MOMENTOS ESTADÍSTICOS EN
FARMACOCINÉTICA
RESUMEN
• DIFERENCIA ENTRE MODELOS FARMACOCINÉTICOS CLÁSICOS Y MOMENTOS ESTADÍSTICOS
• VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE ESTE TIPO DE MODELOS
• SIGNIFICADO DEL TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA, TIEMPO MEDIO DE ABSORCIÓN Y TIEMPO MEDIO DE DISOLUCIÓN
MODELAJE COMPARTIMENTAL. INCONVENIENTES
• TRATAMIENTO MATEMÁTICO COMPLEJO
• PARÁMETROS DEPENDEN DE LA ELECCIÓN DEL MODELO Y DEL AJUSTE DE DATOS
• DIFICULTAD EN LA SELECCIÓN DE UN SOLO MODELO PARA TODOS LOS INDIVIDUOS
• DIFICULTAD EN LA SELECCIÓN DE UN ÚNICO MODELO PARA LAS DIFERENTES VIAS DE ADMINISTRACIÓN
MODELAJE NO COMPARTIMENTAL
• EL MODELAJE FARMACODINÉTICO NO COMPARTIMENTAL CONSISTE EN ESTIMAR PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS SIN LA NECESIDAD DE AJUSTAR A UN MODELO DETERMINADO
MODELOS NO COMPARTIMENTALES
PERO... ¿QUÉ SON LOS MOMENTOS ESTADÍSTICOS?
MOMENTOS ESTADÍSTICOS
SUPUESTOS:
• LAS MOLÉCULAS SE DISTRIBUYEN Y SE ELIMINAN AL AZAR
• LOS NIVELES DE CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA VS TIEMPO SIGUEN UNA DISTRIBUCIÓN NORMAL, CON UNA MEDIA Y UNA VARIANZA
SUPUESTOS
Plot of Cp versus Time (IV)
Distribución Normal
-5.00 -4.00 -3.00 -2.00 -1.00 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00
zφφ φφ (z)
TIEMPO DE RESIDENCIA# D
E M
OLÉ
CU
LA
S D
E F
ÁR
MA
CO
TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA
• CÁLCULO A PARTIR DE DATOS SANGUÍNEOS:
= ABC del primer momento/ABC de cero a infinito
• CÁLCULO A PARTIR DE DATOS URINARIOSTMR = Σt∆Aex/Aexα Aex: Cantidad acumulada excretada
MOMENTOS ESTADÍSTICOS
TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA (TMR):
• TIEMPO QUE TARDA EN ELIMINARSE EL 63.2% DE LAS MOLÉCULAS DEL FÁRMACO DEL ORGANISMO
OTRAS APLICACIONES
• DADO QUE EL TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA ESTÁ RELACIONANDO CON EL TRÁNSITO DE LAS MOLÉCULAS EN EL CUERPO:
TMR iv
TMR ivTM abs
TMR ivTM absTM dis
TMR IV
TMR SOLUCIÓN
TMR TABLETA
TIEMPO MEDIO DE DISLOUCIÓN Y DE ABSORCIÓN
• TMR IV = TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA INTRAVENOSO
• TMR solución = TMA + TMR IV• TMR tableta = TMD + TMA + TMR IV
DONDE:TMA = TIEMPO MEDIO DE ABSORCIÓNTMD = TIEMPO MEDIO DE DISOLUCIÓN
EJEMPLO 1
• CEFALOSPORINAMRT IV = 3.5 hrsMRT solución = 4.2 hrsMRT tableta = 5.4 hrs¿Cuál es tiempo medio de absorción?MRT solución: MAT + MRT IVMAT = MRT solución – MRT IVMAT = 4.2 h – 3.5 h = 0.7 h = 42 min
EJEMPLO 2
En el caso anterior, ¿cuál es el tiempo medio de disolución de la tableta (TMD)?
MRT tableta = TMD + TMA + TMR IV
TMD = MRT tableta - TMA - TMR IV
TMD = 5.4 h – 0.7 h – 3.5 h
TMD = 1.2 h
MÁS APLICACIONES
• A TRAVÉS DEL MÉTODO DE MOMENTOS ESTADÍSTICOS ES POSIBLE CALCULAR EL TIEMPO MEDIO DE DISOLUCIÓN IN VITRO:
TMD in vitro = Σt∆Adis/AdisαA dis = Cantidad disuelta (o % disuelto)Adisα = Cantidad (o %) disuelta a tiempo infinito
TORITOS
• ¿PARA CALCULAR EL TMR ES NECESARIO CONOCER EÑ MODELO FARMACOCINÉTICO AL CUAL SE AJUSTA EL FÁRMACO?
• ¿EL CÁLCULO DEL TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA ORAL REQUIERE CONOCER Ka?
• ¿PARA CALCULAR TMR ES NECESARIO CONOCER Ke?
TORITOS 2
• ¿EL TMR ORAL INVOLUCRA AL TIEMPO MDEDIO DE ABSORCIÓN?
• ¿EN MOMENTOS ESTADÍSTICOS ES INDISPENSABLE CALCULAR EL ABC?
PROBLEMA
A volunteer was given a single IV dose ( 750mg) of a drug and a week later an oral dose ( 50mg). Blood was collected at eight times after each dose and assayed for plasma drug concentration. Your quest is to use this information to calculate the AUC and AUMC from each dose, MRT (iv and po), MAT, F, Clearance and Vss.
0.011 14 0.224 14
0.02 12 0.418 12
0.05 9 1.059 9
0.127 6 2.687 6
0.236 4 4.999 4
0.438 2 9.299 2
0.589 1 12.683 1
0.611 0.5 14.812 0.5
Concentrationmg/L
Timehr
Concentrationmg/L
Timehr
After the Oral Dose of 50 mgAfter the IV Dose of 750 mg
RESPUESTAS
178.157.10 0 Infinity
165.7 56.4 3.136 0.224 14
157.5 55.7 5.016 0.418 12
135.7 53.5 9.531 1.059 9
97.2 47.9 16.122 2.687 6
61.1 40.2 19.996 4.999 4
22.5 25.9 18.598 9.299 2
6.9 14.9 12.683 12.683 1
1.9 8 7.406 14.812 0.5
0 0 0 17.298+0
AUMCmg.hr2/L
AUCmg.hr/L
Concentration x Timehr.mg/L
Concentrationmg/L
Timehr
After the IV Dose of 750 mg
+ Extrapolated value
RESPUESTAS
8.42.40 0 Infinity
7.8 2.4 0.154 0.011 14
7.4 2.4 0.24 0.02 12
6.4 2.3 0.45 0.05 9
4.6 2 0.762 0.127 6
2.9 1.6 0.944 0.236 4
1 1 0.876 0.438 2
0.3 0.5 0.589 0.589 1
0.1 0.2 0.306 0.611 0.5
0 0 0 0 0
AUMCmg.hr2/L
AUCmg.hr/L
Concentration x Timehr.mg/L
Concentrationmg/L
Timehr
After the Oral Dose of 50 mg
The last segment for the AUMC curve is:
RESPUESTAS
L41.01Vss
L/hr13.14Clearance
0.641F
hr0.3MAT
hr3.4MRT (PO)
mg.hr2/L8.4AUMC (PO)
mg.hr/L2.4AUC(PO)
mg50Dose(PO)
hr3.1MRT (IV)
mg.hr2/L178.1AUMC (IV)
mg.hr/L57.1AUC(IV)
mg750Dose(IV)
UnitsValueParameter
FORMULARIO
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