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UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
CARRERA DE MEDICINA
PROYECTO DE INVESTIGACIÓN FARMACOLÓGICA
TEMA:
“EVIDENCIA CLÍNICA TERAPÉUTICA DE LA
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR”
AUTORES:
ALVAREZ JOLI ARNOLD ENRIQUE
ANA PRISCILA YEPEZ SALTOS
SEMESTRE:
Séptimo “B”
DOCENTE:
DR. JHON PONCE ALENCASTRO, Mg. Sc.
PERÍODO: 2011 – 2012.
PORTOVIEJO – MANABÍ – ECUADOR.
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TEMA: HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
NOMBRES ALTERNATIVOS: Hiperlipoproteinemia tipo II; Xantomatosis
hipercolesterolémica; Mutación en el receptor de lipoproteína de baja densidad
PROBLEMA: La hipercolesterolemia familiar es un trastorno hereditario que causa altos
niveles de LDL (lipoproteína de baja densidad) los niveles de colesterol desde el
nacimiento, y los ataques cardíacos a temprana edad. El colesterol es una sustancia grasa
que se encuentra en las células del cuerpo.
El colesterol también se encuentra en algunos alimentos. El cuerpo necesita algo de
colesterol para funcionar adecuadamente y utiliza el colesterol para producir hormonas,
vitamina D, y sustancias que ayudan con la digestión de alimentos. Sin embargo, si
demasiado colesterol está presente en el torrente sanguíneo, se acumula en la pared de las
arterias y aumenta el riesgo de enfermedad cardiaca.
OBJETIVOS TERAPÉUTICOS:
El principal objetivo del tratamiento hipolipemiante es frenar el desarrollo del proceso ateromatoso y sobre todo la reducción del colesterol LDL.
Inhibición de la lipólisis en tejido adiposo y de la oxidación del LDL.
Aumento de la captación de LDL por receptores hepáticos: bloqueo de la reabsorción intestinal de ácidos biliares; inhibición de la síntesis hepática de
colesterol.
Reducción del sobrepeso y corrección de la obesidad (si está presente) mediante una
dieta hipocalórica, pobre en grasas saturadas y si es necesario con la ayuda de un dietista y apoyo psicológico.
Tiazomet’s tratamiento más conveniente para el usuario.
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MATRÍZ DE EVIDENCIA CIENTÍFICA
FÁR MACO EVIDENCIA FUENTE DE LA EVIDENCIA NIVEL
DE
EVIDE
NCIA
EFECTI V
IDAD
ESPECIFI
CIDAD
RIESGO/BEN
EFICIO
Simvastatina Simvastatina con o sin
Ezetimibe en la
Hiperco lesterolemia
Familiar. Estudio
ENHANCE.
http://www.nejm.org/doi
/full/10.1056/NEJMoa08
00742
I +++ +++ 3/1
Sinvastatina y
Policosanol
Estudio Comparat ivo
sobre la Eficacia y
Tolerancia del
Policosanol y la
Simvastatina en Pacientes
con Hipercolesterolemia
Tipo II
http://www.scielo.org.ve
/scielo.php?script=sci_ar
ttext&pid=S0798-
02642001000100011&ln
g=es&nrm=iso&tlng=es
III +++ ++++ 2/2
Rosuvastatina Eficacia de la
Rosuvastatina Comparada
con Otras Estatinas en
Dosis Iniciales
Seleccionadas en
Pacientes
Hiperco lesterolémicos y
en Grupos de Poblaciones
Especiales
http://www.bago.com/ba
go/bagoarg/biblio/rosuva
stweb15.htm
II ++ ++++ 2/2
Sinvastatima+
Ezetemibe
La combinación de
ezetimibe y simvastatina
tiene mayor eficacia
hipolipemiante que la
monoterapia con
rosuvastatina
http://www.siicsalud.co
m/dato/editorial.php/868
26
I ++++ ++++ 1/3
Sinvastatima+
Ezetemibe
Simvastatina + Ezetimibe
reduce el riesgo de
enfermedad cardiaca
http://www.intramed.net/
contenidover.asp?conten
idoID=71380
II +++ +++ 1/3
Esta matriz fue realizada con los niveles de evidencia científica de acuerdo a la clasificación AATM. La efectividad y la especificidad fueron calculadas en base a los siguientes niveles:
++++ Muy eficaz – específico o concreto +++ Medianamente eficaz – específico
++ Poco eficaz y concreto + Evidencia limitada o escasa El riesgo/ beneficio lo conseguimos estimándolo mediante una escala del 1 representando el
25%; al 4 representando un total de 100% basándonos en las evidencias clínicas aludidas.
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DIAGRAMA DE PARETO
FACTORES NÚMERO DE
EFECTOS
ADVERSOS.
Simvastatina 7
Policosanol 6
Rosuvastatina 6
Ezetemibe 5
Simvastatina/Ezetemibe 4
NÚMERO
DE
EFECTOS
NÚMERO DE
E.A
ACUMULADOS
%
TOTAL
%
ACUMULADO
Simvastatina 7 7 25 25
Policosanol 6 13 21.42 46.42
Rosuvastatina 6 19 21.42 67.84
Ezetemibe 5 24 17.85 85.69
Simvastatina/Ezetemibe 4 28 14.31 100
TOTAL 28 28 100,00 100,00
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%
0
5
10
15
20
25
NÚMERO DE EFECTOS
% ACUMULADO
80-20
5
MEDICAMENTO DE ELECCIÓN.
TIAZOMET S®
Genérico-No Comercial.
Simvastatina/Ezetimibe
Principio activo.
Simvastatina + Ezetimibe
COMPOSICIÓN:
Cada cápsula contiene: simvastatina 20 mg, ezetimiba 10 mg. Excipientes csp.
Mecanismo de acción.
El colesterol plasmático se deriva de la absorción intestinal y la síntesis endógena. TIAZOMET S® contiene ezetimiba y simvastatina, dos compuestos
hipolipemiantes con mecanismos de acción complementarios. TIAZOMET S® reduce las cifras elevadas de colesterol total (C-total), C-LDL, apolipoproteína B
(Apo B), triglicéridos (TG) y colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-no HDL) y aumenta el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) a través de la inhibición doble de la absorción y la síntesis del colesterol.
Farmacocinética y Farmacodinamia.
FARMACODINAMIA: Dado el mecanismo de acción complementario de los componentes de la asociación, y con el objetivo de inhibir un posible aumento en la síntesis hepática de colesterol, el uso de simvastatina combinada con ezetimiba hace
que las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad desciendan cerca de un 25% adicional en comparación con la simvastatina sola. El sinergismo entre estos
compuestos se refleja en el hecho de que la combinación de ezetimiba con dosis bajas de simvastatina produce un efecto mucho mayor sobre el colesterol LDL que la duplicación de la dosis de la simvastatina; la combinación también produce un
descenso igual o mayor al que se consigue con las dosis máximas de simvastatina usadas como monoterapia.
FARMACOCINÉTICA: El comportamiento de la asociación farmacéutica es equivalente al de la administración de cada sustancia por separado.
Indicaciones.
Alternativo en pacientes no controlados adecuadamente con una estatina o ezetimiba
administradas solas y en pacientes controlados con simvastatina y ezetimiba a la concentración disponible en TIAZOMET S® en las siguientes hiperlipidemias:
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• Hipercolesterolemia primaria: TIAZOMET S® está indicado como tratamiento
adjunto a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad
(C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos y colesterol de las lipoproteínas distintas de las de alta densidad (C-no-HDL) y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia
primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta.
• Hipercolesterolemia familiar homocigótica: TIAZOMET S® está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total y de C-LDL en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, los
cuales pueden recibir también tratamientos.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes. Embarazo y lactancia. Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables en las
aminotransferasas séricas. Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej.,
itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona).
Disponibilidad en Manabí o en el país.
PRESENTACIÓN: TIAZOMET S® 20: Cajas por 14 y por 28 tabletas. Reg. San.
No. 5375-MAE-02-09.
METLENPHARMA Av. República de El Salvador 890 y Suecia Edificio Delta 8vo piso oficina 81 Telfs: (593) 2465-021 / 2465-011/ 2245-021
Quito-Ecuador
Precio de distribución
Por caja: $22,10
Precio de venta al público.
Comprimidos de 10 x 10: $ 1,10
Comprimidos de 10 x 20: $ 1,65
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HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
INTRODUCCIÓN
La hipercolesterolemia familiar es un trastorno hereditario que causa altos niveles de LDL (lipoproteína de baja densidad) los niveles de colesterol desde el nacimiento, y los ataques
cardíacos a temprana edad. El colesterol es una sustancia grasa que se encuentra en las células del cuerpo. El colesterol también se encuentra en algunos alimentos. El cuerpo
necesita algo de colesterol para funcionar adecuadamente y utiliza el colesterol para producir hormonas, vitamina D, y sustancias que ayudan con la digestión de alimentos. Sin embargo, si demasiado colesterol está presente en el torrente sanguíneo, se acumula en la
pared de las arterias y aumenta el riesgo de enfermedad cardiaca.
El colesterol es transportado en el flujo de sangre en pequeños paquetes llamados lipoproteínas. Estos pequeños paquetes se componen de grasa (lípidos) en el interior y las proteínas en el exterior. Hay dos tipos principales de lipoproteínas que transporta n el
colesterol por todo el cuerpo.
Estos son: las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL). El colesterol LDL es llevado por algunas veces llamado el "colesterol malo". Las personas
que tienen hipercolesterolemia familiar tienen niveles altos de colesterol LDL, ya que no puede eliminar el LDL de la sangre correctamente. El órgano responsable de la remoción
del colesterol LDL es el hígado. Los altos niveles de colesterol LDL en la sangre aumentan el riesgo de ataques cardíacos y enfermedades del corazón.
El colesterol transportado por HDL es a veces llamado el "colesterol bueno". HDL transporta el colesterol desde otras partes del cuerpo al hígado. El hígado elimina el
colesterol del cuerpo. Los niveles más altos de colesterol HDL menor probabilidad de una persona de padecer una enfermedad cardiaca.
Los hombres que tienen hipercolesterolemia familiar tienen ataques al corazón en sus 40's a 50's, y 85 por ciento de los hombres con este trastorno tienen un ataque cardíaco a los 60
años. Las mujeres que tienen hipercolesterolemia familiar también tienen un mayor riesgo de ataque cardiaco, pero sucede 10 años más tarde que en los hombres (lo que en sus años 50 y 60).
La hipercolesterolemia familiar se hereda en las familias en una manera autosómica
dominante. En condiciones autosómica dominante heredado, un padre que lleva un gen alterado que causa la enfermedad es de 1 en 2 (50 por ciento) la oportunidad de pasar ese
gen alterado para cada uno de sus hijos.1
El gen alterado (mutación de genes) que causa la hipercolesterolemia familiar está situado
en el cromosoma número 19.
1 https ://centrovirtualcolesterol .org/colesterolfamiliar/GenIntro.html
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La hipercolesterolemia puede ser debida a causas primarias (genéticas), o secundarias.
Cuadro 1: Causas secundarias de hipercolesterolemias
Hipotiroidismo
Síndrome Nefrótico, Insuficiencia Renal
Diabetes Mellitus ,
Consumo de alcohol
Colestasis , Insuficiencia Hepática
Dieta rica en grasa saturada y colesterol
Fármacos: andrógenos, ciclosporina, amiodarona, esteroides, ácido retinoico, e tc.
Cuadro 2: Hipercolesterlemias primarias
Hiperlipidemia Gen o genes
Hipercolesterlemias
Hipercolesterolemia Familiar rLDL
Otras
Apo B-100 defectuosa familiar apo B
Hipercolesterolemia asociada a NARC1 PCSK9
Hipercolesterolemia asociada a sitosterolemia ABCG5 y ABCG8
Hipercolesterolemia autosómica recesiva ARH
Hipercolesterolemia asociada con litiasis biliar CYP7A1
Hipercolesterolemias asociadas a variantes raras de apo E apo E
Hipercolesterolemia poligénica Desconocido
Hiperlipidemias mixtas
Hiperlipemia familiar combinada Desconocido
Hiperlipoproteinemia tipo III (disbetalipoproteinemia) apo E, LH
Cuadro 3: Frecuencia de Hipercolesterolemias autonómicas dominantes
Hipercolesterolemia familiar r-LDL 75-85 %
Apo B100 defectuosa familiar (muy variable) 1-15 %
Hipercolesterolemia asociada a NARC -1 2-5 %
Hipercolesterolemia asociada a colesterol 7ahidroxilasa <1 %
Hipercolesterolemia autosómica recesiva <1 %
Hipercolesterolemia asociada a sitosterolemia <1 %
Hipercolesterolemias asociadas a variantes raras de apoE <1 %
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Origen Genético
La Hipercolesterolemia Familiar se transmite de forma autosómica dominante, esto quiere decir que una persona con HF tiene el 50% de probabilidades de transmitir el gen anormal
a su descendencia. Por lo tanto, aproximadamente la mitad de los hijos, independientemente del sexo, padecerá también de HF. Es muy importante que todos los
familiares de un sujeto diagnosticado de HF, conozcan sus concentraciones de colesterol. Si un niño o adulto, hijo o hija de un paciente con HF, tiene concentraciones normales de colesterol, quiere decir que ha heredado el gen normal, y no desarrollará la enfermedad.
Sin embargo, aquellos que tienen un colesterol elevado deben estudiarse.
El colesterol es eliminado de la sangre mediante receptores específicos para el colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad (LDL), localizados principalmente en
el hígado. Cada persona tiene dos genes que codifican estos receptores localizados en el cromosoma 19; uno heredado del padre, y el otro de la madre. Un paciente con HF, tiene el 50% de la dotación de receptores LDL normofuncionantes, y el resto están ausentes o
no funcionan adecuadamente, ya que se ha heredado un gen anormal de uno de los padres con HF. Al disponer solamente de la mitad de los receptores, el colesterol LDL aumenta
considerablemente en la sangre, favoreciendo su depósito en las arterias y aumentando la probabilidad de presentar un infarto de miocardio.
La variante homocigota de la hipercolesterolemia familiar es muy poco frecuente y más grave, en la cual un sujeto hereda el gen defectuoso de ambos padres. Su prevalencia
estimada es de uno por cada millón de habitantes.
¿Qué es un Gen?
Los genes son las instrucciones que nuestro cuerpo necesita para decir cómo las cosas deben funcionar. Algunos genes pueden originar determinados procesos y otros pueden
detenerlos. Los genes están hechos de forma que imitan largas cadenas de letras que se separan, y al igual que cuando escribimos, es muy fácil cometer faltas; si esto sucede,
puede cambiar la forma de trabajar de ese gen y producir un defecto como en el caso de la HF.
En el caso de la hipercolesterolemia familiar, el gen mutado es el que codifica la proteína del receptor de LDL (rLDL) que se localiza en el brazo corto del cromosoma 19. El
receptor LDL es una proteína de membrana constituída por 839 aminoácidos que capta e internaliza las partículas de LDL. Cuando el receptor es defectuoso debido a una
mutación del gen, la proteína que produce también es defectuosa y el colesterol no puede entrar a las células por el receptor, permaneciendo en el torrente sanguíneo, por lo que se deposita en las paredes arteriales. Su transmisión es autosómica dominante, es decir, que
el individuo afectado lo transmite al 50% de su descendencia.
Mutaciones del gen rLDL.
Actualmente, se conocen más de 850 mutaciones a lo largo de todo el gen del rLDL en individuos con hipercolesterolemia familiar procedentes de diversas poblaciones. Cuando
10
una población se encuentra aislada geográfica o culturalmente, o cuando una gran
proporción de invididuos se encuentran emparentados por descender de antecesores comunes a causa de la migración, podrán existir una o muy pocas mutaciones en un grupo
amplio de población. Sin embargo, en otros países como España, donde la población es más heterogénea desde el punto de vista genético, el número de mutaciones suele ser mucho mayor. Actualmente se han reconocido mas de 180 mutaciones distintas causantes
de HF en España.
La variabilidad en la expresión clínica de la hipercolesterolemia familiar en cuanto a las concentraciones de colesterol y el desarrollo de enfermedad cardiovascular, y parte de la
respuesta al tratamiento hipolipemiante depende en parte de la mutación del gen del rLDL. Las mutaciones se suelen dividir en 5 clases dependiendo del comportamiento
fenotípico de la proteína mutante:
Mutaciones de clase 1: alelos nulos. El defecto impide la fabricación de ninguna proteína inmunoprecipitable. Se trata de mutaciones graves, con cifras muy elevadas de colesterol en sangre.
Mutaciones de clase 2: alelos defectuosos para el transporte. El receptor fabricado no
será trasladado a la membrana celular.
Mutaciones de clase 3: alelos defectuosos para la unión. Las lipoproteínas LDL no podrán unirse al receptor celular.
Mutaciones de clase 4: alelos defectuosos para la internalización. No transportan las
LDL hacia el interior de la célula.
Mutaciones de clase 5: alelos defectuosos para el reciclado. Impiden que los receptores LDL internalizados, regresen de nuevo a la superficie celular, para iniciar de nuevo el
proceso de captación del colesterol LDL.
Con respecto a la expresión fenotípica o manifestaciones clínicas, las mutaciones de tipo alelo nulo serían las más graves, seguidas por las de clase 3, con alelos defectuosos para
la unión. Aunque la correlación fenotipo-genotipo no es siempre predictible. 2
2 https://centrovirtualcolesterol.org/colesterolfamiliar/GenHF.html
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Diagnóstico de HF
Debe sospecharse la HF en cualquier persona que tenga concentraciones plasmáticas
muy elevadas de colesterol (300-500 mg/dl), generalmente con triglicéridos normales (inferiores a 200 mg/dl). Además son importantes los antecedentes de hipercolesterolemia en familiares de primer grado, especialmente en niños, así como de
infarto de miocardio (infarto de miocardio, angina) u otra enfermedad ateroesclerótica en edades tempranas.
Algunos pacientes con HF también presentan el arco corneal y/o los xantomas
tendinosos, que traducen el depósito de colesterol en tejidos extrahepáticos formando engrosamientos o tumefacciones. De los xantomas tendinosos, los más frecuentes ocurren en el tendón de aquiles y en los tendones extensores de las manos. El arco
corneal es un anillo pálido alrededor del iris (la parte que da color al ojo). Tiene valor diagnóstico de HF cuando se da antes de los 45 años. Figuras 1 a 4).
En general, uno de los padres, y la mitad de los(as) hermanos(as), hijos(as) tendrán la
enfermedad. Tíos(as), sobrinos(as) y primos(as) en primer grado también presentan un riesgo alto. Por lo tanto, es muy importante que todos los familiares de un sujeto con HF se realicen un análisis de colesterol y conozcan sus cifras. Aquellos que tengan el
colesterol normal no presentan la HF, sin embargo, los que tienen un colesterol elevado probablemente tengan una HF.
La evaluación clínica y de laboratorio es muy valiosa para identificar individuos con
elevada sospecha de tener una HF. Sin embargo, el diagnóstico clínico tiene una serie de limitaciones:
Dificultad en la obtención de una adecuada historia familiar.
Dificultad para diferenciar la HF de otras dislipemias basándose
exclusivamente en los niveles de colesterol LDL.
Problemas para diagnosticar precozmente a los familiares en función de los
niveles de LDL (en un 10-19% de los niños no es posible asumir un
diagnóstico clínico de HF).
Casos de familias que cumplen los criterios clínicos y que no presentan una
Hipercolesterolemia Familiar.
La mayoría de las personas con HF aún no están diagnosticadas ni tratadas. Por lo tanto, es muy importante hacer el diagnóstico de HF de forma precoz, para poner en marcha
medidas de tratamiento y control, y de esta forma prevenir el infarto de miocardio.
El diagnostico de certeza es la determinación genética.
Los métodos basados en el análisis de ADN del gen del receptor de LDL (estudio genético) establecen el diagnóstico de certeza y son los recomendados por las guías
12
internacionales.
Actualmente, se dispone de un test genético para el diagnóstico de las numerosas mutaciones de la HF denominado biochip. El principio en el que se basa es la capacidad que tiene el ADN para reconocer su secuencia complementaria.
Básicamente se trata de una superficie de vidrio modificada químicamente en la que
están depositadas un gran número de secuencias génicas complementarias a cada una de las mutaciones genéticas que se desea estudiar. Permite la detección de un gran número
de mutaciones en un único proceso de una forma rápida y segura. Este test genético ya está disponible en España.
La mayoría de las personas con HF aún no están diagnosticadas ni tratadas. Por lo tanto, es muy importante hacer el diagnóstico de forma precoz, puesto que ahora tenemos
fármacos eficaces para reducir el colesterol y prevenir el infarto de miocardio en las personas con HF.
En el caso de la Hipercolesterolemia familiar homocigota, las concentraciones de
colesterol son extremadamente altas, generalmente superiores a 500 mg/dl, pudiendo alcanzar los 1000 mg/dl. Es frecuente la aparición de enfermedad cardiovascular (infarto
de miocardio) en la primera década de la vida.
Existen una serie de criterios clínicos para hacer el diagnóstico de HF. En la tabla adjunta se muestra el utilizado por la Fundación Hipercolesterolemia Familiar para el registro de HF en España.
Síntomas
Los síntomas que se pueden presentar abarcan:
Depósitos de grasa en la piel llamados xantomas sobre los codos, las rodillas, los glúteos, los tendones y alrededor de la córnea del ojo
Depósitos de colesterol en los párpados (xantelasmas)
Dolor torácico (angina) u otros signos de arteriopatia coronaria; se puede presentar a temprana edad
Signos y exámenes
Un examen físico puede revelar la presencia de tumores cutáneos grasos, llamados
xantomas, y depósitos de colesterol en el ojo (arco corneal).
El médico hará preguntas acerca de los antecedentes médicos familiares o personales. Puede haber:
Un fuerte antecedente familiar de hipercolesterolemia familiar o ataques cardíacos
tempranos
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Niveles altos de LDL en alguno o en ambos padres
Los individuos de familias con un fuerte antecedente de ataques cardíacos tempranos deben hacerse exámenes de sangre para determinar los niveles de lípidos.
Los exámenes de sangre pueden mostrar:
Niveles altos de colesterol total o mayores a 300 mg/dL en adultos
o mayores a 250 mg/dL en niños Niveles altos de LDL:
o mayores a 170-200 mg/dL en niños o mayores a 220 mg/dL en adultos
Nivel normal de triglicéridos
Otros exámenes que se pueden hacer abarcan:
Estudios de células llamadas fibroblastos para ver la forma como el cuerpo absorbe el colesterol LDL
Prueba genética para la anomalía asociada con esta afección
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
HETEROCIGOTA
Historia Familiar: Puntuación
I.- Familiar de primer grado con enfermedad coronaria y/o vascular precoz
SI NO
1
II.- Familiar de primer grado con C-LDL >= 210 mg/dl SI NO
y/o
III.- Familiar de primer grado con Xantomas y/o Arco Corneal SI NO 2
IV.- Niño menor de 18 años con C-LDL >= 150 mg/dl SI NO
Historia Personal:
I.- Antecedentes enfermedad coronaria precoz SI NO 2
II.- Antecedentes de enfermedad vascular periférica o cerebral precoz (precoz= < 55 años en varones y < 60 años en mujeres)
SI NO 1
14
Examen Físico:
I.- Xantomas tendinosos SI NO 6
II.- Arco Corneal antes de los 45 años SI NO 4
Analítica en ayunas, con triglicéridos < 200 mg/dl:
I.- C-LDL >= 330 mg/dL SI NO 8
II.- C-LDL 250 - 329 mg/dL SI NO 5
III.-C-LDL 190 - 249 mg/dL SI NO 3
IV.-C-LDL 155 - 189 mg/dL SI NO 1
Alteración funcional del gen r-LDL SI NO 8
El diagnóstico es de certeza cuando un paciente > 18 años tiene 8 o más puntos. Es de
probabilidad cuando la puntuación es 6 o 7.3
La enfermedad coronaria
La enfermedad cardiovascular (ECV) prematura, especialmente la coronaria (infarto de
miocardio, angina de pecho), es la manifestación clínica más grave de la HF.
La importancia del diagnóstico precoz de la HF radica en la elevada incidencia de
enfermedad coronaria en edades tempranas de la vida tanto en varones como en mujeres.
Esta, ocurre con una antelación de al menos 20 años respecto a los pacientes no afectos de
HF. En este sentido, aproximadamente el 75% de los varones con HF que no han sido
tratados podrá desarrollar un infarto de miocardio alrededor de los 60 años de edad.
Desafortunadamente, muchos de estos infartos son mortales. Las mujeres también padecen
de infarto en edades tempranas. En general este hecho ocurre 10 años más tarde que en los
hombres. Aún cuando no existan otras causas de infarto, y se sigan hábitos de vida sanos,
resultará difícil evitarlo, mientras las cifras de colesterol no alcacen objetivos deseables.
Algunos estudios han demostrado que la aterosclerosis coronaria aparece a partir de los 17
años de edad en los varones y de los 25 años en las mujeres con HF.
Actualmente, para conocer el grado de afección de las arterias, existen pruebas indirectas
no invasivas, que permiten visualizar si existe engrosamiento de la capa interna de la
arteria o la presencia de placas de ateroesclerosis. Esta prueba se realiza mediante
ultrasonografía en las arterias del cuello (carótidas) y de las piernas (femorales) y se
3 https://centrovirtualcolesterol.org/colesterolfamiliar/HFDiagnos.html
15
denomina ecografía. La presencia de placas de ateroesclerosis en las arterias carótidas o en
las femorales, puede ser un indicador de que también existen lesiones en las arterias
coronarias (del corazón).
Otras hipercolesterolemias congenitas
Aparte de la Hipercolesterolemia Familiar (HF), cuyo defecto genético está en el gen del rLDL, existen otras hipercolesterolemias hereditarias que producen aumentos de
colesterol LDL similares a la HF y también con una alta incidencia de enfermedad coronaria prematura.
Estas son:
Apo B defectuosa familiar
La apolipoproteína B (apoB100) es la única proteína de las LDL y por lo tanto la
principal proteína implicada en el transporte de colesterol.
Las características clínicas de esta hipercolesterolemia son prácticamente idénticas a las causadas por defectos en el rLDL, de tal forma que ambas entidades solo pueden
distinguirse por análisis genético.
La mutación apo B3500 es frecuente en países centroeuropeos y curiosamente, es poco frecuente en el norte y sur de Europa. Se cree que esta mutación tiene una antigüedad
de más de 6000 años y es de origen Celta. En España es poco frecuente. Representa el 1% de la población con hipercolesterolemias autosómicas dominantes. Sin embargo, es una causa frecuente de hipercolesterolemia en la población gallega, probablemente por
su origen Celta.
Sitosterolemia- hipercolesterolemia familiar pseudohomozigota.
La sitosterolemia es un trastorno autosómico recesivo muy poco frecuente, que se caracteriza por la hiperabsorción de esteroles vegetales, entre los que se encuentra e l
sitosterol. Los pacientes con sitosterolemia también hiperabsorben el colesterol de la dieta y eliminan menos colesterol a través de la bilis, desarrollando los típicos
síntomas clínicos de Hipercolesterolemia Familiar, en muchos casos como forma pseudohomocigota con alta incidencia de enfermedad aterosclerótica prematura y xantomatosis. Por regla general este tipo de pacientes son hiperrespondedores a la
restricción del colesterol de la dieta y al tratamiento con resinas. La frecuencia de sistosterelemia es muy pequeña y en nuestro país se han descrito solamente unos pocos
casos.
Hipercolesterolemias asociadas a mutaciones en PCSK9
Varios estudios han encontrado familias en las cuales el defecto responsable de la hipercolesterolemia no está localizado ni en el gen del rLDL ni en el gen de la apo B-
16
100. En un estudio de barrido genómico con familias con hipercolesterolemia
autosómica dominante se identificó un nuevo “locus” en el cromosoma 1, región p34.1-p32. Sin embargo, todavía no se conoce ni la frecuencia de mutaciones en este
gen causantes de hipercolesterolemia ni el papel que desempeña esta subtilasa en el metabolismo del colesterol.
Hipercolesterolemia asociada a mutaciones en CYP7A1
La síntesis de ácidos biliares desempeña un papel crítico en el mantenimiento de la
homeostasis del colesterol. Uno de los pasos iniciales en la síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol está mediada por la enzima 7 α-hidroxilasa, codificada por el gen CYP7A1.
Una mutación en el gen CYP7A1 disminuye la producción de ácidos biliares y produce un acúmulo de colesterol en el hígado y, por lo tanto, una regulación a la baja
del rLDL. Esta hipercolesterolemia cursa con litiasis biliares debido a la poca capacidad que tienen estos pacientes de solubilizar el colesterol en forma de micelas de sales biliares. La magnitud de este efecto depende en parte de la capacidad
interindividual que las rutas biosintéticas de ácidos grasos tengan de suplir esta deficiencia de actividad de la 7 α-hidroxilasa.
Hipercolesterolemia autosómica recesiva (ARH)
Hay determinadas hipercolesterolemias tipo IIa cuyo patrón de herencia es autosómico
recesivo. Estas hiperlipidemias presentan una sintomatología y una elevación de cLDL que se asemeja a la de los homozigotos de hipercolesterolemia familiar. Los familiares
que son heterozigotos obligados presentan por regla general niveles normales de cLDL. Este tipo de hipercolesterolemias se asocian también con enfermedad coronaria prematura y xantomas tendinosos.
Hipercolesterolemia Poligénica
Es la forma más común de hipercolesterolemia primaria y es la consecuencia de numerosos genes y su interacción con factores ambientales, especialmente una alimentación inadecuada. La coincidencia en una misma persona de varios genes que
tienden a inducir elevaciones moderadas del colesterol plasmático, teóricamente daría lugar a una hipercolesterolemia poligénica (HP). La gran mayoría de personas con
aumento en los niveles de colesterol tendrán una HP. Su frecuencia es de aproximadamente un 4% de la población adulta. Se calcula que en España puede afectar a más de un millón de personas.
Con frecuencia las personas con hipercolesterolemia poligénica tienen historia familiar de enfermedad coronaria prematura (angina, infarto de miocardio, etc) y antecedentes familiares de hipercolesterolemia.
Generalmente, en las familias de las personas afectadas la distribución media de las
17
concentraciones de colesterol están más elevadas que en la población normal. Las
personas jóvenes con hipercolesterolemia poligénica pueden tener las concentraciones de colesterol normales o ligeramente elevadas y la hipercolesterolemia se puede
expresar más tardiamente, generalmente por encima de los 20 años.
El diagnóstico debe sospecharse en cualquier persona con cifras de colesterolemia de 270 a 320 mg/dl y con concentraciones de triglicéridos normales. Se puede asociar con
hipertensión, obesidad y/o diabetes con el consiguiente aumento de desarrollar una enfermedad cardiovascular.
El tratamiento de la HP debe incluir tanto el manejo de la hipercolesterolemia como el de los demás factores de riesgo que pueden estar presentes en la persona con HP. Las
hábitos de vida sanos, como el control del peso corporal, la supresión del tabaco en los fumadores, y las medidas dietéticas englobadas en el concepto de alimentación
mediterránea, son importantes ya que además de la reducción en el colesterol, tienen otros efectos beneficiosos sobre el sistema cardiovascular.
En algunas personas con una elevación moderada del colesterol, las medidas die téticas con disminución del consumo de grasas saturadas, como lácteos enteros, embutidos,
carnes grasas, productos de bollería y platos precocinados entre otros, pueden ser suficientes para controlar el colesterol.
Si con las anteriores medidas no se ha conseguido un adecuado control de las cifras de colesterol se requiere tratamiento con fármacos, siendo el grupo de elección las
estatinas. 4
Cuadro: Principales características de la Hipercolesterolemia Poligénica
• Frecuencia: 3-4 %. En España 900.000 - 1.200.000 • Herencia: Poligénica
• Patología: Desconocida. • Edad de comienzo: Generalmente > 20 años • Colesterol mg/dl: 280 - 320
• Lipoproteínas: Aumento de LDL • Xantomas: Ausentes
• Cardiopatía isquémica: >60 años • Asociación con hipertensión, obesidad y/o diabetes: Sí
4 https://centrovirtualcolesterol.org/colesterolfamiliar/HFOtras.html
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Que es la Hiperlipidemia Familiar Combinada (HFC)
La Hiperlipemia Familiar Combinada (HFC) es un trastorno hereditario muy frecuente
del metabolismo de los lípidos. Se estima que entre el 1-2% de la población general está afectada. Por lo tanto, en España puede afectar al menos 600.000 personas padecen
este trastorno.
Fue descrita hace más de 30 años en los familiares jóvenes de los supervivientes de un infarto de miocardio. Es uno de los defectos del metabolismo lipídico de mayor
importancia clínica, ya que predispone de forma grave al desarrollo de infarto de miocardio precoz a menudo sin signos clínicos de aviso. De ahí, la importancia del diagnóstico y tratamiento precoz de este trastorno. Aproximadamente el 20% de los
sujetos con infarto de miocardio o enfermedad coronaria prematura (ECP) presentan una HFC, y aumenta hasta un 40% cuando se consideran todos los supervivientes de un infarto de miocardio. Se le atribuyen aproximadamente entre 5.000 y 10.000 infartos de
miocardio al año en nuestro país.
La frecuencia de enfermedad coronaria prematura en la HFC (ver el Personaje en página 2 del Boletín 16) es ligeramente más baja que en la Hipercolesterolemia
Familiar (HF), con manifestaciones clínicas de cardiopatía isquémica en aproximadamente el 50% de los varones afectos antes de los 60 años. Sin embargo, al
tener una mayor prevalencia que la HF, el impacto sobre la enfermedad coronaria es mayor en términos absolutos.
La HFC afecta por igual a mujeres y varones. La mitad de los miembros de una familia de un paciente con HFC presentan este trastorno.
No se conoce con exactitud su mecanismo de transmisión, por lo que no existe un
diagnóstico genético definitivo por el momento.
Diagnostico de la HFC
Generalmente, en la HFC se observa una elevación moderada de las concentraciones de colesterol y triglicéridos. La concentración de colesterol plasmático se situa entre 260 y 350 mg/dl y la de triglicéridos, aunque varía mucho, entre 300 y 450 mg/dl. A menudo
se observa un colesterol-HDL, inferior a 35 mg/dl.
La HFC no tiene ninguna prueba diagnóstica inequívoca, lo que dificulta su diagnóstico preciso. El diagnóstico clínico de HFC se realiza cuando en una misma familia existen
sujetos con colesterol y triglicéridos elevados. Algunos familiares pueden tener únicamente colesterol o triglicéridos elevados. Por tanto, la expresión de la
hiperlipemia es cambiante tanto en el propio individuo a lo largo del tiempo, como dentro del grupo familiar (Cuadro ).
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Es frecuente la presencia de otras alteraciones metabólicas en el propio individuo o en
los familiares. Hasta un 20-30 % tienen diabetes, hipertensión arterial, sobrepeso y obesidad de predominio central. También es frecuente la infiltración grasa del hígado
con discreta elevación de las enzimas hepáticas.
La HFC es la causa metabólica conocida más importante de ateroesclerosis prematura tanto coronaria como extracoronaria y la ECP es el principal signo clínico, siendo la
mortalidad cardiovascular muy elevada, especialmente en varones de 40-45 años, a menudo sin signos clínicos de aviso, aparte de la hiperlipemia. Por tanto, la HFC debe diagnosticarse lo más pronto posible en todos los adultos y también en los niños. Las
anormalidades lipídicas son fácilmente identificables.
A diferencia de la hipercolesterolemia familiar que aparece ya en el nacimiento, la HFC se expresa a partir de la segunda o al empezar la tercera década de la vida. Sin
embargo, no es excepcional que observemos a niños y adolescentes de una familia
afecta con alteraciones en el perfil lipídico. 5
Cuadro : Diagnóstico de Hiperlipemia Familiar combinada.
Red Temática de Investigación Cardiovascular: Hiperlipemias Genéticas. ISCIII.
Familia afecta • 1. Dos o más miembros de primer grado afectos de hiperlipemia mixta, o de combinaciones de fenotipos, entre hipercolesterolemia pura (IIa), hiperlipemia mixta
(IIb) o hipertrigliceridemia (IV). Exclusión: – a) Presencia de xantomas tendinosos en la familia
– b) Cifras de c-LDL > 300 mg/dl en dos o más familiares de primer grado con fenotipo IIa
Diagnóstico de miembro afecto • 1. En adultos, colesterol total (CT) por encima de 240 mg/dL (o c-LDL>160 mg/dL)
y/o triglicéridos (Tg) por encima de 200 mg/dL. En menores de 20 años, CT>200 mg/dL (o c-LDL>130 mg/dL) y/o TG>120 mg/dL
• 2. Descartar causas secundarias: – a) Índice de masa corporal (IMC) > 35 kg/m2 – b) HbA1C>10% (en sujetos con hiperlipemia mixta o hipertrigliceridemia)
– c) Hipotiroidismo no controlado – d) Consumo de alcohol > 40g/dia
5 https ://centrovirtualcolesterol .org/colesterolfamiliar/HFCDiagnos .html
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Tratamiento de las Hipercolesterolemias Familiares
Los pacientes con HF constituyen una población con un elevado riesgo para el desarrollo prematuro de enfermedad coronaria. Una vez realizado el diagnóstico, es
importante que los pacientes conozcan que el peligro de sufrir un infarto de miocardio precoz es elevado y que se puede reducir cuando reciben tratamiento farmacológico de
forma regular. El tratamiento de las hipercolesterolemias familiares debe incluir tanto el manejo de la hiperlipemia como el de los demás factores de riesgo. La corrección del sobrepeso, la supresión del alcohol cuando existe aumento de triglicéridos, el realizar
ejercicio físico y una dieta baja en grasas saturadas suelen ser medidas que ayudan a corregir la hiperlipemia. Los fármacos de elección cuando las medidas higiénico-
dietéticas han sido insuficientes, son las estatinas. En aquellas personas con predominio de los triglicéridos, los fibratos son los fármacos de elección. La asociación de estatinas y fibratos a dosis bajas es una combinación muy eficaz cuando no conseguimos
controlar la hiperlipemia con un solo fármaco.
Una detección precoz puede prevenir miles de infartos de miocardio anuales con un considerable ahorro en el gasto social y sanitario. La omisión en la detección de
personas con tan grave trastorno puede tener graves consecuencias tanto personales como sanitarias.
Actualmente se ha demostrado que la disminución de las concentraciones de colesterol reduce el riesgo de presentar un infarto de miocardio, angina de pecho, ictus y de
muerte por enfermedad cardiovascular. Para su tratamiento existen medidas no farmacológicas y farmacológicas.
Medidas no farmacológicas
Tratamiento Dietético
Una alimentación adecuada es clave en el tratamiento de la HF y en la prevención de la
ateroesclerosis. Además de reducir el colesterol y los triglicéridos, la alimentación tiene otros efectos beneficiosos sobre la pared vascular. La alimentación debe ser equilibrada
y balanceada, con el aporte energético adecuado para perder peso en el caso de sobrepeso u obesidad. Las distintas recomendaciones nacionales e internacionales sugieren un aporte de grasa total de un 30 a 35%, con menos del 10% de aporte en
grasa saturada y hasta un 20% de aporte en grasa monoinsaturada. El aporte de colesterol debe ser inferior de 300 mg/día, y debe incrementarse el aporte de
carbohidratos complejos. En función de la dieta basal y de la disminución en el aporte de grasa saturada se pueden obtener reducciones en el c-LDL de un 10 a un 20%. Además, la dieta puede ayudar a reducir el peso, aumentar la ingestión de vitaminas
antioxidantes y disminuir la tensión arterial y la resistencia a la insulina. Un aumento en la ingesta de ácidos grasos monoinsaturados (aceite de oliva) similar a la dieta
Mediterránea disminuye la oxidación y puede prevenir el desarrollo de aterosclerosis y
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disminuir el riesgo de trombosis. En los niños, las medidas dietéticas recomendadas
para los adultos, se pueden comenzar a partir de los 2 años de edad.
Además de las modificaciones en la alimentación, se puede añadir una serie de alimentos “funcionales” que contienen sustancias como los esteroles vegetales, que
ayudan a reducir el colesterol
Fitosteroles o Esteroles vegetales
Los fitosteroles o esteroles vegetales son componentes naturales de las plantas que se encuentran en aceites vegetales de consumo habitual (soja, girasol, maíz, oliva,..) y que impiden la absorción intestinal del colesterol de la dieta, por lo que tiene un efecto reductor del mismo. No pueden añadirse a los alimentos con facilidad. En cambio, si se
procede a su esterificación se pueden incorporar a los alimentos, especialmente a la parte grasa. En nuestro país están incorporados en margarina, leche y yogur. La toma
de unos 2gr./día (dosis recomendad), que equivalen en alimentos enriquecidos a: 20-25 gr. de margarina, 50 ml. de bebida láctea, 2 yogures sólidos o un yogur líquido.
Depués de dos semanas de consumo, el c-LDL puede reducirse en un 10-15%. Se
pueden tomar solos o asociados al tratamientos farmacológico con estatinas. Pero siempre debe saberlo su médico. También, se debe tener en cuenta que los alimentos enriquecidos con esteroles o estanoles vegetales no están libres de calorías. Por lo
tanto, para compensarlas necesitará restringirlas en otros alimentos.
Alimentos de consumo diario
o Leche descremada, yogur descremado y quesos dietéticos.
o Clara de huevo,
o Carnes: pescado azul, atún, almejas, carne de conejo, pollo y pavo sin piel.
o Cereales: Pan integral, arroz integral, pastas de sémola, semillas de linaza, de
sésamo, girasol, etc.
o Legumbres: Lentejas, alubias, garbanzos, etc.
o Aceite: de maíz, girasol, uva y oliva. Se utiliza sólo como condimento, no
como medio de cocción.
o Bebidas: Agua mineral, refrescos dietéticos, zumos naturales, infusiones (té
o café) no más de tres tazas diarias.
o Frutas: Todas.
o Verduras: Todas.
o Frutas secas: Almendras, nueces, avellanas, castañas, 1 puñado.
o Especies: Hierbas aromáticas todas.
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o Dulces: Miel, dulces caseros, sin el agregado de azúcar.
Alimentos restringidos 2 a 3 veces en la semana
o Queso fresco.
o Huevo entero.
o Carnes: Sardinas, caballa, calamares, langostinos, carne de ternera, cerdo,
cordero.
o Patata y batata y en reemplazo de cereales.
o Pastas al huevo.
o Galletas elaboradas con aceite de oliva o maíz.
o Flan sin huevo.
o Turrón.
o Chucherías.
Alimentos muy restringidos
o Leche y yogur entero.
o Quesos de mucha maduración.
o Cremas hechas con leche entera y manteca.
o Dulces: Flanes, bollerías, croissant, magdalenas, galletas con mantequilla.
o Verduras: Patatas o verduras fritas.
o Frutas: Coco.
o Carnes: Pescados fritos, embutidos, hamburguesas, salchichas, vísceras,
pato.
o Grasas: Mantequilla, margarinas sólidas, tocino, aceite de palma y coco.
Evitar el Tabaco
El consumo de tabaco, representa unos de los principales factores de riesgo de infarto de miocardio, de cáncer de pulmón y de bronquitis crónica entre otros. El tabaco
acelera el ritmo del corazón, aumenta la presión arterial y estrecha la luz de las arter ias (riesgo de infarto, trombosis cerebral y mala circulación de las piernas).
El tabaco es más peligroso en las personas con hipercolesterolemia familiar. La expectativa disminuye en estas personas de 12 a 15 años, mientras que en la población
en general ésta disminuye de 2 a 4 años. Esto se debe a que aumenta unas 4 veces el riesgo de desarrollar una enfermedad coronaria. Por lo tanto, el abandono del tabaco es
especialmente beneficioso en las personas con Hipercolesterolemia Familiar y cuanto más joven mejor.
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El abandono del hábito de fumar requiere preparación y mentalización personal.
Establezca una fecha concreta para dejar de fumar, procurando que nada lo modifique. Ayúdese realizando algo de ejercicio, bebiendo más agua y evitando la fatiga y solic ite
el consejo de su médico.
Evitar el Alcohol
El alcohol puede tener serias consecuencias en la salud. Puede dañar el corazón, el hígado y el cerebro. Además, puede contribuir a aumentar la presión arterial y las cifras
de triglicéridos. Evitar el consumo de alcohol es especialmente importante si además se tiene esteatosis hepática (infiltración grasa del hígado) u otra enfermedad epática. Además el alcohol aumenta la síntesis de triglicéridos en el hígado, y puede interactuar
negativamente con algunos fármacos, por lo que es conveniente consultar a su médico.
Una copita de vino tinto en las comidas puede tener un efecto protector en algunas personas. Este efecto estaría determinado por unos componentes minoritarios que
actúan como antioxidantes naturales.
Solicite la GUÍA para controlar el colesterol: [email protected]
Tratamiento farmacológico
La mayoría de los personas con hipercolesterolemia familiar necesitarán tomar fármacos de forma crónica. La decisión para iniciar el tratamiento farmacológico en los
pacientes con hipercolesterolemia familiar debe considerar la edad y el sexo, la presencia o ausencia de otros factores de riesgo cardiovascular (tabaco, diabetes,
hipertensión arterial, etc.) y la historia familiar de enfermedad coronaria prematura. El tratamiento con fármacos debe retrasarse en las mujeres jóvenes que planean un embarazo y no debe usarse durante el embarazo y la lactancia.
Actualmente se utilizan en nuestro país cuatro clases de fármacos para el tratamiento de
los pacientes adultos con HF: a) estatinas; b) Ezetimiba; c) las resinas secuestradoras de ácidos biliares, y d) los derivados del ácido fíbrico ó fibratos Estos fármacos difieren en
su eficacia, tolerancia y efectos adversos. Para conseguir el objetivo en c-LDL, el tratamiento óptimo de la mayoría de los pacientes adultos con HF necesita reducciones en el c-LDL de al menos un 40-50%. Existe una variación considerable en la respuesta
hipolipemiante a los distintos fármacos. Con excepción de los fibratosy la Ezetimiba (que habitualmente se usan a dosis fijas), la titulación de la dosis es
apropiada para los pacientes tratados con estatinas y resinas.
Estatinas:
Son el grupo de fármaco de elección en los pacientes con HF. Actúan inhibiendo la enzima Hidroxi metil glutaril CoA reductasa, que controla la producción de colesterol en el hígado. Se han utilizado ampliamente desde 1988 y son los fármacos más eficaces
en reducir el colesterol total y el c-LDL. En numerosos estudios con miles de pacientes,
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han demostrado aumentar la expectativa de vida al prevenir el desarrollo de infarto de
miocardio y reducir la mortalidad total. Dependiendo de la estatina y de la dosis empleada, se logran reducciones en el c-LDL entre un 25 a 58%. Habitualmente,
cuando se duplica la dosis, no se duplica el efecto en la disminución del c-LDL sino que se consigue una reducción adicional de solo un 6% a un 8%. Las estatinas son de fácil administración y en general son bien toleradas, con pocos efectos adversos (ver
apartado de seguridad). Durante su uso, se debe realizar periódicamente una analítica con el fin de valorar la función hepática, especialmente las transaminasas que pueden
aumentar en un 1% de los pacientes que reciben estos fármacos. Si durante la administración de estatinas se producen dolores musculares, se debe consultar e informar al médico. Están contraindicadas en pacientes con enfermedad hepática activa
y en mujeres embarazadas.
En España, están comercializadas la lovastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina
Ezetimiba (Ezetrol):
Actúa inhibiendo la absorción del colesterol en el intestino delgado. Cuando se usa en
monoterapia puede reducir el c-LDL en un 20%. Sin embargo, cuando se usa con otros fármacos hipolipemiantes, especialmente con las estatinas, los efectos en la reducción
del colesterol son aditivos y superiores al 20%. Por ejemplo, el efecto reductor de c-LDL de Ezetimiba 10mg.+ Simvastatina 10mg., es equivalente al de Simvastatina a dosis de 80 mg. Y este efecto es similar para otras estatinas. No se debe utilizar en
niños menores de 10 años.
Resinas secuestradoras de ácidos biliares
Han sido utilizadas durante casi treinta años y son especialmente útiles en el tratamiento de los niños y en mujeres jóvenes en edad fértil que desean tener un
embarazo. En España se dispone del Colestipol, el Efensol y la Resincolestiramina
Reducen la absorción de los ácidos biliares en el intestino, lo que se traduce en una disminuciónen el c-LDL de aproximadamente un 15% a un 25% dependiendo de la
dosis empleada. Sin embargo, las resinas no se suelen tolerar bien por los efectos secundarios a nivel gastrointestinal, especialmente flatulencia y estreñimiento. Para facilitar su tolerancia, se comienza con dosis bajas y se aumenta gradualmente.
Las resinas se presentan en forma de polvo y se toman con una comida, mezclándolas
con agua, zumo o yogur. Pueden disminuir la absorción de otros fármacos por lo que si se toman coincidiendo con otra medicación, esta debe tomarse una hora antes o cuatro
horas después de las resinas.
Fibratos:
Son el tratamiento de elección en las hipertrigliceridemias. También se pueden utilizar
25
en hiperlipemias mixtas (colesterol y triglicéridos aumentados) y en
hipercolesterolemias leves-moderadas. Su mecanismo de acción es complejo. El efecto reductor del c-L DL depende del tipo de fibrato y del perfil lipídico basal. En este
sentido, los fibratos de última generación pueden reducir las concentraciones de cLDL de un 18 a un 25%. Los fibratos pueden reducir las concentraciones de triglicéridos hasta un 60% y aumentar las concentraciones de cHDL hasta un 20%. Por esta razón
no se recomiendan como fármacos de primera elección en la HF. Sin embargo, son de utilidad en tratamientos combinados, asociados con precaución a las estatinas. No se
deben usar en niños, durante el embarazo o cuando exista enfermedad hepática o renal activa. Generalmente son bien tolerados y se suelen usar a dosis fijas. Los fibratos comercializados en España son Gemfibrozilo, Binifibrato, Bezafibrato y Fenofibrato.
Ácido Nicotínico
El efecto beneficioso del ácido nicotínico se conoce hace más de 50 años. Su efecto principal es un aumento en el c-HDLde un 20% a un 25% y una disminución del c-LDL y triglicéridos de aproximadamente un 20% y de Lp(a) de un 20 a un 30%. Uno
de sus principales efectos secundarios es el enrojecimiento y picor de la piel.
En España y Europa se ha comercializado en el 2009, asociado a una molécula conocida como Laropiprant que minimiza la aparición del enrojecimiento y facilita su
tolerancia.Está comercializado con el nombre de Tredaptive®.
Tratamiento combinado:
El tratamiento combinado es una buena alternativa para conseguir el objetivo en c-LDL en pacientes con hipercolesterolemias graves, o cuando existen otros trastornos
lipídicos asociados, en pacientes con alto riesgo cardiovascular. En los pacientes con HF, a menudo la monoterapia es insuficiente y se necesita una asociación de fármacos. Por otra parte, dosis bajas de dos fármacos pueden asociarse si las dosis elevadas de
uno de ellos no se toleran. En hiperlipemias mixtas (aumento de colesterol y triglicéridos), la asociación de estatinas y fibratos puede conseguir un mejor control
lipídico que el uso de un solo fármaco. En este caso, es conveniente utilizar fibratos de última generación y administrarlo separado de la toma de la estatina al menos 12 horas. La asociación de gemfibrozilo con estatinas está contraindicada. En las
hipercolesterolemias graves, el tratamiento combinado de estatinas y resinas, o mejor Ezetimiba, es seguro y eficaz, y además tiene un efecto aditivo al actuar a distintos
niveles metabólicos. Con esta asociación se han logrado reducciones en las concentraciones de c-LDL de hasta un 65%. Los médicos que consideren un posible tratamiento combinado con estatinas y fibratos deben comenzar primero con uno de los
dos fármacos y valorar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales, monitorizando el seguimiento de sus pacientes en relación con cualquier signo o
síntoma de dolor muscular, hipersensibilidad o debilidad muscular, especialmente durante los meses iniciales de tratamiento y durante los períodos de elevación de la dosis de cualquiera de los dos medicamentos. No existen garantías de que este tipo de
seguimiento pueda evitar la presentación de una miopatía grave en el paciente. Se ha observado que fenofibrato y bezafibrato tienen una menor interacción con las estatinas.
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Por tanto, su uso combinado con estatinas es más seguro que utilizar gemfibrozilo.
El tratamiento combinado con 3 fármacos añadiendo un fibrato puede producir mayores reducciones en c-LDL; sin embargo, este tratamiento puede asociarse con mayores efectos secundarios y debería usarse solo en clínicas de lípidos especializadas.
Medidas de excepción
La LDL-aféresis puede usarse en el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia
grave, particularmente en pacientes con HF homocigotos y en heterocigotos que a pesar del tratamiento farmacológico bien llevado, continúan con un c-LDL superior a 300
mg/dl, o superior a 200 mg/dl si tiene evidencia de una cardiopatía isquémica. El tratamiento se realiza cada 2 semanas y el c-LDL desciende alrededor del 70% inmediatamente después del tratamiento. La seguridad y eficacia de la LDL-aféresis a
largo plazo es buena. Ha demostrado reducir significativamente los episodios y la muerte de origen coronario. Requiere su implementación en unidades especializadas.
Seguridad y tolerancia de las estatinas
Se han cumplido más de veinte años desde que se iniciara su comercialización en el
año 1987. Este hecho ha significado una exhaustiva revisión de la literatura médica que confirma la seguridad, buena tolerancia y eficacia de las estatinas. El trabajo realizado
por la Unidad de Estudios Epidemiológicos de la Universidad de Oxford en el Reino Unido ha analizado todos los estudios publicados entre 1985 y 2006 acerca de la seguridad, eficacia y efectos adversos de las estatinas.
Desde la primera aprobación por la Agencia Americana del Medicamento en 1987, la
capacidad de reducir el riesgo de muerte cardiovascular, infarto cardiaco o cerebral y necesidad de revascularización arterial ha sido demostrada por numerosos y amplios
ensayos clínicos.
La revisión concluye que cuando las estatinas se dan en las dosis recomendadas (que varían según el tipo), reducen el colesterol LDL en sangre entre un 25 y un 58 por ciento y los efectos secundarios sobre el músculo e hígado son muy raros siguiendo las
dosis habituales. La presencia de miopatía, dolor muscular o debilidad bilateral con aumento importante de los niveles en sangre de la enzima muscular creatin kinasa
(CPK), puede ocurrir en menos de una por cada 10 000 personas que reciben dosis moderadas de estatinas. Sin embargo, este riesgo varía entre las diversas estatinas y se incrementa con el uso de dosis altas y la utilización simultánea de otros fármacos que
pueden interactuar y que se describen en la ficha técnica de las estatinas. Los dolores musculares y articulares son comunes en pacientes de mediana edad (y a menudo se
cree que se deben al uso de las estatinas), pero es poco probable que se deban a su uso. La medida de la CPK en estos pacientes puede excluir la afectación muscular y permitir una continuación segura del tratamiento.
Asimismo, los efectos adversos sobre el hígado con elevación de las transaminasas (más de tres veces su valor normal) son también infrecuentes; generalmente ocurren
27
con las dosis más altas y no se asocian con un aumento en el riesgo de enfermedad
hepática. Se han descrito en menos de una por cada 100 personas que reciben dosis bajas y medias de estatinas, y en cada 2-3 de cada 100 personas que reciben las dosis
más altas. La elevación de las transaminasas es a menudo transitoria y se resuelve espontáneamente. La reducción de la dosis o la retirada de la estatina produce una normalización de las transaminasas.
Al evaluar la seguridad en grupos vulnerables como personas mayores no se suele recomendar el ajuste de la dosis, aunque en sujetos mayores de 80 años puede aumentar el riesgo de afectación muscular. Todas las estatinas están contraindicadas en mujeres
durante el embarazo y la lactancia. A las mujeres en edad fértil tratadas con estatinas se les debe informar de que eviten quedarse embarazadas, y que suspendan el tratamiento
si planean un embarazo. En los niños con hipercolesterolemias familiares se pueden emplear pero siempre bajo la prescripción y el cuidado de un médico.
En resumen, las estatinas son seguras y bien toleradas por la mayoría de las personas. Y su amplio uso puede tener un importante impacto en la disminución de la carga global
de la enfermedad cardiovascular.
Afectación hepática
La incidencia de elevaciones de las transaminasas (GOT y GPT) superiores a 3 veces su valor normal es inferior al 3%. El rango varía desde menos de 0,5% con dosis bajas
hasta un 2-3% con las dosis máximas. Estas alteraciones son reversibles con la suspensión de la medicación, y no se ha demostrado que las estatinas produzcan un
daño crónico hepático. Si un paciente en tratamiento con estatinas presenta alteraciones enzimáticas hepáticas superiores a 3 veces su valor normal, debe inicialmente, reducirse la dosis y realizarse un nuevo control a las 4-6 semanas. De persistir la
alteración, se debe suspender. Si después de un año de tratamiento no se ha observado un aumento en las transaminasas, generalmente ya no van a alterarse.
Afectación muscular
En relación a la afectación muscular, en los distintos estudios con estatinas, la
incidencia de miopatía con o sin rabdomiolisis (necrosis muscular) ha sido inferior al 0.2% de los pacientes que recibieron estatinas.
Todas las estatinas incluyen una serie de advertencias sobre sus posibles efectos adversos a nivel muscular, sobre todocuando se administran encombinacióncon
fibratos, especialmente gemfibrozilo, fármaco que está contraindicado. Se ha comprobado que la cerivastatina (retirada del mercado en el 2001),presentaba índices
de rabdomiolisis significativamente más elevados, que cualquiera de las restantes estatinas. Los análisis basados en los datos que recoge el registro de casos espontáneos de la Agencia Norteamericana del Medicamento, FDA, desde 1988 hasta el año 2000
demuestran que la cerivastatina produjo 88 casos de rabdomiolisis por cada millón de prescripciones. Por el contrario, cualquiera de las restantes estatinas no obtuvo más de
3 casos por millón de prescripciones. Lo que significaque el riesgo de rabdomiolisis
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con cerivastatina era 20 veces superiorcon respecto a las otrasestatinas.
Las alteraciones musculares que se suelen ver en el tratamiento con estatinas pueden variardesde dolor muscular sin elevación de la CPK; elevación de la CPK (< 10 veces el valor normal) sin dolor muscular; elevación de la CPK con dolor muscular; y la
forma más grave que es un aumento de la CPK > 10 veces el valor normal, junto con síntomas como dolor musculary falta de fuerza.
La rabdomiolisis es un proceso patológico que consiste en la rotura de las células
musculares y liberación de su contenido a la circulación sanguínea. Entre los síntomas de este trastorno se incluye: dolor muscular que puede afectar grupos específicos o ser generalizado, debilidad e hipersensibilidad muscular, malestar general, orina oscura,
nauseas y vómitos. Cuando el cuadro se agrava, los pacientes llegan a presentar insuficiencia renal y fallo de otros órganos, que en ocasiones, llega a ser fatal. Sin
embargo, con la suspensión del fármaco causal y un tratamiento rápido en el hospital, los pacientes pueden recuperarse completamente.
Para evitar el riesgo de miopatía es importante reconocer los factores predisponentes de un mayor riesgo como son:
La edad avanzada especialmente en mujeres, el deterioro previo de la función renal y hepática, la presencia de hipotiroidismo y diabetes mellitus, el abuso de alcohol y ciertos fármacos, el ejercicio físico extenuante, y la polimedicación. En este último
punto hay que destacar el mayor riesgo cuando se administra junto a las estatinas, algunos fármacos de uso frecuente como son el gemfibrozilo, los antibióticos
macrólidos (eritromicina, claritromicina, etc) y antifúngicos azoles, la ciclosporina, la amiodarona y los calcioantagonistas verapamilo y diltiazem, algunos antidepresivos como la nefazodona y la fluoxetina, y los antihistamínicos astemizol y terfenadina.
Es importante tener en mente estas alteraciones musculares asociadas al tratamiento
con estatinas y diferenciarlas de otros trastornos como la fibromialgia reumática, y dolores musculares asociados a fenómenos osteoarticulares, frecuentes en personas
mayores. Cada vez más, las estatinas se están utilizando en personas mayores con múltiples factores de riesgo para el desarrollo de miopatía. En estos casos se debe intentar evitar el uso de dosis altas de estatinas y se debe comenzar con dosis bajas y
hacer un seguimiento más estrecho del paciente. Las alteraciones musculares clínicamente significativas asociadas al uso de esatinas son muy poco frecuentes y
reversibles, y en la mayoría de los casos no reviste gravedad, a excepción de la miosistis y de la rabdomiolisis.
Resulta conveniente realizar pruebas de función hepática y creatinfosfoquinasa (CPK) antes de iniciar el tratamiento y a las 8 - 12 semanas después, así como con cada
elevación de la dosis, y a partir de entonces, con cierta periodicidad (por ejemplo, cada seis meses).
Una vez iniciado el tratamiento, se determinarán los niveles séricos de lípidos entre las
8-12 semanas, ajustando la dosis siguiente de acuerdo con los resultados obtenidos, el
29
objetivo del tratamiento y la respuesta. 6
Recomendaciones para el tratamiento de niños con HF
* Seguir la dieta, controlar el peso, realizar actividad física, no fumar y, en general, llevar
una vida saludable, son los elementos que constituyen la piedra angular del tratamiento contra la hispercolesterolemia.
* Añadir a una dieta saludable esteroles o estanoles vegetales a partir de los 6 años.
* En los niños que cumplen criterios para iniciar tratamiento con fármacos para reducir el
colesterol se recomienda una estatina a dosis bajas o moderadas como tratamiento de primera línea y administrada una vez al día.
* Considerar comenzar con una estatina en los niños a partir de los 10 años y en las niñas
un año después de la primera menstruación si el colesterol-LDL es mayor de 190 mg/dl y presentan otros factores de riesgo como historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura, presencia de colesterol HDL bajo (menor de 40 mg/dl), presencia de diabetes,
hipertensión arterial o ser fumador.
* Después de 6-8 semanas de comenzar el tratamiento farmacológico, realizar una medición del perfil lipídico, transaminasas y CPK. Si no hay anomalías en las pruebas de
laboratorio y la tolerancia es buena volver a realizar una analítica a los 3 meses. Y si continua normal realizar controles periódicos cada 6 meses.
Factores para considerar el tratamiento con fármacos en niños
• Una historia familiar de enfermedad coronaria de comienzo prematura.
• Sexo masculino y edad mayor de 10 años.
• Colesterol LDL mayor de 240 mg/dl.
• Colesterol-HDL bajo (menor de 40 mg/dl.).
• Presencia de depósitos de lípidos (xantomas).
• Otros factores de riesgo cardiovascular (tabaco, diabetes, hipertensión arterial, etc.).
6 https://centrovirtualcolesterol.org/colesterolfamiliar/HFTratamien.html
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LDL Aféresis
La LDL-aféresis es un procedimiento similar a la diálisis renal, que permite la eliminación de la sangre de las partículas de LDL (colesterol malo) en los casos de
hipercolesterolemia grave. El procedimiento consiste en extraer la sangre o plasma a través de una cánula de uno de los brazos, y hacerla pasar por una columna, donde se
extrae por distintos métodos las LDL. Luego, la sangre vuelve a la persona mediante una cánula localizada en el otro antebrazo (ver figura). A mediados de la década de los 70, se comenzó con el intercambio de plasma en pacientes con hipercolesterolemia
familiar homocigota. Este trastorno hereditario es grave, y la persona afecta hereda el defecto genético de ambos padres. Se caracteriza por cifras de colesterol superiores a
800 mg/dl, y la enfermedad coronaria puede aparecer antes de los 10 años de edad. Se estima su frecuencia en 1 sujeto cada 800.000 ó 1.000.000 de habitantes.
En el transcurso de los últimos 20 años, el desarrollo tecnológico ha evolucionado, y la aféresis de LDL ha adquirido características que permiten la eliminación mucho más
específica de LDL y de otras lipoproteínas, junto con una mayor versatilidad de su uso. Esto ha permitido que la investigación se orientara hacia el desarrollo y uso de sistemas
capaces de una mayor selectividad en la eliminación de las LDL, y a la posibilidad de iniciar la aféresis a edades cada vez más tempranas en los niños.
Existen cinco métodos distintos de aféresis disponibles:
1) plasmaféresis de doble filtración;
2) inmunoabsorción específica;
3) absorción mediantes sulfato dextrano;
4) precipitación extracorporea de las LDL; y
5) absorción directa de lipoporteinas (DALI), un avance tecnológico reciente que
permite la posibilidad de extraer las partículas de LDL a partir de sangre entera en lugar de hacerlo a partir de plasma como ocurre en los cuatro primeros métodos.
Las distintas técnicas reducen de forma rápida el colesterol LDL entre un 70 y 80%.
Otras fracciones lipoproteicas aterogénicas como son las VLDL y la Lp(a), también se reducen entre un 60-75%. Cuando termina el procedimiento, las distintas partículas se van acumulando nuevamente dependiendo de su tasa de producción. De ahí, que la
frecuencia de la aféresis debe ser una vez cada dos semanas. La duración del procedimiento es aproximadamente de tres horas y el efecto adverso más frecuente es
el descenso de la presión arterial, que puede afectar al 3% de los casos.
La aféresis de LDL es una estrategia terapéutica segura y eficaz para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigota. Se han descrito casos con aféresis de LDL
durante más de 15 años y se ha demostrado la eliminación de los xantomas y la regresión de la ateroesclerosis coronaria y de la válvula aórtica. Por esto, se recomienda
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iniciar el procedimiento a la edad de 6-7 años, ya que comenzar después de los 10 años
puede ser demasiado tarde para prevenir el estrechamiento de la válvula aórtica (estenosis aórtica). La aféresis de LDL no afecta a la velocidad de crecimiento ni al
desarrollo hormonal de los niños tratados durante años. También se ha demostrado el beneficio clínico y angiográfico de este procedimiento en la prevención de la enfermedad coronaria de pacientes con Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota que
no responden satisfactoriamente al tratamiento con altas dosis de estatinas.
En general, el tratamiento farmacológico con estatinas debe continuarse mientras se lleva a cabo la LDF-aféresis, ya que sirve para ayudar a controlar el exceso de
colesterol.
La aféresis de LDL tiene también ventajas sobre otras dos formas posibles de terapia en los casos de hipercolesterolemia grave, como son el trasplante hepático y la terapia
génica. Uno de los principales efectos colaterales del trasplante es la necesidad de recibir de por vida fármacos para suprimir la respuesta inmune, y no se conoce el efecto prolongado de este tratamiento. La terapia génica puede ser una alternativa de futuro,
pero aún queda un largo camino por recorrer.
La LDL-aféresis es segura y eficaz y, hasta que exista una evidente mejora en la farmacoterapia, es la única opción terapéutica disponible en la HF homocigota, así
como en la HF heterocigota grave u otros casos de hiperlipemias graves que no responden o no toleran el tratamiento farmacológico convencional. Aunque el coste de aproximadamente 1500-1700 euros por sesión es sustancial, se estima que el coste
anual total de la LDL-aféresis representa menos del 1% de la cantidad gastada anualmente en la hemodiálisis de los enfermos renales. Por lo tanto, el s istema nacional
de salud debe facilitar la disponibilidad del procedimiento y el diagnóstico precoz de los pacientes que necesitan este tratamiento que salva vidas.
Tabla: Indicaciones de la LDL-aféresis
• 1. HF homocigota, con colesterol LDL > 500 mg/dl
• 2. HF heterocigota, con colesterol LDL > 300 mg/dl
• 3. HF heterocigota con enfermedad coronaria y colesterol LDL > 200 mg/dl
Cifras con tratamiento farmacológico
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PRONOSTICO
El pronóstico depende enormemente de si uno sigue o no las recomendaciones de tratamiento de su médico. Los cambios en la dieta, el ejercicio y los medicamentos pueden bajar los niveles de colesterol para aquellas personas con la forma más leve de este
trastorno y pueden demorar significativamente un ataque cardíaco.
Los hombres y las mujeres con hipercolesterolemia familiar normalmente tienen un riesgo mayor de ataques cardíacos tempranos.
El riesgo de muerte varía entre pacientes con hipercolesterolemia familiar. Las personas
que heredan dos copias del gen defectuoso tienen un pronóstico más desalentador. Ese tipo de hipercolesterolemia familiar causa ataques cardíacos tempranos y es resistente al tratamiento.
Complicaciones
Ataque cardíaco a temprana edad Cardiopatía
Prevención
Una dieta baja en colesterol, baja en grasas saturadas y rica en grasas insaturadas puede
ayudar a controlar los niveles de LDL.
La asesoría es una opción para aquellas personas que tengan antecedentes familiares de esta afección, especialmente si ambos padres portan el gen defectuoso.
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EZETIMIBA/SIMVASTATINA
MECANISMO DE ACCIÓN:
El colesterol plasmático se deriva de la absorción intestinal y la síntesis endógena.
TIAZOMET S® contiene ezetimiba y simvastatina, dos compuestos hipolipemiantes con
mecanismos de acción complementarios. TIAZOMET S® reduce las cifras elevadas de
colesterol total (C-total), C-LDL, apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG) y
colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-no HDL) y aumenta el colesterol
asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) a través de la inhibición doble de la
absorción y la síntesis del colesterol.
Simvastatina: Después de la ingestión oral, simvastatina, que es una lactona inactiva, se
hidroliza en el hígado a la correspondiente forma activa ß-hidroxiácido que tiene una
potente actividad para inhibir la HMG–CoA reductasa (3 hidroxi–3 metilglutaril CoA
reductasa). Esta enzima (es una enzima microsomal hepática) que cataliza la conversión de
la HMG–CoA a mevalonato (ácido mevalónico), paso precursor inicial y limitante de la
velocidad en la biosíntesis del colesterol.
Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas del
Colesterol LDL. Las LDL se forman a partir de las proteínas de muy baja densidad
(VLDL) y son catabolizadas predominantemente a través del receptor de alta afinidad
LDL. El mecanismo del efecto reductor de LDL de simvastatina puede implicar tanto la
reducción de la concentración del colesterol de las VLDL (C-VLDL) como la inducción
del receptor de las LDL, lo que produce una disminución de la producción y un aumento
del catabolismo del C-LDL. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente
durante el tratamiento con simvastatina.
Además, simvastatina aumenta moderadamente el CHDL y reduce los TG plasmáticos.
Como resultado de estos cambios, los cocientes entre C-total y C-HDL, y de C-LDL y C-
HDL se reducen.
Ezetimiba: Inhibe la absorción intestinal del colesterol. Ezetimiba es activo por vía oral y
tiene un mecanismo de acción que difiere al de otras clases de reductores del colesterol (p.
ej., estatinas, secuestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados del ácido fíbrico y
estanoles vegetales). Ezetimiba se localiza y parece actuar en el borde en cepillo de la
mucosa del intestino delgado y es un inhibidor potente y selectivo de la absorción intestinal
de colesterol proveniente de la dieta y del flujo biliar y llevando a una disminución en la
proporción de colesterol que recibe el hígado proveniente del intestino.
Esto causa una depleción del colesterol almacenado en los depósitos hepáticos y así se
genera un incrementoen la depuración del colesterol en sangre. Éste mecanismo es
complementario de la acción de las estatinas; el mayor impacto lo produce en la reducción
del colesterol LDL. Además de inhibir la absorción del colesterol, la ezetimiba también
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inhibe la absorción neta de fitosteroles, pero no la de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos
biliares, progesterona, etinil estradiol o las vitaminas liposolubles A y D; tampoco inhibe la
formación de los quilomicrones
DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACIÓN
El paciente debe estar bajo una dieta reductora del colesterol estándar antes de recibir este medicamento, y debe continuar esa dieta durante el tratamiento con Tiazomet’s. Se debe
individualizar la dosificación según la concentración inicial de C-LDL, la meta recomendada del tratamiento y la respuesta del paciente. Este medicamento se debe tomar en una sola dosis al día, en la noche, con o sin alimentos
El rango de dosificación es desde 10/10 mg al día hasta 10/80 mg al día. La dosificación inicial usual recomendada es de 10/20 mg diarios. Se puede considerar iniciar el
tratamiento con 10/10 mg al día en los pacientes que necesitan una disminución menos enérgica del C-LDL. En los que es necesario disminuir el C-LDL más de 55% se puede empezar con 10/40 mg al día.
Dosificación en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica:
La dosificación recomendada en los pacientes con hipercolesterolemia familiar
homocigótica es de 10/40 o 10/80 mg una vez al día, en la noche. En esos pacientes ZINTREPID se debe usar agregado a otros tratamientos reductores de los lípidos (por ejemplo, LDL-aféresis) o si no se dispone de esos otros tratamientos.
Empleo en pacientes de edad avanzada: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada
Empleo en niños: No se recomienda el uso de este medicamento en niños Empleo en pacientes con deterioro hepático: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh
de 5 ó 6). No se recomienda el tratamiento con TIAZOMET’S en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa
(puntuación de Child-Pugh mayor de 9).
Empleo en pacientes con deterioro renal: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal moderada. Si se considera necesario
tratar con TIAZOMET’S a pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina <30 ml/min), las dosificaciones mayores de 10/10 mg/día se deben emplear con precaución.
FARMACODINAMIA: Dado el mecanismo de acción complementario de los componentes de la asociación, y con el objetivo de inhibir un posible aumento en la
síntesis hepática de colesterol, el uso de simvastatina combinada con ezetimiba hace que las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad desciendan cerca de un 25% adicional en comparación con la simvastatina sola. El sinergismo entre estos compuestos
se refleja en el hecho de que la combinación de ezetimiba con dosis bajas de simvastatina produce un efecto mucho mayor sobre el colesterol LDL que la duplicación de la dosis de
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la simvastatina; la combinación también produce un descenso igual o mayor al que se
consigue con las dosis máximas de simvastatina usadas como monoterapia.
FARMACOCINÉTICA: El comportamiento de la asociación farmacéutica es equivalente al de la administración de cada sustancia por separado.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Alternativo en pacientes no controlados adecuadamente con una estatina o ezetimiba
administradas solas y en pacientes controlados con simvastatina y ezetimiba a la concentración disponible en TIAZOMET S® en las siguientes hiperlipidemias:
Hipercolesterolemia primaria: Está indicado como tratamiento agregado a la dieta para
disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas
de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos y colesterol de las
lipoproteínas distintas de las de alta densidad (C-no-HDL) y para aumentar el colesterol
de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia
primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta.
Hipercolesterolemia familiar homocigótica : Este medicamento está indicado para
disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total y de C-LDL en los pacientes
con hipercolesterolemia familiar homocigótica, los cuales pueden recibir también
tratamientos adjuntos (por ejemplo, LDL-aféresis).
CONTRAINDICACIONES.
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes.
Embarazo y lactancia.
Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables en las aminotransferasas séricas.
Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona).
EFECTOS SECUNDARIOS DEL MEDICAMENTO
La ezetimiba/simvastatina puede provocar efectos secundarios:
cefalea mareo diarrea
dolor de garganta secreción nasal estornudos
dolor en las articulaciones
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Algunos efectos secundarios pueden ser graves. Los siguientes síntomas son raros:
urticaria salpullido comezón dificultad para respirar o tragar
hinchazón de la cara, garganta, lengua, labios, ojos, manos, pies, tobillos o pantorrillas
ronquera malestar estomacal cansancio extremo
moretones o sangrado inusual falta de energía
pérdida del apetito dolor en la parte superior derecha del estómago coloración amarillenta en los ojos o la piel
síntomas parecidos a los de la gripe dolor o debilidad muscular
fiebre escalofríos heces grasas o de color claro
dolor de pecho
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:
Miopatía/rabdomiólisis
En la experiencia postcomercialización con ezetimiba, se han comunicado casos de
miopatía y rabdomiólisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis
estaban tomando una estatina concomitantemente con ezetimiba. Sin embargo, se ha
comunicado muy raramente rabdomiólisis con ezetimiba en monoterapia y muy raramente
con la adición de ezetimiba a otros fármacos que se sabe que están asociados a un alto
riesgo de rabdomiólisis.
Ezetimiba-Simvastatina contiene simvastatina. Simvastatina, al igual que otros inhibidores
de la HMG-CoA reductasa, provoca ocasionalmente miopatía que se manifiesta como
dolor, sensibilidad o debilidad muscular con cifras de creatin kinasa (CK) por encima de
10 veces el límite superior de la normalidad (LSN). La miopatía a veces se manifiesta
como rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria y en
muy raras ocasiones se han producido muertes. El riesgo de miopatía aumenta con niveles
en plasma de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa elevados.
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de
miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis de simvastatina. En la base de datos
de un ensayo clínico en el que 41.050 pacientes fueron tratados con simvastatina, en el que
24.747 (aproximadamente el 60 %) fueron tratados durante al menos 4 años, la incidencia
37
de miopatía fue aproximadamente del 0,02 %, 0,08 % y del 0,53 % con 20, 40 y 80 mg/día,
respectivamente. En estos ensayos, los pacientes fueron cuidadosamente vigilados y se
excluyeron algunas especialidades farmacéuticas que interaccionan.
Determinación de la creatin kinasa (CK)
La creatin kinasa (CK) no debe medirse después de haber realizado ejercicio extenuante o
si hay cualquier otra causa que pueda producir un incremento de CK, ya que esto hace
difícil su interpretación. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (>
5 x LSN), éstos deberían volver a determinarse en un plazo de 5 a 7 días para confirmar los
resultados.
Antes del tratamiento
Se debe advertir a todos los pacientes que empiezan el tratamiento con Ezetimiba
Simvastatina, o a los que se les incrementa la dosis de Ezetimiba Simvastatina del riesgo
de miopatía y que deben informar rápidamente de cualquier dolor, sensibilidad a la presión
o debilidad muscular inexplicables que presenten.
Se debe tener precaución en pacientes con factores que predisponen a padecer
rabdomiólisis. Con el fin de establecer un valor basal de referencia, se debe determinar el
nivel de CK antes de empezar el tratamiento en las siguientes situaciones:
Ancianos (edad > 70 años)
Insuficiencia renal
Hipotiroidismo sin controlar
Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios
Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato
Alcoholismo.
En tales situaciones, se debe considerar el balance beneficio/riesgo del tratamiento y se
recomienda monitorización clínica. Debe iniciarse con precaución el tratamiento con
cualquier producto que contenga una estatina (como Ezetimiba Simvastatina) en pacientes
que hayan padecido previamente trastornos musculares con un fibrato o una estatina. Si los
niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 x LSN), no se debe iniciar el
tratamiento.
Mientras dure el tratamiento
Si aparece dolor muscular, debilidad o calambres musculares mientras un paciente está
recibiendo tratamiento con Ezetimiba-Simvastatina, se deben determinar las
concentraciones de CK. Si en ausencia de ejercicio extenuante se encuentra que estos
niveles están significativamente elevados (> 5 x LSN), se deberá interrumpir el
tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y producen malestar diario, aunque las
concentraciones de CK sean < 5 x LSN, se debe considerar interrumpir el tratamiento. Si
se sospecha una miopatía por cualquier razón, el tratamiento debe interrumpirse.
Si los síntomas se resuelven y los niveles de CK se normalizan, se puede reiniciar el
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tratamiento con Ezetimiba-Simvastatina o administrar otro producto que contenga estatinas
a la dosis más baja y monitorizar estrechamente al paciente.
El tratamiento con Ezetimiba-Simvastatina deberá interrumpirse unos días antes de
someter al paciente a cirugía mayor programada y cuando se produzca cualquier proceso
médico o quirúrgico importante.
Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones con especialidades
farmacéuticas (véase también la sección 4.5)
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con el uso concomitante
de Ezetimiba-Simvastatina con inhibidores potentes de la CYP3A4 (tales como
itraconazol, ketaconazol, eritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del HIV,
nefazodona), así como con ciclosporina, danazol y gemfibrozilo (véase la sección 4.2).
Debido a que Ezetimiba-Simvastatina contiene simvastatina, el riesgo de miopatía y
rabdomiólisis también aumenta con el uso concomitante de las dosis más elevadas de
Ezetimiba Simvastatina con otros fibratos, dosis hipolipemiantes (>1 g/día) de niacina o
con el uso concomitante de amiodarona o verapamilo (véanse las secciones 4.2 y 4.5).
También hay un ligero aumento del riesgo cuando diltiazem se usa con Ezetimiba-
Simvastatina 10 mg/80 mg.
En consecuencia, el uso concomitante de Ezetimiba-Simvastatina con inhibidores de la
CYP3A4 como itraconazol, ketaconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina,
claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicado (véanse las secciones 4.3 y
4.5). Si el tratamiento con itraconazol, ketaconazol, eritromicina, claritromicina o
telitromicina es inevitable, debe suspenderse el tratamiento con Ezetimiba-Simvastatina
mientras dure el tratamiento. Además, se debe tener precaución cuando se combina
Ezetimiba-Simvastatina con otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4, como
ciclosporina, verapamilo, diltiazem (véanse las secciones 4.2 y 4.5). Debe evitarse el
consumo concomitante de zumo de pomelo e Ezetimiba-Simvastatina.
La dosis de Ezetimiba-Simvastatina no debe superar los 10/10 mg al día en pacientes que
reciben concomitantemente ciclosporina, danazol o dosis hipolipemiantes (> 1 g/día) de
niacina. Los beneficios del uso combinado de Ezetimiba-Simvastatina 10 mg/10 mg al día
con ciclosporina, danazol o niacina deben ser cuidadosamente sopesados frente a los
riesgos potenciales de estas combinaciones. (Véanse las secciones 4.2 y 4.5).
Debe evitarse el uso combinado de Ezetimiba-Simvastatina a dosis más elevadas de 10/20
mg al día con amiodarona o verapamilo a menos que sea posible que el beneficio clínico
supere el aumento del riesgo de miopatía (véanse las secciones 4.2 y 4.5).
No se han estudiado la seguridad y la eficacia de Ezetimiba-Simvastatina administrado con
fibratos. Hay un riesgo elevado de miopatía cuando simvastatina se usa concomitantemente
con fibratos (especialmente gemfibrozilo). Por tanto, no se recomienda el uso
concomitante de Ezetimiba Simvastatina con fibratos.
Enzimas hepáticas
En ensayos controlados con pacientes que estaban recibiendo ezetimiba y simvastatina
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conjuntamente, se observaron elevaciones consecutivas de transaminasas (>3 x LSN)
Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con
Ezetimiba Simvastatina y posteriormente cuando esté indicado desde el punto de vista
clínico. En los pacientes en los que la dosis se incremente hasta 10/80 mg, debe hacerse
una prueba de la función hepática antes de realizar el ajuste, 3 meses después del mismo y
periódicamente a partir de ese momento (p. ej., cada seis meses) durante el primer año de
tratamiento. Debe prestarse especial atención a los pacientes que presenten niveles
elevados de transaminasas séricas, cuyas determinaciones deben repetirse rápidamente y
realizarse posteriormente con mayor frecuencia. Debe suspenderse la administración del
medicamento si los niveles de transaminasas se incrementan progresivamente, en especial
si se elevan hasta 3 x LSN y son persistentes.
Ezetimiba-Simvastatina debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen
cantidades importantes de alcohol.
Insuficiencia hepática Debido a que se desconocen los efectos de un aumento de exposición a ezetimiba en
pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, no se recomienda la administración de Ezetimiba-Simvastatina en estos pacientes
Fibratos No se ha establecido la seguridad y eficacia de ezetimiba administrada con fibratos; por
tanto, no se recomienda la administración conjunta de Ezetimiba-Simvastatina y fibratos
Ciclosporina Se debe tener precaución al iniciar Ezetimiba-Simvastatina en aquellos pacientes que estén recibiendo ciclosporina. Deben vigilarse las concentraciones de ciclosporina en pacientes
que reciben Ezetimiba-Simvastatina y ciclosporina
Warfarina Si Ezetimiba Simvastatina se añade a warfarina o a otro anticoagulante cumarínico, el cociente internacional normalizado (INR) debe ser vigilado apropiadamente
Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa-o galactosa no deben tomar este medicamento.
INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE
INTERACCIÓN
Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
Interacciones farmacodinámicas Interacciones con especialidades farmacéuticas hipolipemiantes que pueden producir
miopatía cuando se administran solas El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta durante la administración concomitante de simvastatina con fibratos y niacina (ácido nicotínico) (> 1g/día). Además,
hay una interacción farmacocinética de simvastatina con gemfibrozilo que produce un
40
aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina (véase más adelante
Interacciones farmacocinéticas). Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis, provocando colelitiasis.
En un estudio preclínico en perros, ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar (véase la sección 5.3). Aunque se desconoce la relevancia de este hallazgo preclínico en humanos, no se recomienda la coadministración de Ezetimiba-Simvastatina con fibratos
hasta que el uso en pacientes se haya estudiado.
Interacciones farmacocinéticas En la siguiente tabla se resumen las recomendaciones de prescripción de los fármacos que interaccionan
. Interacciones farmacológicas asociadas con el aumento del riesgo de
miopatía/rabdomiólisis
Fármacos que interaccionan Recomendaciones de
prescripción
Inhibidores potentes de la CYP3A4:ItraconazolKetoconazolEritromicinaClaritromicinaTelitromicinaInhibidores de la proteasa del
HIVNefazodona
Contraindicados con Ezetimiba-
Simvastatina
Fibratos No recomendados con Ezetimiba-
Simvastatina.
CiclosporinaDanazolNiacina (≥1 g/día) No exceder de 10/10 mg de Ezetimiba-Simvastatina al día.
AmiodaronaVerapamilo No exceder de 10/20 mg de Ezetimiba-Simvastatina al día.
Diltiazem No exceder de 10/40 mg de Ezetimiba-Simvastatina al día.
Zumo de pomelo Evitar el zumo de pomelo cuando
se toma Ezetimiba-Simvastatina.
SOBREDOSIFICACIÓN : En caso de producirse sobredosis, deben emplearse medidas
sintomáticas y de soporte. En los estudios de toxicidad oral aguda en ratones y ratas, la
coadministración de ezetimiba (1000 mg/kg) y simvastatina (1000 mg/kg) fue bien
tolerada y no se observaron signos clínicos de toxicidad. La DL50 oral estimada para
ambas especies fue de >1000 mg/kg simvastatina/ezetimiba.
Simvastatina sola: Se han notificado algunos casos de sobredosis; la dosis máxima tomada
fue de 3.6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. Ezetimiba sola: Se han
comunicado algunos casos de sobredosis; la mayoría no se han asociado con experiencias
adversas. Las reacciones adversas comunicadas no han sido graves.
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Aviso:
[Publicado el 21 de agosto de 2008] La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) informa a los profesionales de salud que la agencia está investigando un informe sobre simvastatina y ezetimiba de un estudio de estenosis aórtica
(SEAS, por sus siglas en inglés) que halló una posible relación entre el uso de ezetimiba con simvastatina (Vytorin) y un aumento potencial en la incidencia del cáncer. Vytorin es
un producto combinado que contiene ezetimiba y simvastatina que se utiliza para reducir la producción de colesterol en el hígado y para inhibir la absorción del colesterol en el intestino a fin de disminuir los niveles de colesterol LDL y el riesgo de eventos
cardiovasculares. Recientemente, la FDA obtuvo los resultados preliminares del ensayo SEAS. El ensayo clínico evaluaba si la reducción del colesterol LDL con Vytorin podía
disminuir el riesgo de eventos cardiovasculares en individuos con estenosis aórtica. No se encontró un menor riesgo cardiovascular total con Vytorin. Sin embargo, hubo una observación adicional de que un mayor porcentaje de sujetos tratados con Vytorin fueron
diagnosticados y murieron de una combinación de todo tipo de cáncer, en comparación con los que recibieron el placebo durante el estudio de 5 años.
La FDA espera recibir un informe final sobre el estudio SEAS en unos tres meses, por lo
que la revisión y evaluación de los datos del ensayo clínico y de otra información relevante por parte de la agencia tardará aproximadamente unos 6 meses. La FDA comunicará sus conclusiones y recomendaciones en ese momento. Los profesionales de atención médica y
cuidadores deben seguir vigilando a los pacientes que toman Vytorin y reportar a la agencia cualquier efecto secundario debido al uso de este medicamento. Si desea más
información, visite el sitio de Internet de la FDA: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch and http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety*
*http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=71380
42
IMÁGENES
Fig. 1 Arco corneal Fig. 2 Xantomas
Fig. 3 Xantomas Fig. 4 Xantelasmas
Fig. 5 Xantomas en tendones de aquiles de varón
43
Fig. 6 Xantoma Fig. 7 Xantoma tuberoso
Fig. 8 Xantoma eruptivo Fig. 9 Xantelas ma
Fig. 10 Xantomas
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ARTICULOS DE EVIDENCIA:
SIMVASTATINA CON O SIN EZETIMIBA EN
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Dr. José Agustín Arguedas Quesada
Objetivo del artículo
Determinar si la administración diaria de 10 mg de ezetimiba en combinación con 80 mg
de simvastatina puede reducir la progresión de la aterosclerosis, estimada mediante el
grosor ultrasonográfico de la íntima-media en la arterias carótida y femoral, en los
pacientes con Hipercolesterolemia familiar.
Características del estudio
Estudio clínico controlado, randomizado, a doble ciego, multicéntrico, realizado en varios
países de América del Norte, Africa del Sur, y el norte o el oeste de Europa. Se incluyó a
un total de 720 pacientes portadores de hipercolesterolemia familiar que tuvieran un
colesterol LDL de 210 mg/dL o mayor después de un período inicial de evaluación de 6
semanas sin tratamiento.
Los pacientes podían incluirse independientemente de si habían sido tratados previamente
con fármacos hipolipemiantes. Se excluyó a los pacientes que tuvieran estenosis de alto
grado u oclusión de la arteria carótida, historia de endarterectomía o stent carotídeo,
hipercolesterolemia familiar homocigota, insuficiencia cardiaca NYHA III o IV, arritmias
cardiacas, angina de pecho o eventos cardiovasculares recientes. Todos los pacientes
recibieron tratamiento con 80 mg diarios de simvastatina, y fueron distribuidos de manera
aleatoria a tratamiento adicional con 10 mg de ezetimiba diarios o placebo.El grosor de la
íntima-media se midió por ultrasonido y se definió como el promedio del grosor de la
pared distal de la arteria carótida común, la bifurcación carotídea y la carótida interna
bilateralmente.
También se midió el grosor de la pared de la arteria femoral. El objetivo primario a evaluar
era el cambio, en comparación con el nivel basal, en el grosor de la íntima-media carotídea.
Otros objetivos secundarios eran la proporción de pacientes con regresión en el grosor y la
proporción de pacientes con nuevas placas carotídeas mayores de 1.3 mm. Los pacientes
fueron evaluados cada 3 meses, con mediciones ultrasonográficas cada 6 meses, hasta
completar el período de seguimiento de 2 años.
Resultados y conclusiones
Para el objetivo primario del estudio la población por intención de tratar se redujo de los
720 pacientes originalmente randomizados a los 642 en los que se pudo realizar una
46
medición post-basal del grosor de la íntima-media carotídea. De ellos, 320 recibieron
tratamiento sólo con simvastatina, y los restantes 322 simvastatina y ezetimiba.
Las características basales de ambos grupos fueron similares, excepto por el índice de masa
corporal, que fue significativamente mayor en el grupo de terapia combinada. La edad
promedio fue de 46 años, 51% eran varones y 81% habían sido tratados con estatinas antes
del estudio. Los niveles basales de lípidos sanguíneos fueron similares entre los grupos:
aproximadamente 400 mg/dl de colesterol total, 318 mg/dl de colesterol LDL, 47 mg/dl de
colesterol HDL y 158 mg/dl de triglicéridos.
El grupo tratado con la terapia combinada tuvo una disminución estadísticamente
significativa en los niveles sanguíneos de colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos y
proteína C reactiva, y un aumento de significancia limítrofe en el colesterol HDL (cuadro
1). Al final del seguimiento, los niveles de colesterol total fueron de 270 mg/dl en el grupo
de simvastatina y de 217 mg/dl en el grupo de simvastatina y ezetimiba, mientras que los
niveles de colesterol LDL fueron de 192 mg/dl y 141 mg/dl respectivamente.
Cuadro nº1.
Efecto del tratamiento sobre algunos resultados de laboratorio (expresados como
porcentaje de cambio en relación con el nivel basal)
Colesterol total - 31.9 -45.3 <0.01
Colesterol LDL - 39.1 - 55.6 < 0.01
Colesterol HDL + 7.8 + 10.7 0.05
Triglicéridos - 23.2 - 29.8 < 0.01
Apolipoproteína B - 33.1 - 46.7 < 0.01
Proteína C reactiva - 23.5 - 49.2 < 0.01
La reproducibilidad de las mediciones se estableció mediante altos coeficientes de
correlación dentro de las clases al inicio y al final del seguimiento. El objetivo primario del
estudio, el cambio en el grosor de la íntima-media de la arteria carotídea, mostró un
discreto aumento en ambos grupos; la diferencia no fue significativa entre los grupos (P=
0.29), pero sí en comparación con el nivel basal (P= 0.02 para el grupo de simvastatina y
P<0.01 para el grupo de terapia combinada). La diferencia en el cambio promedio del
grosor de la íntima tampoco cambió significativamente entre los grupos en función del
tiempo de seguimiento. Tampoco se obtuvo diferencia entre los grupos en cuanto al
porcentaje de pacientes en quienes se produjo regresión del grosor, ni en la formación de
nuevas placas, o cuando se analizó por separado los cambios en cada uno de los sitios
47
evaluados en las carótidas y en la arteria femoral.
Hubo una tendencia, que no alcanzó significancia estadística, hacia una mayor incidencia
de efectos adversos en el grupo que recibió terapia combinada. No hubo diferencia en las
tasas de abandono del tratamiento debido a efectos adversos, elevación de las
aminotransferasas o de la creatinin-quinasa. No hubo diferencia significativa en la
incidencia de eventos cardiovasculares clínicos. Los investigadores concluyeron que, en
los pacientes con hipercolesterolemia familiar, la terapia combinada con simvastatina y
ezetimiba no produjo diferencias significativas en el cambio del grosor de la íntima media
de las arterias carótidas en comparación con simvastatina sola, a pesar de mayores
descensos en los niveles de colesterol LDL y de proteína C reactiva.
Comentario
Desde hace un poco más de 10 años la terapia con estatinas ha sido considerada
constantemente como el tratamiento de elección en los pacientes con hipercolesterolemia,
debido a su eficacia demostrada, no solo en términos de reducción de los niveles
sanguíneos de colesterol total y LDL, sino principalmente porque ese descenso se ha
relacionado con una significativa reducción en el riesgo de sufrir eventos coronarios y
cerebrovasculares. La importancia de este hecho no es cuestionada.
Por otro lado, la tendencia en los últimos años ha sido hacia tratar de conseguir niveles
meta de colesterol LDL cada vez más bajos, en los grupos de alto riesgo y especialmente
en los casos de prevención secundaria de la enfermedad aterosclerótica cardiovascular. La
idea básica ha sido que “entre más bajo el colesterol mejor”. Esta estrategia ha obligado al
uso de dosis mayores de estatinas más potentes, o a la terapia combinada con otros
fármacos hipolipemiantes.
Uno de esos fármacos, prescrito con frecuencia creciente en los últimos años, ha sido
ezetimiba, un compuesto que actúa inhibiendo de manera específica la absorción intestinal
del colesterol. Varios estudios clínicos han mostrado que la combinación de ezetimiba con
una estatina produce un descenso mucho mayor en los niveles del colesterol LDL que la
duplicación de la dosis de la estatina.
Sin embargo, hasta el día de hoy no se ha demostrado que esos alentadores resultados en
los cambios del perfil lipídico se traduzcan en lo que realmente importa, la reducción de
los eventos clínicos asociados a la enfermedad aterosclerótica.
Aunque es la evidencia científicamente más sólida, un estudio aleatorizado que demuestre
la reducción en la incidencia de eventos clínicos requiere de un grupo muy grande de
pacientes seguido por un período de varios años. En aras de simplificar y de acortar el
proceso de evaluación de los efectos de los fármacos, se ha recurrido entonces con
frecuencia, en muchas áreas de la investigación médica, a estudios que evalúan el impacto
de la terapia sobre diversos marcadores intermedios o subrogados de la enfermedad en
48
cuestión.
En el caso de la terapia hipolipemiante, el marcador subrogado más usado ha sido el
cambio en los niveles sanguíneos de los lípidos. Si bien es cierto que esta estrategia parece
lógica a partir del resultado de los estudios epidemiológicos, en la práctica no siempre se
ha cumplido, como lo han demostrado el aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares
con torcetrapib o con la terapia de reposición hormonal a pesar de cambios atractivos en el
perfil de los lípidos sanguíneos, o los beneficios clínicos con el uso de betabloqueadores
en la prevención secundaria de la enfermedad coronaria a pesar de los temores por el
posible deterioro en el perfil lipídico. Entonces, los marcadores subrogados son
simplemente un paso inicial en la evaluación, que debe ser corroborado por la obtención
de beneficios clínicos tangibles mediante la reducción de los eventos clínicos. En años
recientes varios estudios han recurrido al uso de un nuevo marcador subrogado de la
enfermedad aterosclerótica, como lo es la medición por técnicas de imágenes del grosor de
la íntimamedia de las arterias carótidas o coronarias. Estas pruebas tienen varias
limitaciones, como son los problemas técnicos de estandarización de las mediciones e
interpretaciones de los datos, la dificultad para diferenciar la composición, la estabilidad y
la actividad inflamatoria dentro de la placa, y la sensibilidad y el valor predictivo positivo
o negativo de los resultados, entre otras. En ese sentido es interesante que en una
publicación reciente, la U.S. Preventive Services Task Force se pronunció en contra de
recomendar la realización de pruebas de escrutinio de estenosis carotídea en los sujetos
asintomáticos.
El estudio que se comenta, ENHANCE, fue uno de esos destinados a evaluar el efecto de la
terapia sobre un marcador subrogado de la enfermedad aterosclerótica. El objetivo
primario fue evaluar el cambio en el grosor de la íntima-media de las arterias carótidas
en los pacientes con hipercolesterolemia familiar tratados con simvastatina o con la
combinación de ezetimiba y simvastatina. En ese sentido es necesario aclarar que la
población incluida se refiere a un grupo específico de sujetos con una dislipidemia muy
difícil de tratar, con concentraciones sanguíneas muy elevadas de colesterol LDL; en otras
palabras, no es el tipo de paciente que se atiende corrientemente en la consulta médica
general. También resultó ser un grupo atípico en cuanto a que el grosor inicial en las
arterias carótidas fue bastante menor en comparación con el obtenido en otros estudios de
diseño similar.
ENHANCE ha estado también matizado con aspectos fuera del área puramente científica.
El atraso en
la publicación de los resultados provocó una gran presión de parte de círculos políticos y
de los medios de comunicación colectiva. La participación de estos elementos, junto con
aspectos de índole económica, fue evidente en la presentación de los resultados del estudio
durante la actividad inaugural de las sesiones científicas del American College of
49
Cardiology a finales de marzo del presente año en Chicago.
Los resultados del estudio son muy concretos. A pesar de un descenso mucho mayor en
los niveles sanguíneos de colesterol LDL, colesterol total y proteína C reactiva, la
combinación de ezetimiba y simvastatina fue similar a simvastatina sola en cuanto al
impacto sobre el grosor de la íntima, ya que ninguno de esos esquemas de tratamiento
produjo regresión de las lesiones y la diferencia entre ambos grupos no fue significativa.
Lo difícil es la interpretación práctica de los mismos. En primer lugar, se plantea por qué
el descenso en los niveles de lípidos no se correlacionó con mejoría en el grosor de la
íntima. Se han planteado varias posibilidades e hipótesis al respecto: la duración del
estudio, el pequeño grosor inicial de las lesiones, el tratamiento previo prolongado con
estatinas, la disyuntiva de si lo importante es el descenso del colesterol LDL
independientemente de las estrategias para conseguirlo o si, por el contrario, las acciones
extralipídicas de los fármacos tienen trascendencia clínica, entre otras. Lo único real es
que no se tiene certeza de las razones que provocaron ese resultado inesperado para los
investigadores.
Por otro lado, ENHANCE es un ejemplo de las potenciales dificultades de interpretación
que puede acarrear un estudio basado en marcadores subrogados. En este caso no hubo
mejoría significativa en un marcador cuya utilidad ha sido motivo de controversia como lo
es el grosor de la íntima-media de la arteria carótida, pero sí la hubo en otros marcadores,
como son el colesterol LDL y la proteína C reactiva. Si resulta arriesgado tratar de
predecir el impacto clínico de una intervención basado en marcadores de significancia
dudosa o no bien establecida, más difícil es aún cuando algunos de esos marcadores
apuntan en direcciones opuestas.
Visto desde otra perspectiva para analizar las serias limitaciones de interpretación de los
estudios que evalúan marcadores subrogados, a juzgar por los resultados de ENHANCE se
podría haber concluido erróneamente que como simvastatina a dosis de 80 mg diar ios no
fue eficaz para prevenir la progresión de las placas ateroscleróticas carotídeas, tampoco
debería prevenir las complicaciones de la enfermedad aterosclerótica; esta conclusión,
basada en un marcador subrogado, hubiera sido totalmente improcedente si se considera
que en estudios clínicos tan sólidos como el Heart Protection Study, este fármaco
demostró ser eficaz para la prevención de los eventos cardiovasculares, los eventos
cerebrovasculares y la mortalidad por causas cardiovasculares en una gran variedad de
pacientes de alto riesgo.En conclusión, el verdadero papel de la combinación de ezetimiba
con una estatina no podrá ser juzgado de manera apropiada hasta que se publiquen ensayos
clínicos controlados a gran escala, que ya se están realizando, pero que se completarán
hasta dentro de varios años, cuyo objetivo primario es evaluar el impacto de esta terapia
sobre el riesgo de tener eventos clínicos.
Mientras tanto, los resultados de ENHANCE no afectan los lineamientos previos, basados
50
en evidencias científicas sólidas, que han sostenido que el uso de una estatina, a la dosis
que haya demostrado ser eficaz para reducir el riesgo de sufrir un evento clínico
cardiovascular aterosclerótico, debe ser la primera elección en el tratamiento de los
pacientes con dislipidemia.
El uso de otros fármacos alternativos debe seguir restringido a aquellos pacientes que no
toleren la estatina, o como terapia combinada con la estatina en quienes se pretenda
alcanzar una cifra meta no conseguida con la dosis apropiada de una estatina sola. En ese
sentido debe recordarse también que los restantes fármacos hipolipemiantes disponibles en
la actualidad tienen limitaciones por su baja tolerabilidad o por sus escasas evidencias para
reducir el riesgo de eventos clínicos.
ESTUDIO COMPARATIVO SOBRE LA EFICACIA Y TOLERANCIA DEL
POLICOSANOL Y LA SIMVASTATINA EN PACIENTES CON
HIPERCOLESTEROLEMIA TIPO II (HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR)
RESUMEN
Cuarenta y nueve (49) pacientes con hipercolesterolemia tipo II fueron enrolados en un
estudio prospectivo y comparativo a fin de evaluar el efecto terapéutico y la tolerabilidad
de 10 mg de Policosanol y Simvastatina sobre el colesterol total, el LDL-Colesterol, HDL-
51
Colesterol, triglicéridos y los índices colesterol total/HDL-Colesterol y LDL-
Colesterol/HDL-Colesterol. Previo al tratamiento, los pacientes siguieron una dieta
estándar para reducción de colesterol durante 4 semanas. Ambos productos redujeron los
niveles de colesterol total (Simvastatina 20% y Policosanol 21%), el LDL-Colesterol
(Simvastatina 24% y Policosanol 30%).
Los niveles de triglicéridos se redujeron en 24% en el grupo que recibió Simvastatina y
10% en el grupo que recibió Policosanol. En ambos grupos se observó una elevación de los
niveles de HDL-Colesterol sin alcanzar éste significación estadística. Los índices
colesterol total/HDL-Colesterol y LDL-Colesterol/HDL-Colesterol descendieron de
manera importante con ambos tratamientos. Ambas drogas fueron bien toleradas, ningún
paciente salió del estudio a causa de efectos adversos, se observó una tendencia en el grupo
que recibió Policosanol a mejorar los niveles de Aspartalo-aminotransferasa previamente
alterados.
Palabras Claves: Policosanol, Simvastatina, Colesterol, Dislipidemia,
Hipercolesterolemia, Triglicéridos.
Abstract
Forty nine (49) patients with type II Hipercholesterolemia were enrolled in a comparative
and prospective study about the therapeutic effect of 10 mg of Policosanol and Simvastatin
on the total-Cholesterol, LDL-Cholesterol, HDL-Cholesterol, Triglycerides and the ratios:
total cholesterol/HDL-Cholesterol, LDL-Cholesterol/HDL-Cholesterol. Before the
treatment the patients were advised to follow a standard cholesterol lowering diet for 4
weeks. Both products reduce the level of total cholesterol (Simvastatin 20% and
Policosanol 21%), Low-density lipoprotein cholesterol (LDL-cholesterol), (Simvastatin
24% and Policosanol 30%). Triglyceride level was reduced in 24% in the Simvastatin
group and 10% in the Policosanol group. In both groups were observed and elevation in the
HDL-cholesterol level without statistic significance. Total cholesterol/HDL cholesterol and
LDL-cholesterol/HDL-cholesterol ratios were significantly lowered by the both therapies.
Both drugs were well tolerated, no patients were withdraw from the trial because of
adverse experiences, was see a tendency in the policosanol group to improve the Aspartate
aminotrasnferase previously disturbed.
Key Words: Policosanol, Simvastatin, Cholesterol, Dyslipidemia, Hipercholesterolemia,
Triglycerides.
Introducción
Se ha demostrado a través de estudios muy bien conducidos que la elevación de los niveles
de colesterol, especialmente de los niveles de LDL-colesterol constituyen un factor
importante de riesgo de enfermedad coronaria, y su descenso produce una disminución de
52
eventos isquémicos. El estudio clínico "Lipid Research Clinics Coronary Primary
Prevention Trial"(1), produjo suficiente evidencia de que el descenso en los niveles de
colesterol plasmático reduce el riesgo de enfermedad coronaria.
El Policosanol es una mezcla de alcoholes alinfáticos de elevado peso molecular que posee
un efecto hipocolesteromizante en pacientes sanos y con hipercolesterolemia tipo II, actúa
por inhibición de la síntesis en una etapa comprendida entre el consumo de acetato y la
producción del mevalonato sin inhibición de la HMG-CaA reductasa. Además produce un
incremento del procesamiento del receptor de las LDL lo que acelera su metabolismo(2).
Estudios recientes han demostrado propiedades adicionales para el Policosanol que lo
hacen un hipocolesteromizante diferente. La administración oral prolongada del
Policosanol produce una inhibición parcial de la oxidación de las lipoproteínas en los
microsomas hepáticos(3). El Policosanol produce una inhibición de la agregabilidad
plaquetaria dosis dependiente(4). Ha demostrado mediante estudios clínicos controlados
ser efectivo y bien tolerado en pacientes con hipercolesterolemia tipo II y en pacientes con
patologías asociadas como Diabetes mellitus, enfermedad hepática, síndrome nefrótico,
hipertensión arterial y en pacientes ancianos, lo cual le confiere un excelente perfil de
seguridad (6,7).
La Simvastatina es un inhibidor específico de la HMG CoA reductasa, lo cual limita la
síntesis de colesterol y se ha convertido en una importante terapia de primera línea en el
tratamiento de la hipercolesterolemia. Es un compuesto semisintético derivado de la
lovastatina que ha comprobado mediante estudios bien llevados ser efectiva y segura para
reducir los niveles de colesterol total, reducir moderadamente los triglicéridos e
incrementar los niveles de HDL-Colesterol.
El objetivo de este estudio fue comparar la eficacia y tolerabilidad del Policosanol 10 mg
diarios y Simvastatina en pacientes con hipercolesterolemia tipo II.
Pacientes y métodos
Fueron evaluados 51 pacientes provenientes de varios centros, de ambos sexos con edades
comprendidas entre 25 y 65 años, se retiraron 3 del análisis por violaciones al protocolo,
fueron admitidos al estudio solo aquellos pacientes que después de 4 semanas de dieta tipo
I de la Asociación Americana de Cardiología presentaban niveles de colesterol total iguales
o superiores a 240 mg/dl, LDL-Colesterol igual o superior a 160 mg/dl, niveles de HDL-
Colesterol iguales o mayores a 25 mg/dl, y niveles de triglicéridos entre 0 y 400 mg/dl,
después de 14 horas de ayuno previo.
Los pacientes fueron asignados al azar al grupo de Policosanol, el cual recibió 10 mg cada
día antes de la cena, o al grupo de Simvastatina que recibió la misma dosis, 10 mg también
antes de la cena.
53
No se permitieron pacientes con trastornos tiroideos, diabéticos, con alteraciones de las
funciones renal o hepática, con infarto al miocardio o ACV en los últimos 6 meses,
pacientes con función mental alterada, drogadicción o excesiva ingesta de alcohol,
hipertensos severos, obesidad extrema, o que estuviesen recibiendo algún medicamento
que pudiese interactuar con las drogas evaluadas, pacientes embarazadas o en estado de
lactancia.
La duración del estudio fue de 12 semanas, 4 de ellas de dieta exclusivamente y las otras 8
semanas de dieta y tratamiento farmacológico.
Al inicio y al final del período de tratamiento farmacológico se realizaron pruebas
hematológicas y bioquímicas de funcionalismo hepático y renal, y se llevó a cabo un
riguroso registro de efectos adversos.
Todas las variables evaluadas fueron analizadas intra y entre grupo por Análisis de
Varianza ANOVA. Al número de pacientes que ingresaron al ensayo les dieron una
potencia para detectar una diferencia en los descensos de colesterol total del 10%.
Desviación Estándar anticipada 1.02, pequeña diferencia a detectar 10% para un error
a=0.01 y un error b=0.10.
Resultados
Los grupos fueron homogéneos en cuanto a sexo, edad y peso, 23 pacientes pertenecieron
al grupo que recibió Simvastatina y 26 al grupo que recibió Policosanol.
Los valores de colesterol total post dieta fueron similares, la dieta no produjo ningún
cambio significativo en los niveles de colesterol total en ninguno de los grupos,
Simvastatina (293,3 Vs. 276,7 P> 0.05), ni en el grupo que recibiría posteriormente
Policosanol (288,6 Vs. 281) (Tabla 1).
Luego de 8 semanas de tratamiento se produjo una reducción importante en los niveles de
colesterol total de 20% en el grupo de Simvastatina (P<0.001) y del 21% en el grupo de
Policosanol (P<0.001), sin diferencias estadísticas entre ambos grupos de tratamiento
(P>0.05).
Los niveles de HDL-Colesterol fueron similares al comienzo del tratamiento, la dieta no
ejerció ningún efecto sobre los niveles de HDL-Colesterol, con ambos tratamientos se
observó un discreto incremento en los niveles de HDL-Colesterol del 6%, el cual no
alcanzó significación estadística (Tabla 2).
Los niveles de LDL-Colesterol no fueron modificados de manera importante por la dieta,
pero si por los tratamientos activos logrando un descenso del 25% para el grupo que
recibió Simvastatina y de un 35% para el grupo que recibió Policosanol, sin diferencia
estadísticamente significativa entre los tratamientos activos (Tabla 3).
54
En cuanto a los triglicéridos, en un inicio el grupo que recibió Simvastatina presentaba
niveles de triglicéridos significativamente más elevados, sin embargo después de las 4
semanas de dieta los grupos se homogeneizaron (268,7 Vs. 221 ng dl P>0.05); después de
8 semanas de tratamiento activo se produjo un descenso de triglicéridos en ambos grupos
sin alcanzar significación estadística intra grupo, cuando se comparó entre grupo fue
marginalmente significativo a favor de la Simvastatina (Tabla 4).
Se produjo una mejoría importante de los índices aterogénicos en ambos grupos (Tabla 5).
Los productos fueron bien tolerados, 3 pacientes (14%) del grupo Simvastatina
desarrollaron efectos colaterales leves como boca amarga, mareos, edema y somnolencia,
la paciente que presentó edema recibía amlodipina, lo cual pudo ser la causa de este efecto
secundario.
En el grupo de Policosanol se presentaron efectos adversos en 2 pacientes (8%), dispepsia
y disminución de la líbido en uno, y decaimiento y somnolencia en el otro.
Las transaminasas glutámico oxaloacética se encontraron con valores por encima de lo
normal previo al tratamiento en 6 pacientes del grupo Simvastatina, en 2 de los cua les los
niveles mejoraron y en 4 empeoraron durante el tratamiento.
En el grupo que recibió Policosanol había 5 pacientes con elevaciones discretas de esta
transaminasa, de los cuales 4 se normalizaron y 1 empeoró.
No hubo en ninguno de los grupos deterioro de las pruebas bioquímicas previamente
normales.
Tabla 1: Evolución de los niveles de colesterol total
Pre-Dieta Post-Dieta Post-Tratamiento Diferencia
Sim
v
Poli
c
P Sim
v
Poli
c
P Sim
v
Poli
c
P Sim
v
Poli
c
P
CT 293,
3
288,
6
>0.0
5
276,
7
281 >0.0
5
223 223 >0.0
5
-
20
%
-
21
%
>
0.
0
5
CT: Colesterol Total
55
Tabla 2: Evolución de los niveles de HDL-colesterol
Pre-Dieta Post-Dieta Post-
Tratamiento
Diferencia
Sim
v
Poli
c
P Sim
v
Pol
ic
P Sim
v
Pol
ic
P Sim
v
Pol
ic
P
HD
L-C
35,2 38,2 >0.0
5
38,7 39,
8
>0.0
5
40,8 42,
2
>0.0
5
-6% +6
%
>0.0
5
Tabla 3: Evolución de los niveles de LDL-colesterol
Pre-Dieta Post-Dieta Post-
Tratamiento
Diferencia
Sim
v
Poli
c
P Sim
v
Poli
c
P Sim
v
Pol
ic
P Sim
v
Pol
ic
P
LD
L-C
195 185,
2
>0.
05
170,
5
188,
3
>0.
05
129,
3
12
3
>0.
05
-6% +6
%
>0
.0
5
Tabla 4 : Evolución de los niveles de Trigliceridos
Pre-Dieta Post-Dieta Post-
Tratamiento
Diferencia
Sim
v
Poli
c
P Sim
v
Poli
c
P Sim
v
Pol
ic
P Sim
v
Pol
ic
P
*
56
TG 304,
7
204 >0.
05
268,
7
221 >0.
05
206,
6
20
1
>0.
05
-
24
%
-
30
%
0.
06
6
*:Marginalmente significante
Tabla 5: Evolución de los índices aterogénicos
Policosanol Simvastatina
Antes Después Antes Después
Colesterol Total /HDL 7.07 5.29 7.5 5.7
LDL Colesterol /HDL 4.74 2.92 4.4 3.17
Discusión
Los resultados de este estudio realizado en 49 pacientes demuestran que ambos fármacos,
Policosanol y Simvastatina administrados a dosis similares de 10 mg por día fueron
igualmente eficaces para descender las principales variables del estudio: colesterol total
(Simvastatina 20%, Policosanol 21%), y LDL-Colesterol (Simvastatina 25% y Policosanol
35%), produciendo discreta mejoría de los niveles de HDL-Colesterol (ambos 6%) y
descenso en los niveles de triglicéridos (Simvastatina 24%, Policosanol 10%) que no
lograron alcanzar significación estadística pero que indiscutiblemente ayudan a mejorar el
perfil lipídico y los índices aterogénicos, en el índice Colesterol total/HDL Colesterol, la
mejoría fue de 26% para el grupo que recibió Policosanol y de 24% para el grupo que
recibió Simvastatina.
En cuanto al índice LDL-Colesterol/HDL-Colesterol, la mejoría fue de 39% para el grupo
que recibió Policosanol y de 28% para el grupo que recibió Simvastatina.
Ambos productos fueron bien tolerados, sin embargo se encontró un elevado número de
pacientes en ambos grupos con elevaciones discretas de la transaminasa glutámica pirúvica
previo al estudio, lo cual puede ser explicado porque este tipo de paciente recibe con
frecuencia drogas hipolipemiantes que exhiben hepatotoxicidad.
Se observó una tendencia hacia la normalización de estos valores en el grupo que recibió
Policosanol en 4 de 5 versus 2 de 6 del grupo de Simvastatina, lo cual puede ser
57
perfectamente explicado por el efecto hepatotóxico descrito para las estatinas.
Conclusiones
El Policosanol y la Simvastatina administrados a dosis similares (10 mg/día) resultan
efectivos y seguros en el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia tipo II con una
mejoría de los índices aterogénicos, especialmente pronunciada en el grupo que recibió
Policosanol.
EFICACIA DE LA ROSUVASTATINA COMPARADA CON OTRAS ESTATINAS
EN DOSIS INICIALES SELECCIONADAS EN PACIENTES
HIPERCOLESTEROLÉMICOS Y EN GRUPOS DE POBLACIONES
ESPECIALES
ROSUVAST
AUTOR : Blasetto JW, Stein EA, Brown WV y colaboradores
58
CITA : American Journal of Cardiology 91(supl 5A):3C-10C, Mar 2003
MICRO: La rosuvastatina es más eficaz para la disminución del colesterol asociado con
lipoproteínas de baja densidad que la atorvastatina, la simvastatina y la pravastatina en
dosis iniciales habituales.
Introducción
El tratamiento con estatinas ha mostrado la reducción significativa del riesgo de
enfermedad coronaria (EC) en personas con EC o sin ella y con un amplio rango de niveles
iniciales de colestrol. El principal efecto de las estatinas es la reducción de los niveles de
colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc). Este es el primer objetivo
de las terapias hipolipemiantes para reducir el riesgo de EC de acuerdo con las guías del
National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III. Las
estatinas también afectan otras variables lipídicas asociadas con riesgo de EC, como el
colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y los triglicéridos, aunque
estos efectos varían en magnitud entre los agentes disponibles y el fenotipo del paciente.
La comparación de los efectos de las estatinas en dosis iniciales suele ser importante
debido a que esas dosis son las más utilizadas en la práctica clínica, y a que a menudo los
médicos son incapaces de modificar las dosis una vez iniciada la terapia para que los
pacientes puedan alcanzar los valores deseados de LDLc. Se ha comprobado que la
magnitud en la reducción de los niveles de LDLc lograda con las dosis iniciales de
estatinas puede ser un importante índice de respuesta en la práctica clínica, dado que se
necesitarán menos incrementos en las dosis para alcanzar los valores recomendados de
LDLc, y las reducciones logradas con las dosis iniciales son predictoras de la capacidad de
mantener los valores deseados.
La reunión de datos permite una evaluación más precisa de la eficacia comparativa y no
comparativa que el análisis de ensayos aislados. Una gran base de datos permite el análisis
de subgrupos y de grupos especiales de pacientes. Los tres objetivos de los tres grupos de
análisis combinados conformados fueron: evaluar los efectos generales de 5 mg y 10 mg de
rosuvastatina en los niveles de lípidos luego de 12 semanas en pacientes
hipercolesterolémicos a partir de los datos de cinco ensayos; comparar los efectos de la
rosuvastatina con la dosis inicial de atorvastatina según los datos de tres ensayos que
compararon 5 mg y 10 mg de rosuvastatina con 10 mg de atorvastatina; comparar los
efectos de la rosuvastatina con la dosis de carga habitual de simvastatina y pravastatina a
partir de los datos de dos ensayos comparativos de 5 mg y 10 mg de rosuvastatina con 20
mg de simvastatina y 20 mg de pravastatina.
Métodos
Los cinco ensayos fueron prospectivos, multicéntricos, a doble ciego, aleatorizados, en
59
grupos paralelos, y controlados por comparadores. En todos los trabajos, los participantes
tenían 18 años o más y estaban en un régimen dietario de 6 semanas. En tres de los cinco
ensayos, los pacientes fueron aleatoriamente asignados a tratamiento con rosuvastatina
cálcico 5 mg o 10 mg diarios, o atorvastatina 10 mg. En dos de los cinco estudios los
pacientes fueron asignados a tratamiento con rosuvastatina 5 mg o 10 mg diarios o
simvastatina 20 mg o pravastatina 20 mg. Los cinco estudios tuvieron los mismos criterios
de inclusión, excepto uno de ellos en el que los pacientes tenían diabetes o alto riesgo de
EC según las guías NCEP ATP II.
Se solicitó a todos los participantes que suspendieran el tratamiento hipolipemiante al
inicio de la dieta. Fueron excluidos aquellos con enfermedades o que consumieran otros
fármacos que afectaran los valores lipídicos. Para ser incluidos, los sujetos debían
presentar niveles de LDLc en ayunas MAYOR O IGUAL QUE 160 mg/dl y < 250 mg/dl y
niveles de triglicéridos MENOR O IGUAL QUE 400 mg/dl en dos mediciones
consecutivas. Con el fin de evitar el potencial sesgo de selección, las comparaciones se
realizaron sólo entre los grupos de pacientes que estuvieran bajo el mismo tratamiento. Los
análisis no comparativos y de subgrupos incluyeron los datos de rosuvastatina de los cinco
ensayos.
Resultados
Comparación de rosuvastatina con atorvastatina
En los tres ensayos se incluyó un total de 1172 pacientes para el análisis de eficacia al cabo
de 12 semanas. Alrededor de un tercio de los pacientes tenían 65 años o más, y un cuarto
de ellos presentaban un índice de masa corporal (IMC) mayor que 30. Los niveles basales
de lípidos fueron similares en todos los grupos. El tratamiento con ambas dosis de
rosuvastatina produjo mayor reducción del LDLc que atorvastatina. Con ambas drogas la
mayor parte de la reducción de los niveles de LDLc se produjo durante las 2 primeras
semanas de tratamiento. Las diferencias estadísticamente significativas favorecieron al
rosuvastatina en las mediciones de todos los otros lípidos excepto los triglicéridos, en los
que no se observaron diferencias.
Comparación de rosuvastatina con simvastatina y pravastatina
En los dos ensayos fue incluido un total de 967 pacientes para el análisis. Si bien las
edades fueron similares, hubo mayor proporción de pacientes mayores de 65 años en el
grupo de simvastatina y pravastatina. Los niveles basales de lípidos fueron similares en
todos los grupos. Con ambas dosis de rosuvastatina se logró mayor reducción del LDLc
que con simvastatina o pravastatina. La rosuvastatina disminuyó mucho más el colesterol
total, el colesterol no HDL y la apoliproteína (apo) B que la simvastatina y la pravastatina;
adicionalmente, las reducciones de triglicéridos y los aumentos de HDLc fueron superiores
con rosuvastatina.
60
Eficacia total de la rosuvastatina y análisis de subgrupos
En total, la reducción promedio del LDLc con rosuvastatina 5 mg fue de 41.4%, en tanto
que con 10 mg resultó de 47.2%. En los subgrupos de pacientes de 65 años o más, de sólo
mujeres y de mujeres posmenopáusicas, los resultados generales fueron similares, aunque
las reducciones porcentuales del LDLc parecieron ser levemente superiores en el grupo de
pacientes mayores. Los resultados fueron, en general, similares en pacientes hipertensos,
con aterosclerosis, diabetes tipo 2 u obesidad. En estos subgrupos, las reducciones del
LDLc en pacientes tratados con rosuvastatina 10 mg fueron del 46% en los obesos y del
51% en los individuos de 65 años o más y en mujeres posmenopáusicas, en tanto que la
reducción en la muestra total fue del 47%.
Análisis de subgrupos por niveles basales de triglicéridos y HDLc
Los niveles de triglicéridos de 200 a 499 mg/dl son clasificados como altos según las guías
NCEP ATP III. Los que respondieron a la rosuvastatina se dividieron según sus niveles
basales de triglicéridos fueran < 200 mg/dl o MAYOR O IGUAL QUE 200 mg/dl. Los
valores basales de colesterol total, colesterol no HDL y apo B fueron superiores, los de
HDLc y apo A-I inferiores, y los de LDLc similares en los pacientes con triglicéridos
elevados. El LDLc se redujo en un 47.5% en pacientes con triglicéridos más bajos, y en
46.4% en aquellos con triglicéridos más elevados. Los pacientes con valores altos de
triglicéridos parecieron tener mayor disminución en los valores de triglicéridos (28.8% vs.
15.7%) y un mayor porcentaje de aumento de HDLc (12.9% vs. 7.3%). Un nivel de HDLc
< 40 mg/dl es bajo según las guías de la NCEP ATP III. La respuesta a la rosuvastatina 10
mg se dividió según los niveles basales de HDLc fueran < 40 mg/dl o MAYOR O IGUAL
QUE 40 mg/dl. El LDLc disminuyó 43.1% entre los pacientes con HDLc bajo, y 48.0%
entre aquellos con HDLc alto. Los pacientes con bajo HDLc tenían niveles elevados de
triglicéridos y disminuidos de apo A-I. El aumento de HDLc fue superior en el grupo que
tenía niveles basales inferiores (11.7% vs. 8.5%).
Discusión
Los análisis muestran que las dosis de rosuvastatina 5 mg y 10 mg producen una
disminución significativamente superior de los niveles de LDLc que las dosis iniciales
habituales de atorvastatina, simvastatina y pravastatina. Las reducciones promedio en los
dos análisis comparativos fueron de 41% y 42% con 5 mg, y de 47% y 48% con 10 mg. En
contraste, el LDLc se redujo con atorvastatina 10 mg y simvastatina 20 mg en 36% y con
pravastatina 20 mg en 27%.
A partir de la observación de que cada duplicación de la dosis de estatinas resulta en un 5%
a 7% de reducción adicional, la diferencia de 6% con rosuvastatina es clínicamente
significativa, dado que habría que duplicar la dosis de cualquiera de las otras drogas para
lograr el mismo nivel de reducción de los niveles de LDLc.
61
En este estudio se utilizó atorvastatina como droga de comparación, puesto que es
considerada la estatina más eficaz en la disminución del LDLc. La simvastatina y la
pravastatina han sido muy estudiadas y son muy utilizadas en la práctica. La simvastatina
logró aumentar los niveles de HDLc más que el atorvastatina.
La rosuvastatina produjo más reducciones en el colesterol total, colesterol no HDL y apo
B, y mayores incrementos en el HDLc. El logro de mayores reducciones del colesterol no
HDL tiene importancia clínica, dado que este valor es considerado hoy una meta
secundaria en pacientes con triglicéridos altos. El aumento significativamente superior de
los niveles de HDLc logrado con rosuvastatina 10 mg, en comparación con las otras
estatinas, también tiene importancia clínica. Los bajos niveles de HDLc son reconocidos
como factores de riesgo independientes de EC. Cada mg/dl de aumento en sus niveles se
asocia con 2% a 3% de reducción del riesgo de EC. Los beneficios de la terapia con
rosuvastatina se observan incluso en subgrupos de pacientes de 65 años o mayores, en
mujeres (incluidas las posmenopáusicas), en pacientes hipertensos, con aterosclerosis y en
obesos.
La mayor disminución de los niveles de triglicéridos observada con rosuvastatina entre
individuos con valores basales elevados de triglicéridos se corresponde con las
conclusiones de otros estudios sobre estatinas.
LA COMBINACION DE EZETIMIBE Y SIMVASTATINA TIENE MAYOR
EFICACIA HIPOLIPEMIANTE QUE LA MONOTERAPIA CON
ROSUVASTATINA
La inhibición dual de la absorción y de la síntesis de colesterol con ezetimibe y
simvastatina es más eficaz que la monoterapia con rosuvastatina en la reducción del
colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad.
62
Introducción:
La hipercolesterolemia es uno de los factores de riesgo independientes de aterosclerosis
más importantes, en particular, el aumento de la concentración de colesterol asociado con
lipoproteínas de baja densidad (LDLc). Los estudios epidemiológicos han demostrado
asociación entre las concentraciones de LDLc o de colesterol total (CT) y el riesgo de
muerte por enfermedad coronaria (EC). Existe una relación logarítmica-lineal entre los
niveles de LDLc y el riesgo de EC, de modo que por cada 1% de reducción del LDLc se
produce una disminución del 1% en el riesgo de EC. Estudios recientes han confirmado
que esta relación se extiende hasta un nivel de LDLc = 70 mg/dl en pacientes de alto
riesgo, que parece alcanzable. Las guías internacionales destacan la importancia de la
reducción del LDLc para disminuir el riesgo de EC. Las guías del National Cholesterol
Education Program Adult Treatment Panel (NCEP ATP III) sugieren el tratamiento
intensivo de individuos con EC establecida o con riesgo equivalente de EC, o riesgo de EC
a 10 años > 20%.
Las recomendaciones para estos pacientes incluyen la reducción del LDLc a < 100 mg/dl,
con opción de alcanzar niveles < 70 mg/dl en pacientes de alto riesgo. La eficacia de las
estatinas para reducir el LDLc y alcanzar las metas del ATP III ha sido bien estudiada en
pacientes con hipercolesterolemia. En las dosis usuales, las estatinas reducen los niveles de
LDLc por debajo de 100 mg/dl en la mitad de los pacientes; en el resto, se debe aumentar
las dosis de estatinas o agregar otro hipolipemiante. El NCEP ATP III considera que la
diabetes tipo 2 (DBT2) es un factor de riesgo importante para EC. Además, la reducción
del LDLc por las estatinas resulta beneficiosa para la reducción de eventos
cardiovasculares en pacientes con DBT2.
La rosuvastatina ha mostrado mayor eficacia para reducir el LDLc que otras estatinas.
Entre los agentes complementarios o potenciadores de los efectos de las estatinas se
encuentra el ezetimibe, que inhibe la asimilación intestinal de colesterol biliar y dietario al
unirse a la proteína Niemann-Pick C1 tipo 1 (NPC1L1). El empleo de ezetimibe como
agente único en dosis de 10 mg/d reduce eficazmente el LDLc (18%); asimismo, su
combinación con estatinas produce un efecto reductor del LDLc significativamente
superior. La Administración de Alimentos y Drogas de los EE.UU. (FDA) ha aprobado
para el tratamiento de la hipercolesterolemia la combinación de ezetimibe y simvastatina
en una única formulación en tabletas, la cual mostró elevada eficacia en la reducción del
LDLc por inhibición dual de la absorción y de la síntesis de colesterol. Las dosis iniciales
recomendadas en los EE.UU. de ezetimibe/simvastatina y de rosuvastatina son de 10/20
mg/d y de 10 mg/d, respectivamente, en sus dosis iniciales; y de 10/40 mg/d y 20 mg/d en
sus dosis máximas. Ambos tratamientos se prescriben ampliamente en estas dosis. En este
estudio se determinó la eficacia y seguridad de ezetimibe/simvastatina en comparación con
rosuvastatina para modificar el perfil lipídico en las dosis iniciales y máximas
63
habitualmente recomendadas.
Métodos:
El presente estudio, de 10 semanas de duración (6 de tratamiento activo), multicéntrico,
aleatorizado, a doble ciego, controlado, de 6 brazos, fue diseñado para evaluar la eficacia y
seguridad de ezetimibe/simvastatina en comparación con la terapia con rosuvastatina en
pacientes con hipercolesterolemia. El trabajo contó con participantes de ambos sexos, entre
los 18 y 81 años, con LDLc = 145 mg/dl y < 250 mg/dl. Otros criterios de inclusión fueron
niveles de triglicéridos (TG) = 350 mg/dl, transaminasas o creatínquinasa (CK) = 1.5 veces
respecto del límite superior normal, creatinina = 1.5 mg/dl y hemoglobina glicosilada
(HbA1c) < 9% (en pacientes con DBT). Los pacientes discontinuaron la terapia
hipolipemiante 9 semanas antes del inicio del estudio. Los participantes que lograron
mantener las modificaciones del estilo de vida recomendadas por NCEP fueron asignados
al azar a uno de 6 grupos terapéuticos: ezetimibe/simvastatina (10/20 mg, 10/40 mg y
10/80 mg) o rosuvastatina (10 mg, 20 mg y 40 mg).
Los pacientes fueron clasificados según el nivel de LDLc: = 145 mg/dl y < 160 mg/dl; =
160 mg/dl; < 190 mg/dl y = 190 mg/dl, independientemente de las categorías de riesgo
coronario del ATP III, 1 semana antes de iniciar la medicación en estudio para lograr
equilibrio entre los grupos terapéuticos. El criterio de valoración principal fue el cambio
porcentual del LDLc en pacientes tratados con ezetimibe/simvastatina o rosuvastatina. El
criterio secundario fue el cambio porcentual del LDLc en diferentes comparaciones de
dosis (mg): ezetimibe/simvastatina 10/20 mg y rosuvastatina 10 mg (dosis de inicio);
ezetimibe/simvastatina 10/40 mg y rosuvastatina 20 mg (dosis incrementada); y
ezetimibe/simvastatina 10/80 mg y rosuvastatina 40 mg (dosis máxima). También se
midieron los cambios porcentuales del colesterol asociado con lipoproteínas de alta
densidad (HDLc), CT, apolipoproteína B (apoB), TG, colesterol no HDL, relación
LDLc/HDLc, relación CT/HDLc y proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRas).
Otras mediciones incluyeron: porcentaje de pacientes que alcanzaron las metas del NCEP
ATP III y de los que lograron niveles de LDLc < 70 mg/dl o < 100 mg/dl.
Resultados:
Sobre un total de 5.269 pacientes de 214 lugares de los EE.UU., 2 959 fueron asignados
aleatoriamente para recibir las medicaciones en estudio: 1 478 a ezetimibe/simvastatina y 1
481 a rosuvastatina. Fueron incluidos en la población de análisis por intención de tratar
(ITT) 2 855 pacientes (1 427 y 1 428 de cada grupo de fármacos). La reducción porcentual
media de LDLc fue significativamente mayor con todas las dosis de ezetimibe/simvastatina
(-55.8%) en comparación con rosuvastatina (-51.6%). También se observaron mayores
64
reducciones de LDLc con las dosis de ezetimibe/simvastatina iniciales, incrementadas y
máximas en comparación con las respectivas dosis de rosuvastatina; en todos los casos la
diferencia fue significativa. Los pacientes tratados con ezetimibe/simvastatina presentaron
mayores reducciones significativas en todas las dosis respecto del CT, no-HDLc, apoB,
LDLc/HDLc y CT/HDLc. Las reducciones de TG fueron estadísticamente significativas
con las dosis de ezetimibe/simvastatina 10/20 mg y rosuvastatina 10 mg,
ezetimibe/simvastatina 10/80 mg y rosuvastatina 40 mg y para las dosis promediadas. Las
modificaciones de HDLc y PCRas fueron similares para ambas medicaciones en estudio en
todas las comparaciones de dosis. Un mayor porcentaje de pacientes tratados con
ezetimibe/simvastatina alcanzó las metas de LDLc del NCEP ATP III (< 100, < 130 y <
160 mg/dl para riesgo elevado, moderado y bajo, respectivamente) en comparación con
rosuvastatina en las dosis más bajas de 10/20 mg (94.7%) y 10 mg (90.1%) y en las dosis
promedio (95.9% y 93%). A su vez, un mayor porcentaje de pacientes tratados con
ezetimibe/simvastatina alcanzó las metas de LDLc < 100 mg/dl en comparación con
rosuvastatina en las dosis más bajas (84% y 72%), en las máximas (93.2% y 89.1%) y en
todas las dosis (88.2% y 81.9%).
Además, un mayor y significativo porcentaje de pacientes alcanzó niveles de LDLc < 70
mg/dl con ezetimibe/simvastatina 20 mg, 40 mg, 80 mg y con todas las dosis en
comparación con rosuvastatina 10 mg, 20 mg, 40 mg y con todas las dosis (24.2% vs.
9.3%, 40.7% vs. 29.7%, 65.8% vs. 49.5% y 43.5% vs.29.5%, respectivamente). El análisis
del subgrupo de pacientes de alto riesgo (con EC o con equivalente de riesgo de EC según
el NCEP ATP III) mostró, cuando se promediaron todas las dosis, que una mayor
proporción de pacientes tratados con ezetimibe/simvastatina alcanzó la meta de LDLc <
100 mg/dl que con rosuvastatina, lo cual fue significativo. No obstante, las comparaciones
individuales de dosis no alcanzaron significación estadística.
También alcanzó la meta de LDLc < 70 mg/dl una mayor proporción de pacientes tratados
con las dosis más bajas y máximas y con todas las dosis, y en la comparación de
ezetimibe/simvastatina 10/40 mg y rosuvastatina 20 mg. Un porcentaje similar de pacientes
presentó = 1 evento adverso en los grupos de ezetimibe/simvastatina (29.2%) y
rosuvastatina (31.1%). También fue similar el porcentaje de eventos adversos relacionados
con la droga (8.1% vs. 7.4%) y de eventos adversos graves (1.2% vs. 1.1%). El porcentaje
de pacientes con proteinuria fue significativamente mayor con rosuvastatina que con
ezetimibe/simvastatina en dosis de 10 mg vs. 10/20 mg y de 40 mg vs. 10/80 mg.
Discusión y conclusión:
El presente estudio demostró la mayor eficacia de ezetimibe/simvastatina para reducir el
LDLc en comparación con rosuvastatina con dosis iniciales, incrementadas y máximas en
pacientes con hipercolesterolemia. Los niveles finales de LDLc variaron, con
ezetimibe/simvastatina, entre 84 mg/dl con 10/20 mg hasta 68 mg/dl con 10/80 mg; y con
65
rosuvastatina, de 93 mg/dl con 10 mg hasta 75 mg/dl con 40 mg. Estudios previos
demostraron que estos niveles bajos de LDLc se asocian con beneficios cardiovasculares.
No obstante, aún no se ha evaluado en estudios clínicos la reducción de eventos coronarios
con ezetimibe/simvastatina o rosuvastatina. Para alcanzar valores de LDLc tan bajos
parece necesario el empleo combinado de hipolipemiantes. En este estudio, la combinación
redujo el LDLc a niveles < 100 mg/dl en una gran proporción de pacientes (80%). Además,
el 43.5% de todos los pacientes y el 50.1% de aquellos con alto riesgo alcanzaron niveles
de LDLc < 70 mg/dl con ezetimibe/simvastatina en comparación con rosuvastatina (29.5%
y 29.4%, respectivamente).
Asimismo, la combinación ezetimibe/simvastatina redujo los niveles de CT, no-HDLc y
apoB en mayor medida que rosuvastatina en cada comparación de dosis. También fue
mayor la reducción de las relaciones LDLc/HDLc y CT/HDLc –dos índices propuestos
para evaluar riesgo vascular– con el tratamiento combinado. La reducción de TG fue
mayor con ezetimibe/simvastatina en comparación con rosuvastatina con todas las dosis,
excepto en la comparación de 10/40 mg de la combinación y 20 mg de rosuvastatina. La
seguridad y tolerabilidad global de ezetimibe/simvastatina y rosuvastatina fueron similares.
No hubo diferencias significativas entre ambos esquemas en lo que se refiere a aumentos
clínicamente significativos de enzimas musculares o hepáticas. Se observó mayor
proteinuria con rosuvastatina, en particular con dosis de 40 mg. Si bien la incidencia de
eventos adversos graves fue baja, el presente estudio no tuvo suficiente potencia estadística
ni duración para evaluar con precisión la prevalencia de efectos adversos infrecuentes. En
general, concluyen los autores, este estudio demostró mayor eficacia hipolipemia nte de
ezetimibe/simvastatina en comparación con rosuvastatina, con buena tolerabilidad general.
SIMVASTATINA + EZETIMIBE REDUCE EL RIESGO DE
ENFERMEDAD CARDIACA
EL FÁRMACO PARA EL COLESTEROL REDUJO LOS
PROBLEMAS CARDIOVASCULARES EN HASTA 25 POR
CIENTO EN ESTE GRUPO DE ALTO RIESGO.
MEDLINEPLUS:
66
La combinación de Simvastatina 20 mg + Ezetimibe 10 mg, el fármaco reductor del
colesterol, redujo el riesgo de enfermedad cardiaca en pacientes renales en hasta 25 por
ciento, según los resultados del mayor ensayo sobre la enfermedad renal jamás llevado a
cabo.
"Las personas que sufren de enfermedad renal están en alto riesgo de ataque cardiaco y
accidente cerebrovascular", explicó el autor del estudio, el Dr. Colin Baigent, profesor de
epidemiología de la Universidad de Oxford, en el Reino Unido. "Pero hay muy pocos
estudios que intentan ver cómo se puede reducir ese riesgo. Sabemos que en las personas
sanas, reducir el colesterol LDL o 'malo' disminuye el riesgo. Pero ahora este es el primer
estudio en mostrar que reducir el LDL en pacientes de enfermedad renal también
disminuye el riesgo".
Baigent y colegas informan sobre su investigación, que fue parcialmente financiada
por Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals, en la edición en línea del 9 de junio de la
revista The Lancet. Los hallazgos debían ser presentados esta semana en la reunión anual
de la Asociación Renal del Reino Unido y la Sociedad Renal Británica en Birmingham,
Inglaterra.
La combinación de Ezetimibe y Simvastatina
Ayer, la Asociación de Drogas y Alimentos (FDA) de EE. UU. hizo un llamado por
etiquetas de advertencia para Simvastatina debido a un aumento en el riesgo de daño muscular observado en los pacientes que toman la mayor dosis del fármaco, de 80
miligramos al día.
Baigent anotó que aunque se sabe que las estatinas solas son eficaces en la reducción del colesterol, uno de los desafíos de tratar a los pacientes de enfermedad renal es que no
procesan esos medicamentos tan bien, lo que hace que las dosis altas de estatinas sean potencialmente tóxicas. Sin embargo, al juntar una dosis relativamente baja de la estatina con Ezetimibe, el equipo esperaba lograr el mismo efecto reductor del LDL usando una
dosis de estatina mucho más baja.
"Es un truco bastante bueno", aseguró Baigent, quien hace unas tres décadas se enfrentó a
la enfermedad renal. "Esta combinación produce los mismos efectos reductores del LDL que una dosis triple de la estatina sola".
En este estudio, los autores se enfocaron en un conjunto de casi 9,300 pacientes de enfermedad renal crónica de ambos sexos, que tenían a partir de los 40 años, con una edad
promedio de 62. Todos eran participantes del "Estudio de protección cardiaca y renal" (SHARP, por su sigla en inglés), que se llevó a cabo en un periodo de siete años en 380
hospitales de 18 países.
67
Comenzando en 2003, alrededor de un tercio de los pacientes ya recibían diálisis al inicio
del estudio. Casi dos tercios eran hombres, y ninguno tenía antecedentes de ataque cardiaco.
Alrededor de la mitad de los pacientes fueron asignados al azar para recibir la asociación Simvastatina / Ezetimibe. La otra mitad recibió placebos
Los pacientes recibieron un seguimiento mínimo de cuatro años. El equipo registró todos los casos de ataque cardiaco, accidente cerebrovascular, procedimientos vasculares, hospitalizaciones y efectos secundarios.
Los resultados: el grupo de Simvastatina/Ezetimibe experimentó 17 por ciento menos
eventos cardiovasculares importantes, frente al grupo de placebo.
Además, debido a que alrededor de un tercio del grupo de Simvastatina/Ezetimibe no tomó el fármaco todo el tiempo, los investigadores calcularon que con un cumplimiento del cien por ciento, en realidad se hubiera reducido el riesgo de eventos cardiovasculares
importantes en aproximadamente 25 por ciento.
"Este hallazgo tiene implicaciones importantes, tanto para las personas que reciben diálisis del riñón como para el grupo más numeroso de personas que tienen alguna etapa de
enfermedad renal pero que aún no han llegado a necesitar diálisis", señaló Baigent. "Así que esto tendrá ramificaciones para muchos, muchos millones de personas, dado que
se calcula que el diez por ciento de la población tiene alguna forma de enfermedad re nal", añadió.
El Dr. Robert Provenzano, jefe de nefrología del Hospital y Centro Médico St. John en Detroit, se hizo equipo de la opinión de Baigent.
"La enfermedad renal crónica es una epidemia mundial", aseguró. "A medida que otros
países se 'occidentalizan', hallamos que la incidencia de enfermedad renal crónica e insuficiencia renal terminal aumenta. Lo vemos en India, y en China. Lo vemos por todos
lados. Es un problema inmenso".
"El problema es que aunque ya hemos identificado los factores de riesgo básicos, hasta ahora la mayoría de datos sobre el colesterol y el riesgo ha sido circunstancial, o se ha
confundido con muchos problemas más", anotó Provenzano. "Pero ahora el estudio SHARP ha respondido la pregunta, y encontró que el colesterol LDL o malo tiene un impacto directo en la aceleración de la enfermedad renal crónica. Y hallaron una forma de
evitar el alto perfil de efectos secundarios de las estatinas al combinarlas con otro fármaco".
"Pero si se sufre de enfermedad renal, esto no la curará en sí", advirtió. "Pero trata las comorbilidades que pueden matar a estos pacientes. Y eso hace que este hallazgo sea
extremadamente útil".
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FUENTES: Colin Baigent, M.D., professor, epidemiology, University of Oxford, England;
Robert Provenzano, M.D., chief, nephrology, St. John Hospital and Medical Center, Detroit; June 9, 2011, The Lancet online; June 6-9, 2011, presentation, UK Renal
Association and British Renal Society meeting, Birmingham, England.Disponibles en pagina web: http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=71380
CASO CLINICO
CW, residente en Ecuador, consultó por primera vez en 1975 a la edad de 46 años por un
cuadro de hipercolesterolemia fenotipo IIa, con concentraciones séricas de colesterol total de 524 mg/dl y triglicéridos de 116 mg/dl. La paciente no refería sintomatología atribuible
a patología cardiovascular isquémica coronaria, cerebral o periférica.
En sus antecedentes familiares destacaba que su madre y abuela materna padecieron de hipercolesterolemia aislada y cardiopatía coronaria precoz (manifestación clínica antes de
69
los 65 años). En sus antecedentes personales, la paciente refería historia de TBC pulmonar,
enfermedad reumática en su juventud y menopausia reciente. No fumaba ni bebía alcohol, tenía una vida activa, aunque sin actividad física programada y presentaba un consumo
elevado de grasas saturadas.
El examen físico realizado en la consulta inicial mostró un índice de masa corporal de 27,8 kg/m2 y presión arterial de 130/80 mm de Hg. El examen cardíaco fue normal. No existían
soplos carotídeos ni abdominal y los pulsos arteriales periféricos de las extremidades inferiores eran normales. La paciente tenía arco corneal bilateral y xantomas en los tendones extensores de las manos y en los tendones de Aquiles. El examen de fondo de ojo
reflejaba una esclerosis leve de los vasos retineanos.
En los exámenes de laboratorio complementarios, la glicemia de ayuno fue de 85 mg/dl y la TSH de 2,8 uUI/ml con pruebas hepáticas y renales normales. Un electrocardiograma de
esfuerzo resultó negativo para insuficiencia coronaria. El ultrasonido Doppler reveló ateromatosis no estenosante de ambas arterias carótidas internas y de las arterias subclavias.
Inicialmente, se indicó un régimen hipocalórico con reducción del consumo de grasas
saturadas y colesterol e incremento de la ingesta de grasas poliinsaturadas y fibra dietética, sin obtenerse cambios significativos en las concentraciones de colesterol plasmático total
(rango entre 430 y 500 mg/dl) durante un año de seguimiento (Figura 1A). Posteriormente, se inició terapia con colesteramina comenzando con 4 g/día t itulando la dosis hasta 24 g/día. La respuesta a esta resina fue dosis dependiente, aunque con un efecto
hipocolesterolemiante muy discreto, alcanzando concentraciones de colesterol total sérico entre 300-400 mg/dl. Con las dosis más altas, la paciente refirió intolerancia digestiva, lo
que obligó a reducir periódicamente la dosis de la colestiramina. Para reforzar el efecto de la resina, se asociaron fibratos (clofibrato, bezafibrato), sin obtenerse un efecto hipolipemiente adicional. En este momento, las concentraciones estimadas de c-LDL
sérico oscilaban entre 300 y 350 mg/dl (Figura 1B).
En 1992, y con la introducción de las estatinas al arsenal terapéutico, la paciente comenzó monoterapia con lovastatina 40 mg/día, sin obtener una respuesta significativa, aunque la
asociación de colesteramina (8 g/día), permitió por primera vez reducir el c-LDL sérico a concentraciones <300 mg/dl (Figura 1B). Desde entonces, se mantuvo con terapia hipolipemiante asociada (atorvastatina 20 mg/día o simvastativa 80 mg/día más
colesteramina 8 g/día), alcanzándose con esta última combinación concentraciones de c-LDL entre 200-250 mg/dl. Las concentraciones de triglicéridos y de colesterol HDL han
oscilado dentro de rangos aceptables, excepto cuando la paciente presentó sobrepeso. Las transaminasas y la creatinfosfokinasa (CPK) total y fracción muscular plasmáticas han sido siempre normales.
70
Figura 1. Efecto de diferentes terapias hipolipemiantes. El panel A muestra la evolución de los niveles de colesterol sérico total, mientras que el panel B corresponde a los valores de colesterol LDL medidos en la paciente durante la aplicación de diferentes alternativas terapéuticas hipocolesterolemiantes.
Durante su evolución, la paciente desarrolló hipertensión arterial leve controlada con amlodipino (10 mg/día). Además, ha presentado episodios vertiginosos, comprobándose
daño del VIII par craneano, posiblemente de naturaleza isquémica. Un control ecográfico carotídeo realizado el año 2000 mostró ateromatosis carotídea bilateral con leve elongación de los vasos sin compromiso hemodinámico significativo. Un nuevo electrocardiograma de
esfuerzo en 2002 fue negativo para insuficiencia del riego coronario. En e se mismo año, la paciente presentó tromboembolismo pulmonar asociado a viajes prolongados por lo cual
inició terapia anticoagulante oral. En esa época y mientras la paciente estaba en tratamiento con simvastatina 80 mg/día y con niveles de c-LDL de 242 mg/dl, se obtuvo una muestra de ADN leucocitario para análisis molecular del gen del rLDL5, detectándose la mutación
1705 +1G>A, sin alteraciones en la secuencia del gen de la apolipoproteína B.
Desde hace un año, la paciente se encuentra en tratamiento con simvastatina 80 mg/día + ezetimibe 10 mg/día, alcanzando por primera vez concentraciones de LDL-C 200 mg/dL
de forma persistente (Figura 1B). En su último control en junio de 2005, la paciente se encontraba activa, sin sintomatología cardiovascular asociada y con buena capacidad física, presión arterial de 150/60 mmHg y el resto del examen físico sin variaciones
significativas. La paciente está recibiendo diariamente simvastatina/ezetimiba (80 mg/10 mg), amlodipino (10 mg) y acenocumarol. El perfil lipídico más reciente muestra un
71
colesterol total de 260 mg/dl, c-LDL de 180 mg/dl, colesterol HDL de 60 mg/dl y
triglicéridos de 100 mg/dl. El laboratorio adicional evidenció concentraciones plasmáticas normales de glucosa, transaminasas y CPK.
DISCUSIÓN
Este caso de HF diagnosticado mediante estudios genéticos y como el tratamiento
hipolipemiante combinado con simvastatina y ezetimiba ha permitido que la pacie nte alcance por primera vez concentraciones de c-LDL inferiores a 200 mg/dL, después de 30
años de evolución desde el diagnóstico clínico de su enfermedad.
El método utilizado para el diagnóstico genético fue el micro-array de ADN desarrollado en España, que tiene una sensibilidad y especificidad cercanas a 100%. Desde un punto de vista molecular, esta paciente presenta una mutación puntual en condición de heterocigosis
en el gen del rLDL. La mutación se denomina 1705 +1G>A , y fue descrita por Jensen et a l en población danesa en 1997. Esta mutación corresponde a un cambio de guanina a
adenina en el nucleótido 1705 del ADN genómico del rLDL que se localiza en el intrón 11 y altera la secuencia de consenso GT altamente conservada que es necesaria para el correcto splicing del ARN mensajero, determinando la síntesis de un rLDL anormal.
Específicamente, esta mutación afecta la región aminoacídica que circunda al residuo 545 de la secuencia proteica del rLDL, que corresponde al dominio extracelular que tiene
homología con el precursor del receptor del factor de crecimiento epidérmico. Esta región del rLDL es importante tanto para la conformación correcta del dominio que permite la unión de las partículas de LDL, como para la posterior disociación de las LDL del receptor
en los lisosomas que permite que el rLDL recicle hasta la superficie celular. Por lo tanto, la mutación detectada en esta paciente produciría un rLDL con deficiencia funcional parcial,
aunque no absoluta.
En forma interesante, esta mutación permite comprender la excelente respuesta de esta paciente al uso de terapia hipolipemiante con simvastatina en dosis alta combinada con ezetimiba, en comparación con otras variantes genéticas de HF mucho más resistentes al
tratamiento farmacológico. Dado que este caso clínico correspondería a una paciente con un rLDL con funcionalidad disminuida, pero con actividad funcional residual, esta
deficiencia puede ser compensada por una mayor expresión del gen del rLDL por activación transcripcional secundaria a la depleción celular de colesterol determinada por el uso combinado de estatinas y ezetimiba. Por lo tanto, este caso es consistente con la
variabilidad clínica que se observa en la respuesta de los pacientes con HF a las estatinas dependiendo de la heterogeneidad de las mutaciones presentes en el gen del rLDL.
Clásicamente, y como lo demuestra la evolución de esta paciente, la HF es una
hiperlipemia de difícil manejo. En este caso, la adición de ezetimiba al tratamiento con simvastatina, ha conseguido una reducción adicional en el c-LDL de 20%, logrando por
primera vez que la paciente alcance una concentración de c-LDL <200 mg/dl de forma estable (Figura 1B). Esta terapia asociada es muy efectiva porque permite bloquear tanto la síntesis endógena como la absorción intestinal de colesterol. De hecho, la eficacia de la
combinación de simvastatina/ezetimiba en el manejo de la HF heterocigota ya ha sido descrita. Por lo tanto, esta aproximación farmacológica, la cual podría incluir el uso de
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otras estatinas más potentes como atorvastastina o rosuvastatina, puede postularse como
alternativa terapéutica de primera elección para el manejo de estos pacientes. El estudio ENHANCE en curso deberá establecer el impacto de la terapia combinada en la evolución
de la ateroesclerosis en pacientes con HF heterocigota.
También se ha evaluado la utilidad del tratamiento de estatina + ezetimiba en HF homocigota. Así, esta terapia produce un beneficio adicional a la monoterapia con estatinas
en dosis altas en estos pacientes. Por otro lado, la asociación de ezetimiba con dosis altas de estatinas ha demostrado ser más eficaz en controlar la hipercolesterolemia de rebote que se produce en los pacientes con HF homocigota postratamiento con LDL aféresis.
La morbimortalidad cardiovascular en los pacientes con hipercolesterolemia familiar
severa es muy alta. Este caso nos muestra como los pacientes con HF se pueden beneficiar utilizando la máxima capacidad terapéutica hipolipemiante disponible en la actualidad, lo
que disminuiría significativamente el riesgo cardiovascular.
Además, algunos pacientes portadores de HF, como lo sugiere este caso, parecen presentar mecanismos protectores (dependientes o independientes del metabolismo lipídico) frente al desarrollo de enfermedad aterosclerótica clínica que ameritan estudio adicional.
Finalmente, queremos insistir que la identificación temprana asociada a un tratamiento hipolipemiante eficaz se traduce en un pronóstico vital significativamente mejor en los pacientes con HF. Así mismo, la disponibilidad actual de métodos diagnósticos para la
identificación del defecto molecular en los pacientes con HF permitirá definir un tratamiento más preciso y efectivo de esta condición de muy alto riesgo cardiovascular.
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