Va metablica que resulta en la generacin de la glucosa a partir
de no-carbohidrato El otro medio de mantenimiento de la sangre de
glucosa en los nivel es a travs de la degradacin de glucgeno (
glucogenolosis) Es un proceso ubicuo, presente en plantas,
animales, hongos, bacterias y otros MOOs. En vertebrados en el
hgado y rin Se asocia a menudo con LA CETOSIS y es tambin un
objetivo de la terapia para la diabetes tipo II, como la
metforfina, que inhibe la formacin de la glucosa y estimula la
captacin de glucosa por las clulas Glucosa Lactato Aas
Glicerol
Diapositiva 3
Gluconeognesis Opera en sentido contrario a la gluclisis (NO
INVERSIN) Ayuno prolongado o inanicin. Respuesta lenta (8 hrs)
Esencial para mantener la homeostasis de glucosa sangunea Requiere
fuente de energa (cidos grasos) Formacin de glucosa a partir de
precursores como el lactato, piruvato, glicerol y -cetocidos.
Comparte los metabolitos glucolticos Comparte las enzimas de las
reacciones reversibles de la gluclisis (mitocondriales y
citoslicas) 90% hgado y 10% riones (noche) o ~ 40% (ayuno
pro.)
Diapositiva 4
rganos con alta demanda de glucosa
Diapositiva 5
La gluconeognesis es la ruta anablica por la que tiene lugar la
sntesis de nueva glucosa a partir de precursores no glucosdicos. Se
lleva a cabo principalmente en el hgado, y en menor medida en la
corteza renal Desde el punto de vista enzimtico, producir
glucosiliosas desde lacticosinidas cuesta ms de lo que produjo su
degradacin fosfrica
Diapositiva 6
Sustratos para la gluconeognesis
Diapositiva 7
A. Glicerol Grasas: hidrlisis de triacilgliceroles (tejido
adiposo hgado). Ciclo de Triosas fosfato. Glicerol Glucosa (2 ATP).
Ciclo de Triosas fosfato. Glicerol Glicerol 3-fosfato
Dihidroxiacetona fosfato cidos grasos: son convertidos en productos
de 2 o 3 C por la - oxidacin. cidos grasos de cadena impar y
ramificada, que forman propinil-CoA (minoritarios). Propionato:
nico utilizable en mamferos para convertirlo en oxalacetato.
Acetato: utilizable en plantas, bacterias y algunos otros
microorganismos para ser convertido en carbohidratos por medio del
ciclo del glioxilato. Glicerol cinasa Glicerol fosfato
deshidrogenasa Propinil-CoA Metilmalonil- CoA
Succinil-CoAMalatoOxaloacetato PEP y Glucosa Sale mitocondria
Rasemasa y mutasa PEP carboxicinasa
Diapositiva 8
La glucosa no puede sintetizarse desde cidos grasos Cadenas
pares de cidos grasos, no sirven como sustratos para la
gluconeognesis neta Metabolizacin de Acetil-CoA en el ciclo del ATC
Produccin de energa Prdida de 2C con CO 2 cidos grasos Acetil- CoA
Citrato Prdida de 2CO 2 Oxidacin Condensacin Oxaloacetato
Isocitrato y a-cetoglutarato deshidrogenasa
Diapositiva 9
o Liberacin de lactato de cls. Anaerobias Sangre Hgado y rin B.
Lactato Ciclo de Cori LactatoPiruvatoGlucosa NADH Citosol hgado y
rin Msculo y eritrocitos Malato Circulacin
Diapositiva 10
Lactato como precursor gluconeognico : Durante ejercicio fsico
vigoroso, cuando se contrae el msculo esqueltico: Glucolisis Ciclo
del acido ctrico Formacin de NADH por la glucolisis Regeneracin a
NAD+ por el metabolismo aerbico ( Ciclo de cido ctrico + cadena de
transporte ) NADH es regenerado a NAD+ por LACTATO DESHIDROGENASA
*Lactato como tal queda como punto muerto en el metabolismo: debe
convertirse de nuevo en piruvato para poder ser metabolizado: es
reconvertido a piruvato en el hgado
Diapositiva 11
Aminocidos: Fuente ms importante de glucosa durante ayuno (Exc.
Leucina y lisina) Alanina y glutamina: principales, reorganizacin
de aas musculares. Se obtiene piruvato por desaminacin. el ciclo de
la urea Los grupos amino se convierten en urea durante el ciclo de
la urea (hepatocitos). Se elimina en la orina. C. Aminocidos
Alanina Alanina aminotransferasaAlanina aminotransferasa Piruvato
Aspartato Aspartato aminotransferasaAspartato aminotransferasa
Oxalacetato Glutamato Glutamato deshidrogenasaGlutamato
deshidrogenasa - cetoglutarato Sustratos gluconeognicos
Intermediarios del ciclo ATC Malato
Diapositiva 12
-cetocidos: Acetil-CoA, acetoacetato y aas como lisina y
leucina no pueden producir una sntesis neta de glucosa. piruvato
deshidrogenasa Naturaleza irreversible de la piruvato
deshidrogenasa Dan lugar a cuerpos cetnicos Piruvato Piruvato
deshidrogenasaPiruvato deshidrogenasa Acetil- CoA
Diapositiva 13
Nombres en azul indican los sustratos de la va, flechas en rojo
las reacciones nicas de esta va, flechas cortadas indican
reacciones de la glucolisis, que van en contra de esta va, flechas
en negrita indican la direccin de la gluconeognesis.glucolisis
Diapositiva 14
GLUCONEOGENESIS: sntesis de glucosa a partir de piruvato.
Cualquier metabolito que pueda ser convertido a piruvato u
oxalacetato puede ser un precursor de glucosa. Los precursores
gluconeognicos se convierten a piruvato, o bien entran en la ruta
por conversin a oxalacetato o dihidroxiacetona fosfato
Diapositiva 15
Balance global de la gluconeognesis: La estequiometria de la
gluconeogenesis es : 2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6
Mientras que la reaccin inversa de la glucolisis seria : 2 Piruvato
+ 2 ATP + 2 NADH + 2 Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi +2 NAD + 2H
Glucosa + 2 ADP + 2 Pi +2 NAD + 2H El coste extra de la
gluconeognesis es de 4 molculas de alto potencial de transferencia
de grupos fosforilo(2 ATP y 2 GTP): Se usa la energa del ATP y GTP
para convertir una reaccin energticamente desfavorable como es la
reaccin inversa de la glicolisis(G= 20 Kcal/mol) en una reaccin
energticamente favorable (G= -9 Kcal/mol).
Diapositiva 16
Gluconeognesis La gluconeognesis tiene enzimas exclusivas para
la transformacin de tres metabolitos: Piruvato en fosfoenolpiruvato
Fructosa-1,6-bisfosfato en fructosa-6-fosfato Glucosa-6-fosfato en
glucosa
Diapositiva 17
REACCIONES NICAS PARA LA GLUCONEOGNESIS 7 reacciones
glucolticas reversibles 3 reacciones irreversibles deben sortearse
en 4 Rxns alternativas A. Carboxilacin del piruvato Conversin
irreversible Biotina Piruvato carboxilasa necesita Biotina (amino)
+ ATP (hidrlisis) biotina- CO 2 (mito) Piruvato carboxilasa:
activada por Acetil-CoA Niveles elevados Acetil-CoA Sx. OOA
Acetil-CoA : piruvato carboxilasa inactiva Piruvato Acetil-CoA
(Ciclo del ATC) PEP Piruvato cinasa Piruvato PEPOAA PEP-
carboxilasa Piruvato Piruvato carboxilasa Piruvato
deshidrogenasaPiruvato deshidrogenasa Mitocondrias
GLUCONEOGNESISGLUCONEOGNESIS GLUCLISISGLUCLISIS
Diapositiva 18
REACCIONES NICAS PARA LA GLUCONEOGNESIS B. Transporte del
oxalacetato al citosol OOA PEP- carboxilasa PEP Mitocondrias
Citosol OOA Mitocondria citosol Malato Malato deshidrogenasa
mitocondrial NADH1,3-BFG Gliceraldehdo 3-fosfato OOA Malato
deshidrogenasa citoslica GLUCLISIS Y GLUCONEOGNESIS
Diapositiva 19
REACCIONES NICAS PARA LA GLUCONEOGNESIS C. Descarboxilacin del
oxalacetato citoslico OOA PEP- carboxicina (PEPCK) PEP Fructosa
1,6- bisfosfato Citosol GTP (hidrlisis ) RUTAS GLUCOLTICAS INVERSAS
Ruta energtica favorable por piruvato carboxilasa y PEPCK
Diapositiva 20
REACCIONES NICAS PARA LA GLUCONEOGNESIS D. Desfosforilacin de
la fructosa 1,6-bisfosfato Fructosa 1,6- bisfosfato Fructosa 1,6-
bisfosfatasa Fructosa 6- fosfato PFK-1 SITIO REGULADOR IMPORTANTE
GLUCONEOGNESIS Regulacin por nivel de energa AMP (poca energa):
inhiben la fructosa 1,6-bifosfatasa ATP: estimulan la
gluconeognesis Regulacin por fructosa 2,6-bisfosfato Influida por
glucagn e inhibe la fructosa 1,6-bisfosfatasa (hgado/ rin)
Diapositiva 21
REACCIONES NICAS PARA LA GLUCONEOGNESIS E. Desfosforilacin de
la glucosa 6-fosfato Glucosa 6- fosfato Glucosa 6- fosfatasa
D-glucosa Hexocinasa Trasportadores especficos son responsables de
liberar de nuevo al citosol la glucosa libre y el fosfato y, para
la glucosa a la sangre. Hgado y rin Glucosa 6-fosfato translocasa
Transporte glucosa 6-fosfato (RE) Glucosa 6- fosfatasa Elimina
fosfato y produce glucosa libre
Diapositiva 22
RESUMEN GLUCONEOGNESIS 11 Rxns, 7 glucolticas Rxns
irreversibles gluclisis: hexocinasa, PFK-1 y piruvato cinasa
Glucosa 6-fosfatasa, fructosa 1,6- bisfosfatasa y piruvato
carboxilasa/ PEP carboxicinasa Formacin irreversible de PEP,
fructosa 6-fosfato y glucosa Sorteo
Diapositiva 23
Regulacin de la Gluconeogenesis / Glucolisis Glucolisis y
gluconeognesis estn coordinadas: una de las vas esta relativamente
inactiva y la otra funciona a velocidad elevada. Razn: ambas rutas
son relativamente exergnicas y podran estar funcionando al mismo
tiempo, con un resultado final de consumo de 2 ATP y 2 GTP por cada
ciclo de reaccin. Sistema de control: las CANTIDADES Y ACTIVIDADES
de los enzimas caractersticos de cada ruta estn controlados de tal
manera que no pueden ser ambas rutas activas simultneamente: -
Velocidad de la glucolisis: controlada por concentracin de glucosa
- Velocidad de la gluconeogenesis: controlada por concentracin de
lactato y otros precursores
Diapositiva 24
Regulacin de la gluconeognesis
Diapositiva 25
A. GLUCAGN Hormona de las clulas -islotes del pncreas Estimula
la gluconeognesis Cambios en los efectos alostricos fructosa
2,6-bisfosfato por el glucagn Activacin fructosa 1,6- bisfosfatasa
Inhibicin FPK-1 Favorece la gluconeognesis Modificacin covalente de
la actividad enzimtica Glucagn+ Protena G AMPc y proteincinasa
dependiente de AMPc Piruvato cinasa (fosforilada) PEP a Piruvato
(Sx glucosa) Induccin de la sntesis enzimtica Aumento del gen PEP
carboxicinasa Aumento disponibilidad de sustrato durante el
ayuno
Diapositiva 26
B. DISPONIBILIDAD DE SUSTRATO Principalmente aas glucgenos
Insulina Insulina: favorece la movilizacin de aas desde protenas
musculares y proporcionan los esqueletos carbonados para la
gluconeognesis. ATP y NADH ATP y NADH: proporcionados por
catabolismo de cidos grasos.
Diapositiva 27
C. ACTIVACIN ALOSTRICA POR EL Acetil-CoA Activacin de piruvato
carboxilasa por Acetil-CoA (ayuno) Liplisis aumentada Aumento de
cidos grasos (hgado) Acetil-CoA ( -oxidacin) Activacin de piruvato
carboxilasa
Diapositiva 28
D. INHIBICIN ALOSTRICA POR AMP Inhibicin de la fructosa
1,6-bisfosfatasa por AMP Activa FPK-1 Regulacin recproca de
gluclisis y gluconeognesis