Neoplasias de células plasmáticas. Avances recientes y aportaciones del trasplante hematopoyético Javier de la Rubia Hospital Dr. Peset. Valencia Universidad Católica de Valencia
• Proliferación neoplásica intra medular de células plasmáticas productoras de una Ig anormal (componente M)
• Los signos y síntomas derivan: – De la interferencia de las células
tumorales en el normal desarrollo y funcionamiento del tejido hematopoyético
– Del efecto sistémico (huesos, riñones…) de la Ig producida
Durie B. Concise Review of the Disease and Treatment Options: Multiple Myeloma. International Myeloma Foundation. 2011/2012 edition; Multiple Myeloma Research Foundation. Multiple Myeloma Disease Overview. 2011.
Mieloma Múltiple Una neoplasia de células plasmáticas
Mieloma Múltiple Marcador biológico: Ig monoclonal
Durie B. Concise Review of the Disease and Treatment Options: Multiple Myeloma. International Myeloma Foundation. 2011/2012 edition; Kyle R. Mayo Clin Proc. 2003;78:21.
Immunoglobulin Types of Serum M-Protein in Multiple Myeloma
2% biclonal 6% oligosecretor
21% IgA
Constant region
Heavy chain IgG, IgA, IgD,
or IgM
Light chain Κ or λ
52% IgG
16% light chain only
2% IgD
0.5% IgM
1% non secretor
Variable region
Mieloma Múltiple Clínica
Fatigue, dizziness, headache, dyspnea, growth factor dependency, infection, organ infarction, VTE
Hypercalcemic coma, dialysis dependency
Pain, immobility, pathologic fractures
Blood: anemia, abnormal clotting, immunosuppression, infection, hyperviscosity
Renal: proteinuria, amyloidosis, hypercalcemia, renal impairment or failure
Durie. B Concise Review of the Disease and Treatment Options: Multiple Myeloma. International Myeloma Foundation. 2011/2012 edition; Multiple Myeloma Research Foundation. Multiple Myeloma Disease Overview. 2011;
Snowden. Br J Haematol. 2011;154:76; Littlewood. Semin Oncol. 2002;29:40.
Bone: lytic lesions, osteopenia, hypercalcemia (commonly skull, vertebrae, ribs, long bones)
Nuevos Criterios Diagnósticos
• Células plasmáticas clonales en médula ≥10% y
• Al menos un síntoma CRAB (evidencia de daño orgánico):
Hipercalcemia (>11 mg/dL) Insuficiencia renal (creatinina >2 mg/dL o ClCr <40 mL/min) Anemia (Hb <10 g/dL o <2 g/dL del límite normal) Lesiones óseas (osteolisis, fracturas patológicas,
osteoporosis grave) • Nuevos criterios: >1 lesión focal en RNM; cociente CLS ≥100 mg/L; ≥60% de
células plasmáticas clonales en médula ósea
Kumar SV. Lancet Oncol. 2014;15:538
Nueva Clasificación
Stage I Stage II Stage III
ISS*
Serum β2m <3.5 mg/L
Serum albumin ≥3.5 g/dL
Neither stage I nor III
Serum β2m ≥5.5 mg/L
R-ISS ISS stage I and
standard risk CA by iFIH and normal LDH
Not R-ISS
stage I or III
ISS stage III and either high risk CA by
iFIH or high LDH
CA:Cytogenetic abnormalities; High-risk: Presence of del(17p) and/or translocation t(4;14) and/or translocation t(14;16); Standard risk: No high-risk. Normal LDH: < the upper limit of normal; High LDH: > upper limit of normal
Nuevas Pruebas de Imagen
PET-TAC RNM-WB
Tratamiento y Respuesta
Year 1998 2006 2011 2013 2015
Criterios EBMT (Blade) 1 IMWG 2 IMWGv2 3 RC con AcMo
Profundidad de
respuesta RC RC estricta
EMR RC CFM
RC molecular
RC EMR RC molecular
RC NGS PET/CT
RC CFM RC NGS
RC imagen
Alquilantes, esteroides, ATSP
Talidomida, Bortezomib, Lenalidomida
Carfilzomib, Pomalidomida
Anticuerpos monoclonales
La mejoría en la eficacia del tratamiento debe ir asociada a la actualización de los criterios de respuesta
1. Bladé J, et al. Br J Haematol. 1998 2. Durie B, et al. Leukemia. 2006 3. Rajkumar V, et al. Blood. 2011
Mieloma Evolución clonal
Initiation Progression Germinal center Bone marrow Peripheral Blood
Post-germinal-centre B cell
Plasma cell leukemia
MGUS Smouldering
myeloma MM
Primary genetic events: - IGH translocations
- Hyperdiploidy Secondary genetic events: - Copy number abnormalities
- DNA hypomethylation and acquired mutations
Tumor cell diversity
Genetic lesions
Morgan G (modified by Gutierrez N ), Nature 2012
Mieloma Inmunidad
Suppression of dendritic cell and T-cell activation and
proliferation
TGF-b, VEGF, adenosine, PGE2
Downregulation of MHC class I or disabling component in the Ag processing machinery (↓ alloreactivity)
Efector T-cell
Mature DC
T-cell
Upregulate surface ligands which mediate T-cell anergy / exhaustion
PD-L1
PD-L1
PD-L1
MDSC
Tregs
Infiltration of immunosupresive cell populations
TGF-b CCL2, CXCL12
Esquema de Tratamiento “Clásico”
Inducción (QT)
ATSP (melfalan 200)
Mantenimiento (IFN +/- prednisone)
+ bortezomib
+ busulfan
Lonial S, et al. Clin Cancer Res. 2010 Lahuerta JJ, et al. Haematologica 2010
GEM2005 Impacto de la Calidad de la RC tras ATSP (n= 101)
Paiva B, et al. Blood. 2010
OS PFS
P =0.002 P =0.062 60 50 40 30 20 10 0
100
80
60
40
20
0
Medians: NR Median: NR
Median: 37 m
58%
87% 88%
96%
Immunophenotypic CR (n=64) MRD positive (n=37)
60 50 40 30 20 10 0
100
80
60
40
20
0
Impacto de la Calidad de la RC PET-TAC
Zamagni E, et al. Blood. 2011
OS PFS
PET-CT is a reliable technique for predicting long-term outcomes.
According to PET-SUV post-ASCT PET-CT
According to PET-SUV post ASCT PET-CT
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00 0 12 24 48 60
Months 36
PET-SUV 100% reduction
47%
PET-SUV <100% reduction
32%
Log rank P value = 0.017
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00 0 12 24 48 60
Months 36
PET-SUV 100%
reduction
PET-SUV <100% reduction
66%
Log rank P value = 0.0184
79%
PET-CT, positron emission tomography–computed tomography; SUV, standardized uptake value
Remisión Completa ¿Camino a la curación? Tu
mor
Vol
ume
→
Time →
Ineffective treatment
Alkylators
Dexamethasone
Goal of newer therapy options
Marantz JL, Millenium Pharmaceuticals. 2008;Feb 12
High-Dose Therapy
Ultimate goal: Cure
Objetivos del Tratamiento
• Lograr una RC de calidad y mantenida en el tiempo • Asociado a la menor toxicidad posible
Bortezomib en Inducción Meta Análisis de Ensayos Fase 3
Sonneveld P, et al. JCO. 2013
N = 2.086
Impacto en Supervivencia Global
Impacto en RC Post Inducción
BCIR = Bortezomib containing regimens
Esquemas de Inducción
4. Mai EK, et al. Leukemia. 2015 5. Cavo M, et al. Leukemia. 2015
6. Sonneveld P, et al. Blood. 2015
Régimen Núm. ciclos Estudio RC (%) P VTD vs TD1 3 Fase 3 19 vs 5 <0,05
VTD vs TD2 6 Fase 3 35 vs 14 <0,05
vtD vs VD3 4 Fase 3 13 vs 12 NS
#Menor toxicidad con VCD
1. Cavo M, et al. Lancet. 2010 2. Rosiñol L, et al. Blood. 2012 3. Moreau P, et al. Blood. 2011
Régimen Núm. ciclos Estudio RC (%) P VCD vs PAd4 3 Fase 3 8,4 vs 4,4# NS
VTD vs VCD5 3 Pareado 19 vs 6 <0,001
KTd6 4 Fase 2 25 --
Esquemas de Inducción
IFM 2013-04 trial
Multi-center, phase III, randomized, open-lable, prospective
VTD x 4 versus VCD x 4 as induction therapy prior to ASCT
Symptomatic de novo MM
Primary end-point: VGPR rate
VTD > VCD
VTD > VCD > PAD Blood P, et al. Blood. 2016
Esquemas de Inducción IP + Lenalidomida
1. Richardson PG, et al. Blood. 2010 2. Roussel M, et al. Blood. 2011
Régimen Núm. ciclos Estudio RC (%) MBRP (%) RVD1
Hasta 8 Fase 1/2 29 67
RVD2 3 Fase 2 23 62
Respuesta Post Inducción y Post Trasplante
1. Cavo M, et al. Lancet. 2010 2. Rosiñol L, et al. Blood. 2012 3. Moreau P, et al. Blood. 2011
4. Roussel M, et al. Blood. 2011
Inducción Estudio Post I (%) Post ATSP
(%) SLP (m)
VTD vs TD1 Inducc/Consol 19 vs 5* 42 vs 30* 68 sv 56*
VTD vs TD2 Inducc 35 vs 14* 46 vs 24* 56 vs 28*
vtD vs VD3 Inducc 13 vs 12 29 vs 31 26 vs 30
RVD4 Inducc/Consol 23* 42* -- *P <0,05
↑ RC: 11-23%
Mieloma y Trasplante Registro EBMT 2014
Passweg JR, et al. Bone Marrow Transplant 2016
Respuesta Post Inducción y Post Trasplante
Jakubowiak A, et al. Blood. 2012
Régimen Núm. ciclos Estudio RC (%) MBRP (%) KRd3 12 Fase 1/2 42 --
RC estrictas; Inducción y consolidación: mantenimiento con lenalidomida
Trasplante Inicial vs Recaida EMN 02/HOVON 95
Trasplante Inicial vs Recaida MPR vs MEL200
Palumbo A, et al. NEJM. 2014
• Inducción: Rd x4 • Consolidación: ATSP (MEL200 x2) o MPR (x6)
Trasplante Inicial vs Recaida
N = 389 Patients (younger than 65 years):
Rd four 28-day courses R: 25 mg/d, days 1-21 d: 40 mg/d, days 1,8,15,22
CRD six 28-day courses C: 300 mg/m2, days 1,8,15 R: 25 mg/d, days 1-21 D: 40 mg days 1,8,15,22
MEL200-ASCT two courses M: 200 mg/m2 day -2 Stem cell support day 0
RP MAINTENANCE 28-day courses until relapse R: 10 mg/day, days 1-21 P: 50 mg every other day
R MAINTENANCE 28-day courses until relapse R: 10 mg/day, days 1-21
R A N D O M I Z A T I O N
1st
R A N D O M I Z A T I O N
2nd
Gay F, et al. Lancet Oncol. 2015
Trasplante Inicial vs Recaida
Gay F, et al. Lancet Oncol. 2015
CRD MEL200 P value
Median PFS 28.6 months 43.3 months <0.001
4-year OS 86% 73% 0.004
RP maint. R maint. P value Median PFS 37.5 months 28.5 months 0.34
3-year OS 83% 88% 0.21
CRD vs MEL200#
RP vs R maintenance
Trasplante Inicial vs Recaida IFM/DFCI 2009
Aleatorización
RVD x 3
Movilización (Cy 3 g/m2)
ATSP MEL200
RVD x 2
Lenalidomida
RVD x 3
Movilización (Cy 3 g/m2)
RVD x5
Lenalidomida
ATSP en recaída
Inducción
Recolección
Consolidación
Mantenimiento
Trasplante Inicial vs Recaida IFM/DFCI 2009
median 43m 47% at 4y
median 34m 35% at 4y
HR O,69
Stratified Log-rank test : p=0.00019 p-value : p=0.0152
Conventional
High dose
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Pat
ient
s w
ithou
t pro
gres
sion
(%)
350 332 (17) 309 (21) 285 (22) 259 (17) 212 (28) 128 (23) 59 (18) 13 (2) High Dose 350 332 (15) 296 (35) 260 (36) 228 (28) 185 (34) 108 (24) 41 (18) 18 (5) Conventional
N at risk (events)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 Months since randomization
median 43 m 47% at 4y
median 34 m 35% at 4y HR 0.69
Attal M, et al. Blood. 2015
Trasplante Inicial vs Recaida Además…
• Elevado porcentaje de pacientes que no se trasplantan (>50%)
• Mejor tolerancia en pacientes menos tratados • Riesgo de mayor inestabilidad genética durante la
progresión de la enfermedad • Probablemente, el trasplante inicial prevenga la evolución
clonal Trasplante Inicial > Recaída
• Estándar: Melfalan, 200 mg/m2
• Alternativas: Melfalan-Bortezomib (Mel-Bz) Busulfan-Melfalan (BU-Mel)
Trasplante y Acondicionamiento ¿Opciones de Mejora?
Régimen ≥MBRP (%) RC (%) Mel-Bz1 70 35 Mel-Bz2 51 ND Mel-Bz3 100 10* BU-Mel4 51 38 ivBU-Mel5 71 49 ivBU-Mel6 -- 35
1. Roussel M, et al. Blood. 2010 2. Lonial S, et al. CCR. 2010 3. Huang W, et al. L&L. 2012
4. Lahuerta JJ, et al. Haematologica. 2011 5. Blanes M, et al. L&L. 2015
6. Qazilbash M, MH. IMW. 2015
*Pacientes en ≥MBRP pre trasplante
Trasplante y Acondicionamiento BU-MEL
0 12 24 36 48 60 72 84 96 0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
Pro
gres
sion
-Fre
e S
urvi
val (
prob
abili
ty)
BU-MEL, n = 202, median 41 months MEL200, n = 510, median 31 months
P = .009
Lahuerta JJ, et al. Haematologica. 2011 Months
Trasplante y Acondicionamiento ivBU-MEL
Blanes M, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2013
• Melfalan 200 mg/m2 (n = 102) vs ivBU-MEL (n = 51)
• Melfalan 200 mg/m2 vs ivBU-MEL (n = 92)
Trasplante y Acondicionamiento ivBU-MEL
Qazilbash M, et al. IMW. 2015
Trasplante ¿Único o Doble?
• En la era de la quimioterapia: “Significant gain in EFS…and in OS… but …the inherent biases of the evaluated studies limited their value for deriving treatment decisions concerning the question of single versus double ASCT.”1
The Cochrane database of systematic reviews. 2012
Trasplante ¿Único o Doble?
• Meta análisis (N = 1.894) Doble ATSP: ↑ SLP (50 vs.38 m; P=0,001); ↑ SG (75% vs.
63%; P=0,002)1
Doble ATSP: t(4;14) y/o del(17p) y <RC post inducción con bortezomib1,2
1. Cavo M, et al. Blood. 2012; 2. Cavo M, et al. Blood. 2013
Consolidación y Mantenimiento
• Consolidación: Aumentar la profundidad de la respuesta mediante la administración de un tratamiento de duración (relativamente) limitada
• Mantenimiento: Terapias poco intensivas y prolongadas en el tiempo para preservar la respuesta lograda en fases terapéuticas previas
• Objetivos: Prolongar la SLP e, idealmente, la SG
Consolidación Resultados
4. Mellqvist UH, et al. Blood. 2013
5. Jakubowiak A, et al. Haematologica. 2015
Régimen Respuestas (%) Evolución P
Post ATSP Post Consol
VTD x31 TD x3
RC: 49 RC: 40
61 47
SLP: 3 a: 60% SLP: 3 a: 48% <0,05
RVD x22 RC + sRC: 47
RC + sRC: 50 ---
VTd x23 No consol
RC: 33 RC: 30
RC: 52 ---
THP: 62% THP: 29% <0,05
Bz4 No consol
≥nRC: 20 ≥nRC: 21
≥nRC: 45 ≥nRC: 35
SLP: 27 m SLP: 20 m <0,05
KRd5 sRC: 22 sRC: 70 SLP: 11 m: 99%
1. Cavo M, et al. Lancet. 2010 2. Roussel M, et al. Blood. 2011 3. Leleu X, et al. Leukemia. 2013
Mantenimiento con Talidomida
SLP
SG
Mantenimiento Resultados con Talidomida
SLP 6/6
2/6 ↓ SG reducida tras
la recaída
Mantenimiento con Talidomida
SLP
SG
Mantenimiento Resultados con Lenalidomida
SG: 68% vs 67% a 5 años
IFM 2005-021
SG: 80% vs 70% a 4 años; P=0,008
CALGB 1001042
P <0,001
25
100
75
50
0
PFS
(%)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 Meses desde ATSP
Placebo (med 23 m)
Lenalidomida (med 41 m)
P <0,001
0.4
1.0
0.8
0.6
0.0 P
FS (%
)
0 10 20 30 40 50 60 70 Meses desde ATSP
Placebo (med 27 m)
Lenalidomida (med 46 m)
0.2
1. Attal M, et al. Blood. 2013 2. McCarthy P, et al. CLML. 2013
Mantenimiento con Talidomida Mantenimiento Resultados con Lenalidomida
Palumbo A, et al. NEJM. 2014
Consolidación y Mantenimiento
Consolidación > No consolidación Mantenimiento > No mantenimiento
• ¿Régimen ideal? • ¿Para todos los pacientes independientemente de su
respuesta? • ¿Duración óptima? ¿Qué herramienta es la mejor para su
monitorización (EMR)? • Tolerancia a largo plazo e impacto en la calidad de vida • Cumplimiento adecuado
Inducción (VTD o RVD [±C])
ATSP (Mel 200 + Bu)
Mantenimiento (IFN ± prednisona)
RC
Mantenimiento (Ixa ± Len)
Consolidación (RVD)
No RC
RVD ± C
RVD ± C
RVD ± C
. . . . .
+¿AcMo?
Nuevos Esquemas de Tratamiento
Ensayo GEM2012 In
duct
ion
VRD
x6
R
Mel-200
Bu-Mel C
onso
lidat
ion
Man
inte
nanc
e
R VRDcon x 2
MRD MRD MRD
• Los esquemas triples incorporando dos nuevos agentes son los regímenes de inducción más eficaces 4-6 ciclos de VTD parece la combinación más activa
• El ATSP sigue siendo el tratamiento de intensificación estándar
• Tratamiento post trasplante El papel de la consolidación está por definir La terapia de mantenimiento prolonga de manera
universal la SLP Los datos actuales sugieren que los IMiDs son los
fármacos más adecuados para esta indicación
Conclusiones
Muchas gracias
Top Related