Impacto de la polimedicación en los pacientes VIH
José R. Blanco Hospital San Pedro – CIBIR
Logroño
CONGRESO GESIDA 2015
Revisión
• Situación actual del VIH
• Comorbilidades
• Polifarmacia
• Manejo terapéutico
CONGRESO GESIDA 2015
Revisión
• Situación actual del VIH
• Comorbilidades
• Polifarmacia
• Manejo terapéutico
CONGRESO GESIDA 2015
Estamos asistiendo al envejecimiento progresivo de nuestros pacientes
http://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/90-90-90_en_0.pdf
Impacto esperado del TAR en la supervivencia de una persona de 20 años que vive en un país desarrollado
CONGRESO GESIDA 2015
Número estimado de pacientes ≥50 años por región (2012)
www.unaids.org
Total: ≈4 millones
CONGRESO GESIDA 2015
Evolución de la eficacia del TAR a lo largo de los años
Lee FJ et al. Plos One 2014
Revisión sistemática y meta-análisis de 114 estudios iniciales de TAR en adultos, con resultados a ≥48 semanas, hasta el 31/12/2012
Inclusión de 114 estudios
CONGRESO GESIDA 2015
Eficacia de la TAR inicial a 96 semanas
1.Cohen et al. AIDS 2013; 2.Rockstroh et al.JAIDS2013;3.Walmsley et al. JAIDS 2015; 4. Raffi F et al. Lancet Infect Dis 2013 5.Lennox et al. Ann Intern Med 2014
Estudio Número Pauta CV <50 cop/mL
ACTG 5257 5 603 2 ITIN + RAL 93,9%
ACTG 5257 5 601 2 ITIN + DRV/r 89,4%
ACTG 5257 5 605 2 ITIN + ATV/r 88,3%
GS-US-236-0103 2 353 TDF/FTC/EVC/c 83%
GS-US-236-0103 2 355 TDF/FTC + ATV/r 82%
SPRING-2 4 411 2 AN + DTG 81%
SINGLE 3 414 ABC/3TC + DTG 80%
ECHO/THRIVE 1 682 2 ITIN + EFV 78%
ECHO/THRIVE 1 686 2 ITIN + RPV 78%
SPRING-2 4 441 2 AN + RAL 76%
SINGLE 3 419 TDF/FTC/EFV 72%
CONGRESO GESIDA 2015
Vigilancia epidemiológica del VIH/SIDA en España
http://www.msssi.gob.es
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%
100%
>50
40-49
30-39
25-29
<25
Año
Encuesta hospitalaria de pacientes con VIH/sida
Evolución global por grupos de edad
%
Los encuestados >50 años han aumentado del 7,7% en 2000 hasta el 36,1% en 2014
CONGRESO GESIDA 2015
En 2010, el 28% de los pacientes tenía >50 años, en 2030 será el 73%
Smit et al. Lancet Infect Dis 2015
Modelo parametrizado para 10.278 pacientes de la cohorte holandesa ATHENA (1996 – 2010) con proyección hasta 2030
CONGRESO GESIDA 2015
¿Está preparado el mundo para hacer frente a una población VIH que envejece?
Mills EJ et al. NEJM 2012
“Tanto la infección por VIH como la terapia antirretroviral exacerban una serie de enfermedades que se producen en las personas mayores,
incluyendo las enfermedades cardiovasculares, diabetes, y osteoporosis”
CONGRESO GESIDA 2015
Revisión
• Situación actual del VIH
• Comorbilidades
• Polifarmacia
• Manejo terapéutico
CONGRESO GESIDA 2015
Prevalencia de polipatología en pacientes VIH+ y VIH- distribuidas por edad
0%#
20%#
40%#
60%#
80%#
100%#
<40# 40*50# 50*60# >60#0%#
20%#
40%#
60%#
80%#
100%#
<40# 40*50# 50*60# >60#
VIH+ VIH-
Ninguna 1 comorbilidad 2 comorbilidades 3 comorbilidades 4 comorbilidades
¿Cómo es el envejecimiento de nuestros pacientes?
Prevalencia 3,9% 9% 20% 46,9% 0,5% 1,9% 6,6% 18,7%
Guaraldi G et al. Clin Infect Dis 2011
CONGRESO GESIDA 2015
Los VIH presentan más comorbilidades que los controles de su mismo grupo de edad
• Cohorte holandesa AGEhIVE (≥45 años, similar estilos de vida).
• Media de comorbilidades VIH+ 1,3 vs. 1 (p<0,001).
0%
20%
40%
60%
80%
100%
40-49 50-54 55-59 60-64 >65
3+
2
1
0
%
VIH+ VIH-
Basdo en Schouten J et al. Clin Infect Dis 2014
0%
20%
40%
60%
80%
100%
40-49 50-54 55-59 60-64 >65
3+
2
1
0
Basado en Schouten J et al. Clin Infect Dis 2014
CONGRESO GESIDA 2015
Principales comorbilidades
Edad Inflamación
VIH TAR
Renal Ósea
Cardiovasc.
Hepática
Pulmón Metabólica
Neurológ.
Cáncer
CONGRESO GESIDA 2015
¿Cuál es la situación en nuestro medio?
Moreno S et al. 6th IAS 2011
Estudio transversal (octubre de 2010) de 27 centros españoles (n = 1443)
- Mediana de 2,3 comorbilidades y/o eventos no-sida
- El 46,2% estaba en tratamiento con fármacos no VIH
Variables asociadas con un mayor riesgo de comorbilidades (análisis multivariante): - Edad> 50: OR 3,05 (2,01-4,63) - UDVP: OR 11,6 (6,5-20,79) - Duración del TAR: OR 1,09 (1,06-1,13)
% de pacientes con comorbilidades
CONGRESO GESIDA 2015
Los modelos de predicción sugieren un importante aumento de las comorbilidades
En 2030, los modelos predictivos de la cohorte ATHENA sugieren que el 84% tendrá 1 comorbilidad, y el 28% ≥3 comorbilidades
Smit M et al. Lancet Infect Dis 2015
CONGRESO GESIDA 2015
Revisión
• Situación actual del VIH
• Comorbilidades
• Polifarmacia
• Manejo terapéutico
CONGRESO GESIDA 2015
¿Qué es la polifarmacia?
• No existe una única definición 1-3 (empleo de un elevado
número fármacos, de fármacos inadecuados, de medicación
duplicada,…).
• Prescripción crónica de diferentes drogas dirigidas al
manejo específicos de las diferentes enfermedades
crónicas 4.
1. Hanlon JT et al. J Am Geriatr Soc 2001; 2. Hajjar ER et al. Am J Geriatr Pharmacother 2007; 3. Bushardt RL et al. Clin Interv Aging 2008; 4. Marengoni A et al. BMJ 2015
CONGRESO GESIDA 2015
Consecuencias de la polifarmacia
1. Buajordet I et al. J Intern Med 2001; 2. Freeland KN et al. Ann Pharmacother 2012; 3. Gleason LJ et al. Clin Interv Aging 2013
Polifarmacia
Mayor riesgo de interacciones
medicamentosas
Mayor riesgo de reacciones adversas medicamentosas 1
Mayor riesgo de caídas 2
Mayor morbi-mortalidad 2
Mayor riesgo de toxicidad
La identificación y gestión de las interacciones son imprescindibles para que los pacientes puedan lograr una adecuada calidad de vida 3
CONGRESO GESIDA 2015
Los pacientes VIH toman un mayor número de fármacos que la población general
Basado en Edelman EJ et al. Drugs Aging 2013
Cohorte Veteranos (2008 – 2010) (n = 47613 seronegativos; n = 16324 VIH+)
Nº diario de fármacos
0
1
2
3
4
5
6
7
8
<40 años 40-50 años >50 años
VIH- VIH+
Es importante tener en cuenta que existen terapias QD y pautas de tratamiento QD
CONGRESO GESIDA 2015
La adecuada identificación de comorbilidades ayuda a prevenir interacciones y toxicidades
Andreu A et al. EACS 2015
Estudio transversal (enero/mayo 2015), H Germans Trias i Pujol (n = 311)
Proporción de pacientes con comorbilidades %
0
20
40
60
80
100
<35 35-50 50-64 >65
Media de polimedicaciones 3,09 4,66 5,53 7,29
CONGRESO GESIDA 2015
Las comorbilidades influyen en la durabilidad del TAR
Estudio retrospectivo de la base de datos MS PharMetrics Análisis de 3057 pacientes VIH+
Maiese E et al. JIADS 2012
Las mujeres tenían un 29% más de riesgo de interrumpir el tratamiento (p <0,001)
Comorbilidades y riesgo de interrupción del tratamiento
0
5
10
15
20
25
30
35
1 2 3+ Comorbilidades
% in
terr
upci
ón t
rata
mie
nto
p = 0,014 p = 0,002
p = 0,528
CONGRESO GESIDA 2015
Los modelos de predicción sugieren un importante aumento de las comorbilidades
En 2030, los modelos predictivos de la cohorte ATHENA sugieren que el 54% recibirá ≥1 fármaco no VIH, y el 20% ≥3 fármacos no VIH
Smit M et al. Lancet Infect Dis 2015
CONGRESO GESIDA 2015
TAR y riesgo cardiovascular
Martínez E et al. AIDS 2012
SPIRAL: ensayo abierto, multicéntrico, a 48 semanas, de pacientes VIH con <50 cop/mL aleatorizados a continuar con su IP/r o pasar a RAL
Diferencia en el cambio porcentual de los biomarcadores con RAL – IP/r
Inflamación Disf. endotelial
CONGRESO GESIDA 2015
TAR y riesgo cardiovascular
Saumoy M et al. Atherosclerosis 2012
SPIRAL: ensayo abierto, multicéntrico, a 48 semanas, de pacientes VIH con <50 cop/mL aleatorizados a continuar con su IP/r o pasar a RAL
Cambios en los parámetros lipídicos a las 48 semanas
CONGRESO GESIDA 2015
Hay que esperar lo inesperado
Smit M et al. Lancet Infect Dis 2015
En 2030, en base a los modelos predictivos de la cohorte ATHENA …
0
20
40
60
Categoría1
Proporción de pacientes con interacciones aún no conocidas
Proporción de pacientes con interacciones farmacológicas o
contraindicaciones con TAR 1ª línea
%
2010 2030 0
1
2
3
4
Categoría1%
2010 2030
En total, el 40% de los pacientes podría experimentar alguna complicación a largo plazo y precisar cambiar su TAR por otra alternativa
CONGRESO GESIDA 2015
Además, siempre hay más que lo nos cuentan
• La automedicación es frecuente en los pacientes VIH 1-3, lo
que complica el manejo y eleva el riesgo de interacciones.
1. Furler MD, et al. AIDS Patient Care STDS 2004; 2. Littlewood RA, et al. AIDS Care 2008; 3. Barry DT, et al. Pain 2011
Terapias complementarias
Protectores gástricos
Vitaminas
Anti-oxidantes Herboristería
Proteínas
Minerales
CONGRESO GESIDA 2015
La insuficiencia suprarrenal secundaria al TAR constituye un grave problema
• Triamcinolona (s.c.) 1,2
• Triamcinolona (colirio) 3
• Budesonida (inhalada) 4,5
1. John G et al. AIDS 2013; 2. Hall JJ et al. Int J STD AIDS. 2013; 3. McConkey H et al. BMJ Case Rep 2013; 4. Saberi P et al. HIV Med 2013; 5. Gómez-CerqueraJMetal.EIMC2014
CONGRESO GESIDA 2015
Por si fuera poco…
Daskalopoulo M et al. Lancet HIV 2014
Estudio transversal de la cohorte ASTRA (8 clínicas del Reino Unido) Entrevista a 2248 HSH VIH+ (2011-2012)
Tipo de drogas utilizadas Prevalencia del uso de drogas recreacionales
CONGRESO GESIDA 2015
Disolución
Absorción Metabolismo
Circulación (proteínas/libre)
Excreción Tejidos Diana terapéutica
Distribución
Citocromo Glicoproteína P
Citocromo
Factores que modifican la farmacocinética y la farmacodinamia de los tratamientos
CONGRESO GESIDA 2015
Fármaco Es sustrato de… * Es inductor de… * Es inhibidor de… *
Efavirenz CYP2B6, 3A4, Glucuronidazión CYP3A4, 2C19, 2B6, Glucuron. CYP2C9/19, 3A4
Nevirapina CYP3A4, Glucuron. CYP3A4, 2B6 -
Etravirina CYP3A4, CYP2C9/19, Glucuron. CYP3A4 débil (CYP2C9/19, P-gp) débiles
Rilpivirina CYP3A4 P-gp, MATE-2K
Ritonavir CYP3A4 >> 2D6, P-gp CYP1A2, 2C9/19, 2C8, Glucuron. CYP3A4, 2D6, P-gp (temporal)
Cobicistat CYP3A4 > 2D6 - CYP3A4 > 2D6, P-gp, BCRP, [OATP1B1, OATP1B3] renal
Atazanavir CYP3A4, Glucuron. CYP3A4
Darunavir CYP3A4 >> 2D6, P-gp CYP1A2, 2C9/19, 2C8, Glucuron. CYP3A4, 2D6, P-gp (temporal)
Raltegravir UGT1A1 - UGT1A1 (?)
Dolutegravir UGT1A1 (++), CYP3A4 (+), UGT1A3/9, P-gp, BCRP
- [OCTS y MATE] renal
Elvitegravir CYP3A4 (++), UGT1A1/3 (+) CYP2C9 (-), UGT (-) -
Maraviroc CYP3A4, P-gp - -
Inducción e inhibición enzimática de los fármacos antirretrovirales
Basado en Gesida/PNS sobre TAR 2015 * Se han incluido las más importantes
CONGRESO GESIDA 2015
TAR y manejo del cáncer
Rudeck MA et al. Lancet Oncol 2011
Potenciales interacciones farmacológicas
CONGRESO GESIDA 2015
0
20
40
60
80
100
Total Sin TAR previa TAR previa
AN+INI AN+IP AN+ANN Otras
%
Eficacia y seguridad de la TAR en los pacientes VIH en tratamiento con cáncer
Basado en Torres HA et al. Clin Microbiol Infect 2014
Pacientes VIH atendidos en el Anderson Cancer Center de Houston (2001-2012) (n=154)
Eficacia a los 6 meses
* P 0,005 ** p 0,001 *** p 0,02
* **
*** *
La eficacia de los ANN e INI fue similar pero los INI se toleraron mejor
CONGRESO GESIDA 2015
Algunos fármacos también pueden interferir las proteínas transportadoras de membrana
Giacomini KM et al. Nat Rev Drug Discov 2010
CONGRESO GESIDA 2015
Revisión
• Situación actual del VIH
• Comorbilidades
• Polifarmacia
• Manejo terapéutico
CONGRESO GESIDA 2015
Principales especialidades de las que precisaremos colaboración en el futuro
Apoyo al manejo de
los pacientes VIH
Cardiología
Endocrinología
Oncología
Geriatría
Nefrología
CONGRESO GESIDA 2015
¿Cómo se debe planificar el éxito del TAR?
Basado en Arazo P. SEISIDA 2013
• Perfil de resistencias VIH
• Eficacia máxima • Tolerabilidad • Seguridad
Tratamiento
• Preferencias del paciente Paciente
Durabilidad
Comorbilidades
Interacciones
CONGRESO GESIDA 2015
Preferencias de los pacientes con VIH en España
Arazo P. SEISIDA 2013
Encuesta transversal realizada a 370 pacientes (6 centros)
Grado de importancia de los pacientes para la adherencia al TAR
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Tomar las pastillas tres veces al día Tomar pastillas sin comida
Tamaño grande de la pastilla Dosis 2 veces al día
Información en internet y medios Tomar pastillas con la comida
Recoger la medicación 1 vez al mes Que alguien lo recomiende
Tamaño pequeño de las pastillas No restricciones dietéticas
Recoger la medicación cada 2 meses Nº de pastillas en cada toma
No interacciones Cumplir con el horario de la medicación
Nº total de pastillas al día No EAs a corto plazo
Dosis 1 vez al día Tiempo de uso y evidencia clínica
Información disponible sobre el tratamiento No EAs a largo plazo
Eficacia
%
CONGRESO GESIDA 2015
¿Mejoran las terapias en “pastilla única” la eficacia del TAR?
Hill A. BHIVA 2015
• Metaanálisis de 9 estudios aleatorizados (n = 2.568).
- Grupo 1: Coformulaciones NRTIs vs. NRTIs individualizados
- Grupo 2: STR (1/d) vs. combinación de ART (2-3/d) (“switch”)*
Grupo 1 Grupo 2
Fracaso virológico Δ +1%; IC95% -2,8% a +0,2% Δ -1,3%; IC95% -2,8% a +0,2%
Interrupción TAR por EAs Δ +1%; IC95% -0,2% a +2,6%
Aparición resistencias Todos (0% al 1%)
Calidad de vida (SF-36) Sin diferencias Sin diferencias
Fracaso virológico o interrupción
Δ -4,8%; IC95% -1.7% a -7,9%
¿Cuál es el impacto de los STR en pacientes sin TAR previa?
* STRATEGY- IP/ANN, SPIRIT, A1266703
CONGRESO GESIDA 2015
Las pautas BID pueden ser superiores a otras pautas QD
Lenox JL et al. Ann Intern Med. 2014
• ACTG 5257
CONGRESO GESIDA 2015
Opciones terapéuticas
• De entre las múltiples opciones terapéuticas, los
inhibidores de la integrasa tienen un perfil favorable en
base a:
- Son bien tolerados (a largo plazo RAL)
- Tienen un perfil metabólico favorable (RAL = DTG = ¿EVTGc?)
- Tienen pocas interacciones farmacológicas (RAL > DTG >> EVTGc)
- Tienen un bajo riesgo de resistencias (DTG > RAL = EVTGc)
- Algunos están disponibles en dosis única (DTG, EVTG)
Basado en Quercia R. Clin Drug Investg 2015
CONGRESO GESIDA 2015
Interacciones con los inhibidores de la integrasa
Fuente: Guías y Fichas técnicas
DTG EVTG/cob RAL
§ EFV § ETR
§ FPV/r § TPV/r
§ Medicaciones que contienen cationes polivalentes (Ca++, Mg++), incluyendo laxantes y antiácidos.
§ Metformina § Rifampina
§ Antiácidos § Benzodiacepinas
§ Beta bloqueantes § Antag. calcio
§ Fármacos para la disfunc. eréctil
§ Corticoides
§ MVC § Anticonceptivos orales
(norgestimato)
§ Rifampina § Estatinas
• Rifampicina • Antiácidos que
contienen cationes polivalentes (Ca++, Mg++).
CONGRESO GESIDA 2015
Dolutegravir
Fuente: Guías y Fichas técnicas
Potenciales ventajas Potenciales inconvenientes
§ Pastilla única, administración QD § Tamaño del fármaco
§ Posible mayor barrera genética que RAL o EVTG
§ No inferior a RAL; superior a EFV y DRV/r
§ Menos efectos adversos en SNC que EFV
§ Pocas interacciones farmacológicas
§ Se puede tomar con o sin comida
§ No interacción con CYP3A4
§ Inhibe la secreción tubular de la c r e a t i n i n a , n o a f e c t a c i ó n glomerular
§ Su s t r a t o UGT ( po t enc i a l e s interacciones)
§ Ausencia de datos en algunos pe r f i l e s de pac i en te s ( e j . oncológicos)
§ ¿Efectos SNC?
§ ¿Escasa experiencia clínica?
CONGRESO GESIDA 2015
Elvitegravir
Fuente: Guías y Fichas técnicas
Potenciales ventajas Potenciales inconvenientes
§ Pastilla única, administración QD § No inferior a EFV y ATV/r en la
terapia de inicio § Escasos efectos adversos en SNC
§ Mejor perfil lipídico que EFV
§ No inferior a RAL en pacientes pretratados
§ No recomendado con FGe <70 ml/min
§ Debe tomarse con alimentos § Cobicistat inhibe la secreción
tubular de creatinina, no afecta al glomérulo
§ Más náuseas que EFV
§ Posible menor barrera genética que DTG
§ Interacciones farmacológicas relacionadas con cobicistat (CYP3A4)
CONGRESO GESIDA 2015
Raltegravir
Fuente: Guías y Fichas técnicas
Potenciales ventajas Potenciales inconvenientes
§ Largo historial de seguridad y eficacia (7 años)
§ Superior a EFV a 5 años § Superior a DRV/r y ATV/r
§ Escasos efectos adversos en SNC
§ Buen perfil lipídico § Pocas interacciones farmacológicas
§ Se puede tomar sin alimentos § Parte integral de muchos
regímenes en pacientes con fracasos previos
§ Dosificación dos veces al día § Inferior a DTG en pacientes
tratados previamente § Posible menor barrera genética que
DTG
§ Eleva la CK (mialgias,…) § Rara descripción de RHS severa
CONGRESO GESIDA 2015
Eficacia de RAL en en pacientes con múltiples comorbilidades y polimedicados
Naumann U et al. EACS 2015
Estudio multicéntrico, observacional, en 52 centros de Alemania (2010-2014) que incluye 451 pacientes
Características basales
Objetivo primario: CV <50 cop/mL en la semana 48
CONGRESO GESIDA 2015
Eficacia de RAL en en pacientes con múltiples comorbilidades y polimedicados
Naumann U et al. EACS 2015
Enfermedades concomitantes y medicaciones al inicio del estudio
CONGRESO GESIDA 2015
Eficacia de RAL en en pacientes con múltiples comorbilidades y polimedicados
Naumann U et al. EACS 2015
Eficacia (ITT) por edad y situación basal
CONGRESO GESIDA 2015
Eficacia de RAL en en pacientes con múltiples comorbilidades y polimedicados
Naumann U et al. EACS 2015
RAL es seguro y eficaz en una población que envejece (≥50 años) con múltiples comorbilidades y concomitantes
Drug-related SAEs: Suicide attempt, gastric ulcer haemorrhage, increased triglycerides (n=2), increased lipase, abnormal ECG, dizziness, depressed mood. Discontinuations: 67 (14.9%) patients discontinued therapy with RAL. 34 (7.5%) discontinued due to reasons unrelated to therapy, 26 (5.8%) stopped due to lack of efficacy, 22 (4.9%) because of an AE, 19 (4.2%) switched to another ART, 5 (1.1%) subjects were discontinued due to poor compliance. Deaths: Causes of deaths were considered unrelated to treatment and were: Recurrent Non-Hodgkin’s lymphoma, salivary gland cancer, glioblastoma and hepatic failure.
Eventos adversos clínicos y analíticos
CONGRESO GESIDA 2015
• Historia clínica detallada que recojan todos los
tratamientos (legales e ilegales), así como los productos
de herboristería.
• Comprobar que todos los tratamientos son necesarios.
• Re-evaluación periódica de las pautas de tratamiento.
• Emplear fármacos con pocas o nulas interacciones.
• Terapias sencillas y adaptadas a la vida del paciente.
¿Cómo podemos prevenir las interacciones medicamentosas?
CONGRESO GESIDA 2015
Existen múltiples páginas para valorar las interacciones farmacológicas
• https://aidsinfo.nih.gov
• http://hivclinic.ca
• http://hivinsite.ucsf.edu
• http://www.eacsociety.org
• http://www.hiv-druginteractions.org
• http://www.hivmedicationguide.com
• http://www.interaccionesvih.com/login.php?restore_session=1
NOTA: Por orden alfabético
CONGRESO GESIDA 2015
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