IMPORTANCIA DELS FENOTIPS EN EL MANEIG DE MPOC I ASMA.
PUNTS DE TROBADA ENTRE LES DUES MALALTIES
Xavier CasasParc Sanitari Sant Joan de
Déu (PSSJD)Sant Boi
Procès de preparació de la sessió
• Fenotip• Genotip• arquetip • Síndrome • Subtipus• Endofenotip• Clusters• Overlap
FENOTIP
Trets o característiques conductuals visibles d’un organisme en un determinat ambient
Els trets fenotípics no són necesariament genètics
GENETICA
ENTORN
>100 gens
susceptibles
FENOTIP
Interacció entre factors genètics i ambientals
DEFINICIÓ D’ASMASíndrome que inclueix diversos fenotips amb manifestacions clíniques similarsperò amb etiologia i patogenia diferents
GEMA. Guia Espanyola pel maneig de l’asma 2009
Asma és una Malaltia fenotipicament Complexa i heterogèneaPot començar a qualsevol edat
Múltiples desencadenants
S’acompanya de co-morbilitats
diferents graus de gravetat
La resposta al tractament no es uniforme
SÍNDROME ASMÀTICA
subtipus clínics d’asma
Expressió variable d’una sola malaltia
Malalties diferents amb símptomes similars
Símptomes d’asma
• Tos • Dispnea• Sibilants• Opressió toràcica
Pseudoasma
Malalties que s’assemblen:
• MPOC • Insuficiencia cardíaca • Fibrosis quística i bronquiectàsies• Bronquiolitis• Enfisema bullós o per déficit d’alfa-1-antitripsina• Obstruccio traqueal o de vies aeres centrals• Hiperventilació• Malaltia neuromuscular
Malalties relacionades amb asma
• Rinosinusitis• Aspergilosis broncopulmonar al.lèrgica• Transtorns psiquiàtrics• Refluxe gastro-esofàgic• Disfunció cordes vocals• Síndrom Churg-Strauss • Neumonia eosinofila• Síndrome apnea obstructiva del son
ASMA DE DIFÍCIL CONTROL
ANÀLISI PER CLUSTER
Conjunt de tècniques estadístiques per resoldre dilemes de classificació. Ordena elements en grups o conglomerats el grau d’asociació –similitut entre els membres del mateix cluster és més fort que el grau de similitut entre els membres de diferents clusters.
Selecciona asmàtics i inclueix pacients amb altres patologies obstructives de la via aérea.
Malalties inflamatories de la via aèreaTos crònica
MPOC
BEEnfisema
OFST
BOABPA
FQ
Bronquiectasies
A. infecciosa
Sibilancies virals nens)
S. de hiperventilació
ASMA
Wardlaw et al.Multi-dimensional phenotyping: towards a new taxonomy for airway disease. Clin Exp Allergy 2005;35; 1254-62
classificacions- Segons l’etiologia:
Rackemann FM. A clinical classification or Asthma. Am J Med Sci1921;12:802-3
-Formes d’obstrucció:
Asma làbilAsma irreversible (OCFA)
Tuner-Warwick M. On Observing patterns of airflow obstruction in chronic asthma. Br J Dis Chest 1977;71: 73-86.
VS
VS
Induit per Aspirina, ocupacional, exercici…-Per desencadenants:
Asma Extrínseca Asma Intrínseca
Fenotips
1)Clínics i funcionals2)Desencadenants3)Inflamatoris
Wenzel SE.Lancet 2006 ;368: 804-13
FENOTIPS CLÍNICS
Fenotips basat a l’edat d’inici
• Precoç (<12 anys)
Sensibilitat alergènica; Atopia (dermatitis o eccema) Antecedents familiars, Millor funció pulmonar. Malaltia més homogénea
• Tardana (multifactorial)
FENOTIPS A LA INFANCIA
3 fenotips de sibilants en els 6 primers anys de vida:
1) Sibilants precoces transitoris2) Sibilants persistents no
atópics3) Sibilants atópics
Stein RT, Holberg CJ, Morgan WJ, Wright AL, Lombardi E, Taussing L et al. Peak flow variability, methacholine responsiveness and atopy as markers for detecting different wheezing phenotypes in childhood. Thorax 1997;52 (11): 946-52.
Factors Asociats a la Persistencia de l ‘Asma
• Disminució de la funció pulmonar a la edatde 3 anys
• Hiperreactivitat bronquial• Antecedent d’ asma matern• Hábit de fumar matern durant la gestació• Sensibilització al.lèrgica
Wheeze Phenotypes and Lung Function in Preschool Children. Lowe L et al. AJRCCM 2005;171:231-237
Criteris majorsDiagnòstic mèdic d’asma en alguns paresDiagnòstic mèdic de eczema atópicSensibilització a algun aeroal.lèrgen
Criteris menors
Presencia de rinitis al.lèrgica diagnosticada per un metge (als 2.3 anys)Sibilants no relacionats amb enconstipats Eosinofilia en sang periférica igual o superior a 4%Sensibilització a llet,ou o cacahuet
Característiques del IPA: Lactants amb més de tres episodis de sibil.lants a l’any durant els tres primers anys que cumpleixen un criteri major o dos de menors.
Index Predictiu d’Asma (IPA)
Fenotips segons gravetat
Gravetat: Símptomes, Us de medicacióFunció pulmonar
-Intermitent-Persistent lleu,moderat i greu
Fenotips segons el control
ACT Malament controlatParcialment controlat Ben controlat
Unir ambdòs conceptes
gravetat i control
la gravetat es va redefinint segons la intensitat del tractament que es necessitaper un bon control.
Fenotip Asma greu
• Menys atopia• Funció pulmonar més baixa• Antecedents de pneumònia
>40% Asma severa, mal control (incumpliment)Funció pulmonar previa baixa. Raça africanaHistòria de exacerbacions per AINES o pre- menstruació Dependència al broncodilatador de rescatHipersensibilitat immediata a alguns alimentsCo-morbilitats: sinusitis crònica,RGE,obesitat o disfunció psicosocial (ansietat, depressió…).
• Asma quasi fatal (IOT,UCI):
sensibilitat al.lergènica a alternaria o cladosporium,
no cumplir el tractament o pocús del esteroids inhalats.
Fenotip exacerbador
Fenotip Asma refractari• Resistencia als esteroids >10% d’asmàtics
Alteració de la histona desacetilasaPocs eosinòfils/Més neutròfils a l’esputInflamació de via més distal, milloria amb esteroids sistémics.
(Asmàtics fumadors)
FENOTIPS FUNCIONALS
OCFA-Remodelat• Diferent a la MPOC:
més EosinofiliaCD4/CD8Engruiximent de la membrana basal Hipertrofia muscul llisNo enfisema
Asma inici adult
Sexe masculí
Etnia negra
Tabaquisme
Sensibilitat a AAS
Duració de la malaltia
Polimorfisme ADAM33
Hiperreactivitat bronquial
Atrapament aeri
Prova broncodilatadora positiva, s’asocia a un menor descens del FEV1 en el futur(no remodelat i pacients responedors)
Prova broncodilatadora positiva sostinguda a pesar del tractament pitjor pronòstic del asma. (pacients no responedors)
RV, RV/TLCAsma amb atrapament aeri per TC helicoidal amb multidetector d’ imatge. (MDCT): Patró en mosaic
Asma més greu, amb més hospitalitzacions i UCI (VM)
Patró en mosaic
Obesitat
• IBM asma més greu: no responen bé al tractament
• No relació amb oxid nítric i eosinofilia.• Relacionat amb RGE i Síndrome d’apnea
obstructiva del son.
FENOTIPS PER DESENCADENANTS
Al.lèrgens medioambientalsExtrínseca (IgE/Prick test)historia familiar i expossició precoç als al.lergens.Millor funció pulmonar però més exacerbacions.
Intrínseca Edat adulta,DonesRelacionat amb sinusitis i poliposis nasal. Asma més greu
AAS I AINES
• Ben definit. Inhibidors de la COX2• Edat adulta,rinosinusitis crónica i poliposis
nasal. Dones amb “anosmia”• Bona resposta a antileucotriens
OCUPACIONAL>15% de l ‘asma d’ adult
3 subfenotips: 1)Hipersensibilitat per IgE (alt pes molecular)2)Baix pes molecular, no sempre IgE
3)irritants a altes o baixes concentracions.Fibrosis bronquial, denudació epitelial, exudats fibrinohemorràgicssense inflamació eosinofílica.
Treballadors amb productes de neteja.
RESPOSTA IMMUNOLOGICA (EOSINOFILICA)
RESPOSTA NO IMMUNOLOGICA
Tabaquisme
• Pitjor control de la malaltia• Més utilització dels recursos sanitaris.• Descens acelerat de la funció pulmonar• Responen pitjor als esteroides.• Tractament amb antileucotriens. ( fumadors amb
asma lleu).
ASMA INDUÏT PER L ‘EXERCICI
Asmàtics mal controlatsAtletes d’ èlite. Esquiadors de fonsAire fred i sec (pérdua de calor i aigua del pulmó)Beta de curta o montelukast
ASMA I PREMENSTRUACIÓCanvis hormonals.
FENOTIPS INFLAMATORIS
FENOTIP EOSINOFÍLIC
fenotip millor estudiat. Asma atópica-Engruiximent de la membrana basal. -FeNO es correlaciona bé amb els eòsinòfils en esput, o biopsia bronquial. -Inflamació eosinofílica persistent implica mal control perque no responen a esteroides.
-Inflamació distal: FeNO alveolar elevat -eosinòfils amb el BAL. (asma refractari als esteroides inhalats).
FENOTIP NO EOSINOFÍLIC
Neutrofílic
Esteroides menys efectius, no tanta HRB amb metacolinaDescens del FEV1
-dones de mitjana edat, sense atopia.-fumadors-asma ocupacional de baix pes molecular,-asma d’atletes d’èlit, obesos.-Exacerbacions d’asma de causa infecciosa.- Infección crónica de Mycoplasma pneumoniae y chlamydia pneumoniae en asma greus
ENDOFENOTIPS• Subtipus d’ asma definit per un mecanisme fisiopatològic
diferent. • entitat mórbida mecanisticament coherent• Preveu millor la resposta al tractament
Jan Lotvall et al J. Endotipos del asma: una nueva aporximación a la clasificación de diferenres entidades dentro del síndorme asmático. Allergy Clin Immunol.2011;127:355-60
-Característiques clíniques-marcadors biològics, -fisiología pulmonar,-genètica,-anatomia patológica,-Epidemiologia i resposta al tractament
Cada endofenotip ha de cumplir al menys 5 de 7
7 paràmetres
Síndrom asmàtic Símptomes d’asma,obstrucció al fluxe aeri
Fenotip asmàtic
Característiques observades sense relació amb el procès mórbid ( fisiologia,desencadenants,paràmetres inflamatoris)
Endofenotips d’asma
Diferents entitats mórbides que es poden presentar en grups de fenotips, però cada un es defineix per un mecanisme biològic específic
Relació fenotip-endotipFenotip: Asma eosinofílica
Endotips: Asma al.lèrgica (adults), Asma per sensibilitat a la aspirina. Asma hipereosinofílica severa d’inici tardà, Aspergilosis broncopulmonar alérgica.
Exemple de endofenotips• Asma sensible a aspirina:
augment de producció de cisteinil leucotriensexpressió de la leucotrieno C4 sintetasa, polimorfisme al gen síntetitza el leucotriè C4
Bona resposta als Antileucotriens
• Asma al.lèrgic o aspergilosis broncopulmonar al.lèrgica: Mecanisme IgE : bona resposta a anti-IgE Omalizumab
Fenotip: Asma exacerbadoraEndotipsAsma al.lèrgica (adults)Asma per sensibilitat a la aspirina,Asma hipereosinófila severa ,preescolar amb sibil.lants i index predictiu d’asma + Aspergilosis broncopulmonar al.lèrgica,Asma exacerbada per virus .Asma premenstrual.
Fenotip: Asma relacionada amb obesitat
Endotips: Obstrucció del fluxe aeri causada per obesitat, Asma severa depenent d’esteroidesAsma hipereosinofilica severa de inicio tardà
Fenotip: Asma induïda per l’ exerciciEndotips: Asma dels esquiadors de fons, Altres formes d’ asma d’ esportistes d’ élit,asma al.lèrgica, Pre-escolar amb sibi.lants i índex predictiu d’ asma positiu
Fenotip: Asma d’ inici a la edat adulta
Endotips: Asma per sensibilitat a l’ aspirina, Asma induïda per infeccions,Asma hipereosinofílica severa d’ inici tardà
Fenotip: Limitació fixa de les víes aérees
Endotips: asma no eosinofílica (neutrofílica)
Fenotip: Asma amb pobre resposta a esteroids
Endotips: Asma no eosinofílica (neutrofílica),Asma eosinofílica sense resposta a esteroids, Obstrucció del fluxe aeri per obesitat.
La classificació dels pacients asmàtics per endotips facilitarà la recerca futura de:
-Associacions genètiques-Identificació de biomarcadors -Probar nous objectius terapeútics i tractaments endotip-específics.
ASMA I MPOC
Similituts (1)
MPOC EPI-SCAN 10,2% (40-80 anys).ASMAnens-adolescents 10,9- 12,8% (ISAAC)Adults 4,7-1% segons zona geogràfica,
estudio eurpeo de salut respiratòria.
Prevalença alta
4,9% IBERPOC
Similituts (2)
Exacerbacions
-Desencadentants comuns: Virus,bacteries,polució ambiental ,fums
-Increment de la inflamació de la via aérea (cél.lules i citoquines)
Similituts (3)
La reversibilitat als broncodilatadors
MPOC amb HRB.
Augment valors de FeNO Eosinòfils al esputBona resposta als corticoids.
Trets diferencials
Asma MPOCEdat d’inici A qualsevol edat Després dels 40 anys
Tabaquisme indiferent Practicament sempre
Presencia de rinitis i dermatitis
freqüent infreqüent
Antecedents familiars freqüents No valorable
Variabilitat dels símptomes
SI NO
Reversibilitat de la obstrucció
Significativa Habitualment menys significativa
Resposta a glucocorticoids
Molt bona Indeterminada o variable
GEMA. Guía Espanyola d’asma 2009
Síndrom solapament o Overlap
10%
MPOC Asma
Neutròfils
LInfòcits T CD8
Estrés oxidatiu
Metaplasia epitelial
Parenquima alterat
NO HRB
No resposta als corticoids
Eosinòfils
Linfocits T CD4
Atopia
Remodelat
Parenquima respectat
HRB
Resposta als corticoids.
SD OVERLAP
65% Pacients de >55 anys amb OCFA
Estudis poblacionals entre 17-19%
MPOC que milloran amb CSIEosinòfils i FeNO elevat
ASMA GREUNeutrofilia
Augment del estrés oxidatiu
Pobre resposta a CSI
EXCLUITS DELS ESTUDIS
Per diagnòstic de Asma,atopia
> 12%,200 ml postBD
EXCLUITS DELS ESTUDIS
Per fumadors (aprox 30% de asmàtics fumen)
Sd Overlap
• Grup exfumadors• Atopia • Patró inflamatori neutrofílic.
Gibson PG et al. The Overlap syndrom of asthma and COPD: what are its features and how important is it? Thorax.2009;64:728-35
OFA
Cluster Análisis: 5 fenotips o subgrups
2.Enfisematós3.Asma atópica i inflamació eosinofílica4.OFA lleu, sense fenotips dominants
5.OFA i producció d’esput ,no fumadors.
Weatherall M, et al. Distinct clinical phenotypes of airways disease defined by cluster analysis. Eur RespirJ. 2009; 34:812-8
1.OFA greu i variable (HRB) ,atopia i tabaquisme.
Sd. Overlap
Resposta als corticoidsSón útils a la MPOC? Els CSI Càrrega oxidativa que inactiva enzims HDAC(histona deacetilasa)
No modifiquen la pendent de caiguda del FEV1
Indicat en MPOC sintomàtics amb FEV1<50%i exacerbadors :
Redueixen la frequencia de exacerbacions i milloren la qualitat de vida
Burge PS,et al. The ISOLDE Trial.BMJ.2000;320:1297-303
Resposta als corticoids
Predisposició de resposta al CSI en la MPOC?
HRB. Test de metacolina. Poca evidencia Eosinofilia en l’esput. FeNO predictor negatiu, FeNO <25 no resultats favorables amb corticoids.
DIAGNÒSTIC ASMA
FENOTIP ASMA EOSINOFÍLIC (esput induït, FeNO)
FENOTIP MPOC –ASMA abandonament tabac CSI- més teofilines
INDUIT PER ASPIRINA I AINES - antileucotriensINDUIT PER EXERCICI –beta2, antileucotriensOCUPACIONAL -evitació agent causalAL.LÈRGIC - OmalizumabPSICOEMOCIONAL -ansiolíticsOBESITAT - CPAPFENOTIP DE RISC VITAL - Incumpliment terapeútic.
FENOTIPS/ENDOFENOTIPS
El veritable viatge del descubriment no consisteix en buscar noves terres, sino en veure amb nous ulls.
Marcel Proust
MOLTES GRÀCIES
Cas Pràctic Pacient 54 anys fumador de 20 cig/dia atopia als àcars, patró obstructiu 12% de canvi de FEV1 postbroncodilatador (FEV1 65%),FeNO 45i clínica de tos i expectoració amb SIBILANTS, 1-2 agutditzacions a l’anyTAC enfisema centrolobulillar moderat
Es un fenotip MPOC-ASMA?
Utilitzaries CSI en el moment actual?
Esperaries a un FEV1<50%?
Esperaries a més de 3 aguditzacions a l’any?
Faries servir tiotropio com tractament de primera elecció o Indacaterol o terapia combinada beta2-corticoid?
Top Related