Hepatitis crónica C Triple terapia en pacientes naives
Dra. Diana Levi
Respuesta Virológica Sostenida en Pacientes Naive con Hepatitis Crónica
C con IFN -RBV
6
35
54
14
43
56
0
10
20
30
40
50
60
24 semanas48 semanas
IFNCarithers R.
1997
IFN + RBVPoynard T.
1998
Peg-IFN + RBVMann M, Fried M
2001
%
RVS en Genotipo 1 con Peg-IFN/RBV
Peg-IFN alfa-2b 1.5 µg/kg/sem + RBV 800 mg/ día por 48 sem[1]
Peg-IFN alfa-2a 180 µg/sem + RBV (1000 o 1200 mg/día)
por 48 sem[2]
1. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 2. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.
46%
76%
56%
Global Genotiipo1
Genotipo2/3
298 140453
42%
82%
100
80
60
40
20
0
54%
Global Genotipo1
Genotipo2/3
SV
R (
%)
348 163511
100
80
60
40
20
0n = n =
RVS en Genotipo 1 con nuevas drogas
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92;
2. Fried M, et al. N Engl 2002;347:975–82
3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65;
4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:345
5. Telaprevir EU SmPC; 6.Boceprevir EU SmPC
100
80
60
40
20
0
RV
S (
%)
2–7%
IFN1
16–28%
IFN +
RBV1
42–54%
Peg-IFN + RBV2–4
63–79%*
AAD+
Peg-IFN + RBV5,6
Estudios de fase III con Inhibidores de Proteasa
• Telaprevir
• Sin Tratamiento previo• ADVANCE[1]
• ILLUMINATE[2]
• Boceprevir
• Sin Tratamiento previo
• SPRINT-2[3]
1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.2. Sherman KE, et al. N Engl J Med. 2011;365:1014-1024. 3. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206.
Tratamiento guiado por la respuesta con TVR + Peg-IFN/RBV
Telaprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.
TVR + Peg-IFN + RBV
480 24124
eRVR: suspender en sem 24, f/u 24 semanasPegIFN + RBV
TVR + PegIFN + RBV
480 24124
PegIFN + RBV
HCV RNANo detectable
No detectable
Detectable (≤ 1000 IU/mL)
No detectable o detectable (≤ 1000 IU/mL)
No eRVR: extender pegIFN + RBV hasta sem 48; f/u 24 semanas
HCV RNA
Duración recomendada del tratamiento con TVR en pacientes no tratados previamente
• Todos los pacientes comienzan con la terapia triple con TVR + Peg-IFN/RBV durante 12 semanas
• A la semana 12, se interrumpe TVR y se continúa peg-IFN/ RBV durante un tiempo determinado por la respuesta a las semanas 4 y 12
Telaprevir [prospecto]. 2011.
Respuesta del ARN del VHC
Terapia triple:TVR + PegIFN/RBV
Terapia doble: PegIFN/RBV
Duración total del
tratamiento
Indetectable en las Semanas 4 y 12
Primeras 12 semanas 12 semanas adicionales
24 semanas
Detectable (pero ≤ 1000 UI/ml) a las semanas 4 y/o 12
Primeras 12 semanas 36 semanas adicionales
48 semanas
• Detener todo el tratamiento, si el ARN del VHC > 1000 UI/ml en la
semana 4 ó 12, o es detectable en la semana 24
Stopping rules. ADVANCE
Criterio de suspensión
Acción
Sem 4-12 HCVRNA
>1000 UI/ml
Suspender todo tratamiento
Sem 12 HCVRNA ▼ < 2 log
Suspender todo tratamiento
Sem 24-40 HCVRNA detectable
Suspender todo tratamiento
PR48T12PRT8PR
RVS en pacientes tratados con TVR + Peg-IFN/RBV según estadio
Recomendación: Los pacientes cirróticos tratados con TVR + PR se benefician con 48 semanas de tratamiento[1,2]
1. Telaprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 4. Jacobson IM, et al. NEJM. 2011;364:2405-2416.
78
62
73
5347
33
0
20
40
60
80
100
No, Minimal, or Portal Fibrosis Bridging Fibrosis or Cirrhosis
SV
R (
%)[3
,4]
134/288
n/N =
226/290
205/279
24/73
45/73
45/85
Tratamiento guiado por la respuesta con BOC + PegIFN/RBV
Boceprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.
BOC + PegIFN +RBV
480 28124
PegIFN + RBV
8 3624
Respuesta rápida extendida: suspender en sem 28; f/u 24 semanas
HCV RNA
No detectable No detectable
480 28124
PegIFN + RBVPegIFN + RBV
8 36
BOC + PegIFN +RBV
24
HCV RNA Detectable No detectable
Respondedor lento: extender triple terapia hasta sem 36; PR hasta sem 48; f/u 24 semanas
< 100 IU/mL
< 100 IU/mL
Duración recomendada del tratamiento con BOC en pacientes sin tratamiento previo
• Todos los pacientes comienzan con Peg-IFN/RBV durante 4 semanas
• En la semana 4, se añade BOC durante un tiempo determinado por la respuesta a las semanas 8 y 24
Boceprevir [prospecto]. 2011.
ARN del VHC en la sem 8
ARN del VHCen la sem 12
ARN del VHCen la semana 24
Recomendación
Indetectable < 100 UI/ml Indetectable BOC + Peg-IFN/RBV hasta la semana 28
Detectable < 100 UI/ml Indetectable Triple terapia hasta sem 36 y luego
Peg-IFN/RBV hasta semana 48
• Detener todo el tratamiento, si el ARN del VHC≥ 100 UI/ml en la sem 12 o es detectable en la semana 24
Det/Ind ≥ 100 UI/ml N/A Suspender tratamiento
Stopping rules. SPRINT-2
Criterio de suspensión
Acción
Sem 12 (sem 8 de Boceprevir)
HCVRNA ≥ 100 UI/ml
Suspender todo tratamiento
Sem 24 HCVRNA detectable
Suspender todo tratamiento
RVS en pacientes tratados con BOC + PegIFN/RBV según estadio
Recomendación: Todos los cirróticos deben recibir BOC + PR durante 48 semanas[1,2]
Subanálisis de acuerdo a fibrosis SPRINT-2[3]
PR48BOC RGTBOC/PR48
1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Poordad F, et al. NEJM. 2011;364:1195-1206. 4. Bacon BR, et al. NEJM. 2011;364:1207-1217.
F3/4
100
80
60
40
20
0
RV
S (
%)
F0/1/2
38
67
213/319
n/N=
38
9/24
52
22/42
41
14/34
211/313
67
123/328
Nuevas Definiciones de Respuesta Virológica con Triple Terapia
eRVR con Boceprevir: HCV RNA no detectable en semanas 8 y
24 de tratamiento
Lead-in RVR: HCV RNA no detectable en sem 4 en pacientes que reciben un período inicial de inducción con PegIFN/ RBV
Respuesta en sem 8: HCV RNA no detectable luego de las 4 sem de inducción con PegIFN/RBV y 4 semanas de triple terapia
eRVR con Telaprevir: HCV RNA no detectable en semanas 4 y 12 de tratamiento
Las reglas de suspensión difieren entre Boceprevir y Telaprevir
• Boceprevir– Si ARN VHC es ≥ 100 IU/mL en sem 12, las 3 drogas
se suspenden– Si ARN VHC es detectable en sem 24, las 3 drogas se
suspenden
• Telaprevir– Si ARN VHC es > 1000 IU/mL en Wk 4 or 12, las 3
drogas se suspenden– SI ARN VHC es detectable en sem 24, se suspende
pegIFN/RBV Se recomienda un test con límite inferior de cuantificación de ARN VHC ≤ 25 IU/mL, y con límite inferior de detección de aproximadamente 10-15 IU/mL.
Beneficios de la Terapia Guiada por la Respuesta
• Reduce la exposición innecesaria a los fármacos
– Acorta la terapia en pacientes con probabilidad de alcanzar la RVS sin necesidad del tratamiento de duración completa
– Finaliza la terapia anticipadamente en los pacientes con pocas probabilidades de alcanzar la RVS
Podría identificar a los pacientes que no necesitan un inhibidor de la proteasa
RVR: Una guía temprana para el éxito
• Los pacientes que logran una RVR tienen una muy alta probabilidad de alcanzar una RVS
• Esto se aplica a Peg-IFN/RBV, con o sin un inhibidor de la proteasa
Pero• Con un inhibidor de la proteasa, muchos más
pacientes alcanzan una RVR– Se define a la semana 4 de triple terapia (en
la semana 8 en los pacientes que reciben BOC)
Qué Recursos se Necesitan para el Uso de IP en la Práctica Clínica?
• Auditoria de las tasas de RVS a la terapia• Alto nivel de expertos en el uso de drogas
antivirales• Acceso a la evaluación del nivel de fibrosis• Acceso a los resultados de carga viral dentro de 5
días laborables• Acceso a método de evaluación de HCVRNA con
limite de detección menor a 15 UI/ml• Acceso a servicios de consultas teniendo en
cuenta los EAUK Consensus Guidelines 2012UK Consensus Guidelines 2012
Qué Consideraciones Pre-tratamiento Debemos Hacer?
• Evaluación de la probabilidad de respuesta Carga viral basal, IL28, subtipo 1a o 1b
• Condiciones co-mórbidas HIV, enfermedad hepática descompensada, trasplante hepático,
neutropénicos, plaquetopénicos, anémicos.
• Interacción de drogas (www.hep-druginteractions.org)
• Evaluación de una estricta adherencia al tratamiento
Riesgo elevado de desarrollar mutantes resistentes
Factores Predictivos de Respuesta a la Triple Terapia
• Del paciente
Edad
IMC
Esteatosis hepática
Resistencia a la INS
Fibrosis
Etnia
• Del virus
Genotipo (1a-1b)
IL-28b (CC-CT-TT)
Viremia basal
HCVRNA sem 4
Terapia Guiada por Respuesta a P/R en Semana 4
• ¿Debemos ofrecer a todos los pacientes sin tratamiento previo 4 semanas pegIFN/RBV y sólo dar los inhibidores de la proteasa a quienes no alcancen una RVR?
• Este enfoque no ha sido evaluado y los beneficios, riesgos y costos no están claros
Desarrollo de variantes asociadas a resistencia cuando no se obtiene RVR
• Recomendación 1: El cumplimiento estricto
de las “stopping rules”
minimiza la selección de variantes resistentes
• Recomendación 2: Pacientes con falla al
tratamiento con un IP
no deberían ser tratados con otro
Contraindicaciones y Precauciones en el Uso de IP
• Contraindicaciones para BOC y TVR – Mujeres embarazadas u hombres cuyas parejas estén
embarazadas– Coadministración de otras drogas que se metabolicen a través
del CYP3A4/5 – Coadministración de inductores potentes de CYP3A4/5 que
puedan reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de BOC o TVR, reduciendo su eficacia
• Por lo tanto evaluar medicación concomitante antes de iniciar esta terapia.
• No hay datos suficientes en pacientes con cirrosis descompensada, en receptores de trasplante hepático, en pacientes coinfectados con VHB o VIH, o en menores de 18 años
Boceprevir [package insert]. May 2011. Telaprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.
Tratar o diferir?
Tratar
Sin tratamiento previo
Respondedores con recaída
Proyecto de vida
Con motivación
Enfermedad avanzada
Diferir
Factores pronóstico (-)
Baja tolerabilidad a EA
Escasa adherencia
Otras drogas
Sin motivación
Nuevas Terapias : Objetivos Ideales
• Mayor eficacia: Más pacientes CURADOS (todos los genotipos)
• Eficacia en pacientes cirróticos y No respondedores• Duración más corta de tratamiento • Mayor facilidad de administración (oral)• Mejor tolerabilidad, mayor adherencia del paciente• Baja tasa de resistencia• Reglas claras de suspensión
32
Nuevas terapias
• Régimen más complejo
• Mayor número de pastillas y tratamiento inyectable
• Potencial resistencia viral por falta de adherencia del paciente o del médico
Gracias por su atención!
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