APLICACIONES BIOMÉDICAS DE LOS COLOIDES MAGNÉTICOS
CURSO DE DOCTORADOMEDICAMENTOS DE LIBERACIÓN MODIFICADA
(MASTER EN CIENCIA, TECNOLOGÍA Y USO RACIONAL DEL MEDICAMENTO)
Dr. José Luis Arias [email protected]
Dept. Farmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de Granada
ÍNDICEAPLICACIONES BIOMÉDICAS DE LOS COLOIDES MAGNÉTICOS
1. Principales estrategias de formulación. 2. Principales propiedades de interés biomédico.3. Destino biológico y toxicidad.4. Transporte de fármacos.5. Nanoplataformas multifuncionales magnéticas.6. Aplicaciones biomédicas no relacionadas con el
transporte de fármacos.7. Conclusiones.8. Bibliografía.
1. PRINCIPALES ESTRATEGIAS DE FORMULACIÓN
Óxidos de hierro.Óxidos de hierro superparamagnéticos (SPION).Metales y aleaciones metálicas:
FePt, Fe3Pt, FeCo, CoFe2O4, FePt-Au.
1. PRINCIPALES ESTRATEGIAS DE FORMULACIÓNÓXIDOS DE HIERRO (y SPION)
Principales óxidos de hierro:Magnetita (Fe3O4).
Maghemita (γ-Fe2O3).
Hematita (α-Fe2O3).
Akagenita (β-FeOOH).
Wustita (FeO).
Goetita [FeO(OH)].
Fe3O4
1. PRINCIPALES ESTRATEGIAS DE FORMULACIÓNÓXIDOS DE HIERRO (y SPION): MAGNETITA
Estrategias de preparación:Métodos físicos:
Gas phase deposition.
Electron beam lytography.
Difícil obtención de escala nanométrica.
Métodos químicos:Rutas químicas (húmedas): chemistry solution-based methods,laser pyrolisis, chemical vapor deposition.
Procedimientos químicos: flow injection syntheses, hydrothermalreactions, hydrolisis and thermolysis of precursors, electrospraysyntheses, sonochemical reactions, precipitation in highlyconstrained domains (precipitation using microemulsions andvesicles, sol-gel preparation, polymer matrix-mediated synthesis,co-precipitation technique of iron salts, oxidation method).
Permiten controlan la composición, el tamaño y la forma:
• Variables: concentración de cationes, fuerza iónica, presencia de contraiones, pH.
Métodos de fase gaseosa:Thermal decomposition (pyrolisis), reduction, hydrolysis, disproportionation, oxidation.
100 nm
1. PRINCIPALES ESTRATEGIAS DE FORMULACIÓNÓXIDOS DE HIERRO (y SPION): MAGNETITA
10 mL
FeCl2 1 M
HCl 2 M
40 mL
FeCl3 1 M
Ammonia1 M
(500 mL)
Room Temperature
Magnetically decanted
1) HClO4 2 M
2) EtOH
Chemicalco-precipitation
4 mL/min 1 mL/min
Mechanical stirring(2000 rpm)
1. PRINCIPALES ESTRATEGIAS DE FORMULACIÓNÓXIDOS DE HIERRO (y SPION): MAGNETITA
40 60 80 100 120 140 1600
5
10
15
20
25
3080 + 25 nm
Diameter (nm)
Freq
uenc
y (%
)
1) Flushed with N2
2) 90 ºC, 4 hours
3) Cleaning
25 mL 5 M KOH
25 mL 2 M KNO3
216 mL Milli-Q water
Flushed with N2
6.5 mL
0.1 mL H2SO4
FeSO4 1 M
Flushed with N2
Oxidationmethod
1. PRINCIPALES ESTRATEGIAS DE FORMULACIÓNÓXIDOS DE HIERRO (y SPION): MAGHEMITA
Estrategias de preparación:Flame spray pyrolisis.
Oxidación de nanopartículas de Fe3O4 a 90 ºC en unasolución de nitrato férrico.
Tamaño ≈ 2 – 8 nm.
One-pot microemulsion method.
Thermal evaporation and co-precipitation techniques.
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DEINTERÉS BIOMÉDICO
Funcionalización superficial.Hidrofobia/hidrofilia.Carga superficial.Geometría.Magnetismo.Capacidad de transporte de fármacos.
FUNCIONALIZACIÓN SUPERFICIAL
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DEINTERÉS BIOMÉDICO
SPION/Polymer(core/shell)
Iron oxide(SPION)
Biodegradable polymer
FUNCIONALIZACIÓN SUPERFICIAL
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DEINTERÉS BIOMÉDICO
Matrices inorgánicas: oro, sílice, gadolinio, hidrotalcita, zeolita, etc.
Matrices lipídicas: liposomas, niosomas, nanopartículas sólidas lipídicas, fosfolípidos, etc.
Estabilizadores monoméricos: carboxilatos, fosfatos, sulfatos, etc.
Estabilizadores orgánicos no poliméricos: 3-(aminopropil)trimetoxilano, ácidos alquenosulfónicoy alquenofosfónico, ácido oleico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido hexadecilfosfónico, ácido ω-hidroxicarboxílico,ácido dodecilfosfónico, ácido hexadecilfosfónico, fosfonatos o alquilfosfonatos, etc.
Carbono.
Polímeros: Biodegradables: dextrano, carboxil-dextrano, dextran carboxilmetilado, alcohol polivinílico (PVA), alginato, chitosan,poli(ácido acrílico), poliaspartato, polisacáridos, gelatina, almidón, PEG, poli(glicolida), poli(D,L-lactida) (PLA),copolímero de poli(D,L-lactida) y PEG), poli(PEG-monometacrilato), poli(D,L-lactida-co-glicolida) (PLGA),poli(alquilcianoacrilato) (PACA), poli(ε-caprolactona) (PCL), poli(metiliden malonato), polietilen imina,poli(2-(metacriloiloxi)etil fosforilcolina)-block-(glicerol monometacrilato), etc.
No biodegradables pero biocompatibles: etilcelulosa, polímeros sintéticos (poliestireno, polimetilmetacrilato), etc.
Células: eritrocitos.
Virus: adenovirus.
Proteínas: albúmina sérica humana.
FUNCIONALIZACIÓN SUPERFICIAL
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DEINTERÉS BIOMÉDICO
80 100 120 140 160 180 2000
10
20
30
40128 + 19 nm
Freq
uenc
y (%
)
Diameter (nm)
3 hours
1000 r.p.m.
Ethyl-2-cyanoacrylate [1 % (w/v)]
2 mM HCl
0.75 % (w/v)
1 mL 10-1M KOH
FUNCIONALIZACIÓN SUPERFICIAL
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DEINTERÉS BIOMÉDICO
1) Rotavapor
2) Magnetic cleaning10-5 N HCl1 % (w/v) Pluronic F-68
SQdFdCEtOH solution
(1 mg/mL)
5 % (w/v) dextrose2 % (w/v) pluronic F-68
0.15 % (w/v)
Room Temperature
500 rpm
FUNCIONALIZACIÓN SUPERFICIAL
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DEINTERÉS BIOMÉDICO
Magnetospirillumgryphiswaldense
Magnetosomas
Magnetosomas
FUNCIONALIZACIÓN SUPERFICIAL
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DEINTERÉS BIOMÉDICO
Recubrimiento: ácido poliacrílico + ácido fólico
Permite controlar:Termodinámica superficial.
Propiedades eléctricas superficiales.
Geometría.
Interacción con MPS (RES).
Biodistribución, toxicidad,biocompatibilidad.
HIDROFILIA/HIDROFOBIA
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DEINTERÉS BIOMÉDICO
CARGA SUPERFICIAL
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DEINTERÉS BIOMÉDICO
1E-5 1E-4 1E-3 0,01 0,1
-50-40-30-20-10
010203040506070
pH = 5
Poly(ethyl-2-cyanoacrylate)
Core/shell
Fe3O4
ζ (m
V)
[KNO3] (M)
GEOMETRÍA
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DEINTERÉS BIOMÉDICO
Magnetismo.
Biodistribución.
Toxicidad.
MAGNETISMO
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DEINTERÉS BIOMÉDICO
-1500 -1000 -500 0 500 1000 1500-500-400-300-200-100
0100200300400500
Magnetite 90 nm
Magnetite 9 nm
Magnetite 140 nm
M (k
A/m
)
H (kA/m)
MAGNETISMO
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DEINTERÉS BIOMÉDICO
-1500 -1000 -500 0 500 1000 1500-500-400-300-200-100
0100200300400500
Composite (US-Fe3O4/SQgem)
Composite (Fe3O4/SQgem)
Magnetite 9 nm
Magnetite 140 nm
M (k
A/m
)
H (kA/m)
MAGNETISMO
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DEINTERÉS BIOMÉDICO
1.1 tesla
Fe3O4
Composites
MAGNETISMO
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DEINTERÉS BIOMÉDICO
CAPACIDAD DE TRANSPORTE DE FÁRMACOS
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DEINTERÉS BIOMÉDICO
0,000 0,002 0,004 0,006 0,008 0,0100
2
4
6
8
10Maximum drug loading: 1 %
Γ S (%
)
[Gemcitabine HCl]eq (M)
0,000 0,002 0,004 0,006 0,008 0,0100
2
4
6
8
10
Γ S (μ
mol
/m2 )
[Gemcitabine HCl]eq (M)
Poor drugloading properties
CAPACIDAD DE TRANSPORTE DE FÁRMACOS
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DEINTERÉS BIOMÉDICO
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100
20
40
60
80
100
Phosphate buffered saline (PBS), 37 ºC, 50 rpm
Gem
cita
bine
HC
l Rel
ease
(%)
Time (hours)
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,00
20
40
60
80
100
Gem
cita
bine
HC
l Rel
ease
(%)
Time (hours)
Uncontrollable drug release properties
CAPACIDAD DE TRANSPORTE DE FÁRMACOS
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DEINTERÉS BIOMÉDICO
Fe3O4
Biodegradable polymer
4. DESTINO BIOLÓGICO Y TOXICIDAD
LD50 de Fe3O4 en ratas: 400 mg/Kg.
LD50 de Fe3O4 recubierto con dextrano en ratones ≈ 4400 mg/kg.
Buena tolerancia en perros y ratas de dosis ≤ 3000 μmol Fe/Kg.
Campo magnético externo:1 T, 15 cm de alcance.
Implantes magnéticos.
4. DESTINO BIOLÓGICO Y TOXICIDAD
CONDICIONES EXPERIMENTALES:
Dosis de MAG-SQGem NPs: 5 mg/Kg eq. en el día 6 desde el desarrollo del tumor sólido.
Animales: ratones DBA/2 con tumor sólido subcutáneo inducido(L1210 wt, tamaño: 50 – 100 cm3).
Tiempo de exposición al imán (1.1 teslas): 2 horas.
5. TRANSPORTE DE FÁRMACOS
5. TRANSPORTE DE FÁRMACOS
5. TRANSPORTE DE FÁRMACOS
Magnetic nanoparticles for drug delivery
Small size.
Appropriate magnetic responsiveness.
Carry a wide variety of chemotherapeutic agents.
Controllable drug release rates.
Maximum biocompatibility. Minimal antigenicity.
Biodegradability.
Reproducible at large scale.
5. TRANSPORTE DE FÁRMACOS
Algunos ejemplos de fármacos vehiculizados:Antitumorales: doxorrubicina, epirubicina, adriamicina,gemcitabina, metotrexato, 5-fluorouracilo, ftorafur.
Antiinflamatorios: 21-acetato de dexametasona.
Enzimas: estreptoquinasa.
Péptidos: clorotoxina.
Proteínas.
Anticuerpos: transtuzumab.
Plásmidos (magnetofección).
5. TRANSPORTE DE FÁRMACOS
CONDICIONES EXPERIMENTALES:
Dosis de MAG, SQGem, MAG-SQGem NPs: 5 mg/Kgeq. los días 6, 9, 13 y 16 tras el desarrollo deltumor sólido.
Animales: ratones DBA/2 con tumor sólido subcutáneo inducido(L1210 wt, tamaño: 50 – 100 cm3).
Tiempo de exposición al imán (1.1 teslas): 2 horas.
5. TRANSPORTE DE FÁRMACOS
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
0 5 10 15 20 25
Days after tumor inocculation
Tum
or v
olum
e (m
m3 )
Untreated SQgem NA (5mg/kg eq.)Mag-SQgem NA (5mg/kg eq.)
Antitumor activity of magnetic composites (5 mg/Kg eq)compared with SQGem nanoassemblies (5 mg/Kg eq)against L1210 wt subcutaneous tumor bearing mice.
Doses: IV injections on days 6, 9, 13 and 16 after development of 50 – 100 cm3 sized tumors (p < 0.05)
5. TRANSPORTE DE FÁRMACOS
0
20
40
60
80
100
0 5 10 15 20 25 30 35
Post treat,ent (Days)
Surv
ival
(%)
CONTROL
SISTEMA MAGNÉTICO(GEMCITABINA)
GEMCITABINA
CONTROL GEMCITABINA SISTEMA MAGNÉTICO(GEMCITABINA)
5. TRANSPORTE DE FÁRMACOS
B = 1.1 T
B = 0 T
Evidencia de la actividad antitumoral in vivode SQGem en un modelo murino de tumor
sólido (s.c.): “prussian blue staining”
5. TRANSPORTE DE FÁRMACOS
TCL-SPION: magnetosomas
5. TRANSPORTE DE FÁRMACOS
La nanotecnología posibilita el acceso a nuevas dianas específicas dela quimioterapia:
Enzimas y receptores específicos de células cancerosas.
Cambios en las vías de los mecanismos de transducción.
Expresión de receptores relacionados con la angiogénesis,
Alteraciones en la replicación, reparación, traducción, transcripción del DNA.
Modificaciones postsintéticas del DNA.
Procesos de regulación cromosómica.
National Cancer Institute (EE.UU.): La nanotecnología ofrece extraordinariasposibilidades para lograr avances significativos en el tratamiento del cáncer.
5. TRANSPORTE DE FÁRMACOSTRANSPORTE MAGNÉTICO DE GENES (MAGNETOFECCIÓN)
5. TRANSPORTE DE FÁRMACOSTRANSPORTE MAGNÉTICO DE GENES (MAGNETOFECCIÓN)
6. NANOPLATAFORMAS MULTIFUNCIONALESMAGNÉTICAS
TRANSPORTE DE FÁRMACOS E HIPERTERMIA
6. NANOPLATAFORMAS MULTIFUNCIONALESMAGNÉTICAS
TRANSPORTE DE FÁRMACOS E HIPERTERMIA
Calentamiento bajo la influencia de un campo magnético alterno: mecanismo de relaj
6. NANOPLATAFORMAS MULTIFUNCIONALESMAGNÉTICAS
TRANSPORTE DE FÁRMACOS Y RESONANCIA MAGNÉTICADE IMAGEN (MRI)
SPION son potentes potenciadores de los tiempos de relajación de protones T1 y T2.
Además:Agente de contraste (ión metálico pesado: 111In, 99mTc, Gd, Mn).
Agente fluoróforo.
National Cancer Institute (EE.UU.): La nanotecnología ofrece extraordinariasopciones para lograr avances significativos en el diagnóstico (por imagen) del cáncer.
6. NANOPLATAFORMAS MULTIFUNCIONALESMAGNÉTICAS
Principales aplicaciones de la nanotecnología al diagnóstico:Obtención de información anatómica, farmacocinética y farmacodinámicaen los estudios de fármacos.
Identificación de moléculas biológicas diana.
Identificación de procesos celulares diana.
TRANSPORTE DE FÁRMACOS Y RESONANCIA MAGNÉTICADE IMAGEN (MRI)
Imagen de órganos y tejidos.
Imagen específica de células (etiquetado de células).
Imagen del transporte de fármacos: AGENTES TERAGNÓSTICOS.
6. NANOPLATAFORMAS MULTIFUNCIONALESMAGNÉTICAS
TRANSPORTE DE FÁRMACOS Y RESONANCIA MAGNÉTICADE IMAGEN (MRI) DE ÓRGANOS Y TEJIDOS
6. NANOPLATAFORMAS MULTIFUNCIONALESMAGNÉTICAS
TRANSPORTE DE FÁRMACOS Y RESONANCIA MAGNÉTICADE IMAGEN (MRI) ESPECÍFICA DE CÉLULAS
6. NANOPLATAFORMAS MULTIFUNCIONALESMAGNÉTICAS
TRANSPORTE DE FÁRMACOS Y RESONANCIA MAGNÉTICADE IMAGEN (MRI) DEL TRANSPORTE DE FÁRMACOS
¿Sistemas teranósticos?
6. NANOPLATAFORMAS MULTIFUNCIONALESMAGNÉTICAS
TRANSPORTE DE FÁRMACOS Y RESONANCIA MAGNÉTICADE IMAGEN (MRI) DEL TRANSPORTE DE FÁRMACOS
¿Sistemas teranósticos?¿De qué estamos
hablando?
6. NANOPLATAFORMAS MULTIFUNCIONALESMAGNÉTICAS
TRANSPORTE DE FÁRMACOS Y RESONANCIA MAGNÉTICADE IMAGEN (MRI) DEL TRANSPORTE DE FÁRMACOS
¿Y si pudiéramosdiagnosticar la eficacia
de una terapia deforma individualizada?
7. APLICACIONES BIOMÉDICAS NO RELACIONADASCON EL TRANSPORTE DE FÁRMACOS
Ingeniería de tejidos.Radioinmunoterapia y terapia fotodinámica.Bioanálisis e inmunoensayos.
Separación de células.
inmobilización enzimática.
Sensibilización celular.
inmunoensayos.
Separaciones biológicas y ambientales.
7. APLICACIONES BIOMÉDICAS NO RELACIONADASCON EL TRANSPORTE DE FÁRMACOS
INGENIERÍA TISULAR
5. UN PASO ADELANTE:LOS SISTEMAS TERANÓSTICOS
5.1. PRINCIPALES COMPONENTES
Teranosis: Asociación de un test diagnóstico y una intervención terapéutica específicao dirigida basada en los resultados del test.
Testdiagnóstico
Identificará pacientes que responderán eficazmente a una terapia.
Identificará pacientes que no responderán a una terapia.
Identificará pacientes que tendrán RAMs consecuencia de una terapia.
Monitorizará en el tiempo la respuesta individual a untratamiento específico.
Validará la estrategia terapéutica.
Intervenciónterapéutica
Será útil en el tratamiento del estado patológico.
Será específica y con toxicidad mínima.
Mejorará la calidad de vida del paciente.
5. UN PASO ADELANTE:LOS SISTEMAS TERANÓSTICOS
5.1. PRINCIPALES COMPONENTES
Teranosis: Asociación de un test diagnóstico y una intervención terapéutica específicao dirigida basada en los resultados del test.
Requisitos:Pequeño tamaño (< 100 nm).
Alta densidad de vehiculización de fármacos y agentes de contraste o fluoróforos.
Eficiente “tissue targeting” y mínima captación no específica.
Mecanismo de liberación de fármaco basado en respuesta a estímulos.
Proporcionará una imagen ultrasensitiva para poder prevalidar y monitorizar la terapia.
5. UN PASO ADELANTE:LOS SISTEMAS TERANÓSTICOS5.2. EL PUNTO DE VISTA FARMACOLÓGICO
Un poco de historia:Captación de iodina en metástasis de carcinomas tiroideos.
• Pacientes respondedores a dosis terapéuticas de 131I.
Radioinmunoimagen (captación y dosimetría de Mab radiomarcados).• Pacientes respondedores a la radioinmunoterapia.
Detección de receptores de somatostatina.• Pacientes respondedores a la terapia con
radionúclidos mediada por Rsomatostatina.
• Pacientes respondedores a la terapia conanálogos de somatostatina.
5. UN PASO ADELANTE:LOS SISTEMAS TERANÓSTICOS5.2. EL PUNTO DE VISTA FARMACOLÓGICO
Sistema teranóstico:Si la diana del fármaco es una molécula biológica:test diagnóstico de imagen + fármaco.
Si la diana del fármaco es un proceso celular:test diagnóstico de imagen + grupo de fármacos que actúenen el proceso celular diana.
Agente de contraste,agente fluoróforo Fármaco
+
Sistema teranóstico
=
5. UN PASO ADELANTE:LOS SISTEMAS TERANÓSTICOS5.2. EL PUNTO DE VISTA FARMACOLÓGICO
5. UN PASO ADELANTE:LOS SISTEMAS TERANÓSTICOS5.2. EL PUNTO DE VISTA FARMACOLÓGICO
5. UN PASO ADELANTE:LOS SISTEMAS TERANÓSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALÉNICO
Mab, LR de factores de crecimiento, LR hormonales, etc.
Agentes antitumorales, agentes antiateroscleróticos, etc.
Agentes de contraste, agentes fluoróforos, etc.
5. UN PASO ADELANTE:LOS SISTEMAS TERANÓSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALÉNICO
NPs perfluorocarbono cargadas con gadolinio (� 200 nm).Gadolinio: metal paramagnético (agente de contraste en RM).
Detección, caracterización, tratamiento y seguimiento de la angiogénesis.
Nanobialys cargadas con manganeso.
NPs obtenidas por autoensamblaje molecular de cadenas anfifílicas de PEI (50 – 100 nm).
Detección y tratamiento de la aterosclerosis.
Fármacos: DOX y camptotecina (vehiculización � 100 %).
MAb específicode fibrina (NIB5F3)
Cloruro deProtoporfirina
manganeso (III)
MRI
5. UN PASO ADELANTE:LOS SISTEMAS TERANÓSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALÉNICO
Sistemas NPs para el diagnóstico y la terapia fotodinámica de lesiones ateroscleróticas.NPs magnetofluorescentes recubiertas de dextrano.
Proceso de formaciónde una placa de ateroma Corte de una placa de ateroma
5. UN PASO ADELANTE:LOS SISTEMAS TERANÓSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALÉNICO
Sistemas NPs para el diagnóstico y la terapia fotodinámica de lesiones ateroscleróticas.NPs magnetofluorescentes recubiertas de dextrano.
• Captación incrementada en placas de ateroma.
• Gran especificidad por macrófagos, sin toxicidad.
• Detección mediante MRI(núcleo superparamagnético: 8000 Fe / NP).
• Detección mediante fluorescencia (750 nm)(conjugación NP - agentes fluoróforos: Alexa Fluor 750).
• Agente fotosensibilizante (650 nm):5-(4-carboxifenil)-10,15,20-trifenil-2,3-dihidroxiclorina (TPC).
Tampón7.4
Efecto positivo del tiempo en laacumulación (protección estérica)
Línea celular de macrófagosmurinos RAW 264.7
Macrófagos humanos (U937)en PBS + 1 hora de
tratamiento con luz (650 nm)
Fototoxicidaddosis dependiente
5. UN PASO ADELANTE:LOS SISTEMAS TERANÓSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALÉNICO
Sistemas magnéticos coloidales en angiogénesis.Micelas poliméricas anfifílicas con capacidad de respuesta a campos magnéticos.
• Ligando superficial: cRGD específico de integrinas αvβ3.
• Fármaco: DOX liberado por mecanismo pH dependiente.
• Agente de contraste: SPIO.
• Micela anfifílica polimérica: MAL-PEG-PLA o MPEG-PLA.
Células endotelialestumorales SLK
(integrinas αvβ3)
CONTROL
Microscopía confocal de barrido láserde la fluorescencia de la DOX
(1 hora de incubación en células SLK)
5. UN PASO ADELANTE:LOS SISTEMAS TERANÓSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALÉNICOSistemas magnéticos coloidales en el tratamiento del cáncer.
Escualenos de gemcitabina con núcleo magnético.
• Detección mediante MRI y capacidad de respuesta a campos magnéticos(Fe3O4 ultrapequeña � 9 nm).
• Agente quimioterápico: escualeno de gemcitabina (SQGem).
� 150 nm1) Rotavapor
2) Limpieza magnéticaSolución acuosa acidulada de ATA
Agitación mecánicaa Tª ambiente
Soluciónetanólica
de SQgem
5. UN PASO ADELANTE:LOS SISTEMAS TERANÓSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALÉNICOSistemas magnéticos coloidales en el tratamiento del cáncer.
Escualenos de gemcitabina con núcleo magnético.
Ausencia de tratamiento
Insuficiente eficacia terapéutica
¿Eficacia terapéutica óptima?
5. UN PASO ADELANTE:LOS SISTEMAS TERANÓSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALÉNICOSistemas magnéticos coloidales en el tratamiento del cáncer.
Escualenos de gemcitabina con núcleo magnético.
Eficacia terapéutica óptima
¿Y si pudiéramosdiagnosticar la eficacia
de una terapia deforma individualizada?
5. UN PASO ADELANTE:LOS SISTEMAS TERANÓSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALÉNICOSistemas magnéticos coloidales en el tratamiento del cáncer.
Escualenos de gemcitabina con núcleo magnético.
Diagnóstico de la localización del coloide magnético en el tumor
Suspensión deNPs compuestas(MAG-SQGem)
Suspensión deFe3O4 (9 nm)
Suspensiónde SQGem
Agua destilada
Aspecto granular(T2 reducida)
RMN: 7 teslas
5. UN PASO ADELANTE:LOS SISTEMAS TERANÓSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALÉNICOSistemas magnéticos coloidales en el tratamiento del cáncer.
Escualenos de gemcitabina con núcleo magnético.
Diagnóstico de la localización del coloide magnético en el tumor
RMN: 7 teslas
Suspensión deFe3O4 (9 nm)
Aspecto granular(T2
* reducida)
Suspensión deNPs compuestas(MAG-SQGem)
5. UN PASO ADELANTE:LOS SISTEMAS TERANÓSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALÉNICOSistemas magnéticos coloidales en el tratamiento del cáncer.
Escualenos de gemcitabina con núcleo magnético.
Diagnóstico de la localización del coloide magnético en el tumor
CONDICIONES EXPERIMENTALES:
Dosis de MAG-SQGem NPs: 5 mg/Kg eq. en el día 6 desde el desarrollo del tumor sólido.
Animales: ratones DBA/2 con tumor sólido subcutáneo inducido(L1210 wt, tamaño: 50 – 100 cm3).
Tiempo de exposición al imán (1.1 teslas): 2 horas.
5. UN PASO ADELANTE:LOS SISTEMAS TERANÓSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALÉNICOSistemas magnéticos coloidales en el tratamiento del cáncer.
Escualenos de gemcitabina con núcleo magnético.
Diagnóstico de la localización del coloide magnético en el tumor
Antes de I.V. 2 horas tras I.V.
Antes de I.V. 2 horas tras I.V.
Ratón nº 1RMN: 7 teslas
5. UN PASO ADELANTE:LOS SISTEMAS TERANÓSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALÉNICOSistemas magnéticos coloidales en el tratamiento del cáncer.
Escualenos de gemcitabina con núcleo magnético.
Diagnóstico de la localización del coloide magnético en el tumor
Antes de I.V. 2 horas tras I.V.Antes de I.V. 2 horas tras I.V.
Ratón nº 2RMN: 7 teslas
5. UN PASO ADELANTE:LOS SISTEMAS TERANÓSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALÉNICOSistemas magnéticos coloidales en el tratamiento del cáncer.
Escualenos de gemcitabina con núcleo magnético.
Diagnóstico de la localización del coloide magnético en el tumor
Antes deI.V. 2 horas
tras I.V.
Antes de I.V. 2 horas tras I.V.
Ratón nº 3RMN: 7 teslas
5. UN PASO ADELANTE:LOS SISTEMAS TERANÓSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALÉNICOSistemas magnéticos coloidales en el tratamiento del cáncer.
Escualenos de gemcitabina con núcleo magnético.
Diagnóstico de la localización del coloide magnético en el tumor
Una vez diagnosticada la eficaciadel coloide magnético en alcanzar el tumor,¿podemos predecir que esta estrategia será
útil en el tratamiento de este modelode tumores sólidos?.
5. UN PASO ADELANTE:LOS SISTEMAS TERANÓSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALÉNICOSistemas magnéticos coloidales en el tratamiento del cáncer.
Escualenos de gemcitabina con núcleo magnético.
Determinación de la eficacia antitumoral del coloide magnético
CONDICIONES EXPERIMENTALES:
Dosis de MAG, SQGem, MAG-SQGem NPs: 5 mg/Kgeq. los días 6, 9, 13 y 16 tras el desarrollo deltumor sólido.
Animales: ratones DBA/2 con tumor sólido subcutáneo inducido(L1210 wt, tamaño: 50 – 100 cm3).
Tiempo de exposición al imán (1.1 teslas): 2 horas.
5. UN PASO ADELANTE:LOS SISTEMAS TERANÓSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALÉNICOSistemas magnéticos coloidales en el tratamiento del cáncer.
Escualenos de gemcitabina con núcleo magnético.
Determinación de la eficacia antitumoral del coloide magnético
Eficacia antitumoral estadísticamente significativa
en comparación con el tratamiento de referencia
Mediante el sistema teranóstico hemos podido predecir la
eficacia antitumoral
6. CONCLUSIONES
Es necesario diseñar sistemas capaces de interaccionar específicamente concomponentes celulares y biomoléculas relacionadas con el diagnóstico y eltratamiento del cáncer (National Cancer Institute, EE.UU.).
Los sistemas teranósticos permiten individualizar al máximo la farmacoterapiapara obtener los mejores resultados clínicos posibles.
Un sistema teranóstico aportará información sobre la eficacia de la farmacoterapiaantes que los métodos tradicionales (ej. observación de la remisión tumoral).
La teranosis puede acelerar el proceso de desarrollo de nuevos fármacos, a la vezque reduce los riesgos asociados y los costes, y potenciará el asesoramiento deuna enfermedad.
7. BIBLIOGRAFÍA
V.P. Torchilin, Multifunctional nanocarriers, Adv. Drug Deliv. Rev. 58 (2006) 1532-1555.
N. Nasongkla, E. Bey, J. Ren, H. Ai, C. Khemtong, J.S. Guthi, S.F. Chin, A.D. Sherry,D.A. Boothman, J. Gao, Multifunctional polymeric micelles as cancer-targeted,MRI-ultrasensitive drug delivery systems, Nanoletters 6 (2006) 2427-2430.
S. del Vecchio, A. Zannetti, R. Fonti, L. Pace, M. Salvatore, Nuclear imaging in cancertheranostics, Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 51 (2007) 152-163.
D. Pan, S.D. Caruthers, G. Hu, A. Senpan, M.J. Scott, P.J. Gaffney, S.A. Wickline, G.M. Lanza,Ligand-directed nanobialys as theranostic agent for drug delivery and manganese-basedmagnetic resonance imaging of vascular targets, J. Am. Chem. Soc. 130 (2008) 9186-9187.
B. Sumer, J. Gao, Theranostic nanomedicine for cancer, Nanomedicine 3 (2008) 137-140.
J.R. McCarthy, F.A. Jaffer, R. Weissleder, A macrophage-targeted theranostic nanoparticlefor biomedical applications, Small 2 (2006) 983-987.
Top Related