la eficiencia del siste‐
ma de reparacioacuten del ADN estaacute comprometida lle‐
vando a la acumulacioacuten de dantildeos y bajo nuestro
punto de vista esto podriacutea ser muy perjudicialrdquo
El siguiente objetivo de los investigadores seraacute deter‐
minar coacutemo se alteran los sistemas de reparacioacuten del
ADN con la edad y coacutemo esto compromete la capaci‐
dad de las ceacutelulas para hacer frente a la continuada
produccioacuten y reparacioacuten de los puntos de rotura en el
ADN
Los resultados del trabajo unidos a otros recientes
estudios en los que se demostraba coacutemo las neuro‐
nas alteran constantemente su ADN en respuesta o
para regular la actividad sinaacuteptica evidencian que el
ADN de las ceacutelulas nerviosas es maacutes dinaacutemico de lo
que se pensaba y que la capacidad de reparacioacuten de
las modificaciones del ADN que llevan a cabo las ceacute‐
lulas nerviosas para realizar sus funciones es criacutetica
para el correcto funcionamiento de los circuitos neu‐
ronales
Referencia Madabhushi R et al Activity‐Induced
DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early‐
Response Genes Cell 2015 Jun 3 pii S0092‐8674(15)
00622‐4 doi 101016jcell201505032
Fuente httpnewsofficemitedu2015dna‐
breakage‐learning‐age‐related‐damage‐0604
Sinapsis Imagen National Institute on Aging
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Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales
Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan
lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria
contenida en la secuencia del ADN de los padres a la
futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten
epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐
quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de
los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐
teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐
ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores
El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐
les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐
nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos
del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa
del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes
tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las
goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐
mordiales con capacidad para generar los futuros
oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas
germinales se dividen por meiosis generando los
oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la
pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐
permatozoides
Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐
luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas
germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten
epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la
evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves
en el desarrollo de los seres humanos
Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐
cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐
vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐
dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica
implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐
rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐
implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se
produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten
epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐
nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐
tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse
y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim
Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser
reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐
formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del
recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro
de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐
cluye el investigador
Los investigadores observaron resistencia a la repro‐
gramacioacuten en algunas regiones del genoma
(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐
ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐
geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos
Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐
nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten
con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐
des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple
por lo que los investigadores plantean que dichas
modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser
beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad
y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se
obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia
del ADN
Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30
(httpcreativecommonsorglicensesby30)]
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En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
Referencias
von Meyenn F Reik W Forget the Parents Epigenetic
Reprogramming in Human Germ Cells Cell 2015 Jun
4161(6)1248‐51 doi 101016jcell201505039
Tang WW et al A Unique Gene Regulatory Network
Resets the Human Germline Epigenome for Develop‐
ment Cell 2015 Jun 4161(6)1453‐67 doi101016
jcell201504053
Guo F et al The Transcriptome and DNA Methylome
Landscapes of Human Primordial Germ Cells Cell
2015 Jun 4161(6)1437‐52 doi 101016
jcell201505015
Gkountela S et al DNA Demethylation Dynamics in
the Human Prenatal Germline Cell 2015 Jun 4161
(6)1425‐36 doi 101016jcell201505012
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
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Coacutedigo epigeneacutetico
Imagen National Institute of General Medical Sciences
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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2015 | Nuacutem 26| Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
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La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
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36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
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Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
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una distribucioacuten especiacutefica de tejido y mostroacute que los
genes afectados estaacuten involucrados en diferentes
funciones Ademaacutes con excepcioacuten de las ceacutelulas ce‐
rebrales la metilacioacuten en los sitios ajenos a las regio‐
nes CG disminuye durante la diferenciacioacuten en los
diferentes tipos celulares especializados apuntando
a que este tipo de metilacioacuten es represiva El equipo
de investigadores opina que estos resultados abren
la posibilidad de que la metilacioacuten en sitios diferentes
a CG actuacutee en las ceacutelulas madre adultas para reprimir
ciertos genes durante la transicioacuten al estado diferen‐
ciado
Por uacuteltimo utilizando los patrones de metilacioacuten los
investigadores llevaron a cabo predicciones de genes
que se escapan a la inactivacioacuten del cromosoma X en
tejidos especiacuteficos
En el trabajo del equipo de Ecker se analizoacute la metila‐
cioacuten expresioacuten y secuencia del genoma en muestras
postmortem de diferentes personas sanas dos hom‐
bres una mujer y un nintildeo La idea de obtener perfiles
epigenoacutemicos de personas sanas estaacute apoyada por
la consideracioacuten de que diferentes enfermedades o
patologiacuteas pueden ser causadas o mostrar una altera‐
cioacuten en los patrones epigeneacuteticos de las ceacutelulas afec‐
tadas Disponer de los mapas epigeneacuteticos y enten‐
der su participacioacuten para el correcto funcionamiento
de cada tipo celular es como disponer de las claves
para interpretar el libro de instrucciones del organis‐
mo Y lo que es igual de importante contribuye a
facilitar queacute sucede en las situaciones patoloacutegicas y
como esta informacioacuten podraacute ser utilizada en el futu‐
ro con fines diagnoacutesticos o pronoacutesticos ldquoSe puede
imaginar que eventualmente si alguien tiene un pro‐
blema una biopsia no buscaraacute uacutenicamente caracteri‐
zar las ceacutelulas o los genes sino tambieacuten el epigeno‐
mardquo manifiesta Ecker
Referencia Schultz MD et al Human body epigeno‐
me maps reveal noncanonical DNA methylation va‐
riation Nature 2015 Jun 1 doi 101038nature14465
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2085
Matthew Schultz Yupeng He y Joseph Ecker tres de los autores del trabajo Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos
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Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea
Durante los uacuteltimos antildeos los avances en las tecnolo‐
giacuteas de secuenciacioacuteny el anaacutelisis exhaustivo del ge‐
noma humano han favorecido la identificacioacuten de un
nuacutemero importante de variaciones geneacuteticas implica‐
das en la respuesta a faacutermacos La mayor parte de las
evidencias publicadas suelen presentarse de forma
individualizada describiendo la relacioacuten entre un faacuter‐
maco o combinacioacuten de faacutermacos concreta y una o
varias variantes geneacuteticas Sin embargo esta frag‐
mentacioacuten de la informacioacuten farmacogeneacutetica en
muacuteltiples publicaciones puede dificultar el acceso o
utilizacioacuten de tan relevante informacioacuten por parte de
los profesionales cliacutenicos los cuales por otra parte
no suelen recibir una formacioacuten especiacutefica en genoacute‐
mica y sus aplicaciones cliacutenicas
En un intento de ofrecer una visioacuten global de las va‐
riantes genoacutemicas a tener en cuenta en el aacutembito de
la cardiologiacutea cliacutenica y facilitar su utilizacioacuten por parte
de los especialistas del aacuterea un equipo de investiga‐
dores de la Universidad de Chicago ha llevado a cabo
la recopilacioacuten y evaluacioacuten de todos los datos farma‐
cogenoacutemicos referentes a los faacutermacos maacutes utiliza‐
dos habitualmente en cardiologiacutea publicados en los
uacuteltimos antildeos
ldquoDecenas de miles de pacientes han sido estudiados
y se han descrito conexiones entre medicamentos
comunes y variantes geneacuteticas que pueden llevar a
reacciones adversas a faacutermacos o la ausencia de res‐
puesta a un tratamiento pero pocos meacutedicos buscan
esta informacioacuten o saben doacutende encontrarlardquo indica
Peter OrsquoDonnell profesor en la Universidad de
Chicago
Tras una extensa buacutesqueda bibliograacutefica los investi‐
gadores identificaron cerca de 900 combinaciones
faacutermacovariante geneacutetica con evidencias farmaco‐
genoacutemicas en 51 de los 71 compuestos utilizados de
No todos los pacientes responden del mismo modo al tratamiento con un faacutermaco La farmacogeneacutetica estudia coacutemo las diferentes variantes
geneacuteticas de las personas influyen en su respuesta a los faacutermacos Imagen ATolosa (MedigenePress SL)
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forma rutinaria en cardiologiacutea que fueron analizados
en el estudio Tras evaluar la calidad y relevancia cliacute‐
nica de dichas combinaciones los investigadores
proponen que 92 de los pares faacutermacovariante co‐
rrespondientes a 23 compuestos sean considerados
en el aacutembito cliacutenico
Dentro de los nueve faacutermacos maacutes comunes en los
tratamientos para condiciones cardioloacutegicas entre
los que se incluye el anticoagulante warfarina o la
simvastatina los investigadores encontraron que
siete de ellos presentan evidencias para la elabora‐
cioacuten de recomendaciones basadas en la presencia o
ausencia de ciertas variantes geneacuteticas para su consi‐
deracioacuten cliacutenica
ldquoUna dosis no sirve para todosrdquo indica OrsquoDonnell
ldquoPor esta razoacuten nos disponemos a ampliar la concien‐
ciacioacuten y simplificar el acceso Hemos evaluado la
cantidad y calidad de la literatura valorado los estu‐
dios maacutes relevantes para los cliacutenicos y condensado la
informacioacuten en una serie de ayudas para la toma de
decisiones en el momento de la prescripcioacuten meacutedi‐
cardquo
Soacutelo en Estados Unidos cada antildeo se producen alre‐
dedor de milloacuten y medio de reacciones adversas a los
medicamentos que se podriacutean haber prevenido con
la consiguiente repercusioacuten en la salud de los afecta‐
dos y en el sistema nacional de salud Por esta razoacuten
formar a los profesionales cliacutenicos y facilitar su acce‐
so a informacioacuten farmacogeneacutetica contribuye de for‐
ma significativa a mejorar la toma de decisiones so‐
bre el tratamiento de los pacientes
ldquoNuestros resultados estaacuten creando una diferencia
en el cuidado a los pacientesrdquo indica Matthew So‐
rrentino coautor del trabajo y profesor de medicina
en la Universidad de Chicago ldquoEstoy familiarizado
con las variaciones comunes en la respuesta a los faacuter‐
macos pero como la mayoriacutea de los meacutedicos de mi
especialidad tengo limitado conocimiento de la far‐
macogenoacutemica que hay detraacutes o de la capacidad de
esta informacioacuten para predecir un problemardquo
En la actualidad se dispone de una gran cantidad de
informacioacuten farmacogeneacutetica Herramientas como la
paacutegina PharmGKB recogen en detalle los resultados
de las publicaciones cientiacuteficas en las que se describe
coacutemo la variacioacuten geneacutetica entre individuos contribu‐
ye a provocar diferencias en las reacciones a los faacuter‐
macos y ofrecen recomendaciones para la interpreta‐
cioacuten e implementacioacuten cliacutenica de esa informacioacuten
El trabajo de OrsquoDonnell y colaboradores muestra el
potencial de tener en cuenta la variabilidad geneacutetica
a la hora de determinar el tratamiento oacuteptimo para
un paciente el contexto de la cardiologiacutea Los autores
concluyen su trabajo apuntando cuando se conside‐
ran los cientos de millones de prescripciones de faacuter‐
macos cardiovasculares que se realizan anualmente
la frecuencia de reacciones adversas a faacutermacos y los
niveles variables de respuesta a los mismos el im‐
pacto de la informacioacuten farmacogenoacutemica es prodi‐
gioso
Referencia Kaufman AL et al Evidence for Clinical
Implementation of Pharmacogenomics in Cardiac
Drugs Mayo Clin Proc 2015 Jun90(6)716‐29 doi
101016jmayocp201503016
Fuentes httpwwwnewswisecomarticles
available‐genetic‐data‐could‐help‐doctors‐make‐
better‐use‐of‐cardiovascular‐drugs
httpswwwpharmgkborgindexjsp
Estructura molecular de la warfarina
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Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de tratamiento
Frente a las biopsias tradicionales el anaacutelisis de ADN
tumoral circulante metodologiacutea en la que se basan
las comuacutenmente denominadas biopsias liacutequidas per‐
mite obtener una visioacuten maacutes dinaacutemica del caacutencer y
de la evolucioacuten de las poblaciones celulares que lo
causan Una de sus ventajas es el hecho de poder
monitorizar el progreso o retroceso de la enferme‐
dad sin recurrir a la toma de frecuentes biopsias de
los pacientes mejorando asiacute su calidad de vida
Un trabajo dirigido por la Universidad de Turin ha
analizado biopsias liacutequidas consecutivas de pacientes
con caacutencer colorrectal en tratamiento con anticuer‐
pos para EGFR (receptor del factor de crecimiento
epideacutermico) y caracterizado la emergencia y caiacuteda de
las poblaciones celulares portadoras de mutaciones
en genes implicados en caacutencer Los resultados mues‐
tran que en los pacientes que muestran resistencia a
la terapia de bloqueo de EGFR se produce la apari‐
cioacuten de mutaciones en otros genes relacionados con
el caacutencer y que la dinaacutemica de aparicioacuten de estas mu‐
taciones se ve modificada seguacuten el reacutegimen terapeacuteu‐
tico informacioacuten que podriacutea utilizarse para estable‐
cer rutinas de tratamiento adaptadas para los pa‐
cientes
En primer lugar los investigadores estudiaron queacute
mecanismos moleculares intervienen en la resisten‐
cia al tratamiento con anticuerpos frente a EGFR
Tras comprobar mediante PCR digital que se podiacutea
estimar el estado mutacional del tejido a partir del
anaacutelisis del ADN tumoral circulante se secuenciaron
226 genes seleccionados por su implicacioacuten en caacuten‐
cer en muestras de plasma obtenidas de pacientes en
los que dicho tratamiento no habiacutea mostrado resulta‐
dos A continuacioacuten el equipo analizoacute el ADN tumo‐
ral circulante de pacientes que habiacutean respondido
inicialmente a la terapia anti‐EGFR pero en los que la
enfermedad habiacutea progresado posteriormente para
asiacute determinar las causas moleculares de la resisten‐
cia adquirida o secundaria Entre los diferentes genes
para los que se identificaron mutaciones en las mues‐
tras de pacientes con resistencia al tratamiento des‐
tacaron ERBB2 en el caso de la resistencia primaria y
KRAS en el caso de la adquirida
Conforme a lo observado en estudios previos los
investigadores encontraron que durante el trata‐
miento con inhibidores de EGFR se produce una
emergencia de las poblaciones celulares tumorales
con mutaciones en el gen KRAS y que al detener la
terapia estas poblaciones disminuyen de nuevo Es‐
tos resultados indican los autores muestran que el
genoma de las ceacutelulas del caacutencer colorrectal se adap‐
ta seguacuten el reacutegimen de tratamiento reflejando pro‐
bablemente procesos de competencia entre las dife‐
rentes poblaciones que componen el tumor Ade‐
maacutes proporcionan evidencias moleculares de que
volver a desafiar a las ceacutelulas tumorales con terapia
anti‐EGFR en los pacientes que mostraron benefi‐
cios al inicio del tratamiento puede resultar efectivo
en tanto podriacutea actuar como mecanismo de seleccioacuten
para algunas poblaciones de ceacutelulas tumorales
Adenocarcinoma de coloacuten metastaacutesico en noacutedulo linfaacutetico Imagen Ed Uth‐
man (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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Uacutenicamente un 20 de los pacientes que reciben
tratamiento de bloqueo de EGFR responde de mane‐
ra favorable Los resultados del trabajo muestran que
el anaacutelisis de ADN tumoral circulante permite la iden‐
tificacioacuten de alteraciones geneacuteticas relacionadas con
la resistencia al tratamiento con anticuerpos frente a
EGFR y ofrece una imagen actualizada de la hetero‐
geneidad geneacutetica del caacutencer en el momento del
anaacutelisis Por tanto las biopsias liacutequidas podriacutean cons‐
tituir un meacutetodo conveniente para monitorizar la re‐
sistencia primaria al tratamiento con EGFR debida a
la heterogeneidad del tumor o la resistencia adquiri‐
da Conocer la composicioacuten del caacutencer es criacutetico para
poder tomar decisiones informadas sobre el trata‐
miento maacutes oacuteptimo para el paciente La evolucioacuten y
dinaacutemica de las poblaciones tumorales observadas
en el estudio apuntan a nuevas posibilidades tera‐
peacuteuticas para los pacientes
Referencia Siravegna G et al Clonal evolution and
resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal
cancer patients Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3870
Ceacutelulas tumorales circulantes Imagen Universidad
de Granada
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Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo
Los genes de respuesta temprana son los primeros
genes en expresarse en una neurona tras la recepcioacuten
de un impulso nervioso Asiacute la activacioacuten de estos
genes resulta criacutetica para el correcto funcionamiento
de las ceacutelulas nerviosas la plasticidad de las sinapsis
ndash puntos de contacto entre las neuronas o entre neu‐
ronas y otros tipos celulares especializados a traveacutes
de los cuales se transmite informacioacuten ndash y en uacuteltima
instancia los procesos de aprendizaje y memoria
Un estudio dirigido por el Massachusetts Institute of
Technology (MIT) revela que la raacutepida e intensa ex‐
presioacuten de los genes neuronales de respuesta tem‐
prana que tiene lugar tras la estimulacioacuten nerviosa es
debida a que la actividad neuronal induce la forma‐
cioacuten de roturas en el ADN en las regiones promotoras
de estos genes para favorecer su expresioacuten
Mediante teacutecnicas moleculares y secuenciacioacuten masi‐
va los investigadores observaron que la estimulacioacuten
de la actividad neuronal activa la formacioacuten de rotu‐
ras de doble cadena en regiones concretas del ADN
reguladoras de la expresioacuten de un conjunto de genes
de respuesta temprana Estas regiones se caracteri‐
zan por la elevada presencia de sitios de unioacuten a la
proteiacutena CTCF capaz de formar bucles en la moleacutecu‐
la del ADN encargados de dirigir la interaccioacuten entre
diferentes regiones reguladoras de los genes Ade‐
maacutes la enzima topoisomerasa IIβ ndash una de las encar‐
gadas de modificar la topologiacutea o conformacioacuten del
ADN ndash es necesaria para la creacioacuten de los puntos de
rotura dependientes de actividad nerviosa La infor‐
macioacuten obtenida sugiere que los puntos de rotura en
el ADN y la expresioacuten geacutenica que se produce como
consecuencia se inician probablemente en respuesta
a las restricciones topoloacutegicas marcadas por la pre‐
sencia de CTCF que impiden el reclutamiento de los
elementos reguladores hacia las regiones activadoras
de la expresioacuten Seguacuten el modelo propuesto la topoi‐
somerasa IIβ contribuye a liberar las restricciones
topoloacutegicas y una vez activados los genes de expre‐
sioacuten temprana se inicia el programa de expresioacuten
geacutenico en la ceacutelula nerviosa necesario para que se
produzcan los cambios en las sinapsis asociados a las
diferentes funciones nerviosas
Dada la relevancia de la formacioacuten de los puntos de
rotura en el ADN que dependen de la actividad ner‐
viosa sobre la regulacioacuten de la expresioacuten de genes
necesarios para las funciones de las neuronas los
investigadores apuntan que los resultados obtenidos
en el trabajo tienen importantes implicaciones fisio‐
loacutegicas y patoloacutegicas La primera cuestioacuten al respecto
es si la rotura del ADN de doble cadena producida de
forma erroacutenea o no reparada puede contribuir al
desarrollo de patologiacuteas neuroloacutegicas Del mismo
modo si con la edad o debido a otros problemas pa‐
toloacutegicos disminuye la capacidad de reparacioacuten del
ADN esto podriacutea afectar seriamente a las funciones
nerviosas
ldquoCuando somos joacutevenes nuestros cerebros crean
roturas en el ADN seguacuten aprendemos nuevas cosas
pero nuestras ceacutelulas se encuentran a su maacutexima ca‐
pacidad de hacer esto y pueden reparar raacutepidamen‐
Tejido cerebral mostrando axones y dendritas de las neuronas en azul Ima‐
gen Jason Snyder (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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te el dantildeo para mantener la funcionalidad del siste‐
mardquo indica Li‐Huei Tsai director del Instituto Pico‐
wer de Aprendizaje y Memoria del MIT ldquoSin embar‐
go durante el envejecimiento y particularmente con
algunas condiciones geneacuteticas la eficiencia del siste‐
ma de reparacioacuten del ADN estaacute comprometida lle‐
vando a la acumulacioacuten de dantildeos y bajo nuestro
punto de vista esto podriacutea ser muy perjudicialrdquo
El siguiente objetivo de los investigadores seraacute deter‐
minar coacutemo se alteran los sistemas de reparacioacuten del
ADN con la edad y coacutemo esto compromete la capaci‐
dad de las ceacutelulas para hacer frente a la continuada
produccioacuten y reparacioacuten de los puntos de rotura en el
ADN
Los resultados del trabajo unidos a otros recientes
estudios en los que se demostraba coacutemo las neuro‐
nas alteran constantemente su ADN en respuesta o
para regular la actividad sinaacuteptica evidencian que el
ADN de las ceacutelulas nerviosas es maacutes dinaacutemico de lo
que se pensaba y que la capacidad de reparacioacuten de
las modificaciones del ADN que llevan a cabo las ceacute‐
lulas nerviosas para realizar sus funciones es criacutetica
para el correcto funcionamiento de los circuitos neu‐
ronales
Referencia Madabhushi R et al Activity‐Induced
DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early‐
Response Genes Cell 2015 Jun 3 pii S0092‐8674(15)
00622‐4 doi 101016jcell201505032
Fuente httpnewsofficemitedu2015dna‐
breakage‐learning‐age‐related‐damage‐0604
Sinapsis Imagen National Institute on Aging
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Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales
Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan
lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria
contenida en la secuencia del ADN de los padres a la
futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten
epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐
quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de
los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐
teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐
ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores
El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐
les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐
nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos
del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa
del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes
tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las
goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐
mordiales con capacidad para generar los futuros
oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas
germinales se dividen por meiosis generando los
oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la
pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐
permatozoides
Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐
luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas
germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten
epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la
evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves
en el desarrollo de los seres humanos
Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐
cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐
vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐
dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica
implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐
rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐
implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se
produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten
epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐
nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐
tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse
y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim
Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser
reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐
formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del
recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro
de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐
cluye el investigador
Los investigadores observaron resistencia a la repro‐
gramacioacuten en algunas regiones del genoma
(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐
ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐
geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos
Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐
nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten
con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐
des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple
por lo que los investigadores plantean que dichas
modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser
beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad
y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se
obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia
del ADN
Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30
(httpcreativecommonsorglicensesby30)]
Geneacutetica Meacutedica News
En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
Referencias
von Meyenn F Reik W Forget the Parents Epigenetic
Reprogramming in Human Germ Cells Cell 2015 Jun
4161(6)1248‐51 doi 101016jcell201505039
Tang WW et al A Unique Gene Regulatory Network
Resets the Human Germline Epigenome for Develop‐
ment Cell 2015 Jun 4161(6)1453‐67 doi101016
jcell201504053
Guo F et al The Transcriptome and DNA Methylome
Landscapes of Human Primordial Germ Cells Cell
2015 Jun 4161(6)1437‐52 doi 101016
jcell201505015
Gkountela S et al DNA Demethylation Dynamics in
the Human Prenatal Germline Cell 2015 Jun 4161
(6)1425‐36 doi 101016jcell201505012
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Coacutedigo epigeneacutetico
Imagen National Institute of General Medical Sciences
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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2015 | Nuacutem 26| Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
revistageneticamedicacom
Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea
Durante los uacuteltimos antildeos los avances en las tecnolo‐
giacuteas de secuenciacioacuteny el anaacutelisis exhaustivo del ge‐
noma humano han favorecido la identificacioacuten de un
nuacutemero importante de variaciones geneacuteticas implica‐
das en la respuesta a faacutermacos La mayor parte de las
evidencias publicadas suelen presentarse de forma
individualizada describiendo la relacioacuten entre un faacuter‐
maco o combinacioacuten de faacutermacos concreta y una o
varias variantes geneacuteticas Sin embargo esta frag‐
mentacioacuten de la informacioacuten farmacogeneacutetica en
muacuteltiples publicaciones puede dificultar el acceso o
utilizacioacuten de tan relevante informacioacuten por parte de
los profesionales cliacutenicos los cuales por otra parte
no suelen recibir una formacioacuten especiacutefica en genoacute‐
mica y sus aplicaciones cliacutenicas
En un intento de ofrecer una visioacuten global de las va‐
riantes genoacutemicas a tener en cuenta en el aacutembito de
la cardiologiacutea cliacutenica y facilitar su utilizacioacuten por parte
de los especialistas del aacuterea un equipo de investiga‐
dores de la Universidad de Chicago ha llevado a cabo
la recopilacioacuten y evaluacioacuten de todos los datos farma‐
cogenoacutemicos referentes a los faacutermacos maacutes utiliza‐
dos habitualmente en cardiologiacutea publicados en los
uacuteltimos antildeos
ldquoDecenas de miles de pacientes han sido estudiados
y se han descrito conexiones entre medicamentos
comunes y variantes geneacuteticas que pueden llevar a
reacciones adversas a faacutermacos o la ausencia de res‐
puesta a un tratamiento pero pocos meacutedicos buscan
esta informacioacuten o saben doacutende encontrarlardquo indica
Peter OrsquoDonnell profesor en la Universidad de
Chicago
Tras una extensa buacutesqueda bibliograacutefica los investi‐
gadores identificaron cerca de 900 combinaciones
faacutermacovariante geneacutetica con evidencias farmaco‐
genoacutemicas en 51 de los 71 compuestos utilizados de
No todos los pacientes responden del mismo modo al tratamiento con un faacutermaco La farmacogeneacutetica estudia coacutemo las diferentes variantes
geneacuteticas de las personas influyen en su respuesta a los faacutermacos Imagen ATolosa (MedigenePress SL)
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forma rutinaria en cardiologiacutea que fueron analizados
en el estudio Tras evaluar la calidad y relevancia cliacute‐
nica de dichas combinaciones los investigadores
proponen que 92 de los pares faacutermacovariante co‐
rrespondientes a 23 compuestos sean considerados
en el aacutembito cliacutenico
Dentro de los nueve faacutermacos maacutes comunes en los
tratamientos para condiciones cardioloacutegicas entre
los que se incluye el anticoagulante warfarina o la
simvastatina los investigadores encontraron que
siete de ellos presentan evidencias para la elabora‐
cioacuten de recomendaciones basadas en la presencia o
ausencia de ciertas variantes geneacuteticas para su consi‐
deracioacuten cliacutenica
ldquoUna dosis no sirve para todosrdquo indica OrsquoDonnell
ldquoPor esta razoacuten nos disponemos a ampliar la concien‐
ciacioacuten y simplificar el acceso Hemos evaluado la
cantidad y calidad de la literatura valorado los estu‐
dios maacutes relevantes para los cliacutenicos y condensado la
informacioacuten en una serie de ayudas para la toma de
decisiones en el momento de la prescripcioacuten meacutedi‐
cardquo
Soacutelo en Estados Unidos cada antildeo se producen alre‐
dedor de milloacuten y medio de reacciones adversas a los
medicamentos que se podriacutean haber prevenido con
la consiguiente repercusioacuten en la salud de los afecta‐
dos y en el sistema nacional de salud Por esta razoacuten
formar a los profesionales cliacutenicos y facilitar su acce‐
so a informacioacuten farmacogeneacutetica contribuye de for‐
ma significativa a mejorar la toma de decisiones so‐
bre el tratamiento de los pacientes
ldquoNuestros resultados estaacuten creando una diferencia
en el cuidado a los pacientesrdquo indica Matthew So‐
rrentino coautor del trabajo y profesor de medicina
en la Universidad de Chicago ldquoEstoy familiarizado
con las variaciones comunes en la respuesta a los faacuter‐
macos pero como la mayoriacutea de los meacutedicos de mi
especialidad tengo limitado conocimiento de la far‐
macogenoacutemica que hay detraacutes o de la capacidad de
esta informacioacuten para predecir un problemardquo
En la actualidad se dispone de una gran cantidad de
informacioacuten farmacogeneacutetica Herramientas como la
paacutegina PharmGKB recogen en detalle los resultados
de las publicaciones cientiacuteficas en las que se describe
coacutemo la variacioacuten geneacutetica entre individuos contribu‐
ye a provocar diferencias en las reacciones a los faacuter‐
macos y ofrecen recomendaciones para la interpreta‐
cioacuten e implementacioacuten cliacutenica de esa informacioacuten
El trabajo de OrsquoDonnell y colaboradores muestra el
potencial de tener en cuenta la variabilidad geneacutetica
a la hora de determinar el tratamiento oacuteptimo para
un paciente el contexto de la cardiologiacutea Los autores
concluyen su trabajo apuntando cuando se conside‐
ran los cientos de millones de prescripciones de faacuter‐
macos cardiovasculares que se realizan anualmente
la frecuencia de reacciones adversas a faacutermacos y los
niveles variables de respuesta a los mismos el im‐
pacto de la informacioacuten farmacogenoacutemica es prodi‐
gioso
Referencia Kaufman AL et al Evidence for Clinical
Implementation of Pharmacogenomics in Cardiac
Drugs Mayo Clin Proc 2015 Jun90(6)716‐29 doi
101016jmayocp201503016
Fuentes httpwwwnewswisecomarticles
available‐genetic‐data‐could‐help‐doctors‐make‐
better‐use‐of‐cardiovascular‐drugs
httpswwwpharmgkborgindexjsp
Estructura molecular de la warfarina
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Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de tratamiento
Frente a las biopsias tradicionales el anaacutelisis de ADN
tumoral circulante metodologiacutea en la que se basan
las comuacutenmente denominadas biopsias liacutequidas per‐
mite obtener una visioacuten maacutes dinaacutemica del caacutencer y
de la evolucioacuten de las poblaciones celulares que lo
causan Una de sus ventajas es el hecho de poder
monitorizar el progreso o retroceso de la enferme‐
dad sin recurrir a la toma de frecuentes biopsias de
los pacientes mejorando asiacute su calidad de vida
Un trabajo dirigido por la Universidad de Turin ha
analizado biopsias liacutequidas consecutivas de pacientes
con caacutencer colorrectal en tratamiento con anticuer‐
pos para EGFR (receptor del factor de crecimiento
epideacutermico) y caracterizado la emergencia y caiacuteda de
las poblaciones celulares portadoras de mutaciones
en genes implicados en caacutencer Los resultados mues‐
tran que en los pacientes que muestran resistencia a
la terapia de bloqueo de EGFR se produce la apari‐
cioacuten de mutaciones en otros genes relacionados con
el caacutencer y que la dinaacutemica de aparicioacuten de estas mu‐
taciones se ve modificada seguacuten el reacutegimen terapeacuteu‐
tico informacioacuten que podriacutea utilizarse para estable‐
cer rutinas de tratamiento adaptadas para los pa‐
cientes
En primer lugar los investigadores estudiaron queacute
mecanismos moleculares intervienen en la resisten‐
cia al tratamiento con anticuerpos frente a EGFR
Tras comprobar mediante PCR digital que se podiacutea
estimar el estado mutacional del tejido a partir del
anaacutelisis del ADN tumoral circulante se secuenciaron
226 genes seleccionados por su implicacioacuten en caacuten‐
cer en muestras de plasma obtenidas de pacientes en
los que dicho tratamiento no habiacutea mostrado resulta‐
dos A continuacioacuten el equipo analizoacute el ADN tumo‐
ral circulante de pacientes que habiacutean respondido
inicialmente a la terapia anti‐EGFR pero en los que la
enfermedad habiacutea progresado posteriormente para
asiacute determinar las causas moleculares de la resisten‐
cia adquirida o secundaria Entre los diferentes genes
para los que se identificaron mutaciones en las mues‐
tras de pacientes con resistencia al tratamiento des‐
tacaron ERBB2 en el caso de la resistencia primaria y
KRAS en el caso de la adquirida
Conforme a lo observado en estudios previos los
investigadores encontraron que durante el trata‐
miento con inhibidores de EGFR se produce una
emergencia de las poblaciones celulares tumorales
con mutaciones en el gen KRAS y que al detener la
terapia estas poblaciones disminuyen de nuevo Es‐
tos resultados indican los autores muestran que el
genoma de las ceacutelulas del caacutencer colorrectal se adap‐
ta seguacuten el reacutegimen de tratamiento reflejando pro‐
bablemente procesos de competencia entre las dife‐
rentes poblaciones que componen el tumor Ade‐
maacutes proporcionan evidencias moleculares de que
volver a desafiar a las ceacutelulas tumorales con terapia
anti‐EGFR en los pacientes que mostraron benefi‐
cios al inicio del tratamiento puede resultar efectivo
en tanto podriacutea actuar como mecanismo de seleccioacuten
para algunas poblaciones de ceacutelulas tumorales
Adenocarcinoma de coloacuten metastaacutesico en noacutedulo linfaacutetico Imagen Ed Uth‐
man (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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Uacutenicamente un 20 de los pacientes que reciben
tratamiento de bloqueo de EGFR responde de mane‐
ra favorable Los resultados del trabajo muestran que
el anaacutelisis de ADN tumoral circulante permite la iden‐
tificacioacuten de alteraciones geneacuteticas relacionadas con
la resistencia al tratamiento con anticuerpos frente a
EGFR y ofrece una imagen actualizada de la hetero‐
geneidad geneacutetica del caacutencer en el momento del
anaacutelisis Por tanto las biopsias liacutequidas podriacutean cons‐
tituir un meacutetodo conveniente para monitorizar la re‐
sistencia primaria al tratamiento con EGFR debida a
la heterogeneidad del tumor o la resistencia adquiri‐
da Conocer la composicioacuten del caacutencer es criacutetico para
poder tomar decisiones informadas sobre el trata‐
miento maacutes oacuteptimo para el paciente La evolucioacuten y
dinaacutemica de las poblaciones tumorales observadas
en el estudio apuntan a nuevas posibilidades tera‐
peacuteuticas para los pacientes
Referencia Siravegna G et al Clonal evolution and
resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal
cancer patients Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3870
Ceacutelulas tumorales circulantes Imagen Universidad
de Granada
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Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo
Los genes de respuesta temprana son los primeros
genes en expresarse en una neurona tras la recepcioacuten
de un impulso nervioso Asiacute la activacioacuten de estos
genes resulta criacutetica para el correcto funcionamiento
de las ceacutelulas nerviosas la plasticidad de las sinapsis
ndash puntos de contacto entre las neuronas o entre neu‐
ronas y otros tipos celulares especializados a traveacutes
de los cuales se transmite informacioacuten ndash y en uacuteltima
instancia los procesos de aprendizaje y memoria
Un estudio dirigido por el Massachusetts Institute of
Technology (MIT) revela que la raacutepida e intensa ex‐
presioacuten de los genes neuronales de respuesta tem‐
prana que tiene lugar tras la estimulacioacuten nerviosa es
debida a que la actividad neuronal induce la forma‐
cioacuten de roturas en el ADN en las regiones promotoras
de estos genes para favorecer su expresioacuten
Mediante teacutecnicas moleculares y secuenciacioacuten masi‐
va los investigadores observaron que la estimulacioacuten
de la actividad neuronal activa la formacioacuten de rotu‐
ras de doble cadena en regiones concretas del ADN
reguladoras de la expresioacuten de un conjunto de genes
de respuesta temprana Estas regiones se caracteri‐
zan por la elevada presencia de sitios de unioacuten a la
proteiacutena CTCF capaz de formar bucles en la moleacutecu‐
la del ADN encargados de dirigir la interaccioacuten entre
diferentes regiones reguladoras de los genes Ade‐
maacutes la enzima topoisomerasa IIβ ndash una de las encar‐
gadas de modificar la topologiacutea o conformacioacuten del
ADN ndash es necesaria para la creacioacuten de los puntos de
rotura dependientes de actividad nerviosa La infor‐
macioacuten obtenida sugiere que los puntos de rotura en
el ADN y la expresioacuten geacutenica que se produce como
consecuencia se inician probablemente en respuesta
a las restricciones topoloacutegicas marcadas por la pre‐
sencia de CTCF que impiden el reclutamiento de los
elementos reguladores hacia las regiones activadoras
de la expresioacuten Seguacuten el modelo propuesto la topoi‐
somerasa IIβ contribuye a liberar las restricciones
topoloacutegicas y una vez activados los genes de expre‐
sioacuten temprana se inicia el programa de expresioacuten
geacutenico en la ceacutelula nerviosa necesario para que se
produzcan los cambios en las sinapsis asociados a las
diferentes funciones nerviosas
Dada la relevancia de la formacioacuten de los puntos de
rotura en el ADN que dependen de la actividad ner‐
viosa sobre la regulacioacuten de la expresioacuten de genes
necesarios para las funciones de las neuronas los
investigadores apuntan que los resultados obtenidos
en el trabajo tienen importantes implicaciones fisio‐
loacutegicas y patoloacutegicas La primera cuestioacuten al respecto
es si la rotura del ADN de doble cadena producida de
forma erroacutenea o no reparada puede contribuir al
desarrollo de patologiacuteas neuroloacutegicas Del mismo
modo si con la edad o debido a otros problemas pa‐
toloacutegicos disminuye la capacidad de reparacioacuten del
ADN esto podriacutea afectar seriamente a las funciones
nerviosas
ldquoCuando somos joacutevenes nuestros cerebros crean
roturas en el ADN seguacuten aprendemos nuevas cosas
pero nuestras ceacutelulas se encuentran a su maacutexima ca‐
pacidad de hacer esto y pueden reparar raacutepidamen‐
Tejido cerebral mostrando axones y dendritas de las neuronas en azul Ima‐
gen Jason Snyder (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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te el dantildeo para mantener la funcionalidad del siste‐
mardquo indica Li‐Huei Tsai director del Instituto Pico‐
wer de Aprendizaje y Memoria del MIT ldquoSin embar‐
go durante el envejecimiento y particularmente con
algunas condiciones geneacuteticas la eficiencia del siste‐
ma de reparacioacuten del ADN estaacute comprometida lle‐
vando a la acumulacioacuten de dantildeos y bajo nuestro
punto de vista esto podriacutea ser muy perjudicialrdquo
El siguiente objetivo de los investigadores seraacute deter‐
minar coacutemo se alteran los sistemas de reparacioacuten del
ADN con la edad y coacutemo esto compromete la capaci‐
dad de las ceacutelulas para hacer frente a la continuada
produccioacuten y reparacioacuten de los puntos de rotura en el
ADN
Los resultados del trabajo unidos a otros recientes
estudios en los que se demostraba coacutemo las neuro‐
nas alteran constantemente su ADN en respuesta o
para regular la actividad sinaacuteptica evidencian que el
ADN de las ceacutelulas nerviosas es maacutes dinaacutemico de lo
que se pensaba y que la capacidad de reparacioacuten de
las modificaciones del ADN que llevan a cabo las ceacute‐
lulas nerviosas para realizar sus funciones es criacutetica
para el correcto funcionamiento de los circuitos neu‐
ronales
Referencia Madabhushi R et al Activity‐Induced
DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early‐
Response Genes Cell 2015 Jun 3 pii S0092‐8674(15)
00622‐4 doi 101016jcell201505032
Fuente httpnewsofficemitedu2015dna‐
breakage‐learning‐age‐related‐damage‐0604
Sinapsis Imagen National Institute on Aging
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Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales
Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan
lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria
contenida en la secuencia del ADN de los padres a la
futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten
epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐
quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de
los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐
teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐
ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores
El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐
les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐
nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos
del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa
del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes
tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las
goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐
mordiales con capacidad para generar los futuros
oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas
germinales se dividen por meiosis generando los
oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la
pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐
permatozoides
Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐
luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas
germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten
epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la
evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves
en el desarrollo de los seres humanos
Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐
cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐
vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐
dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica
implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐
rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐
implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se
produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten
epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐
nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐
tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse
y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim
Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser
reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐
formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del
recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro
de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐
cluye el investigador
Los investigadores observaron resistencia a la repro‐
gramacioacuten en algunas regiones del genoma
(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐
ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐
geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos
Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐
nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten
con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐
des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple
por lo que los investigadores plantean que dichas
modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser
beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad
y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se
obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia
del ADN
Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30
(httpcreativecommonsorglicensesby30)]
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En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
Referencias
von Meyenn F Reik W Forget the Parents Epigenetic
Reprogramming in Human Germ Cells Cell 2015 Jun
4161(6)1248‐51 doi 101016jcell201505039
Tang WW et al A Unique Gene Regulatory Network
Resets the Human Germline Epigenome for Develop‐
ment Cell 2015 Jun 4161(6)1453‐67 doi101016
jcell201504053
Guo F et al The Transcriptome and DNA Methylome
Landscapes of Human Primordial Germ Cells Cell
2015 Jun 4161(6)1437‐52 doi 101016
jcell201505015
Gkountela S et al DNA Demethylation Dynamics in
the Human Prenatal Germline Cell 2015 Jun 4161
(6)1425‐36 doi 101016jcell201505012
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
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Coacutedigo epigeneacutetico
Imagen National Institute of General Medical Sciences
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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2015 | Nuacutem 26| Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
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Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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forma rutinaria en cardiologiacutea que fueron analizados
en el estudio Tras evaluar la calidad y relevancia cliacute‐
nica de dichas combinaciones los investigadores
proponen que 92 de los pares faacutermacovariante co‐
rrespondientes a 23 compuestos sean considerados
en el aacutembito cliacutenico
Dentro de los nueve faacutermacos maacutes comunes en los
tratamientos para condiciones cardioloacutegicas entre
los que se incluye el anticoagulante warfarina o la
simvastatina los investigadores encontraron que
siete de ellos presentan evidencias para la elabora‐
cioacuten de recomendaciones basadas en la presencia o
ausencia de ciertas variantes geneacuteticas para su consi‐
deracioacuten cliacutenica
ldquoUna dosis no sirve para todosrdquo indica OrsquoDonnell
ldquoPor esta razoacuten nos disponemos a ampliar la concien‐
ciacioacuten y simplificar el acceso Hemos evaluado la
cantidad y calidad de la literatura valorado los estu‐
dios maacutes relevantes para los cliacutenicos y condensado la
informacioacuten en una serie de ayudas para la toma de
decisiones en el momento de la prescripcioacuten meacutedi‐
cardquo
Soacutelo en Estados Unidos cada antildeo se producen alre‐
dedor de milloacuten y medio de reacciones adversas a los
medicamentos que se podriacutean haber prevenido con
la consiguiente repercusioacuten en la salud de los afecta‐
dos y en el sistema nacional de salud Por esta razoacuten
formar a los profesionales cliacutenicos y facilitar su acce‐
so a informacioacuten farmacogeneacutetica contribuye de for‐
ma significativa a mejorar la toma de decisiones so‐
bre el tratamiento de los pacientes
ldquoNuestros resultados estaacuten creando una diferencia
en el cuidado a los pacientesrdquo indica Matthew So‐
rrentino coautor del trabajo y profesor de medicina
en la Universidad de Chicago ldquoEstoy familiarizado
con las variaciones comunes en la respuesta a los faacuter‐
macos pero como la mayoriacutea de los meacutedicos de mi
especialidad tengo limitado conocimiento de la far‐
macogenoacutemica que hay detraacutes o de la capacidad de
esta informacioacuten para predecir un problemardquo
En la actualidad se dispone de una gran cantidad de
informacioacuten farmacogeneacutetica Herramientas como la
paacutegina PharmGKB recogen en detalle los resultados
de las publicaciones cientiacuteficas en las que se describe
coacutemo la variacioacuten geneacutetica entre individuos contribu‐
ye a provocar diferencias en las reacciones a los faacuter‐
macos y ofrecen recomendaciones para la interpreta‐
cioacuten e implementacioacuten cliacutenica de esa informacioacuten
El trabajo de OrsquoDonnell y colaboradores muestra el
potencial de tener en cuenta la variabilidad geneacutetica
a la hora de determinar el tratamiento oacuteptimo para
un paciente el contexto de la cardiologiacutea Los autores
concluyen su trabajo apuntando cuando se conside‐
ran los cientos de millones de prescripciones de faacuter‐
macos cardiovasculares que se realizan anualmente
la frecuencia de reacciones adversas a faacutermacos y los
niveles variables de respuesta a los mismos el im‐
pacto de la informacioacuten farmacogenoacutemica es prodi‐
gioso
Referencia Kaufman AL et al Evidence for Clinical
Implementation of Pharmacogenomics in Cardiac
Drugs Mayo Clin Proc 2015 Jun90(6)716‐29 doi
101016jmayocp201503016
Fuentes httpwwwnewswisecomarticles
available‐genetic‐data‐could‐help‐doctors‐make‐
better‐use‐of‐cardiovascular‐drugs
httpswwwpharmgkborgindexjsp
Estructura molecular de la warfarina
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de tratamiento
Frente a las biopsias tradicionales el anaacutelisis de ADN
tumoral circulante metodologiacutea en la que se basan
las comuacutenmente denominadas biopsias liacutequidas per‐
mite obtener una visioacuten maacutes dinaacutemica del caacutencer y
de la evolucioacuten de las poblaciones celulares que lo
causan Una de sus ventajas es el hecho de poder
monitorizar el progreso o retroceso de la enferme‐
dad sin recurrir a la toma de frecuentes biopsias de
los pacientes mejorando asiacute su calidad de vida
Un trabajo dirigido por la Universidad de Turin ha
analizado biopsias liacutequidas consecutivas de pacientes
con caacutencer colorrectal en tratamiento con anticuer‐
pos para EGFR (receptor del factor de crecimiento
epideacutermico) y caracterizado la emergencia y caiacuteda de
las poblaciones celulares portadoras de mutaciones
en genes implicados en caacutencer Los resultados mues‐
tran que en los pacientes que muestran resistencia a
la terapia de bloqueo de EGFR se produce la apari‐
cioacuten de mutaciones en otros genes relacionados con
el caacutencer y que la dinaacutemica de aparicioacuten de estas mu‐
taciones se ve modificada seguacuten el reacutegimen terapeacuteu‐
tico informacioacuten que podriacutea utilizarse para estable‐
cer rutinas de tratamiento adaptadas para los pa‐
cientes
En primer lugar los investigadores estudiaron queacute
mecanismos moleculares intervienen en la resisten‐
cia al tratamiento con anticuerpos frente a EGFR
Tras comprobar mediante PCR digital que se podiacutea
estimar el estado mutacional del tejido a partir del
anaacutelisis del ADN tumoral circulante se secuenciaron
226 genes seleccionados por su implicacioacuten en caacuten‐
cer en muestras de plasma obtenidas de pacientes en
los que dicho tratamiento no habiacutea mostrado resulta‐
dos A continuacioacuten el equipo analizoacute el ADN tumo‐
ral circulante de pacientes que habiacutean respondido
inicialmente a la terapia anti‐EGFR pero en los que la
enfermedad habiacutea progresado posteriormente para
asiacute determinar las causas moleculares de la resisten‐
cia adquirida o secundaria Entre los diferentes genes
para los que se identificaron mutaciones en las mues‐
tras de pacientes con resistencia al tratamiento des‐
tacaron ERBB2 en el caso de la resistencia primaria y
KRAS en el caso de la adquirida
Conforme a lo observado en estudios previos los
investigadores encontraron que durante el trata‐
miento con inhibidores de EGFR se produce una
emergencia de las poblaciones celulares tumorales
con mutaciones en el gen KRAS y que al detener la
terapia estas poblaciones disminuyen de nuevo Es‐
tos resultados indican los autores muestran que el
genoma de las ceacutelulas del caacutencer colorrectal se adap‐
ta seguacuten el reacutegimen de tratamiento reflejando pro‐
bablemente procesos de competencia entre las dife‐
rentes poblaciones que componen el tumor Ade‐
maacutes proporcionan evidencias moleculares de que
volver a desafiar a las ceacutelulas tumorales con terapia
anti‐EGFR en los pacientes que mostraron benefi‐
cios al inicio del tratamiento puede resultar efectivo
en tanto podriacutea actuar como mecanismo de seleccioacuten
para algunas poblaciones de ceacutelulas tumorales
Adenocarcinoma de coloacuten metastaacutesico en noacutedulo linfaacutetico Imagen Ed Uth‐
man (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Uacutenicamente un 20 de los pacientes que reciben
tratamiento de bloqueo de EGFR responde de mane‐
ra favorable Los resultados del trabajo muestran que
el anaacutelisis de ADN tumoral circulante permite la iden‐
tificacioacuten de alteraciones geneacuteticas relacionadas con
la resistencia al tratamiento con anticuerpos frente a
EGFR y ofrece una imagen actualizada de la hetero‐
geneidad geneacutetica del caacutencer en el momento del
anaacutelisis Por tanto las biopsias liacutequidas podriacutean cons‐
tituir un meacutetodo conveniente para monitorizar la re‐
sistencia primaria al tratamiento con EGFR debida a
la heterogeneidad del tumor o la resistencia adquiri‐
da Conocer la composicioacuten del caacutencer es criacutetico para
poder tomar decisiones informadas sobre el trata‐
miento maacutes oacuteptimo para el paciente La evolucioacuten y
dinaacutemica de las poblaciones tumorales observadas
en el estudio apuntan a nuevas posibilidades tera‐
peacuteuticas para los pacientes
Referencia Siravegna G et al Clonal evolution and
resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal
cancer patients Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3870
Ceacutelulas tumorales circulantes Imagen Universidad
de Granada
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo
Los genes de respuesta temprana son los primeros
genes en expresarse en una neurona tras la recepcioacuten
de un impulso nervioso Asiacute la activacioacuten de estos
genes resulta criacutetica para el correcto funcionamiento
de las ceacutelulas nerviosas la plasticidad de las sinapsis
ndash puntos de contacto entre las neuronas o entre neu‐
ronas y otros tipos celulares especializados a traveacutes
de los cuales se transmite informacioacuten ndash y en uacuteltima
instancia los procesos de aprendizaje y memoria
Un estudio dirigido por el Massachusetts Institute of
Technology (MIT) revela que la raacutepida e intensa ex‐
presioacuten de los genes neuronales de respuesta tem‐
prana que tiene lugar tras la estimulacioacuten nerviosa es
debida a que la actividad neuronal induce la forma‐
cioacuten de roturas en el ADN en las regiones promotoras
de estos genes para favorecer su expresioacuten
Mediante teacutecnicas moleculares y secuenciacioacuten masi‐
va los investigadores observaron que la estimulacioacuten
de la actividad neuronal activa la formacioacuten de rotu‐
ras de doble cadena en regiones concretas del ADN
reguladoras de la expresioacuten de un conjunto de genes
de respuesta temprana Estas regiones se caracteri‐
zan por la elevada presencia de sitios de unioacuten a la
proteiacutena CTCF capaz de formar bucles en la moleacutecu‐
la del ADN encargados de dirigir la interaccioacuten entre
diferentes regiones reguladoras de los genes Ade‐
maacutes la enzima topoisomerasa IIβ ndash una de las encar‐
gadas de modificar la topologiacutea o conformacioacuten del
ADN ndash es necesaria para la creacioacuten de los puntos de
rotura dependientes de actividad nerviosa La infor‐
macioacuten obtenida sugiere que los puntos de rotura en
el ADN y la expresioacuten geacutenica que se produce como
consecuencia se inician probablemente en respuesta
a las restricciones topoloacutegicas marcadas por la pre‐
sencia de CTCF que impiden el reclutamiento de los
elementos reguladores hacia las regiones activadoras
de la expresioacuten Seguacuten el modelo propuesto la topoi‐
somerasa IIβ contribuye a liberar las restricciones
topoloacutegicas y una vez activados los genes de expre‐
sioacuten temprana se inicia el programa de expresioacuten
geacutenico en la ceacutelula nerviosa necesario para que se
produzcan los cambios en las sinapsis asociados a las
diferentes funciones nerviosas
Dada la relevancia de la formacioacuten de los puntos de
rotura en el ADN que dependen de la actividad ner‐
viosa sobre la regulacioacuten de la expresioacuten de genes
necesarios para las funciones de las neuronas los
investigadores apuntan que los resultados obtenidos
en el trabajo tienen importantes implicaciones fisio‐
loacutegicas y patoloacutegicas La primera cuestioacuten al respecto
es si la rotura del ADN de doble cadena producida de
forma erroacutenea o no reparada puede contribuir al
desarrollo de patologiacuteas neuroloacutegicas Del mismo
modo si con la edad o debido a otros problemas pa‐
toloacutegicos disminuye la capacidad de reparacioacuten del
ADN esto podriacutea afectar seriamente a las funciones
nerviosas
ldquoCuando somos joacutevenes nuestros cerebros crean
roturas en el ADN seguacuten aprendemos nuevas cosas
pero nuestras ceacutelulas se encuentran a su maacutexima ca‐
pacidad de hacer esto y pueden reparar raacutepidamen‐
Tejido cerebral mostrando axones y dendritas de las neuronas en azul Ima‐
gen Jason Snyder (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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te el dantildeo para mantener la funcionalidad del siste‐
mardquo indica Li‐Huei Tsai director del Instituto Pico‐
wer de Aprendizaje y Memoria del MIT ldquoSin embar‐
go durante el envejecimiento y particularmente con
algunas condiciones geneacuteticas la eficiencia del siste‐
ma de reparacioacuten del ADN estaacute comprometida lle‐
vando a la acumulacioacuten de dantildeos y bajo nuestro
punto de vista esto podriacutea ser muy perjudicialrdquo
El siguiente objetivo de los investigadores seraacute deter‐
minar coacutemo se alteran los sistemas de reparacioacuten del
ADN con la edad y coacutemo esto compromete la capaci‐
dad de las ceacutelulas para hacer frente a la continuada
produccioacuten y reparacioacuten de los puntos de rotura en el
ADN
Los resultados del trabajo unidos a otros recientes
estudios en los que se demostraba coacutemo las neuro‐
nas alteran constantemente su ADN en respuesta o
para regular la actividad sinaacuteptica evidencian que el
ADN de las ceacutelulas nerviosas es maacutes dinaacutemico de lo
que se pensaba y que la capacidad de reparacioacuten de
las modificaciones del ADN que llevan a cabo las ceacute‐
lulas nerviosas para realizar sus funciones es criacutetica
para el correcto funcionamiento de los circuitos neu‐
ronales
Referencia Madabhushi R et al Activity‐Induced
DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early‐
Response Genes Cell 2015 Jun 3 pii S0092‐8674(15)
00622‐4 doi 101016jcell201505032
Fuente httpnewsofficemitedu2015dna‐
breakage‐learning‐age‐related‐damage‐0604
Sinapsis Imagen National Institute on Aging
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales
Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan
lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria
contenida en la secuencia del ADN de los padres a la
futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten
epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐
quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de
los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐
teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐
ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores
El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐
les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐
nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos
del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa
del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes
tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las
goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐
mordiales con capacidad para generar los futuros
oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas
germinales se dividen por meiosis generando los
oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la
pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐
permatozoides
Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐
luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas
germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten
epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la
evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves
en el desarrollo de los seres humanos
Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐
cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐
vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐
dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica
implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐
rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐
implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se
produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten
epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐
nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐
tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse
y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim
Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser
reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐
formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del
recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro
de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐
cluye el investigador
Los investigadores observaron resistencia a la repro‐
gramacioacuten en algunas regiones del genoma
(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐
ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐
geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos
Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐
nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten
con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐
des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple
por lo que los investigadores plantean que dichas
modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser
beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad
y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se
obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia
del ADN
Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30
(httpcreativecommonsorglicensesby30)]
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En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
Referencias
von Meyenn F Reik W Forget the Parents Epigenetic
Reprogramming in Human Germ Cells Cell 2015 Jun
4161(6)1248‐51 doi 101016jcell201505039
Tang WW et al A Unique Gene Regulatory Network
Resets the Human Germline Epigenome for Develop‐
ment Cell 2015 Jun 4161(6)1453‐67 doi101016
jcell201504053
Guo F et al The Transcriptome and DNA Methylome
Landscapes of Human Primordial Germ Cells Cell
2015 Jun 4161(6)1437‐52 doi 101016
jcell201505015
Gkountela S et al DNA Demethylation Dynamics in
the Human Prenatal Germline Cell 2015 Jun 4161
(6)1425‐36 doi 101016jcell201505012
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Coacutedigo epigeneacutetico
Imagen National Institute of General Medical Sciences
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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2015 | Nuacutem 26| Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
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Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de tratamiento
Frente a las biopsias tradicionales el anaacutelisis de ADN
tumoral circulante metodologiacutea en la que se basan
las comuacutenmente denominadas biopsias liacutequidas per‐
mite obtener una visioacuten maacutes dinaacutemica del caacutencer y
de la evolucioacuten de las poblaciones celulares que lo
causan Una de sus ventajas es el hecho de poder
monitorizar el progreso o retroceso de la enferme‐
dad sin recurrir a la toma de frecuentes biopsias de
los pacientes mejorando asiacute su calidad de vida
Un trabajo dirigido por la Universidad de Turin ha
analizado biopsias liacutequidas consecutivas de pacientes
con caacutencer colorrectal en tratamiento con anticuer‐
pos para EGFR (receptor del factor de crecimiento
epideacutermico) y caracterizado la emergencia y caiacuteda de
las poblaciones celulares portadoras de mutaciones
en genes implicados en caacutencer Los resultados mues‐
tran que en los pacientes que muestran resistencia a
la terapia de bloqueo de EGFR se produce la apari‐
cioacuten de mutaciones en otros genes relacionados con
el caacutencer y que la dinaacutemica de aparicioacuten de estas mu‐
taciones se ve modificada seguacuten el reacutegimen terapeacuteu‐
tico informacioacuten que podriacutea utilizarse para estable‐
cer rutinas de tratamiento adaptadas para los pa‐
cientes
En primer lugar los investigadores estudiaron queacute
mecanismos moleculares intervienen en la resisten‐
cia al tratamiento con anticuerpos frente a EGFR
Tras comprobar mediante PCR digital que se podiacutea
estimar el estado mutacional del tejido a partir del
anaacutelisis del ADN tumoral circulante se secuenciaron
226 genes seleccionados por su implicacioacuten en caacuten‐
cer en muestras de plasma obtenidas de pacientes en
los que dicho tratamiento no habiacutea mostrado resulta‐
dos A continuacioacuten el equipo analizoacute el ADN tumo‐
ral circulante de pacientes que habiacutean respondido
inicialmente a la terapia anti‐EGFR pero en los que la
enfermedad habiacutea progresado posteriormente para
asiacute determinar las causas moleculares de la resisten‐
cia adquirida o secundaria Entre los diferentes genes
para los que se identificaron mutaciones en las mues‐
tras de pacientes con resistencia al tratamiento des‐
tacaron ERBB2 en el caso de la resistencia primaria y
KRAS en el caso de la adquirida
Conforme a lo observado en estudios previos los
investigadores encontraron que durante el trata‐
miento con inhibidores de EGFR se produce una
emergencia de las poblaciones celulares tumorales
con mutaciones en el gen KRAS y que al detener la
terapia estas poblaciones disminuyen de nuevo Es‐
tos resultados indican los autores muestran que el
genoma de las ceacutelulas del caacutencer colorrectal se adap‐
ta seguacuten el reacutegimen de tratamiento reflejando pro‐
bablemente procesos de competencia entre las dife‐
rentes poblaciones que componen el tumor Ade‐
maacutes proporcionan evidencias moleculares de que
volver a desafiar a las ceacutelulas tumorales con terapia
anti‐EGFR en los pacientes que mostraron benefi‐
cios al inicio del tratamiento puede resultar efectivo
en tanto podriacutea actuar como mecanismo de seleccioacuten
para algunas poblaciones de ceacutelulas tumorales
Adenocarcinoma de coloacuten metastaacutesico en noacutedulo linfaacutetico Imagen Ed Uth‐
man (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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Uacutenicamente un 20 de los pacientes que reciben
tratamiento de bloqueo de EGFR responde de mane‐
ra favorable Los resultados del trabajo muestran que
el anaacutelisis de ADN tumoral circulante permite la iden‐
tificacioacuten de alteraciones geneacuteticas relacionadas con
la resistencia al tratamiento con anticuerpos frente a
EGFR y ofrece una imagen actualizada de la hetero‐
geneidad geneacutetica del caacutencer en el momento del
anaacutelisis Por tanto las biopsias liacutequidas podriacutean cons‐
tituir un meacutetodo conveniente para monitorizar la re‐
sistencia primaria al tratamiento con EGFR debida a
la heterogeneidad del tumor o la resistencia adquiri‐
da Conocer la composicioacuten del caacutencer es criacutetico para
poder tomar decisiones informadas sobre el trata‐
miento maacutes oacuteptimo para el paciente La evolucioacuten y
dinaacutemica de las poblaciones tumorales observadas
en el estudio apuntan a nuevas posibilidades tera‐
peacuteuticas para los pacientes
Referencia Siravegna G et al Clonal evolution and
resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal
cancer patients Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3870
Ceacutelulas tumorales circulantes Imagen Universidad
de Granada
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Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo
Los genes de respuesta temprana son los primeros
genes en expresarse en una neurona tras la recepcioacuten
de un impulso nervioso Asiacute la activacioacuten de estos
genes resulta criacutetica para el correcto funcionamiento
de las ceacutelulas nerviosas la plasticidad de las sinapsis
ndash puntos de contacto entre las neuronas o entre neu‐
ronas y otros tipos celulares especializados a traveacutes
de los cuales se transmite informacioacuten ndash y en uacuteltima
instancia los procesos de aprendizaje y memoria
Un estudio dirigido por el Massachusetts Institute of
Technology (MIT) revela que la raacutepida e intensa ex‐
presioacuten de los genes neuronales de respuesta tem‐
prana que tiene lugar tras la estimulacioacuten nerviosa es
debida a que la actividad neuronal induce la forma‐
cioacuten de roturas en el ADN en las regiones promotoras
de estos genes para favorecer su expresioacuten
Mediante teacutecnicas moleculares y secuenciacioacuten masi‐
va los investigadores observaron que la estimulacioacuten
de la actividad neuronal activa la formacioacuten de rotu‐
ras de doble cadena en regiones concretas del ADN
reguladoras de la expresioacuten de un conjunto de genes
de respuesta temprana Estas regiones se caracteri‐
zan por la elevada presencia de sitios de unioacuten a la
proteiacutena CTCF capaz de formar bucles en la moleacutecu‐
la del ADN encargados de dirigir la interaccioacuten entre
diferentes regiones reguladoras de los genes Ade‐
maacutes la enzima topoisomerasa IIβ ndash una de las encar‐
gadas de modificar la topologiacutea o conformacioacuten del
ADN ndash es necesaria para la creacioacuten de los puntos de
rotura dependientes de actividad nerviosa La infor‐
macioacuten obtenida sugiere que los puntos de rotura en
el ADN y la expresioacuten geacutenica que se produce como
consecuencia se inician probablemente en respuesta
a las restricciones topoloacutegicas marcadas por la pre‐
sencia de CTCF que impiden el reclutamiento de los
elementos reguladores hacia las regiones activadoras
de la expresioacuten Seguacuten el modelo propuesto la topoi‐
somerasa IIβ contribuye a liberar las restricciones
topoloacutegicas y una vez activados los genes de expre‐
sioacuten temprana se inicia el programa de expresioacuten
geacutenico en la ceacutelula nerviosa necesario para que se
produzcan los cambios en las sinapsis asociados a las
diferentes funciones nerviosas
Dada la relevancia de la formacioacuten de los puntos de
rotura en el ADN que dependen de la actividad ner‐
viosa sobre la regulacioacuten de la expresioacuten de genes
necesarios para las funciones de las neuronas los
investigadores apuntan que los resultados obtenidos
en el trabajo tienen importantes implicaciones fisio‐
loacutegicas y patoloacutegicas La primera cuestioacuten al respecto
es si la rotura del ADN de doble cadena producida de
forma erroacutenea o no reparada puede contribuir al
desarrollo de patologiacuteas neuroloacutegicas Del mismo
modo si con la edad o debido a otros problemas pa‐
toloacutegicos disminuye la capacidad de reparacioacuten del
ADN esto podriacutea afectar seriamente a las funciones
nerviosas
ldquoCuando somos joacutevenes nuestros cerebros crean
roturas en el ADN seguacuten aprendemos nuevas cosas
pero nuestras ceacutelulas se encuentran a su maacutexima ca‐
pacidad de hacer esto y pueden reparar raacutepidamen‐
Tejido cerebral mostrando axones y dendritas de las neuronas en azul Ima‐
gen Jason Snyder (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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te el dantildeo para mantener la funcionalidad del siste‐
mardquo indica Li‐Huei Tsai director del Instituto Pico‐
wer de Aprendizaje y Memoria del MIT ldquoSin embar‐
go durante el envejecimiento y particularmente con
algunas condiciones geneacuteticas la eficiencia del siste‐
ma de reparacioacuten del ADN estaacute comprometida lle‐
vando a la acumulacioacuten de dantildeos y bajo nuestro
punto de vista esto podriacutea ser muy perjudicialrdquo
El siguiente objetivo de los investigadores seraacute deter‐
minar coacutemo se alteran los sistemas de reparacioacuten del
ADN con la edad y coacutemo esto compromete la capaci‐
dad de las ceacutelulas para hacer frente a la continuada
produccioacuten y reparacioacuten de los puntos de rotura en el
ADN
Los resultados del trabajo unidos a otros recientes
estudios en los que se demostraba coacutemo las neuro‐
nas alteran constantemente su ADN en respuesta o
para regular la actividad sinaacuteptica evidencian que el
ADN de las ceacutelulas nerviosas es maacutes dinaacutemico de lo
que se pensaba y que la capacidad de reparacioacuten de
las modificaciones del ADN que llevan a cabo las ceacute‐
lulas nerviosas para realizar sus funciones es criacutetica
para el correcto funcionamiento de los circuitos neu‐
ronales
Referencia Madabhushi R et al Activity‐Induced
DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early‐
Response Genes Cell 2015 Jun 3 pii S0092‐8674(15)
00622‐4 doi 101016jcell201505032
Fuente httpnewsofficemitedu2015dna‐
breakage‐learning‐age‐related‐damage‐0604
Sinapsis Imagen National Institute on Aging
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Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales
Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan
lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria
contenida en la secuencia del ADN de los padres a la
futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten
epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐
quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de
los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐
teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐
ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores
El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐
les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐
nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos
del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa
del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes
tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las
goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐
mordiales con capacidad para generar los futuros
oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas
germinales se dividen por meiosis generando los
oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la
pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐
permatozoides
Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐
luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas
germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten
epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la
evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves
en el desarrollo de los seres humanos
Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐
cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐
vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐
dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica
implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐
rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐
implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se
produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten
epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐
nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐
tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse
y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim
Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser
reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐
formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del
recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro
de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐
cluye el investigador
Los investigadores observaron resistencia a la repro‐
gramacioacuten en algunas regiones del genoma
(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐
ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐
geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos
Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐
nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten
con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐
des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple
por lo que los investigadores plantean que dichas
modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser
beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad
y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se
obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia
del ADN
Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30
(httpcreativecommonsorglicensesby30)]
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En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
Referencias
von Meyenn F Reik W Forget the Parents Epigenetic
Reprogramming in Human Germ Cells Cell 2015 Jun
4161(6)1248‐51 doi 101016jcell201505039
Tang WW et al A Unique Gene Regulatory Network
Resets the Human Germline Epigenome for Develop‐
ment Cell 2015 Jun 4161(6)1453‐67 doi101016
jcell201504053
Guo F et al The Transcriptome and DNA Methylome
Landscapes of Human Primordial Germ Cells Cell
2015 Jun 4161(6)1437‐52 doi 101016
jcell201505015
Gkountela S et al DNA Demethylation Dynamics in
the Human Prenatal Germline Cell 2015 Jun 4161
(6)1425‐36 doi 101016jcell201505012
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Coacutedigo epigeneacutetico
Imagen National Institute of General Medical Sciences
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
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Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Uacutenicamente un 20 de los pacientes que reciben
tratamiento de bloqueo de EGFR responde de mane‐
ra favorable Los resultados del trabajo muestran que
el anaacutelisis de ADN tumoral circulante permite la iden‐
tificacioacuten de alteraciones geneacuteticas relacionadas con
la resistencia al tratamiento con anticuerpos frente a
EGFR y ofrece una imagen actualizada de la hetero‐
geneidad geneacutetica del caacutencer en el momento del
anaacutelisis Por tanto las biopsias liacutequidas podriacutean cons‐
tituir un meacutetodo conveniente para monitorizar la re‐
sistencia primaria al tratamiento con EGFR debida a
la heterogeneidad del tumor o la resistencia adquiri‐
da Conocer la composicioacuten del caacutencer es criacutetico para
poder tomar decisiones informadas sobre el trata‐
miento maacutes oacuteptimo para el paciente La evolucioacuten y
dinaacutemica de las poblaciones tumorales observadas
en el estudio apuntan a nuevas posibilidades tera‐
peacuteuticas para los pacientes
Referencia Siravegna G et al Clonal evolution and
resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal
cancer patients Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3870
Ceacutelulas tumorales circulantes Imagen Universidad
de Granada
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo
Los genes de respuesta temprana son los primeros
genes en expresarse en una neurona tras la recepcioacuten
de un impulso nervioso Asiacute la activacioacuten de estos
genes resulta criacutetica para el correcto funcionamiento
de las ceacutelulas nerviosas la plasticidad de las sinapsis
ndash puntos de contacto entre las neuronas o entre neu‐
ronas y otros tipos celulares especializados a traveacutes
de los cuales se transmite informacioacuten ndash y en uacuteltima
instancia los procesos de aprendizaje y memoria
Un estudio dirigido por el Massachusetts Institute of
Technology (MIT) revela que la raacutepida e intensa ex‐
presioacuten de los genes neuronales de respuesta tem‐
prana que tiene lugar tras la estimulacioacuten nerviosa es
debida a que la actividad neuronal induce la forma‐
cioacuten de roturas en el ADN en las regiones promotoras
de estos genes para favorecer su expresioacuten
Mediante teacutecnicas moleculares y secuenciacioacuten masi‐
va los investigadores observaron que la estimulacioacuten
de la actividad neuronal activa la formacioacuten de rotu‐
ras de doble cadena en regiones concretas del ADN
reguladoras de la expresioacuten de un conjunto de genes
de respuesta temprana Estas regiones se caracteri‐
zan por la elevada presencia de sitios de unioacuten a la
proteiacutena CTCF capaz de formar bucles en la moleacutecu‐
la del ADN encargados de dirigir la interaccioacuten entre
diferentes regiones reguladoras de los genes Ade‐
maacutes la enzima topoisomerasa IIβ ndash una de las encar‐
gadas de modificar la topologiacutea o conformacioacuten del
ADN ndash es necesaria para la creacioacuten de los puntos de
rotura dependientes de actividad nerviosa La infor‐
macioacuten obtenida sugiere que los puntos de rotura en
el ADN y la expresioacuten geacutenica que se produce como
consecuencia se inician probablemente en respuesta
a las restricciones topoloacutegicas marcadas por la pre‐
sencia de CTCF que impiden el reclutamiento de los
elementos reguladores hacia las regiones activadoras
de la expresioacuten Seguacuten el modelo propuesto la topoi‐
somerasa IIβ contribuye a liberar las restricciones
topoloacutegicas y una vez activados los genes de expre‐
sioacuten temprana se inicia el programa de expresioacuten
geacutenico en la ceacutelula nerviosa necesario para que se
produzcan los cambios en las sinapsis asociados a las
diferentes funciones nerviosas
Dada la relevancia de la formacioacuten de los puntos de
rotura en el ADN que dependen de la actividad ner‐
viosa sobre la regulacioacuten de la expresioacuten de genes
necesarios para las funciones de las neuronas los
investigadores apuntan que los resultados obtenidos
en el trabajo tienen importantes implicaciones fisio‐
loacutegicas y patoloacutegicas La primera cuestioacuten al respecto
es si la rotura del ADN de doble cadena producida de
forma erroacutenea o no reparada puede contribuir al
desarrollo de patologiacuteas neuroloacutegicas Del mismo
modo si con la edad o debido a otros problemas pa‐
toloacutegicos disminuye la capacidad de reparacioacuten del
ADN esto podriacutea afectar seriamente a las funciones
nerviosas
ldquoCuando somos joacutevenes nuestros cerebros crean
roturas en el ADN seguacuten aprendemos nuevas cosas
pero nuestras ceacutelulas se encuentran a su maacutexima ca‐
pacidad de hacer esto y pueden reparar raacutepidamen‐
Tejido cerebral mostrando axones y dendritas de las neuronas en azul Ima‐
gen Jason Snyder (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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te el dantildeo para mantener la funcionalidad del siste‐
mardquo indica Li‐Huei Tsai director del Instituto Pico‐
wer de Aprendizaje y Memoria del MIT ldquoSin embar‐
go durante el envejecimiento y particularmente con
algunas condiciones geneacuteticas la eficiencia del siste‐
ma de reparacioacuten del ADN estaacute comprometida lle‐
vando a la acumulacioacuten de dantildeos y bajo nuestro
punto de vista esto podriacutea ser muy perjudicialrdquo
El siguiente objetivo de los investigadores seraacute deter‐
minar coacutemo se alteran los sistemas de reparacioacuten del
ADN con la edad y coacutemo esto compromete la capaci‐
dad de las ceacutelulas para hacer frente a la continuada
produccioacuten y reparacioacuten de los puntos de rotura en el
ADN
Los resultados del trabajo unidos a otros recientes
estudios en los que se demostraba coacutemo las neuro‐
nas alteran constantemente su ADN en respuesta o
para regular la actividad sinaacuteptica evidencian que el
ADN de las ceacutelulas nerviosas es maacutes dinaacutemico de lo
que se pensaba y que la capacidad de reparacioacuten de
las modificaciones del ADN que llevan a cabo las ceacute‐
lulas nerviosas para realizar sus funciones es criacutetica
para el correcto funcionamiento de los circuitos neu‐
ronales
Referencia Madabhushi R et al Activity‐Induced
DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early‐
Response Genes Cell 2015 Jun 3 pii S0092‐8674(15)
00622‐4 doi 101016jcell201505032
Fuente httpnewsofficemitedu2015dna‐
breakage‐learning‐age‐related‐damage‐0604
Sinapsis Imagen National Institute on Aging
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales
Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan
lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria
contenida en la secuencia del ADN de los padres a la
futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten
epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐
quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de
los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐
teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐
ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores
El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐
les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐
nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos
del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa
del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes
tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las
goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐
mordiales con capacidad para generar los futuros
oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas
germinales se dividen por meiosis generando los
oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la
pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐
permatozoides
Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐
luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas
germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten
epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la
evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves
en el desarrollo de los seres humanos
Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐
cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐
vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐
dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica
implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐
rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐
implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se
produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten
epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐
nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐
tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse
y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim
Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser
reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐
formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del
recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro
de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐
cluye el investigador
Los investigadores observaron resistencia a la repro‐
gramacioacuten en algunas regiones del genoma
(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐
ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐
geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos
Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐
nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten
con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐
des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple
por lo que los investigadores plantean que dichas
modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser
beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad
y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se
obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia
del ADN
Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30
(httpcreativecommonsorglicensesby30)]
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En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
Referencias
von Meyenn F Reik W Forget the Parents Epigenetic
Reprogramming in Human Germ Cells Cell 2015 Jun
4161(6)1248‐51 doi 101016jcell201505039
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Resets the Human Germline Epigenome for Develop‐
ment Cell 2015 Jun 4161(6)1453‐67 doi101016
jcell201504053
Guo F et al The Transcriptome and DNA Methylome
Landscapes of Human Primordial Germ Cells Cell
2015 Jun 4161(6)1437‐52 doi 101016
jcell201505015
Gkountela S et al DNA Demethylation Dynamics in
the Human Prenatal Germline Cell 2015 Jun 4161
(6)1425‐36 doi 101016jcell201505012
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Coacutedigo epigeneacutetico
Imagen National Institute of General Medical Sciences
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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2015 | Nuacutem 26| Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo
Los genes de respuesta temprana son los primeros
genes en expresarse en una neurona tras la recepcioacuten
de un impulso nervioso Asiacute la activacioacuten de estos
genes resulta criacutetica para el correcto funcionamiento
de las ceacutelulas nerviosas la plasticidad de las sinapsis
ndash puntos de contacto entre las neuronas o entre neu‐
ronas y otros tipos celulares especializados a traveacutes
de los cuales se transmite informacioacuten ndash y en uacuteltima
instancia los procesos de aprendizaje y memoria
Un estudio dirigido por el Massachusetts Institute of
Technology (MIT) revela que la raacutepida e intensa ex‐
presioacuten de los genes neuronales de respuesta tem‐
prana que tiene lugar tras la estimulacioacuten nerviosa es
debida a que la actividad neuronal induce la forma‐
cioacuten de roturas en el ADN en las regiones promotoras
de estos genes para favorecer su expresioacuten
Mediante teacutecnicas moleculares y secuenciacioacuten masi‐
va los investigadores observaron que la estimulacioacuten
de la actividad neuronal activa la formacioacuten de rotu‐
ras de doble cadena en regiones concretas del ADN
reguladoras de la expresioacuten de un conjunto de genes
de respuesta temprana Estas regiones se caracteri‐
zan por la elevada presencia de sitios de unioacuten a la
proteiacutena CTCF capaz de formar bucles en la moleacutecu‐
la del ADN encargados de dirigir la interaccioacuten entre
diferentes regiones reguladoras de los genes Ade‐
maacutes la enzima topoisomerasa IIβ ndash una de las encar‐
gadas de modificar la topologiacutea o conformacioacuten del
ADN ndash es necesaria para la creacioacuten de los puntos de
rotura dependientes de actividad nerviosa La infor‐
macioacuten obtenida sugiere que los puntos de rotura en
el ADN y la expresioacuten geacutenica que se produce como
consecuencia se inician probablemente en respuesta
a las restricciones topoloacutegicas marcadas por la pre‐
sencia de CTCF que impiden el reclutamiento de los
elementos reguladores hacia las regiones activadoras
de la expresioacuten Seguacuten el modelo propuesto la topoi‐
somerasa IIβ contribuye a liberar las restricciones
topoloacutegicas y una vez activados los genes de expre‐
sioacuten temprana se inicia el programa de expresioacuten
geacutenico en la ceacutelula nerviosa necesario para que se
produzcan los cambios en las sinapsis asociados a las
diferentes funciones nerviosas
Dada la relevancia de la formacioacuten de los puntos de
rotura en el ADN que dependen de la actividad ner‐
viosa sobre la regulacioacuten de la expresioacuten de genes
necesarios para las funciones de las neuronas los
investigadores apuntan que los resultados obtenidos
en el trabajo tienen importantes implicaciones fisio‐
loacutegicas y patoloacutegicas La primera cuestioacuten al respecto
es si la rotura del ADN de doble cadena producida de
forma erroacutenea o no reparada puede contribuir al
desarrollo de patologiacuteas neuroloacutegicas Del mismo
modo si con la edad o debido a otros problemas pa‐
toloacutegicos disminuye la capacidad de reparacioacuten del
ADN esto podriacutea afectar seriamente a las funciones
nerviosas
ldquoCuando somos joacutevenes nuestros cerebros crean
roturas en el ADN seguacuten aprendemos nuevas cosas
pero nuestras ceacutelulas se encuentran a su maacutexima ca‐
pacidad de hacer esto y pueden reparar raacutepidamen‐
Tejido cerebral mostrando axones y dendritas de las neuronas en azul Ima‐
gen Jason Snyder (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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te el dantildeo para mantener la funcionalidad del siste‐
mardquo indica Li‐Huei Tsai director del Instituto Pico‐
wer de Aprendizaje y Memoria del MIT ldquoSin embar‐
go durante el envejecimiento y particularmente con
algunas condiciones geneacuteticas la eficiencia del siste‐
ma de reparacioacuten del ADN estaacute comprometida lle‐
vando a la acumulacioacuten de dantildeos y bajo nuestro
punto de vista esto podriacutea ser muy perjudicialrdquo
El siguiente objetivo de los investigadores seraacute deter‐
minar coacutemo se alteran los sistemas de reparacioacuten del
ADN con la edad y coacutemo esto compromete la capaci‐
dad de las ceacutelulas para hacer frente a la continuada
produccioacuten y reparacioacuten de los puntos de rotura en el
ADN
Los resultados del trabajo unidos a otros recientes
estudios en los que se demostraba coacutemo las neuro‐
nas alteran constantemente su ADN en respuesta o
para regular la actividad sinaacuteptica evidencian que el
ADN de las ceacutelulas nerviosas es maacutes dinaacutemico de lo
que se pensaba y que la capacidad de reparacioacuten de
las modificaciones del ADN que llevan a cabo las ceacute‐
lulas nerviosas para realizar sus funciones es criacutetica
para el correcto funcionamiento de los circuitos neu‐
ronales
Referencia Madabhushi R et al Activity‐Induced
DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early‐
Response Genes Cell 2015 Jun 3 pii S0092‐8674(15)
00622‐4 doi 101016jcell201505032
Fuente httpnewsofficemitedu2015dna‐
breakage‐learning‐age‐related‐damage‐0604
Sinapsis Imagen National Institute on Aging
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales
Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan
lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria
contenida en la secuencia del ADN de los padres a la
futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten
epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐
quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de
los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐
teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐
ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores
El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐
les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐
nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos
del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa
del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes
tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las
goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐
mordiales con capacidad para generar los futuros
oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas
germinales se dividen por meiosis generando los
oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la
pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐
permatozoides
Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐
luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas
germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten
epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la
evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves
en el desarrollo de los seres humanos
Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐
cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐
vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐
dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica
implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐
rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐
implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se
produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten
epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐
nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐
tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse
y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim
Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser
reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐
formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del
recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro
de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐
cluye el investigador
Los investigadores observaron resistencia a la repro‐
gramacioacuten en algunas regiones del genoma
(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐
ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐
geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos
Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐
nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten
con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐
des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple
por lo que los investigadores plantean que dichas
modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser
beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad
y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se
obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia
del ADN
Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30
(httpcreativecommonsorglicensesby30)]
Geneacutetica Meacutedica News
En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
Referencias
von Meyenn F Reik W Forget the Parents Epigenetic
Reprogramming in Human Germ Cells Cell 2015 Jun
4161(6)1248‐51 doi 101016jcell201505039
Tang WW et al A Unique Gene Regulatory Network
Resets the Human Germline Epigenome for Develop‐
ment Cell 2015 Jun 4161(6)1453‐67 doi101016
jcell201504053
Guo F et al The Transcriptome and DNA Methylome
Landscapes of Human Primordial Germ Cells Cell
2015 Jun 4161(6)1437‐52 doi 101016
jcell201505015
Gkountela S et al DNA Demethylation Dynamics in
the Human Prenatal Germline Cell 2015 Jun 4161
(6)1425‐36 doi 101016jcell201505012
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Coacutedigo epigeneacutetico
Imagen National Institute of General Medical Sciences
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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2015 | Nuacutem 26| Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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Geneacutetica Meacutedica News
38 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
te el dantildeo para mantener la funcionalidad del siste‐
mardquo indica Li‐Huei Tsai director del Instituto Pico‐
wer de Aprendizaje y Memoria del MIT ldquoSin embar‐
go durante el envejecimiento y particularmente con
algunas condiciones geneacuteticas la eficiencia del siste‐
ma de reparacioacuten del ADN estaacute comprometida lle‐
vando a la acumulacioacuten de dantildeos y bajo nuestro
punto de vista esto podriacutea ser muy perjudicialrdquo
El siguiente objetivo de los investigadores seraacute deter‐
minar coacutemo se alteran los sistemas de reparacioacuten del
ADN con la edad y coacutemo esto compromete la capaci‐
dad de las ceacutelulas para hacer frente a la continuada
produccioacuten y reparacioacuten de los puntos de rotura en el
ADN
Los resultados del trabajo unidos a otros recientes
estudios en los que se demostraba coacutemo las neuro‐
nas alteran constantemente su ADN en respuesta o
para regular la actividad sinaacuteptica evidencian que el
ADN de las ceacutelulas nerviosas es maacutes dinaacutemico de lo
que se pensaba y que la capacidad de reparacioacuten de
las modificaciones del ADN que llevan a cabo las ceacute‐
lulas nerviosas para realizar sus funciones es criacutetica
para el correcto funcionamiento de los circuitos neu‐
ronales
Referencia Madabhushi R et al Activity‐Induced
DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early‐
Response Genes Cell 2015 Jun 3 pii S0092‐8674(15)
00622‐4 doi 101016jcell201505032
Fuente httpnewsofficemitedu2015dna‐
breakage‐learning‐age‐related‐damage‐0604
Sinapsis Imagen National Institute on Aging
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales
Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan
lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria
contenida en la secuencia del ADN de los padres a la
futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten
epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐
quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de
los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐
teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐
ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores
El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐
les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐
nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos
del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa
del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes
tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las
goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐
mordiales con capacidad para generar los futuros
oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas
germinales se dividen por meiosis generando los
oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la
pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐
permatozoides
Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐
luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas
germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten
epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la
evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves
en el desarrollo de los seres humanos
Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐
cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐
vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐
dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica
implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐
rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐
implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se
produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten
epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐
nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐
tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse
y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim
Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser
reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐
formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del
recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro
de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐
cluye el investigador
Los investigadores observaron resistencia a la repro‐
gramacioacuten en algunas regiones del genoma
(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐
ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐
geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos
Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐
nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten
con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐
des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple
por lo que los investigadores plantean que dichas
modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser
beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad
y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se
obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia
del ADN
Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30
(httpcreativecommonsorglicensesby30)]
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En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
Referencias
von Meyenn F Reik W Forget the Parents Epigenetic
Reprogramming in Human Germ Cells Cell 2015 Jun
4161(6)1248‐51 doi 101016jcell201505039
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Resets the Human Germline Epigenome for Develop‐
ment Cell 2015 Jun 4161(6)1453‐67 doi101016
jcell201504053
Guo F et al The Transcriptome and DNA Methylome
Landscapes of Human Primordial Germ Cells Cell
2015 Jun 4161(6)1437‐52 doi 101016
jcell201505015
Gkountela S et al DNA Demethylation Dynamics in
the Human Prenatal Germline Cell 2015 Jun 4161
(6)1425‐36 doi 101016jcell201505012
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
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Coacutedigo epigeneacutetico
Imagen National Institute of General Medical Sciences
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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2015 | Nuacutem 26| Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
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Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales
Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan
lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria
contenida en la secuencia del ADN de los padres a la
futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten
epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐
quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de
los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐
teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐
ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores
El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐
les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐
nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos
del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa
del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes
tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las
goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐
mordiales con capacidad para generar los futuros
oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas
germinales se dividen por meiosis generando los
oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la
pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐
permatozoides
Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐
luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas
germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten
epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la
evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves
en el desarrollo de los seres humanos
Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐
cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐
vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐
dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica
implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐
rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐
implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se
produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten
epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐
nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐
tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse
y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim
Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser
reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐
formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del
recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro
de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐
cluye el investigador
Los investigadores observaron resistencia a la repro‐
gramacioacuten en algunas regiones del genoma
(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐
ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐
geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos
Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐
nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten
con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐
des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple
por lo que los investigadores plantean que dichas
modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser
beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad
y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se
obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia
del ADN
Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30
(httpcreativecommonsorglicensesby30)]
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En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
Referencias
von Meyenn F Reik W Forget the Parents Epigenetic
Reprogramming in Human Germ Cells Cell 2015 Jun
4161(6)1248‐51 doi 101016jcell201505039
Tang WW et al A Unique Gene Regulatory Network
Resets the Human Germline Epigenome for Develop‐
ment Cell 2015 Jun 4161(6)1453‐67 doi101016
jcell201504053
Guo F et al The Transcriptome and DNA Methylome
Landscapes of Human Primordial Germ Cells Cell
2015 Jun 4161(6)1437‐52 doi 101016
jcell201505015
Gkountela S et al DNA Demethylation Dynamics in
the Human Prenatal Germline Cell 2015 Jun 4161
(6)1425‐36 doi 101016jcell201505012
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
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Coacutedigo epigeneacutetico
Imagen National Institute of General Medical Sciences
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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Dentro del texto principal las referencias bibliograacuteficas se presentaraacuten de modo abreviado siguiendo el sistema Harvard o autor-antildeo entre pareacutentesis Ejemplo (Garciacutea 1978)
Referencias
La informacioacuten completa (autor tulo antildeo editorial o publi-cacioacuten nuacutemero) de las referencias bibliograacuteficas se mostraraacute despueacutes del texto principal bajo el epiacutegrafe de ldquoReferenciasrdquo En este apartado deben encontrarse todas las referencias bibliograacuteficas incluidas en el texto del mismo modo que todas las referencias de la lista deben de mencionarse en el texto Las referencias estaraacuten ordenadas alfabeacute camente por autores
El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores
de la Universidad de California Los Angeles analizan
los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐
tica del genoma durante las primeras semanas de
desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐
macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que
el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor
parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso
que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre
Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐
macioacuten observada en humanos con la de ratones
encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten
epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐
mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐
po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se
manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐
posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de
forma similar a la del resto del genoma en el caso de
los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐
vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de
metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es
especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐
sones son elementos que se han integrado en el ge‐
noma humano a partir de otros agentes como virus
o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten
de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐
lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐
ciales para nosotros pero como hemos visto los
patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐
lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐
mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐
menta Surani al respecto
Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐
res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐
las primordiales germinales a lo largo del desarrollo
encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐
tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once
desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐
les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐
programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten
A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐
gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐
nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐
sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una
nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐
rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐
lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones
entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐
puesta al ambiente
Referencias
von Meyenn F Reik W Forget the Parents Epigenetic
Reprogramming in Human Germ Cells Cell 2015 Jun
4161(6)1248‐51 doi 101016jcell201505039
Tang WW et al A Unique Gene Regulatory Network
Resets the Human Germline Epigenome for Develop‐
ment Cell 2015 Jun 4161(6)1453‐67 doi101016
jcell201504053
Guo F et al The Transcriptome and DNA Methylome
Landscapes of Human Primordial Germ Cells Cell
2015 Jun 4161(6)1437‐52 doi 101016
jcell201505015
Gkountela S et al DNA Demethylation Dynamics in
the Human Prenatal Germline Cell 2015 Jun 4161
(6)1425‐36 doi 101016jcell201505012
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐
cells‐for‐first‐time
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Coacutedigo epigeneacutetico
Imagen National Institute of General Medical Sciences
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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2015 | Nuacutem 26| Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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38 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
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Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer
Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten
masiva del ADN numerosos proyectos han abordado
la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas
de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐
ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales
se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea
proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐
principales componentes estructurales y funcionales
de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐
rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el
desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo
una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐
zada en profundidad
Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐
tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas
somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son
heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de
la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐
nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐
trado que muchas de estas regiones contienen muta‐
ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten
de genes relacionados con el caacutencer
Los investigadores utilizaron las secuencias de los
genomas completos de 436 pacientes con diferentes
clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del
programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron
con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma
extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre
la amplia variedad de mutaciones encontradas en las
regiones reguladores los investigadores destacan
especialmente la existencia de mutaciones recurren‐
tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten
en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐
tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS
INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes
todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas
mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de
factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden
contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica
Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐
calizadas en regiones codificantes Los investigado‐
res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la
encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para
las mutaciones situadas en regiones reguladoras
Los autores finalizan el trabajo indicando que los
patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el
caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐
ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten
para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen
evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de
unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca
de genes relacionados con el caacutencer
Los resultados del trabajo muestran que el genoma
del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que
maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe
una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐
zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener
evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐
doras identificadas en el trabajo
Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐
tions in regulatory regions of human cancer genomes
Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332
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Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Drosophila y caacutencer
Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐
mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐
delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐
ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐
mente el amplio conocimiento de su genoma y la
capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐
vertido a este organismo en una herramienta clave
no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino
tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐
cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos
Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el
modelo de Drosophila ha proporcionado grandes
avances en diferentes frentes En primer lugar el
conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐
dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de
Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas
que reproducen tumores humanos especiacuteficos De
este modo se pueden estudiar las rutas moleculares
que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer
analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral
o realizar cribados con los que identificar tratamien‐
tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer
Del mismo modo se pueden obtener modelos en
Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas
observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐
da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha
mencionado Drosophila constituye un excelente
organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran
escala de compuestos in vivo Una vez identificadas
nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐
morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐
delos animales o ceacutelulas humanas
Con motivo de la celebracioacuten del congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de
Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐
cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo
de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con
Drosophila Coincidiendo con este evento hemos
preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del
IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐
so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐
cioacuten en caacutencer
Drosophila se ha convertido en una herramienta
indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐
da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐
cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐
cer
Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de
vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de
nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐
cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer
(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales
etc) el screening de drogas que reducen el impacto
tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐
to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐
teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas
Drosophila es un organismo invertebrado clara‐
mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐
servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐
tre ambas especies permite utilizar esta especie de
mosca de la fruta para estudiar las enfermedades
humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el
organismo humano El objetivo final de un modelo
Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso
ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio
Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26| Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
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36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
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2015 | Nuacutem 26| Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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animal para una enfermedad es trasladar los resul‐
tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto
ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro
del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha
cumplido su objetivo
El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont
Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐
phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores
que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el
grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen
la radioterapia maacutes efectiva
La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha
evolucionado desde ser un organismo modelo con el
que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a
ser una herramienta de investigacioacuten traslacional
iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro
Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐
riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐
jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular
En el congreso han reunido un nuacutemero importante
de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐
pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐
jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las
relaciones y colaboraciones con los grupos de otros
paiacuteses
La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con
gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas
de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐
ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en
Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en
ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)
Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica
en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando
cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la
funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐
peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐
nes con grupos de otros paises son intensas y muy
productivas
Entre los asistentes al congreso se encuentran los
mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes
de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐
cer en Drosophila es director del Center for Personali‐
zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido
Drosophila como organismo para replicar tumores de
pacientes y desarrollar tratamientos personalizados
para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de
investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida
de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐
son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐
ment and Reduction of Animals in Research estaacute en
focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal
en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐
dos en cultivo celular o modelos invertebrados como
Drosophila o Caernohabditis elegans
Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐
alas‐contra‐el‐cancer
Tumor epitelial (en verde)
implantado en una mosca
hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB
Barcelona Autor Mariana
Muzzopappa)
Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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38 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo
Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica
de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐
nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus
vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐
cambio de experiencias entre distintos grupos de
investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐
tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐
varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico
gracias a 23pares un proyecto solidario que busca
divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo
Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de
Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐
versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐
do el trabajo de esta unidad desde entonces
Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐
ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de
Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐
riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐
cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes
de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de
Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental
el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐
gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en
el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de
los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐
cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es
diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐
do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas
Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando
teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el
conocimiento y a las necesidades cambiantes de la
rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El
recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐
lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego
vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de
hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular
(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo
integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐
maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐
sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos
A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐
mos un criterio simple y muy realista lo primordial es
que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐
nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica
Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐
LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐
gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
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36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre
de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento
se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de
pacientes con leucemias
Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐
nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐
ses de existencia
Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una
mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐
versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se
aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de
neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y
patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐
co inmunofenoacutetipico
El balance de este primer antildeo ha sido
muy positivo Se han optimizado re‐
cursos ‐tanto a nivel de herramientas
como de pruebas realizadas‐ y se ha
potenciado la interaccioacuten entre equi‐
pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐
bieacuten ha servido para fomentar la parti‐
cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐
tos de investigacioacuten
Por otra parte durante estos primeros
meses se ha elaborado un amplio cataacute‐
logo de pruebas y servicios de las tres
unidades con el fin de potenciar la ex‐
ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐
cional sino internacional
iquestQueacute avances se han producido a
nivel tecnoloacutegico en el mundo de la
investigacioacuten geneacutetica
En plena era de la medicina personalizada la medici‐
na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin
precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico
teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐
quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐
tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de
diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica
En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐
llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico
para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐
giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de
mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐
tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las
teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐
ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐
tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐
jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐
vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐
cio para los pacientes
iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐
dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos
neoplaacutesicos
En enfermedades hematoloacutegicas co‐
mo leucemias o linfomas el anaacutelisis
geneacutetico constituye una herramienta
fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐
co ya que son patologiacuteas que presen‐
tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos
sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo
que permite estratificar a los pacien‐
tes en grupos de riesgo y adaptar el
tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes
existen terapias determinadas que se
dirigen contra una diana geneacutetica
concreta por lo que un anaacutelisis previo
de los pacientes permitiriacutea discernir
cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐
se de ellas De esta forma esos indivi‐
duos no se veriacutean obligados a recibir
tratamientos convencionales de qui‐
mioterapia o radioterapia
Por otra parte existen algunos tumo‐
res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐
ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica
ya que la existencia de determinados marcadores
predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐
to concreto De este modo se personaliza el trata‐
miento antitumoral aumentando las posibilidades de
eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores
geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐
des innecesarios en los pacientes negativos para di‐
chos marcadores Este es un objetivo fundamental
de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado
al paciente que va a responder favorablemente a ese
ldquoExisten algunos
tumores soacutelidos
(como los de pulmoacuten
o colon) que no
deben tratarse sin la
correspondiente
prueba geneacutetica ya
que la existencia de
determinados
marcadores predice
en ese paciente la
respuesta a un
tratamiento
concretordquo
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las
de su tumor
El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los
procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐
mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o
el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce
en que toda una familia puede presentar riesgo de
desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐
neacutetico permite identificar a los individuos positivos y
a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del
nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se
puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐
do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas
profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐
metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐
do coste
Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas
especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute
ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐
co geneacutetico iquestY para su tratamiento
El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐
toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la
deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en
el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos
uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐
mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas
de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐
nes
En leucemias y linfomas el resultado de un informe
geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico
pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la
presencia del reordenamiento BCRABL se asocia
con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores
soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐
leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la
mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐
ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib
Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten
entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐
cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para
la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐
gias
La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐
dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo
de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐
zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que
compartir experiencias y sumar conocimientos es la
Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de
la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra
ldquoApoyo y participo en todas aquellas
actividades que acercan la ciencia a
traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacutea
Me gustan especialmente las que se
dirigen a los nintildeos pues creo que es
bueno inculcar el conocimiento
cientiacutefico desde la infanciardquo
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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Geneacutetica Meacutedica News
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero
considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐
ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por
proyectos de investigacioacuten coordinados
Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐
diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐
gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten
en el trabajo diario de quienes la usan
La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐
te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla
Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos
de Grado pero pronto fue solicitado por personal de
investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras
universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐
do validado con SPSS
Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐
nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que
el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐
cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico
La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas
maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es
una forma maacutes y predispone a las personas a prestar
atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐
tante difiacutecil de entender
Apoyo y participo en todas aquellas actividades que
acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica
pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐
cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo
que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐
de la infancia
Los productos de merchandising que crean para
congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐
pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron
por este estilo de dibujo
Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta
mantener el contacto con los colegas El personaje
de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de
aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐
mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐
medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐
traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las
navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego
nacioacute el compromiso de crear 23pares
(www23parescom) y participar en proyectos solida‐
rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo
una experiencia apasionante
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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38 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
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Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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Geneacutetica Meacutedica News
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
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Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten
quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐
tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre
Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐
diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐
cal resection for newly diagnosed malignant glioma J
Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)
Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la
efectividad de una inmnoterapia
Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐
Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi
101056NEJMoa1500596
La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de
caacutencer proporciona oportunidades para identificar
mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para
ellos sino para sus familiares
Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐
tionable germline mutations in 1000 advanced cancer
patients on a prospective somatic genomic profiling
program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)
La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐
palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐
dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos
por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica
Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐
mes american society of clinical oncology clinical prac‐
tice guideline endorsement of the familial risk‐
colorectal cancer European society for medical oncolo‐
gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015
May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665
Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26
podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐
tibilidad a la tuberculosis en los ancianos
Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐
bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis
suscepti‐bility Immunology 2015
Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371
El cerebro estaacute directamente conectado al sistema
inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no
existiacutean
Louveau A et al Structural and functional features of
central nervous system lymphatic vessels Nature
2015 Jun 1 doi 101038nature14432
Cuando los propios investigadores se convierten
en sujetos de estudio
Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐
re 2015 May 28521(7553)551‐3
La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐
res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐
res candidatos para predecir la respuesta a trata‐
mientos
Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐
tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response
JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001
jamaoncol20151313
Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un
mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐
pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se
convierten en susceptibles a nuevos tratamientos
moleculares
Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic
TBC1D16 transcript enhances melanoma progression
by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038
nm3863
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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Geneacutetica Meacutedica News
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
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Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de
caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico
encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el
organismo
Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐
ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii
S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016
jmolcel201503031
Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la
Genoacutemica
Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment
of cancer using genomics BMJ 2015 May
28350h1832 doi 101136bmjh1832
La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐
tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐
cencia
Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II
complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May
270
El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de
copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300
pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐
la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de
las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐
dad nerviosa
Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐
cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in
Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi
101016jneuron201504022
Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐
ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐
nuya sus defensas
Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis
Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐
Dependent Intracellular Immune Responses through
ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128
(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003
Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la
expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario
para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐
ca
Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐
pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20
piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016
jajhg201504016
Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐
puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐
ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo
a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes
y predicen la respuesta a amenazas en regiones del
cerebro determinadas
Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate
Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related
Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron
2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016
jneuron201505034
Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐
mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐
cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐
bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐
vante sobre su salud
Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐
natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐
30 doi 101038522029a
Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐
cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes
expectativas en el campo de la biomedicina sino
tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten
de las especies modificadas
Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun
4522(7554)20‐4 doi101038522020a
Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐
bajan en colaboraciones internacionales para ace‐
lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
nica
Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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bull Los teacuterminos de la poliacute ca editorial de Geneacute ca Meacutedica en
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Se en ende que en el caso de las resentildeas de inves gacioacuten al tratarse de resuacutemenes de ar culos ya publicados en otras revistas la informacioacuten no sea original
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Dentro del texto principal las referencias bibliograacuteficas se presentaraacuten de modo abreviado siguiendo el sistema Harvard o autor-antildeo entre pareacutentesis Ejemplo (Garciacutea 1978)
Referencias
La informacioacuten completa (autor tulo antildeo editorial o publi-cacioacuten nuacutemero) de las referencias bibliograacuteficas se mostraraacute despueacutes del texto principal bajo el epiacutegrafe de ldquoReferenciasrdquo En este apartado deben encontrarse todas las referencias bibliograacuteficas incluidas en el texto del mismo modo que todas las referencias de la lista deben de mencionarse en el texto Las referencias estaraacuten ordenadas alfabeacute camente por autores
El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
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Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas
para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐
dades
Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping
for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐
tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi
101016jajhg201504013
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lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐
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Manolio TA et al Global implementation of genomic
medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June
3 Doi 101126scitranslmedaab0194
Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐
torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten
de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐
lar
Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory
Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐
sion of the Association for Molecular Pathology J Mol
Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi
101016jjmoldx201503001
La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐
servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas
con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico
catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en
cancerosas y las capacita para formar tumores
indica un estudio en el American Journal of Patho‐
logy
Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with
Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016
jajpath201503014
Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐
rren durante el desarrollo embrionario y no en la
liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de
la Universidad Radboud en Holanda
Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations
Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic
Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐
9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008
Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6
que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐
te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la
condicioacuten causada por las mutaciones
Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for
the identification of ito‐based arrhythmia mechanism
and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii
e001762 doi 101161JAHA114001762
Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐
driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que
obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐
cer y hongos para favorecer la lucha del organismo
contra la enfermedad
Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐
committed DC progenitors reveals early lineage pri‐
ming at the common DC progenitor stage in the bone
marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038
ni3200
El Google Maps para el Genoma Investigadores de
la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan
una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el
anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma
que permite estudiar la variabilidad del genoma
gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐
dores analizoacute la carga mutacional en melanoma
muacuteltiple
Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐
pread structural variation in multiple myeloma Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577
TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas
ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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Se aceptaraacuten resentildeas de ar culos ya publicados o en edicioacuten avanzada online cuyos autores esteacuten incluidos en la publica-cioacuten mencionada en la referencia bibliograacutefica o que formen parte de oficinas de prensa o comunicacioacuten de los centros de inves gacioacuten que par cipan en la publicacioacuten
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men tablas pies de figuras y anexos
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bajo el epiacutegrafe ldquoReferenciasrdquo en el formato requerido (ver apartado de referencias bibliograacuteficas)
bull Graacuteficas o imaacutegenes y el texto adjunto al final del documen-
to
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Para garan zar la revisioacuten ciega el tulo la informacioacuten de los autores y palabras clave iraacuten en la primera paacutegina que seraacute eliminada en el proceso de revisioacuten Ademaacutes el resto del ar culo no incluiraacute ninguna informacioacuten mediante la cual se pudiera iden ficar a los autores
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bull Que el ar culo es un trabajo original y no ha sido previa-
mente publicado ni enviado a otra publicacioacuten simultaacutenea-mente
bull Que todos los autores han contribuido intelectualmente en
el trabajo enviado
bull Que todos los autores han leiacutedo y aprobado la versioacuten final
bull Los teacuterminos de la poliacute ca editorial de Geneacute ca Meacutedica en
lo que se refiere a derechos de autor y editor
Se en ende que en el caso de las resentildeas de inves gacioacuten al tratarse de resuacutemenes de ar culos ya publicados en otras revistas la informacioacuten no sea original
Ademaacutes los autores haraacuten una declaracioacuten de ausencia de conflictos de intereses
Normas bibliograacuteficas
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Dentro del texto principal las referencias bibliograacuteficas se presentaraacuten de modo abreviado siguiendo el sistema Harvard o autor-antildeo entre pareacutentesis Ejemplo (Garciacutea 1978)
Referencias
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
miento en casos donde TP53 funciona correcta‐
mente
Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent
dual role in regulating breast cancer cell growth
PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112
Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐
parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas
Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐
nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐
ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040
Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores
de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados
frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo
mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica
en la enfermedad
Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐
quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8
doi 101038ng3335
Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de
Fanconi
Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2
Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia
Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi
101016jajhg201504022
El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐
cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en
pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la
vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos
pacientes
Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing
of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation
Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐
doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐
sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol
Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016
jjmoldx201502006
Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐
marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer
de colon
Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker
of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐
rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17
Investigadores de la Universidad Cornell crean por
primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de
producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐
torio
Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐
noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐
materials 2015 June 3 Doi 101016
jbiomaterials201506002
FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐
me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐
nal
Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐
trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐
tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii
S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016
jcelrep201505013
La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐
lerador de los procesos celulares que llevan a la
leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐
dad John Hopkins
Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3
signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015
Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731
Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten
en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas
de ciertos tumores
Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐
mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐
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Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
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Actualidad y opinioacuten
bull Ar culos de opinioacutenComentariosCartas al director
bull Resentildeas de inves gaciones de los autores
Trabajos de inves gacioacuten
bull Casos cliacutenicos bull Revisiones
Las normas de publicacioacuten en Geneacute ca Meacutedica siguen las recomendaciones del Interna onal Commi eee of Medical Journal Editors (ICMJE) depositadas en h pwwwicmjeorgrecommenda onsbrowse
Enviacuteo de trabajos
Los manuscritos des nados a su publicacioacuten se remi raacuten por correo electroacutenico a redaccioacutenmedigenecom
Aceptacioacuten revisioacuten y publicacioacuten de los trabajos
Seccioacuten de actualidad y opinioacuten
Los ar culos de la seccioacuten de actualidad y opinioacuten no se someten a revisioacuten externa aunque siacute se evaluaraacute por el personal de redaccioacuten y direccioacuten su adecuacioacuten al es lo y contenido de la revista asiacute como el rigor e intereacutes para el lector Los ar culos seraacuten revisados por la redaccioacuten y su aceptacioacuten comunicada a los autores En caso de duda la aceptacioacuten seraacute evaluada por el comiteacute editorial
Las normas especiacuteficas para las resentildeas de inves gacioacuten son las siguientes
Para enviar resentildeas de inves gacioacuten relacionadas con la Geneacute ca Meacutedica y Medicina Genoacutemica a Geneacute ca Meacutedica News los autores deberaacuten enviar un correo electroacutenico con el ar culo en formato Word a la siguiente direccioacuten redac-cionmedigenees
Se aceptaraacuten resentildeas de ar culos ya publicados o en edicioacuten avanzada online cuyos autores esteacuten incluidos en la publica-cioacuten mencionada en la referencia bibliograacutefica o que formen parte de oficinas de prensa o comunicacioacuten de los centros de inves gacioacuten que par cipan en la publicacioacuten
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Trabajos de inves gacioacuten
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Normas de edicioacuten para los casos cliacutenicos (ar culos de correla-cioacuten geno pofeno po o de caracterizacioacuten geneacute ca de pacientes)
bull Formato Word
bull Liacutemite de 20000 caracteres incluyendo bibliogra a resu-
men tablas pies de figuras y anexos
bull Estructura bull Tiacutetulo bull Informacioacuten de los autores (incluyendo nombre
afiliacioacuten y contacto)
bull Palabras clave bull Resumen (hasta 300 palabras)
bull Cuerpo del ar culo estructurado de manera loacutegica
incluyendo referencias y fuentes
bull Las citas bibliograacuteficas se incluiraacuten dentro del texto siguien-do el sistema Harvard Ejemplo (Garciacutea 2014)
bull Agradecimientos (opcional)
bull Patrocinios o becas cuando sea necesario bull Referencias bibliograacuteficas tras el texto principal del ar culo
bajo el epiacutegrafe ldquoReferenciasrdquo en el formato requerido (ver apartado de referencias bibliograacuteficas)
bull Graacuteficas o imaacutegenes y el texto adjunto al final del documen-
to
Normas de edicioacuten para las revisiones (ar culos en los que se revisa el estado actual de temas relacionados con la geneacute ca meacutedica)
Formato Word
bull Liacutemite de 40000 caracteres incluyendo bibliogra a resu-
men tablas pies de figuras y anexos
bull Estructura bull Tiacutetulo bull Informacioacuten de los autores (incluyendo nombre
afiliacioacuten y contacto)
bull Palabras clave bull Resumen (hasta 400 palabras)
bull Cuerpo del ar culo estructurado de manera loacutegica
incluyendo referencias y fuentes
bull Las citas bibliograacuteficas se incluiraacuten dentro del texto siguien-do el sistema Harvard Ejemplo (Garciacutea 2014)
bull Agradecimientos (opcional)
bull Patrocinios o becas cuando sea necesario bull Referencias bibliograacuteficas tras el texto principal del ar culo
bajo el epiacutegrafe ldquoReferenciasrdquo en el formato requerido (ver apartado de referencias bibliograacuteficas)
bull Graacuteficas o imaacutegenes y el texto adjunto al final del documen-
to
En el caso de incluir imaacutegenes eacutestas se presentaraacuten aparte de forma numerada y con su correspondiente tulo y leyenda Los formatos aceptados seraacuten jpg o ff Asiacute mismo el enviacuteo de imaacutegenes o ilustraciones conlleva el compromiso por parte de los autores de poseer los derechos de reproduccioacuten de las mismas o en caso alterna vo de que el material enviado es libre de derechos
Para garan zar la revisioacuten ciega el tulo la informacioacuten de los autores y palabras clave iraacuten en la primera paacutegina que seraacute eliminada en el proceso de revisioacuten Ademaacutes el resto del ar culo no incluiraacute ninguna informacioacuten mediante la cual se pudiera iden ficar a los autores
Responsabilidades de los autores
Al enviar un trabajo a esta revista los autores aceptan
bull Que el ar culo es un trabajo original y no ha sido previa-
mente publicado ni enviado a otra publicacioacuten simultaacutenea-mente
bull Que todos los autores han contribuido intelectualmente en
el trabajo enviado
bull Que todos los autores han leiacutedo y aprobado la versioacuten final
bull Los teacuterminos de la poliacute ca editorial de Geneacute ca Meacutedica en
lo que se refiere a derechos de autor y editor
Se en ende que en el caso de las resentildeas de inves gacioacuten al tratarse de resuacutemenes de ar culos ya publicados en otras revistas la informacioacuten no sea original
Ademaacutes los autores haraacuten una declaracioacuten de ausencia de conflictos de intereses
Normas bibliograacuteficas
Referencias bibliograacuteficas en el texto
Dentro del texto principal las referencias bibliograacuteficas se presentaraacuten de modo abreviado siguiendo el sistema Harvard o autor-antildeo entre pareacutentesis Ejemplo (Garciacutea 1978)
Referencias
La informacioacuten completa (autor tulo antildeo editorial o publi-cacioacuten nuacutemero) de las referencias bibliograacuteficas se mostraraacute despueacutes del texto principal bajo el epiacutegrafe de ldquoReferenciasrdquo En este apartado deben encontrarse todas las referencias bibliograacuteficas incluidas en el texto del mismo modo que todas las referencias de la lista deben de mencionarse en el texto Las referencias estaraacuten ordenadas alfabeacute camente por autores
El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi
1011582159‐8290CD‐14‐0849
Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐
da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten
principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐
ciones humanas
Aung T et al A common variant mapping to CAC‐
NA1A is associated with susceptibility to exfoliation
syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi
101038ng3226
Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐
cadores geneacuteticos
Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on
1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors
N Engl J Med 2015 Jun 10
Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado
Cancer Genome Atlas Research Network Com‐
prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse
Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10
Un estudio de la Universidad de Stanford revela las
bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el
funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐
les alejadas
Richiardi J et al Correlated gene expression supports
synchronous activity in brain networks Science 2015
June 12 Doi 101126science1255905
Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐
ple afectan a una ruta molecular que interviene en
las respuestas del sistema inmune a las amenazas
ambientales
Housley WJ et al Genetic variants associated with
autoimmunity drive NFκB signaling and responses to
inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10
Doi 101126scitranslmedaaa9223
Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐
nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados
Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐
liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a
Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505004
Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1
en la diabetes mellitus familiar
Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐
PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201505011
Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐
co agudo recurrente con inicio en la infancia
Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause
Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201505009
Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐
mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor
Huang B et al Active targeting of chemotherapy to
disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T
cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126
scitranslmedaaa5447
2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
38 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015
revistageneticamedicacom
La revista Geneacute ca Meacutedica acepta ar culos enviados para su publicacioacuten en las secciones de
Actualidad y opinioacuten
bull Ar culos de opinioacutenComentariosCartas al director
bull Resentildeas de inves gaciones de los autores
Trabajos de inves gacioacuten
bull Casos cliacutenicos bull Revisiones
Las normas de publicacioacuten en Geneacute ca Meacutedica siguen las recomendaciones del Interna onal Commi eee of Medical Journal Editors (ICMJE) depositadas en h pwwwicmjeorgrecommenda onsbrowse
Enviacuteo de trabajos
Los manuscritos des nados a su publicacioacuten se remi raacuten por correo electroacutenico a redaccioacutenmedigenecom
Aceptacioacuten revisioacuten y publicacioacuten de los trabajos
Seccioacuten de actualidad y opinioacuten
Los ar culos de la seccioacuten de actualidad y opinioacuten no se someten a revisioacuten externa aunque siacute se evaluaraacute por el personal de redaccioacuten y direccioacuten su adecuacioacuten al es lo y contenido de la revista asiacute como el rigor e intereacutes para el lector Los ar culos seraacuten revisados por la redaccioacuten y su aceptacioacuten comunicada a los autores En caso de duda la aceptacioacuten seraacute evaluada por el comiteacute editorial
Las normas especiacuteficas para las resentildeas de inves gacioacuten son las siguientes
Para enviar resentildeas de inves gacioacuten relacionadas con la Geneacute ca Meacutedica y Medicina Genoacutemica a Geneacute ca Meacutedica News los autores deberaacuten enviar un correo electroacutenico con el ar culo en formato Word a la siguiente direccioacuten redac-cionmedigenees
Se aceptaraacuten resentildeas de ar culos ya publicados o en edicioacuten avanzada online cuyos autores esteacuten incluidos en la publica-cioacuten mencionada en la referencia bibliograacutefica o que formen parte de oficinas de prensa o comunicacioacuten de los centros de inves gacioacuten que par cipan en la publicacioacuten
El enviacuteo de ar culos implica la aceptacioacuten de su publicacioacuten bajo la misma licencia que la Newsle er esto es Licencia Crea ve Commons Reconocimiento 40 Internacional
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En el caso de desear incluir una imagen el formato aceptado seraacute jpg y los autores deberaacuten indicar que los derechos de la imagen les pertenecen y autorizar la u lizacioacuten de la imagen por parte de Geneacute ca Meacutedica News
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bull Estructura bull Tiacutetulo bull Autores y afiliaciones bull Cuerpo del ar culo incluyendo referencia y fuente
bull Referencias bibliograacuteficas si fuera necesario (ver el formato
en la seccioacuten correspondiente)
bull Fuente en caso necesario bull Palabras clave
Trabajos de inves gacioacuten
La aceptacioacuten o no de los ar culos de inves gacioacuten seraacute evaluada inicialmente por el equipo editorial y en caso de cumplir los requisitos de publicacioacuten se iniciaraacute el proceso de revisioacuten con el enviacuteo de los originales a dos revisores cualifica-dos de forma ciega En caso necesario se estableceraacute contacto con los autores para comunicar los comentarios de los reviso-res y para correcciones o revisiones Los evaluadores podraacuten aprobar el ar culo solicitar modificaciones que requieran de nueva revisioacuten o rechazar el ar culo En el caso de que uno de los revisores apruebe el ar culo y otro lo rechace se solicitaraacute la revisioacuten de un tercero
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Referencias
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‐ Ar culos
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Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
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Los ar culos de la seccioacuten de actualidad y opinioacuten no se someten a revisioacuten externa aunque siacute se evaluaraacute por el personal de redaccioacuten y direccioacuten su adecuacioacuten al es lo y contenido de la revista asiacute como el rigor e intereacutes para el lector Los ar culos seraacuten revisados por la redaccioacuten y su aceptacioacuten comunicada a los autores En caso de duda la aceptacioacuten seraacute evaluada por el comiteacute editorial
Las normas especiacuteficas para las resentildeas de inves gacioacuten son las siguientes
Para enviar resentildeas de inves gacioacuten relacionadas con la Geneacute ca Meacutedica y Medicina Genoacutemica a Geneacute ca Meacutedica News los autores deberaacuten enviar un correo electroacutenico con el ar culo en formato Word a la siguiente direccioacuten redac-cionmedigenees
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bull Estructura bull Tiacutetulo bull Autores y afiliaciones bull Cuerpo del ar culo incluyendo referencia y fuente
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referencias bibliograacuteficas)
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en la seccioacuten correspondiente)
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La aceptacioacuten o no de los ar culos de inves gacioacuten seraacute evaluada inicialmente por el equipo editorial y en caso de cumplir los requisitos de publicacioacuten se iniciaraacute el proceso de revisioacuten con el enviacuteo de los originales a dos revisores cualifica-dos de forma ciega En caso necesario se estableceraacute contacto con los autores para comunicar los comentarios de los reviso-res y para correcciones o revisiones Los evaluadores podraacuten aprobar el ar culo solicitar modificaciones que requieran de nueva revisioacuten o rechazar el ar culo En el caso de que uno de los revisores apruebe el ar culo y otro lo rechace se solicitaraacute la revisioacuten de un tercero
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men tablas pies de figuras y anexos
bull Estructura bull Tiacutetulo bull Informacioacuten de los autores (incluyendo nombre
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bull Palabras clave bull Resumen (hasta 300 palabras)
bull Cuerpo del ar culo estructurado de manera loacutegica
incluyendo referencias y fuentes
bull Las citas bibliograacuteficas se incluiraacuten dentro del texto siguien-do el sistema Harvard Ejemplo (Garciacutea 2014)
bull Agradecimientos (opcional)
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bajo el epiacutegrafe ldquoReferenciasrdquo en el formato requerido (ver apartado de referencias bibliograacuteficas)
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to
Normas de edicioacuten para las revisiones (ar culos en los que se revisa el estado actual de temas relacionados con la geneacute ca meacutedica)
Formato Word
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bull Estructura bull Tiacutetulo bull Informacioacuten de los autores (incluyendo nombre
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Para garan zar la revisioacuten ciega el tulo la informacioacuten de los autores y palabras clave iraacuten en la primera paacutegina que seraacute eliminada en el proceso de revisioacuten Ademaacutes el resto del ar culo no incluiraacute ninguna informacioacuten mediante la cual se pudiera iden ficar a los autores
Responsabilidades de los autores
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el trabajo enviado
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lo que se refiere a derechos de autor y editor
Se en ende que en el caso de las resentildeas de inves gacioacuten al tratarse de resuacutemenes de ar culos ya publicados en otras revistas la informacioacuten no sea original
Ademaacutes los autores haraacuten una declaracioacuten de ausencia de conflictos de intereses
Normas bibliograacuteficas
Referencias bibliograacuteficas en el texto
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Referencias
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
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Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
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