El viaje del paciente con cancer de colon metastasico y cetuximab: a proposito de dos casos
• • CASO CLINICO 2: El largo superviviente, ¿como
lograr el mayor beneficio para el paciente?
Carles Pericay
Oncología Médica
Hospital Universitario de Sabadell
Ante un paciente con cáncer de colon metastásico debemos hacernos alguna pregunta
¿Qué tratamiento es el que le va a aportar mayor supervivencia?
No puedo operarle
Tratamientos con mayor supervivencia: Fases 3: Quimioterapia + (Cetuxi-Pani-Beva)
¿Debo seguir algún itinerario o secuencia de tratamiento?
¿Puedo retratar a un paciente que ha funcionado a un tratamiento concreto?
Survival of patients with metastatic CRC over decades
Kopetz et al. JCO 2009
Incremental improvements in OS in mCRC over the past decade
1. N Engl J Med 2000; 343:905-14; 2. Lancet 2000; 355:1041-7;
3. J Clin Oncol 2004; 22:23-30; 4. N Engl J Med 2004; 350:2335-42;
5. J Clin Oncol 2008; 26:2013-9; 6. J Clin Oncol 2007; 25:1670-6;
7. J Clin Oncol 2011; 29:2011-9; 8. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3620, and poster);
9. N Engl J Med 2013;369:1023-34.
Informal comparison as these are not head-to-head clinical trials;
*WT KRAS; #WT RAS, WT in KRAS & NRAS exons 2/3/4
0 5 10 15 20 25
12.6 Saltz1, 2000 5-FU/LV bolus
14.1 Douillard2, 2000 5-FU/LV infusion
14.8 Saltz1, 2000 IFL
17.4 Douillard2, 2000 FOLFIRI (de Gramont or AIO)
19.5 Goldberg3, 2004 FOLFOX
22.6
Falcone6, 2007 FOLFOXIRI
Overall survival (months)
21.3 Saltz5, 2008 XELOX/FOLFOX + bevacizumab
Douillard9, 2013 FOLFOX + panitumumab 26.0#
20.3 Hurwitz4, 2004 IFL + bevacizumab
23.5* Van Cutsem7, 2011 FOLFIRI + cetuximab
Douillard8, 2013 FOLFOX + panitumumab 23.8*
30
Patient groups in mCRC
Group 3
non-resectable
metastases,
asymptomatic
and less
aggressive
disease
Intensive therapy Less intensive therapy
Group 1
Potentially
resectable
metastases
Group 2
non-resectable
metastases, high
tumor burden,
tumor-related
symptoms
• Varón nacido en 1942 • HTA, Dislipemia, -Exfumador
• 27/09/2011: • FCC: Lesión a 17 cm de m.a. • Biopsia: adenocarcinoma infiltrante mod. dif.
• 21/11/2011: • Sigmoidectomía: Adenocarcinoma infiltrante,
4,2cmx4cmx1,4cm. Infiltra serosa. Invasión perineural. GL+: 4/28. pT4bN2.
Caso 2.1
• TAC diagnóstico: No M1.
• 11/01/2012:
• TAC abdominal: M1 hepáticas múltiples
Caso 2.1
Discusión
Primera línea con Irinotecán
NºItinerario Estudio SLP(meses) SG(meses) SGTOTAL
1 CRYSTAL
GIANTONIO
CORRECT
9,3
7,3
1,9
23,5
12,9
6,4
23meses
2 BICC-C
GIANTONIO
ASPECCT
CORRECT
11,2
7,3
4,4
1,9
28,0
12,9
10,0
6,4
29,3meses
2 TOURNIGAND
GIANTONIO
ASPECCT
CORRECT
8,5
7,3
4,4
1,9
21,5
12,9
10,0
6,4
26,6meses
Discusión
Primera línea con Oxaliplatino NºItinerario Estudio SLP(meses) SG(meses) SGTOTAL
1 NO16966
181
CORRECT
9,4
5,9
1,9
21,2
14,6
6,4
21,7meses
2 PRIME
VELOUR
CORRECT
10,1
6,9
1,9
26,0
13,5
6,4
23,4meses
3 COIN/OPUS
VELOUR
CORRECT
8,6
6,9
1,9
22,8
13,5
6,4
21,8meses
4 NO16966
ML17147
ASPECCT
CORRECT
9,4
5,7
4,4
1,9
21,2
11,2
10,0
6,4
25,5meses
5 TOURNIGAND
VELOUR
ASPECCT
CORRECT
8,0
6,9
4,4
1,9
20,6
13,5
10,0
6,4
25,7meses
Meta-análisis Vale CL 2011
Vale C.L. et al. Cancer Treat Rev 2011
Meta-análisis anti-EGFR (Vale et al 2011)
Vale C.L. et al. Cancer Treat Rev 2011
BEVACIZUMAB: METAANÁLISIS
Hurwitz HY, et al. The Oncol 2013.
Consistent OS and PFS with 1L bevacizumab regardless of chemotherapy partner in mCRC: phase III data from 8 studies
and 3,730 patients
• + = significant compared to chemotherapy alone • – = not significant compared to chemotherapy alone • *Preliminary data
• 1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Díaz-Rubio, et al. Oncologist 2012; 5. Schmoll, et al. JCO 2012
• 6. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 7. Sobrero, et al. Oncology 2009 • 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007
10. Falcone, et al. ASCO 2013
XELOX XELOX Oxaliplatin- based CT
FOLFIRI Irinotecan- based CT
XELOX/ FOLFOX4
IFL FOLFIRI mFOLFOX6
PACCE (n=410)3
CAIRO-2 (n=378)2
PACCE (n=115)3
AVIRI (phase IV) (n=209)7
NO16966 (n=699)1
MACRO (n=239)4
Irinotecan-based regimens
Oxaliplatin-based regimens
HORIZON III
(n=713)5
AVF2107g (n=402)6
TRIBE (n=256)10
OS PFS 2
0.3
24
.5
20
.5
22
.2
21
.3 v
s 1
9.9
23
.2
21
.3
20
.3 v
s 1
5.6
28
.0
10
.7
11
.4
11
.7
11
.1
9.4
vs
8.0
10
.4
10
.3
10
.6 v
s 6
.2
11
.2 +
+
+
25
.8*
9.7
31
.0*
12
.1
BICC-C (n=57)8,9
Triplet regimen
FOLFIRI FOLFOXIRI
TRIBE (n=252)10
Bevacizumab +
30
25
20
15
10
5
0
Me
dia
n O
S/P
FS (
mo
nth
s)
CRYSTAL and OPUS - pooled analysis OS by treatment group for patients with KRAS wt tumors
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
18 0 6 12 24 60 30 36 42 48 54
Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2010;28(Suppl. 15):Abstract No. 3506
FOLFIRI/FOLFOX4
(n=447)
Cetuximab +
FOLFIRI/FOLFOX4
(n=398)
Median OS 19.5 months 23.5 months
(95% CI) (17.8–21.1) (20.7–25.7)
HR (95% Cl)
p-value
0.81 (0.69–0.94)
0.0062
OS
est
imat
e
Time (months)
Cetuximab + FOLFIRI/FOLFOX4
FOLFIRI/FOLFOX4
ERBITUX q2w regimen: Active in all treatment lines
0
10
20
30
40
50
60
70
Re
spo
nse
rat
e (
%)
Tabernero J, et al. Ann Oncol 2010;21:1537–1545; Ciuleanu T, et al. ASCO 2011 (Abstract No. 3580); Martin-Martorell P, et al. Br J Cancer 2008;99:455–458; Pfeiffer P, et al. Ann Oncol 2008;19:1141–1145
42*
045 ITT
(n=62)
ERBITUX + FOLFIRI
1st line ERBITUX therapy
Martin-Martorell ITT
(n=40)
23
ERBITUX + irinotecan
2nd line ERBITUX therapy
Pfeiffer ITT
(n=74)
26
ERBITUX + irinotecan
3rd line ERBITUX therapy
63
CORE2 KRAS wt (n=77)
ERBITUX + FOLFOX4
*4 groups combined
55
045 KRAS wt (n=29)
BIOMARC. PRED. DINÁMICOS: PfR
ENFERMEDAD SINTOMÁTICA
Mansmann UR, et al. ASO GI 2013.
• 11/01/2012:
• Inicio mFOLFOX6 + Cetuximab (Kras wt)
• 10/07/2012: 11 ciclos
• TAC valoración de respuesta
Caso 2.1
• 01/10/2013
• El paciente había ido progresando lentamente.
• (CEA <40)
Caso 2.1
Phase II study: 39 patients
Inclusion criteria:
- PR/SD > 6 months with cet-irinotecan-based in irinotecan-progressive patients
- Following disease progression
- Following “window therapy”
- KRAS WT
Design:
Rechallenge with the same cet-irinotecan schedule of the previous line
Aims:
- Concordance of response
- TTP
- Safety Santini D et al, Ann Oncol 2012, in press
PR concordance: 50%
Tumor Control Rate: 90%
TTP: 6.6 months Same incidence of skin rash
Santini D et al, Ann Oncol 2012, in press
Caso 2.1
• 01/10/2013: Inicio 2ª linea: FOLFIRI + Cetuximab
• 01/04/2014: 13 ciclos.
• TAC valoración respuesta.
Randomized comparison of FOLFIRI plus cetuximab versus
FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of KRAS
wild-type metastatic colorectal cancer: German AIO study
KRK-0306 (FIRE-3).
•V Heinemann, L Fischer von Weikersthal, T Decker, A Kiani, U Vehling-Kaiser, SE Al-Batran, T Heintges, J Lerchenmueller, C Kahl, G Seipelt, F Kullmann, M Stauch, W Scheithauer, J Hielscher, M Scholz, S Mueller, B Schaefer, DP Modest, A Jung, S Stintzing
•Department of Hematology and Oncology, Klinikum Grosshadern and Comprehensive Cancer Center, LMU Munich, Munich, Germany; Health Center St. Marien GmbH, Amberg, Germany; Onkonet - Onkologie Ravensburg, Ravensburg, Germany; Klinik Herzoghöhe, Bayreuth, Germany; Practice for Medical Oncology, Landshut, Germany; Krankenhaus Nordwest, University Cancer Center, Frankfurt, Germany; Städtisches Klinikum Neuss Lukaskrankenhaus GmbH, Medical Department II, Neuss, Germany; Gemeinschaftspraxis fuer Haematologie und Onkologie, Muenster, Germany; Klinikum Magdeburg, Department for Hematology, Magdeburg, Germany; Onkologische Schwerpunktpraxis, Bad Soden, Germany; Klinikum Weiden, Weiden, Germany; Onkologische Schwerpunktpraxis Kronach, Kronach, Germany; Medical University of Vienna, Vienna, Austria; Klinikum Chemnitz gGmbH, Klinik fuer Allgemein- und Viszeralchirurgie, Chemnitz, Germany; Klinikum Stuttgart, Innere Medizin, Stuttgart, Germany; Ambulantes Onkologie Centrum, Ansbach, Germany; Westpfalz-Klinikum GmbH, Klinik fuer Innere Medizin I, Kaiserslautern, Germany; Department of Pathology, Ludwig-Maximilians University of Munich, Munich, Germany
PHASE III STUDY DESIGN
FOLFIRI + Cetuximab Cetuximab: 400 mg/m2 i.v. 120 min initial dose 250 mg/m2 i.v. 60 min q1w
mCRC 1st-line therapy KRAS wild-type
N=592
Randomization 1:1
Heinemann et al., ASCO 2013, # 3506
Key inclusion criteria - Patients >18 years with histologically confirmed diagnosis of mCRC - ECOG PS 0-2 - Prior adjuvant chemotherapy allowed if completed > 6 months before inclusion
Amendment in October 2008 to include only KRAS wildtype patients
150 active centers in Germany and Austria
FOLFIRI + Bevacizumab Bevacizumab: 5 mg/kg i.v. 30-90 min initial q2w
FOLFIRI q2w: 5-FU: 400 mg/m2 (i.v. biolus); folinic acid: 400 mg/m2
Irinotecan: 180 mg/m2 5-FU: 2,400 mg/m2 (i.v. 46)
TESTED MUTATIONS
Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E17-7073)
Caso 2.2 • Varón nacido en 1943.
• 19/03/2008: CEA:2388
• TAC abdominal:
Caso 2.2
• 03/04/2008: Inicio FOLFOX-4
• 09/10/2008: Fin FOLFOX-4 (12 ciclos-4 sin Oxa)
Caso 2.2
• 21/01/2010: Había tenido progresión lenta
CONSORT DIAGRAM
Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E17-7073)
2nd-LINE TREATMENT RAS evaluable population (N=407)
Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E17-7073)
EVALUATION OF OS
Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E17-7073)
OVERALL SURVIVAL RAS* wild-type
Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E17-7073)
PEAK study RAS analysis OS
Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster).
*Stratified Cox proportional hazards model; No formal hypothesis testing
was planned; WT RAS, WT KRAS & NRAS exons 2/3/4
0
Pro
port
ion a
live (
%)
100
90
70
60
80
50
40
30
20
10
0
Months
4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44
WT RAS
HR* = 0.63 (95% CI, 0.39–1.02)
P = 0.06
Events
n (%)
Median (95% CI)
months
Panitumumab +
FOLFOX6 (n = 88) 30 (34) 41.3 (28.8–41.3)
Bevacizumab
FOLFOX6 (n = 82) 40 (49) 28.9 (23.9–31.3)
Caso 2.2
• 21/01/2010: FOLFIRI + Cetuximab (Kras wt):
• 28/06/2010: 12 ciclos.
Caso 2.2
• 18/08/2010: Hepatectomía modificada.
• AP: Ocasionales glándulas aisladas.
• FCC: No se detecta tumor.
Caso 2.2
• 8/03/2011 TAC detecta progresión
• Se inicia FOLFIRI + Cetuximab
Caso 2.2
• 23/08/2011: FOLFIRI + Cetuximab: 11 ciclos.
• TAC demuestra RC
Caso 2.2
• 09/08/2012: TAC demuestra progresión
• Inicio FOLFIRI + Bevacizumab.
Phase III studies show 1L efficacy with bevacizumab in KRAS WT mCRC
• + = significant compared to chemotherapy alone • – = not significant compared to chemotherapy alone • C = capecitabine; B = bevacizumab; M = mitomycin C
• 1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Price, et al. JCO 2011; 5. Heinemann, et al. ASCO 2013
24
.5
22
.4
19
.8 v
s 2
0.0
27
.7 v
s 1
7.6
19
.8
11
.5
10
.6
8.8
vs
5.9
13
.5 v
s 7
.4
12
.5
XELOX Irinotecan-CT IFL CB or CBM Oxaliplatin-CT
CAIRO-22
(n=156) AVF2107g1
(n=85) PACCE3
(n=203) PACCE3
(n=58) AGITG MAX4
(n=224)
+
+
+
OS PFS
25
.0
10
.3
FIRE-35 (n=295)
FOLFIRI Bevacizumab +
30
25
20
15
10
5
0
Me
dia
n O
S/P
FS (
mo
nth
s)
Caso 2.2
• 01/04/2014: TAC demuestra RP inicial y EE actual
• (CEA: 50,9)
• Sigue ciclo 36º.
First head-to-head comparisons of 1L bevacizumab versus EGFR
inhibitors in KRAS WT mCRC are inconclusive
• 1. Schwartzberg, et al. ASCO GI 2013; 2. Heinemann, et al. ASCO 2013; 3. Venook, et al. WCGC 2013
Untreated KRAS WT mCRC
(n~1,200)
Bevacizumab + FOLFOX or FOLFIRI
Cetuximab + FOLFOX or FOLFIRI
R
PD
PD
CALGB 804053 (phase III)
Untreated KRAS WT mCRC
(n=592)
Bevacizumab + FOLFIRI
Cetuximab + FOLFIRI
R
PD
PD
FIRE-32 (phase III)
Did not test any formal hypothesis
PEAK1 (phase II)
Primary endpoint: ORR
Primary endpoint: OS
Only CALGB 80405 has a primary endpoint of OS
Untreated, unresectable
KRAS WT mCRC (n=285)
Bevacizumab + mFOLFOX6
Panitumumab + mFOLFOX6
R
PD
PD
Conclusiones 1.-Es necesario determinar el estado mutacional de RAS previo al inicio de tratamiento de CCRm 2.-El esquema que administremos en primera línea nos va a determinar los subsequentes tratamientos 3.-Debemos observar con detenimiento la evolución de los tumores de nuestros pacientes, tanto en la respuesta, duración de ésta, y velocidad de la progresión 4.-No descartemos la cirugía de las metástasis de ningún paciente 5.-Hasta la presentación del estudio CALGB 80405, la hipótesis de trabajo basada en administrar una combinación de quimioterapia con anti-EGFR en primera línea parece ser la mejor posicionada.
MUCHAS GRACIAS
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