1
Universidades de Alcalá, Complutense y S Pablo-CEUDoctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA
AV. EN SINTESIS DE FARMACOS
INV. Y DESARROLLO DE PROCESOS
Julio Alvarez-Builla
2
Inv. y desarrollo de procesos
13%
13% 2%
72%SINT. ORGANICA
SEMISINTESIS
BIOTECNOLOGICO
NATURAL
FUENTES DE PROCEDENCIA (%)FUENTES DE PROCEDENCIA (%)Vacunas no contabilizadas
“To Market, to Market” Ann. Rep. Medicinal Chem. 1990-2008 Datos recopilados por el autor
58%25%
0%17%
604 NCEs Y NBEs 1990-2008 24 NCEs Y NBEs 2008
3
Inv. y desarrollo de procesos
OBJETIVOTERAPEUTICO
EMPRESA
OBJETIVOTERAPEUTICO
EMPRESA
DESCUBRI-MIENTO
Modelos in vitro(automatización)
DESCUBRI-MIENTO
Modelos in vitro(automatización)
PRECLINICAADMET
Farmacodinamia
PRECLINICAADMET
Farmacodinamia
REGISTRO
Autoridadessanitarias
REGISTRO
Autoridadessanitarias
MERCADOMERCADO
D. QUIMICO
Diseñofármacos
D. QUIMICO
Diseñofármacos
D. QUIMICOSíntesisfármacos
D. QUIMICOSíntesisfármacos
D. QUIMICO GMPD. QUIMICO GMP
D. ANALITICO GMPD. ANALITICO GMP
D. GALENICO GMPD. GALENICO GMP
A.M. Cuadro, C. Burgos, J. Alvarez-Builla, An. Quím. 2006, 102 (3), 13-21G. L. Patrick “An Introduction to Medicinal Chemistry” 4th ed. 2009, 268
2-20 AÑOS 3-4 AÑOS 5-7 AÑOS 1-3 AÑOS H. F. PATENTE
F. CLINICA IF. CLINICA I
F. CLINICA IIF. CLINICA II
F. CLINICA IIIF. CLINICA III
F. CLINICA IVF. CLINICA IV
DESARROLLO DE UN FDESARROLLO DE UN FÁÁRMACO, EL SISTEMA BASERMACO, EL SISTEMA BASE
5 11000020000 250
4
Inv. y desarrollo de procesos
N. G. Anderson “Process Research: How much?, How soon?” in”The Art of Drug Synthesis”D. S. Johnson, J. J. Lie Eds.2007, 11.
IdeaRoutine
manufacturing
DISCOVERYPROCESS
RESEARCHPROCESS
DEVELOPMENT
mg-g kg 1-100kg >100kg
KILOLAB
Tox. batches/Phase 1 Phase 2 Phase 3
BATCH SIZES DURING DRUG DEVELOPMENTBATCH SIZES DURING DRUG DEVELOPMENT
Esquema de tiempos, crucial: retrasar la salida al mercado seis mesespuede reducir el beneficio un 50% (Ritter, S. K. Chem. Eng. News 2002, (47) 19)
5
ESCALADOESCALADO
I+D de procesos eficiente acelera el desarrollo del productoEn el laboratorio de investigación (discovery) hay que incluir algunas técnicas del laboratorio de procesos:1)Aumentar rendimientos en cada paso de síntesis2)Reproducir lotes a pequeña escala mejorando operaciones ypurificación.
3) Escalar hasta mas de 100 g el proceso de la manera mas eficaz.
Todo esto sirve para reducir los problemas en fases posteriores de desarrollo, reduciendo los productos secundarios, facilitandoAislamiento y purificación, y detectando la presencia de polimorfos.
Inv. y desarrollo de procesos
6
ESCALADO gramosESCALADO gramos--100 g. PROBLEMAS100 g. PROBLEMAS
Seguridad en operaciones para minimizar riesgosAumenta el riesgo de accidentes
Riesgos personalesPerdidas de equiposRetraso en el suministro de productosDeterioro en la reputación de la compañía
Informes de riesgos de seguridad: pueden hacerse a pequeña escala por DSC (Rowe, S. M. Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 877)
Toda empresa CRO debe hacer estos ensayos antes del escalado.
Inv. y desarrollo de procesos
7
ESCALADOESCALADO
El reactor no es transparenteEl sistema de agitación es diferenteEl tiempo es diferenteMuestreoTransferencia de un reactor a otroSeparación de fasesMedida de volumenFiltración y secadoRiesgosPurificaciónTelescopingNormativa: IND y DMF. Caracterización y validación
Inv. y desarrollo de procesos
8
Inv. y desarrollo de procesos
SISTEMA DE AGITACIONSISTEMA DE AGITACION
9
ESCALADOESCALADO
El reactor no es transparenteEl sistema de agitación es diferenteEl tiempo es diferenteMuestreoTransferencia de un reactor a otroSeparación de fasesMedida de volumenFiltración y secadoRiesgosPurificaciónTelescopingNormativa: IND y DMF. Caracterización y validación
Inv. y desarrollo de procesos
10
Inv. y desarrollo de procesos
N. G. Anderson “Process research: How much ? How soon? In D. S. Johnson, J. J. Li “The art of drug synthesis” Wiley. 2007, 14.
1) DMSO (COCl2) CH2Cl2 -40ºC
2) Alcohol3) Et3N
-H2O
1 2 3
PROCESO TIPOPROCESO TIPO
SwernSwern
Temperatura-15ºC, 31% 2-40ºC, 51% 2
+ Adicion rápidade los reactivos
11
Inv. y desarrollo de procesos
N. G. Anderson “Process research: How much ? How soon? In D. S. Johnson, J. J. Li “The art of drug synthesis” Wiley. 2007, 14.
4c
6 Impureza
4b
5
PhCH3
POCl3(iPr)2NEt
60-70ºC
4aO
CH3O
N
N
CH3O
N N
Cl
CH3O
N N
O
CH3O
N NH
O
CH3O
NH N
H
O
CH3O
N N
Cl
O
CH3
O
N
N
CH3
O
N N–
POCl3, reactivo limitanteAdicion 2-3 min, 3% 6
30 min, 13% 6
PROCESO TIPOPROCESO TIPO
85%
12
Inv. y desarrollo de procesos
1) MeMgCl (1,05 eq.) THF, 5-30ºC
2)
(1,1 eq.)
reflujo 3h CO2 (2340 cm-1)
10 85%
6
11
Ac2O
9
8
N. G. Anderson “Process research: How much ? How soon? In D. S. Johnson, J. J. Li “The art of drug synthesis” Wiley. 2007, 15.
PROCESO TIPOPROCESO TIPOFTIRFTIR
KOtBu(0,5 eq.)
32ºC1h
8
K+
CH3
O
O–
O
CH3
CH3
CH3
S
ClMg
O
O
O Mg
Cl
13
LA SLA SÍÍNTESIS INDUSTRIAL, UNA COMPLEJIDAD CRECIENTENTESIS INDUSTRIAL, UNA COMPLEJIDAD CRECIENTE
N
S CH3
CH3O
OO
NH
O
NH2
Na+
NO
OOH
OH
CH3
S
NNH2
NO
OO
OH
CH3
O CH3
O
CH3
O
OAmpicilina sódica Imipenem Sanfetrinem cylexetilo1961 (Beecham) 1975 (Merck) 1988 (Glaxo)
Inv. y desarrollo de procesos
14
¿¿QUE ES UN PRDG? QUE ES UN PRDG? Grupo de Investigación y Desarrollo de Procesos
Orgullo y tradiciónUn equipo bien ensamblado
Creatividad e intuiciónEvaluación rápida de rutas sintéticas posibles y selección de la mas prometedora
RapidezEn cada proyecto, seguro que hay varias empresastrabajando
CientíficoLa única diferencia entre investigación básica yaplicada es que en la aplicada la molécula objetivola elije la empresa, lo demás es igual
W. Cabri, R. di Fabio “From Bench to Market” Oxford U. Press (2000)
Inv. y desarrollo de procesos
15
PDRG EN UNA MULTINACIONALPDRG EN UNA MULTINACIONAL
1) Diseño de la síntesis industrialEvidente…
2) Definición de los estándares de calidad del productoICH guidelines (International Conference of Harmonisation)
3) Suministro de lotes de producto en desarrollo (GLP/GMP)
4) Analisis de costesLa mejor síntesis es la que genera el producto de mejor calidad al coste mas bajo…
5) Patentes de protecciónHay que patentar los procesos, antes de que lo hagan otros
6) Tecnologías e intermedios críticosIdentificar que pasos o productos pueden externalizarse
7) Terminado del productoPolimorfismo, características producto terminado
Inv. y desarrollo de procesos
16
Inv. y desarrollo de procesos
PDRG EN UNA MULTINACIONALPDRG EN UNA MULTINACIONAL
1) Diseño de la síntesis industrial
Una ruta sintética de producción debe ser:
a) Directab) Segurac) Baratad) Eficientee) Con altos rendimientosf) Con mínimo número de pasosg) Debe producir, a pesar de pequeñas variaciones, un
producto que cumpla las especificaciones de pureza.
G. L. Patrick “An Introduction to Medicinal Chemistry” 4th ed. 2009, 268
17
Inv. y desarrollo de procesos
G. L. Patrick “An Introduction to Medicinal Chemistry” 4th ed. 2009, 268
ICI D71147
ICI D7114ICI D7114Agonista de receptores adrenérgicos ββββ3
18
Inv. y desarrollo de procesos
G. L. Patrick “An Introduction to Medicinal Chemistry” 4th ed. 2009, 280
OH
OH
O
OH
Br
O
OH
NH
O
OH
N
OHO
Br
Br
NH2Ph
O
OPh
BrO
O
CH3
O
O
N
OHO
O
O
CH3
O
O
NH
OHO
O
O
CH3
O
O
NH
OHO
O
O
CH3
O
O
NH
OHO
NH
O
OCH3
NH2
OCH3
NaOH/DMF
H2, Pd
20 atm
Cristalizacioncon ácidoquiral
ICI D7114
1 2 3 4
5 6 7
8
SSÍÍNTESIS DE LABORATORIO DE ICI D7114NTESIS DE LABORATORIO DE ICI D7114
19
Inv. y desarrollo de procesos
G. L. Patrick “An Introduction to Medicinal Chemistry” 4th ed. 2009, 280
OH
O
Ph
O
O
OMs
Ph
O
O
NH
Ph
MsO
OMs
NH2Ph
ClNH
O
OCH3
O
O
N
OHO
NH
OO
CH3
O
O
NH
OHO
NH
O
OCH3
O
OH
NH
O
O
NH
NH
OO
CH3
OO
Ph
H
t-ButOK/THF
ICI D7114
1 2 34
67
H2, Pd 1 atm
n-ButanolCH3SO3H
EtOH
H2, Pd 3 atm
EtOH
5
SSÍÍNTESIS INDUSTRIAL DE ICI D7114NTESIS INDUSTRIAL DE ICI D7114
20
PDRG EN UNA MULTINACIONALPDRG EN UNA MULTINACIONAL
5) Patentes de protección, no solo de la síntesis, sino de tecnologías clave
NH
OOH
OHI
II
NHO
CH3 OH
O
NH
OH
OH
Iopamidol
BRACCO GROUPBRACCO GROUPUltimo paso: purificacion consec-butanol (Know-how)
1993, ZAMBON GROUPZAMBON GROUP patentala purificación con sec-butanol
Bracco Group tiene que negociarcon Zambon para seguir fabricando
Inv. y desarrollo de procesos
Contraste radiológico
21
DESARROLLO DE FARMACOS,PATENTESDESARROLLO DE FARMACOS,PATENTES
P. G. Welling, L. Lasagna, U. V. Banakar “The Drug Development Process” (1996)
0 5 10 15 20 25
AÑOS
DESARROLLO
PATENTE USA
PATENTE UE
Periodo FDA1000 Mill $
Periodo de explotacion
Inv. y desarrollo de procesos
22
5) Patentes de protección ¿Cómo incrementar la vida comercial de un producto?
1) Moviéndose a formulaciones mas perfeccionadas2) Diseñando métodos de síntesis mas baratos3) Protegiendo todas las rutas de síntesis posibles4) Resolviendo mezclas racémicas
N
S
O
NH
O
O
OH
O OPNB
PhOP
OPhPhO
ClCl
N
S
O
NH
OCl
O OPNB
N
S
O
N
ClCl
O OPNB
N
S
O
NH2
Cl
O OPNB
N
S
O
NH
Cl
O OH
O
NH2
Intermedio de Cefaclor
Cefaclor(Lilly, 1975)
L. D. Hatfield et al. US 423 06 44; US 422 69 86
Inv. y desarrollo de procesos
Investigadores de Lilly descubrieronel uso de clorofosfitos para la síntesis de Cefaclor. Este procedimiento y sus patentes aumentó la distancia entre Lilly y sus competidores
23
5) Patentes de protección ¿Cómo incrementar la vida comercial de un producto?
1) Moviéndose a formulaciones mas perfeccionadas2) Diseñando métodos de síntesis mas baratos3) Protegiendo todas las rutas de síntesis posibles4) Resolviendo mezclas racémicas
Diez años despues de la patente original,Bayer consiguió la purificación de Acarbosacon una resina de cambio iónico, hasta93-98% pureza (USA) >90% (UE)Pidió ampliación de patente
USA 1994-2007 + SPC 922 días adicionalesUE 1994-2006
Cualquier acarbosa producida como genéricotendría que tener pureza mas baja
Inv. y desarrollo de procesos
Acarbosa (antidiabético)Bayer
OH
OH
OH
OHOH
OH OH
OH OH
OH
OH
OO
OH
OO
OH
ONH
OH
24
6) Tecnologías críticas e intermedios
Hay que conseguir procesos “verdes” pero:No siempre es posible evitar nitraciones, reacciones a baja temp.,hidrogenación a alta presión, reacciones con azidas, sales de diazonio
Hay que saber cuando hay que subcontratar parte de un proceso
1) Fabricación por contrato (Custom Manufactoring), donde la empresa cliente suministra la tecnología –y es propietaria de ella-
2) Síntesis por contrato (Custom Synthesis), donde la empresa cliente solo suministra el objetivo, y la contratada diseña el proceso –y es propietario de él-
Inv. y desarrollo de procesos
25
7) Terminado del producto
Un producto sólido ha de ser estudiado por el grupo PRDG en relación convarias características:
PolimorfismoDistribución de tamaño de partículaEnsayos de disoluciónFluidez
ONCH3
CH3
SNH
NH
CH3
NO2
Ranitidina(Antiulceroso)Glaxo
Glaxo descubre un polimorfismo en el producto y acaba pasando del polimorfo I
B. J. Price et al US 412 86 58 (1977)US 427 98 19 (1978)
al polimorfo II
D. L. Crookes US 452 14 31 (1981)
Inv. y desarrollo de procesos
26
PDRG EN UNA PYME QUE PRODUCE GENERICOSPDRG EN UNA PYME QUE PRODUCE GENERICOS
GENERICO: PRODUCTO FUERA DE PATENTE, QUE PUEDE FABRICARGENERICO: PRODUCTO FUERA DE PATENTE, QUE PUEDE FABRICARCUALQUIERACUALQUIERA
Esto supone: el producto ya está en el mercado, su calidad definida -Farmacopea- y hay publicaciones que describen sus característicassu estabilidad, y rutas sintéticas estudiadas, algunas patentadas.
1) Diseño de la síntesis industrialLa mejor síntesis es la que genera el producto de mejor calidad al coste mas bajo…y es patentable
2) Coste total del producto
3) Definición de estandares de calidad del producto.
4) Rapidez
5) Mejora continua de proceso y producto
Inv. y desarrollo de procesos
27
PDRG EN UNA PYME QUE PRODUCE GENERICOSPDRG EN UNA PYME QUE PRODUCE GENERICOS
1) Diseño de la síntesis industrialLa mejor síntesis es la que genera el producto de mejor calidad al coste mas bajo…y es patentable
NH
N N
N
O
NH
O
RO
OH
NH
N NH
N
O
NH
O
R
Aciclovir(antivirásico)Glaxo
Glaxo patenta el proceso, pero omite el intermedio R=H
Recordati patenta otro procedimiento
S. Turchetta et al. WO95/07 281 (1993)
y producen a través de este intermedio
Inv. y desarrollo de procesos
28
PDRG EN UNA PYME QUE PRODUCE GENERICOSPDRG EN UNA PYME QUE PRODUCE GENERICOS
2) Coste total del producto
Hay que tener en cuenta que el coste de la mano de obra y los costesindirectos ha de ser bajo
Valorar el tiempo que la empresa podrá mantener el producto en el Mercado, mas corto que en una Farma tradicional
El coste de mano de obra en países emergentes es bajo y la tendencia es utilizarlos para parte del proceso de producción.
El diseño del proceso, la productividad y el equipamiento, pueden contrarrestar el coste de la mano de obra.
3) Definición de los estándares de calidad del producto
Inv. y desarrollo de procesos
29
PDRG EN UNA PYME QUE PRODUCE GENERICOSPDRG EN UNA PYME QUE PRODUCE GENERICOS
4) RapidezCuando una molécula se encuentra próxima a salir de patente, la PYME ha deser rápida para generar la primera un buen DMF (Drug Master File), para convertirse en:a) Primera elección para suministrar el producto a otras compañías de genéricos
b) Primera opción para ser subcontratada por la compañía productora delfármaco original
N
S
O OH
S
N
NN
CH3
OH
O
O
NH
O
NN
S
OMe
N
S
O OH
S
N
NN
CH3
OH
O
O
NH2
S
NS
O
NN
S
OMe
CeftriaxonaMAEM
7-ACT
Después del descubrimiento por Roche de Ceftriaxona, Biochemie patentó el uso del intermedio MAEMpara la síntesis del producto, por lo que se convirtió en suministrador para Roche.
Inv. y desarrollo de procesos
30
PDRG EN UNA PYME QUE PRODUCE GENERICOSPDRG EN UNA PYME QUE PRODUCE GENERICOS
5) Mejora del proceso
Para mejorar la rentabilidad y ser competitivo en la producción, el proceso industrial debe ser actualizado continuamente.
Para un fabricante de materias primas de fármacos genéricos, un ahorro de 5-10 dólares puede ser la diferencia entre el desastre y el éxito.
En adición a las consideraciones sobre costes, la calidad del producto debemejorarse regularmente para mantener la posición en el mercado.
Inv. y desarrollo de procesos
31
Inv. y desarrollo de procesos
N
N
OH
CH3
NNH
NN
Cl N
OH
CH3
NNH
NN
O
O
CH3
CH3CH3
NNH
NN
N
N
O
N
N
CH3
CH3
NN
OH
O
CH3
N
NCH3
S
O OH
O OH
N
NO
CH3CH3
OO
OCH3
OONN
H
NN
N
NO
CH3CH3
OHO
NNH
NN
N
N
OH
OH
CH3
CH3
CH3
O
NNH
NN
O
O
CH3
O
N
N
O
OH
CH3
CH3
CH3
O
NNH
NN
1. Losartan(1988, Du Pont)
2. Valsartan(1991, Ciba Geigy)
3. Irbesartan(1991, Sanofi)
4. Telmisartan(1992, Thomae)
8. Candesartan cilexetil(1993, Takeda)
6. Candesartan(1993, Takeda)
7. Eprosartan(1993, SmithKline Beecham)
5. Olmesartan(Sankyo)
9. Olmesartan medoxomil(Sankyo&Forest)
EL MERCADOEL MERCADO: Losartan, el primer antagonista de angiotensina II
32
Inv. y desarrollo de procesos
EL MERCADOEL MERCADO: LOSARTAN, el primer antagonista de angiotensina II
La empresa fabricante tiende a generar “ESCUDOS DE PATENTESESCUDOS DE PATENTES”(patentar todos los métodos posibles de síntesis) para dificultar que las empresas de genéricos fabriquen.El intemedio de Losartan indicado, está patentado para su fabricación, contodas las alternativas posibles
1. Losartan(1988, Du Pont) Intermedio
33
Inv. y desarrollo de procesos
Intermedio
R1
N
N
N N
Y
X
N
X
R1
NN
N N
X
z
EL MERCADOEL MERCADO: Losartan, el primer antagonista de angiotensina II
CONSTRUCCIÓN DE ANILLO DE TETRAZOLPCT Int. Appl., 2005014602, 17 Feb 2005Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 11171873, 29 Jun 1999U.S., 5502191, 26 Mar 1996PCT Int. Appl., 9531445, 23 Nov 1995Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 07002805, 06 Jan 1995Eur. Pat. Appl., 470795, 12 Feb 1992PCT Int. Appl., 9100277, 10 Jan 1991
Eur. Pat. Appl., 291969, 23 Nov 1988
ARILACIÓN SUZUKIGer. Offen., 4313747, 03 Nov 1994Eur. Pat. Appl., 470795, 12 Feb 1992
ARILACIÓN HECKEur. Pat. Appl., 401030, 05 Dec 1990
34
EL SEGMENTO DE MERCADOEL SEGMENTO DE MERCADO
Inv. y desarrollo de procesos
R=H Ampicilina sódicaR=OH Amoxicilina sódica
Paclitaxel (Taxol)
Amp/Amoxicilina Paclitaxel
Producción anual Miles toneladas Cientos de Kg
Precio/Kg $40 $200.000
35
EFECTO DE LAS GMP SOBRE EL MERCADOEFECTO DE LAS GMP SOBRE EL MERCADO
ICHICH coordina: Japan y European Pharmacopoeias, con la American Pharm., en orden a establecer criterios de calidad para cada fármaco.
Una vez establecido un método GMP (Good Manufacturing Practices) esdifícil cambiarlo. DMF (Drug Master File) es el dossier de un producto, conlos requerimientos de calidad aceptados.
Sin embargo: “si mejoras el rendimiento de un proceso, automáticamentemejoras la calidad del producto”
La colaboración entre el grupo PRDG/operaciones y el Departamento de Regulaciones, que tiene contacto con las agencias es absolutamente necesario
Inv. y desarrollo de procesos
36
HABILIDADES Y METODOLOGIAS EN I+D DE PRODUCTOHABILIDADES Y METODOLOGIAS EN I+D DE PRODUCTO
Inv. y desarrollo de procesos
N
S
OAc
O OH
O
NH
ONH2
O
OH
N
S
OAc
O OH
O
NH
OO
O
OH
N
S
OAc
O O
O
N
ClNH
O
OH
SiMe3
SiMe3
N
S
OAc
O OH
O
NH
O
OH
O
N
S
OAc
O O
O
N
RONH
O
OH
SiMe3
SiMe3
N
S
OAc
O OH
O
NH2
Cefalosporina C 27
1) TMCS/DMA/CH2Cl22) PCl5, low temp
ROHlow temp
H2OH2Oglutarylacylase
-CO2
D-aminoacidoxidase
H2O
Ruta Antibioticos S. A.(Montedison Group)
28
29
7-ACA 30
31
32
Rutas enzimática y química de 7-ACA 2000 Ton/año
37
ECONOMECONOMÍÍA ATA ATÓÓMICA E IMPACTO MEDIOAMBIENTALMICA E IMPACTO MEDIOAMBIENTAL
Inv. y desarrollo de procesos
B M Trost, Angew. Chem. Int. Ed., 1995, 34, 259
“Economía atómica óptima implica que el mayor número de átomos de losmateriales de partida, acaben en el producto final”
ReactivosDisolventesGasesCarbón activocatalizadores
ProductoResiduos
38
CATCATÁÁLISISLISIS
Todo lo que sea utilizar catalizadores, frente a auxiliares que se incluyan mol a mol en el proceso, es ventajoso económicamente.
DISOLVENTES Y REACTIVOSDISOLVENTES Y REACTIVOS
Disolventes tóxicos, deben eliminarse, Disolventes muy volátiles también, porque es difícil su recuperación
Inv. y desarrollo de procesos
39
INTERMEDIOSINTERMEDIOS
En la síntesis de un fármaco, cualquier intermedio estable es un candidato para la externalización.
Inv. y desarrollo de procesos
3637
38
calor
39 (disponible comercialmente)
40 (disponiblecomercialmente)
41
1ClSO2OH2NH3
base
GlyburideAntidiabético(Upjohn)
40
DESARROLLO ANALITICODESARROLLO ANALITICO
En productos clásicos, el punto de partida de la calidad del productoes la Farmacopea, pero la calidad la pone el mercado.La US Pharmacopea y la European Pharmacopea son los estándares mashabituales, y contienen métodos validados de análisis.
Inv. y desarrollo de procesos
ClCl
NHR Br
BrCl
NHR
BrCl
NH
O
O Na+
CuCl
48 (contaminante 0,1-03%)
En USA y en Europa se vende bien el Diclofenac bromine-free
1 CuCl
2 hidrólisis
1 ClCH2COCl2 Friedel Crafts3 Hidrolisis
4243 44 45 46
47 Diclofenac
41
DESARROLLO ANALITICODESARROLLO ANALITICO
Heumann Pharma ha desarrollado un diclofenac bromine-free
Inv. y desarrollo de procesos
47 Diclofenac
baseanilina
4449
50
5152 53
US 4978773 (Junio 1989)
42
MISIMISIÓÓN DE TODO PRDGN DE TODO PRDG
Mejorar la eficiencia de la síntesisde cualquier molécula compleja
con aplicación de la economía atómica a todo el ciclo industrial
“Be the best and forget the rest”
Inv. y desarrollo de procesos