MANEIG DELS GLIOMES
I CURS DE FORMACIÓ EN NEUROLOGIA CLÍNICASOCIETAT CATALANA DE NEUROLOGIA
Jordi Bruna
UNITAT FUNCIONAL DE NEURO-ONCOLOGIA Hospital Universitari de Bellvitge
INTRODUCCIÓ
1. Què és un glioma?
Tumors del SNC d’histologia heterogènia amb gran capacitat infiltrativa local
Origen cel.lular desconegut
Stem cells o progenitors cel.lulars del teixit neuroepitelial que es transformen
en cancer stem cells
Huse J, Nature Rev 2010;10:319
• Els gliomes representen el 50% dels tumors del SNC
• Incidència 4-5/105/any
• A España 1 home de cada 135 i 1 dona de cada 204 presentaran un glioma <75a
60-75% Glioblastomes
10-15% Gliomes anaplàsics
10-15% Gliomes de baix grau
Resta: Ependimomes, OA, gangliogliomes, meduloblastomes
• Els gliomes en funció del seu comportament biològic els classifiquem en diferents
graus de malignitat
• Gradació de la malignitat: criteris de la WHO
Graus I i II: ‘benignes’
Graus III i IV: malignes
INTRODUCCIÓ
Louis N, WHO classification of tumours of the central nervous systemEd: IARC, Lyon 2007
AII AIII
OIIIOII
GBM GBM
INTRODUCCIÓ
• Els gliomes són el resultat d’una sèrie seqüencial acumulativa d’aberracions genètiques
i d’alteracions en la regulació de les vies dels factors de creixement cel.lular
INTRODUCCIÓ
Factors pronòstics
• El comportament biològic no només el marca el tipus i grau histològic del tumor
• Factors clínics:
Edat del pacient, KPS, grau de resecció, estat cognitiu
• Factors mol.leculars:
IDH1
Deleccions del 1p/19q
Metilació de la MGMT
Cairncross G, J Clin Oncol 1994;12:2013Balss J, Acta Neuropathol 2008; 116:597Dubbink HJ, Neurology 2009;73:1792Stupp R,N Engl J Med 2005;352:987Lamborn KR, Neuro-Oncology 2004;6:227
2. Per que es necessària la intervenció del neuròleg?
Malaltia pròpia dels components del sistema nerviós
Símptomes i signes secundaris a disfunció del SNC
Tractaments tenen com a target el SNC
El Neuròleg ha d’estar integrat en un equip multidisciplinar de diferents especialistes
que dediquin una part important de la seva activitat a l’atenció del
pacient neuro-oncològic
(Comitès de tumors, Unitats funcionals)
Objectiu terapèutic comú, evita errors, optimitza recursos i control del pacient
Rol: 1. Control dels símptomes
2. Disseny actiu de les estratègies terapèutiques per als pacients
3. Implicar-se quan es requereixi, en l’administració del tto oncoespecífic
INTRODUCCIÓ
Dona de 60 anys
Fumadora, sense altres AP d’interès
Clínica debut:
crisis parcials motores ESD
Afàsia motora
TRACTAMENT SIMPTOMÀTIC
DIAGNÒSTIC
T1 contrast Flair
CAS EXEMPLE
1. Tractament urgent dels dèficits focals:
• Causats per la lesió en si mateixa i l’edema vasogènic circumdant
• Corticoesteroides. Major experiència amb Dexametasona
• Vida mitja:36-54h
• Efecte clínic ràpidament observable (24-72h)
• Útil en dèficits de recent instauració i cefalea 2ª a HTA endocranial
• No benefici en dèficits de llarga duració, secundaris a la lesió estructural, crisis ni pel
deteriorament cognitiu
• NO SURT GRATIS EL SEU US
La meitat dels pacients desenvoluparan algun efecte secundari
20% requerirà hospitalització
Miopatia i hiperglicemia més freqüents, però no oblidar els altres
NO INDICATS COM A PROFILAXIS DELS DÈFICITS
Sarin R, Lancet Neurol 2003;2:357
1. Tractament urgent dels dèficits focals:
• Existeix un únic estudi aleatoritzat amb corticoides. DXM a 4, 8, 16 mg
Igual eficàcia
Major efectes secundaris amb 16mg
Dosis de 16 mg aparició ràpida d’efectes adversos
• Efectes adversos en relació a la dosis, duració del tractament i tipus de corticoide
INDICATS ÚNICAMENT QUAN L’EDEMA ÉS SIMPTOMÀTIC
Vecht CJ, Neurology 1994;44:675
Tractament de les crisis comicials• 20-40% dels pacients amb tumors cerebrals presentaran crisis com a símptoma inicial
• 20-45% desenvoluparan crisis al llarg de la seva malaltia
• La incidència varia depenent de l’edat, la localització, el grau i tipus histològic
• Factor de risc afegit: la cirurgia
• Les crisis que reapareixen amb la progressió del tumor o les associades a baixos graus
són més refractaries al tractament
OBJECTIU: =resta de epilèptics, mínim número de fàrmacs per a un òptim control
PROBLEMES: 1. Major susceptibilitat als efectes adversos dels FAEs
2. Interaccions farmacològiques (tractament quimioteràpic)
PROBLEMES:
INTERACCIONS FARMACOLÒGIQUES
• Metabolització dels fàrmacs (QMT, FAEs, Cortis) pel CYT P450
• Interaccions competitives, d’inhibició o inductores
• Canvis en l’absorció dels fàrmacs
• Canvis en la unió a proteïnes plasmàtiques dels fàrmacs
• CONSEQÜÈNCIES:
Reducció de l’eficàcia dels QMTs o dels FAEs
Increment de la toxicitat dels QMTs o dels FAEs
TOXICITAT HEMATOLÒGICA
• Els FAEs i els QMT per si sols poden induir alteracions hematològiques
• La combinació provoca un increment de la proporció d’efectes adversos
TOXICITAT SOBRE EL SNC
• Major suceptibilitat a patir efectes secundaris sobre el SNC dels FAEs SÍNDROM D’HIPERSENSIBILITAT
Punts a tenir en compte alhora de triar un FAE:
• Necessitem fàrmacs amb presentació ev i titulació ràpida
• A priori el perfil òptim el tindrien els FAEs que no es metabolitzen pel CYTP450
Els FAEs clàssics són inductors excepte el VPA
Els nous FAES i els FAEs clàssics són igual d’eficaços en el ctrol de les crisis
• No diferencies en quan a supervivència entre els nous i els clàssics
Resultats contradictoris!
• Increments de toxicitat hematològica demostrats en estudis retrospectius
Combinacions de VPA amb cisplatí, etoposid, nitrosureas, irinotecan
• Eix principal del tractament QMT en gliomas: Temozolamida
• Altres característiques que poden ser d’interès:
Complexe proteic MDR1 i P-gp (VPA i LEV)
Enzims HDAC (VPA)
NO INDICADA LA PROFILAXIS ANTICOMICIAL
únicament us perioperatori (7 dies) Vecht CJ, Lancet Neurol 2003; 2:404Vecht CJ, Neurology 2006; 67:510Glantz MJ, Neurology 2000; 54:1889Jaeckle KA, Neurology 2009; 73:207
T1 contrast Flair
APROXIMACIÓ DIAGNÒSTICA
Optimització de les eines de neuroimatge
Perfusió
Espectroscopia
ACTITUD DAVANT D’UN TUMOR PRIMARI
1) DIAGNÒSTIC DEFINITIU-PRIMER ABORDATGE TERAPÈUTIC:
CIRURGIA
Quin tipus i en quines condicions?
Biopsia
Cirurgia resectiva radical
Degut a la natura infiltrativa dels gliomes, la exèresis complerta no és possible
L’impacte de la extensió de la resecció en la supervivència és controvertit
Probablement té un impacte modest encara que significatiu, sobretot en els grups
de pacients amb factors pronòstic més desfavorables (RPA classe IV i V)
Pichlmeier. Neuro Oncol 2008; 10: 1025.
Condicions:
•Neurocirurgià amb experiència en tumors cerebrals
• Planificació quirúrgica amb l’assistència de tècniques de neuroimatge
tractografia i RMI funcional
• Monitorització intraoperatòria
• Reseccions guiades per fluorescència de 5-ALA (acid amino-levulinic)
UTILITAT DE LA CIRURGIA
Diagnòstic etiològic definitiu
Millora dels símptomes secundaris a la hipertensió endocranial
Aporta material per a estudis mol.leculars
Probable benefici modest sobre la supervivència
OBJECTIU:
MÀXIMA RESECCIÓ POSIBLE PRIMANT LA PRESERVACIÓ DE LA FUNCIÓ NRL
ACTITUD DAVANT D’UN TUMOR PRIMARI
2) TRACTAMENT COMPLEMENTARI
Estarà en funció del tipus de tumor primari i del estat general del pacient
GLIOBLASTOMES
CIRURGIA:
Supervivència : 3-4 mesos
RADIOTERÀPIA:
Eix principal del tractament complementari
Dosi total: 60 Gy en fraccions: 1.8-2 Gy/dia durant 5 dies
En >70 anys dosis de 50 Gy
Supervivència: 7-12 mesos
QUIMIOTERÀPIA
Fins fa poc havia fallat en demostrar cap benefici
Únicament les nitrosureas en un metanalisis demostraven algun efecte
2004 revolució en Neuro-Oncologia: Aparició de la Temozolamida
ACTITUD DAVANT D’UN TUMOR PRIMARI
2) TRACTAMENT COMPLEMENTARI
GLIOBLASTOMES
Tractament complementari estàndard: Règim de Stupp
RDT+ TMZ concomitant seguida de TMZ adjuvant
Supervivència global:
RDT+TMZ RDT2 anys 27% 10.9%3 anys 16% 4.4%4 anys 12% 3%5 anys 9.8% 1.9%
Stupp R,N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, Lancet Oncol 2009;10:459Perry J, Curr Oncol 2007; 14:189
També està aprovat l'ús de Gliadel (buffers de BCNU)
Pacient de 54 anys amb crisis comicials i bradipsíquia
08-02-2007
26-10-2007
Biopsia: GBMTractament RDT+TMZ
2) TRACTAMENT COMPLEMENTARI
ASTROCITOMES ANAPLÀSICS
• No existeix un tractament complementari estandart acceptat
• Possibilitats:
cirurgia +
RDT (60 Gy, 2Gy/dia) + BCNU adjuvant
RDT o PCV (procarbacina, lomustina, vincristina) o TMZ adjuvant
OLIGODENDROGLIOMES I OLIGOASTROCITOMES ANAPLÀSIC
• No existeix un tractament complementari estandart acceptatPossibilitats:
cirurgia +
RDT o PCV (procarbacina, lomustina, vincristina) o TMZ adjuvant
La QMT o la RDT millora la PFS però no la OS
Fine HA, Cancer 1993;71:2585Stewart LA, Lancet 2002;359:1011Quon H, Cochrane Database Syst rev 16:CD007104Wick W; J Clin Oncol 2009;22:5874
2) TRACTAMENT COMPLEMENTARI
GLIOMES DE BAIX GRAU
• No existeix cap tractament complementari acceptat
• La RDT només demostra un increment en el temps lliure de progressió, NO en la
supervivència global
• La RDT ha demostrat un impacte cognitiu negatiu en els llargs supervivents
• Dosis total: 45 Gy (<2 Gy/fracció)
• La QMT no ha demostrat encara aportar cap benefici
• IMPORTANT: valorar curosament la toxicitat dels tto al ser tumors de lenta evolució
Douw L, Lancet Neurol 2009;8:810Klein, Lancet 2002; 360:1361
TRACTAMENT EN LA RECURRENCIA/PROGRESSIÓ DE LA MALALTIA• Duració de la resposta al TMZ+RDT: 6.9 mesos• Anaplàsics: 2-5 anys• Baixos graus : 3-10 anysGLIOBLASTOMES
• QMT: Bevacizumab + irinotecan
Respostes parcials: 19-30%
Duració de la resposta: 3.9-4.2 mesos
• Gliadel (buffers de BCNU)
GLIOMES ANAPLÀSICS
• QMT o RDT en funció de quin fos el primer abordatge terapèutic
GLIOMES DE BAIX GRAU
• RDT si segueix sent un baix grau
• RDT+ QMT si radiològicament o per confirmació histològica ha canviat de grau
• La reirradiació (RTEF i radiocirurgia) o la reintervenció quirúrgica no ha demostrat
benefici, encara que es pot plantejar en casos seleccionatsCohen MH, Oncologist 2009;14:1131
VALORACIÓ DE LA RESPOSTA
• Problema complex
• Disposem de 3 paràmetres que hem d’usar combinadament per determinar la resposta,
estabilitat o progressió de la malaltia:
Estatus clínic Neurològic
Valoració de la focalitat deficitària, crisis i estat cognitiu
La toxicitat dels tractaments pot dificultar-la
Canvis en la dosis de corticoides necesitada pel pacient
Avaluació Neuroradiològica per RMI
Problemes: Pseudoprogressió
Nous fàrmacs antiangiogènics
• Proposats recentment criteris d’avaluació: Wen P J Clin Oncol 2010;28
PITFALLS EN LA VALORACIÓ DE LA RESPOSTA
GLIOMES D’ALT GRAU
1. Pseudoprogresió:
Pacients que hagin rebut tractament RDT o QMT-RDT
Increment de l’àrea de captació tumoral per la disrupció de la B-H secundària als tto
48hPost-IQ
FinalitzacióAdjuvància Post
RDT-QMT
GBMPre-IQ
Diagnòstic Post-IQ inmediata 1 mesRDT-QMT
4 mes8 setmanes
postRDTTMZ adjuvant
8 mesTMZ adjuvant
PITFALLS EN LA VALORACIÓ DE LA RESPOSTA
GLIOMES D’ALT GRAU
2. RMI de control:
Realitzar RMI immediata postquirúrgica abans de les 48-72h
Seqüències de difussió-perfussió
PITFALLS EN LA VALORACIÓ DE LA RESPOSTA
GLIOMES D’ALT GRAU
3. Nous tractaments antiangiogènics
Diagnòstic 48h post Bevacizumab
PITFALLS EN LA VALORACIÓ
GLIOMES DE BAIX GRAU
• Compte amb els pacients amb crisis, poden generar alteracions en FLAIR
• Observar totes les RMI del seguiment del malalt
08-01-2007 02-06-2007
PITFALLS EN LA VALORACIÓ
GLIOMES DE BAIX GRAU
02-06-2007 07-01-2008
PITFALLS EN LA VALORACIÓ
GLIOMES DE BAIX GRAU
07-01-2008 01-06-2008
PITFALLS EN LA VALORACIÓ
GLIOMES DE BAIX GRAU
01-06-2008 06-01-2009
PITFALLS EN LA VALORACIÓ
GLIOMES DE BAIX GRAU
Scott JN. Neurology 2002;24:947
PITFALLS EN LA VALORACIÓ
GLIOMES DE BAIX GRAU
• Malgrat que la captació de contrast es indicativa de glioma d’alt grau o de progressió
d’un baix grau, fins a 1/3 dels gliomes anaplàsics poden no captar contrast
• Les seqüències de perfusió poden ajudar-nos en la discriminació
MANEIG DELS SÍMPTOMES QUE ACOMPANYEN ELS GLIOMES
1. Crisis comicials, cefalea i focalitat neurològica deficitària
2. Deteriorament cognitiu
Sospitosos: cirurgia: efecte clar en els gliomes de baix grau
Radioteràpia: toxicitat aguda (<1m), aguda-diferida (1-6m),
tardana (mesos-anys postRDT)
Quimioteràpia: efecte negatiu durant el curs del tractament
efecte desconegut a llarg terme amb tto actuals x gliomes
Tractament anticomicial
Alteracions emocionals
Tractament: Rehabilitació neurocognitiva
metilfenidat, donazepil
3. Fenòmens tromboembòlics venosos (TVP i TEP)
20-30% dels malalts presentaran un event trombòtic venós o un TEP
No indicada la anticoagulació profilàctica
Maneig igual que en altres malalts quan es produeix
MANEIG DELS SÍMPTOMES QUE ACOMPANYEN ELS GLIOMES
4. Fatiga
Símptoma més freqüentment reportat inclús abans d’administrar cap tractament
Alerta amb alteracions hormonals: panhipopituitarisme postRDT
Tractament: metilfenidat, modafenil
5. Efectes secundaris dels corticoides
Miopatia: reducció/suspensió tto, Rehabilitació
Osteoporosis/esclafament vertebrals: bifosfonats i vertebroplastia
Profilaxis pneumocistis: en tractaments perllongats >8 setmanes o CD4<500
Psicosis corticoidea: suspensió+neurolèptics, no > susceptibilitat a patir-ho de nou
Pelletier G, J Neurooncol 2002;57:41Gerber DE, J Ciln Oncol 2006; 24:1310Shaw EG, J Clin Oncol 2006; 24:1415Klein M, J Clin Oncol 2001; 19:4037Sheline GE, Int J Radiot Oncol Biol Phys 1980;6:1215Tucha O, Neurosurgery 2000; 47:324
Top Related