Neurobiología del Estrés
Omar AlfaroMédico Psiquiatra –Psicoterapeuta
Lima - noviembre de 2019
Estudio APA• Estudio de 1,848 adultos en Estados Unidos
Vive con estrés extremo (33%)
Fuentes de estrés:
• El dinero y el empleo (25%)
• Costos de alquiler o de hipoteca (51%)
Consecuencias:
• Efecto negativo en sus vidas personales y
profesionales (50%)
• Enojo con aquellos que están más cerca (54%)
• Interferencia del trabajo en su vida familiar
(35%)
• Dificultades en el desempeño laboral y familiar
(31%)
• Dificultades con un amigo o familiar (25%)
• Asociación con divorcio o separación (8%)
Síntomas físicos de estrés (77%):
• Fatiga (51 %)
• Insomnio (48%)
• Cefalea (44 %)
• Problemas digestivos (34 %)
• Tensión muscular (30 %)
• Variación del apetito (23 %)
• Variación de la líbido (15 %)
• Mareos (13 %)
Síntomas psicológicos del estrés
(73%):
• Irritabilidad (50 %)
• Nerviosismo (45 %)
• Falta de energía (45 %)
• Deseos de llorar (35 %)
Evolución histórica del concepto de estrés
• Richard Lazarus (1922 -2002)
• Estudió la emoción , estrés y el modelo de afrontamiento.
• El nivel de estrés se relaciona más con la evaluación de los propios recursos que con la situación real.
• Estrés es un estímulo real o no, pero percibido como amenazante para el organismo.
• Walter Cannon (1871 -1945)
• Describió el concepto de estrés y Homeostasis (1915) como el restablecimiento del equilibrio interno.
• Los estados internos con frecuencia se alteran y se corrigen, por lo que no son perfectamente constantes.
• Hans Selye (1907 - 1982)
• Estudió la respuesta fisiológica del estrés (1936) o síndrome general de adaptación (fatiga, hiporexia, peso).
• Acuñó el término stress (1936).
• El estrés es una respuesta inespecífica ante cualquier demanda sometida.
Etimología de estrés
• Palabra inglesa stress que significa «énfasis,
presión, fatiga».
• Deriva del verbo latino stringere que significa
«tensar», «provocar tensión», «apretar»,
«ceñir», «atar fuerte».
• Su participio es strictus que significa
«estrecho», «restringido», y nos da: astringir,
restringir, constreñir.
• Stringere se asocia con la raíz indoeuropea
*streig que significa «apretar».
• Es una amenaza -real o implícita- para la integridad fisiológica o psicológica del individuo.
El estrés•Mecanismo de respuesta a las exigencias del medio,
importante para: aprender, adaptarse, sobrevivir y conservar
una vida saludable.
•Sirve para que nos adaptemos ante: Situaciones nuevas,
Situaciones de peligro, Situaciones de evaluación.
•Poder adaptarnos y aprender, luego de solucionado el
problema el organismo regresa a su estado basal, pero con
un aprendizaje.
•Distrés por cualidad, intensidad, cronicidad del estímulo.
•Si organismo no está preparado para adaptarse:
Hipertensión arterial, Tracto gastrointestinal no funciona
porque sangre se redistribuye, dolores osteomusculares.
•Cambios anímicos conductuales: impaciencia, irritabilidad,
impulsividad, intolerancia.
El estrés• Alteraciones metabólicas: hiperinsulinemia, obesidad,
diabetes tipo II, o síndrome metabólico.
• En el sistema nervioso central: atrofia de neuronas del giro
dentado del hipocampo, alteraciones de la cognición, de la
memoria y exacerbación del envejecimiento.
• A nivel cardiovascular: daño endotelial, ateroesclerosis e
hipertensión.
• A nivel inmunológico: activación de citoquinas
proinflamatorias, supresión del sistema inmune innato.
• Evolutivamente hay estrés por:
• Una amenaza externa (adrenalina, cortisol, noradrenalina)
• Pérdida de la jerarquía social (serotonina, testosterona).
• Privación del vínculo de seguridad (oxitocina, vasopresina).
• Anticipación simbólica (dada por la capacidad de hablar,
cromosoma 7, gen FOXP2).
El estrés• ¿Qué es lo realmente perjudicial del estrés?
• La falta de control (genera incertidumbre)
• La falta de previsibilidad.
• La falta de apoyo social (no tener un grupo de soporte
social).
• La falta de seguridad (e. g., por perder el trabajo).
Expectativas frustras, aumentó 30 % tasa de suicidios.
• La desigualdad, e. g., recompensa a monos con pepino.
• Estatus económico (ingresos desiguales) genera
inseguridad.
• Desigualdad social, genera merma de autoconfianza,
disminuye la cohesión social, aumenta el aislamiento
social.
Resistencia al estrés
Gráfico de Hans Selye
Alostasis vs Homeostasis
Peter Sterling(n. 1940)
• Acuñó el término
«Alostasis» (1998).
• Para referirse al proceso
dinámico de
«mantenimiento de la
estabilidad a través del
cambio».
• Las respuestas saludables
no son el resultado de
mantener un medio
constante, sino, de
mantener respuestas
óptimas «cambiando»
nuestros sistemas en
forma apropiada.
• Dirigido por el sistema
nervioso, y que permite a
adaptación del organismo
a situaciones estresantes.
El estrés
Estrés
Estresores ambientales
Eventos mayores de
vida
Trauma, abuso
Susceptibilidad
individual al
estrés
Genes
Experiencias
tempranas de vida
Cambios
epigenéticos en
los circuitos y en
la función cerebral
Estrés
percibido
Vigilancia
Impotencia
Respuesta
conductual
Lucha o huida
Conducta personal:
comer, fumar, beber,
evasión social.
Respuesta
fisiológica
Neural
Hormonal
Inmune
Metabólica
Alostas
is
Adaptaci
ón
Patofisiolog
íaCarga alostática
Corteza prefrontal
CPF
La amígdala cerebral
• Amígdala Amy• Percepción de estímulos amenazadores y
respuesta a ellos.
• Respuesta ante situaciones nuevas.
• Condicionamiento del aprendizaje y la
memoria.
• Efectos autonómicos, ritmo cardiaco,
frecuencia respiratoria, presión
sanguínea, la motilidad gástrica.
• Conducta emocional.
• Miedo, tristeza, agresividad.
• Basolateral: felicidad, reacciones
placenteras, hiperfagia, hipersexualidad.
• Corteza prefrontal PFC• Función ejecutiva, atención,
concentración, planificación,
toma de decisiones, perspicacia,
juicio.
• Planificación y adecuación del
comportamiento.
• Discernir pensamientos
conflictivos
• Inhibición de comportamiento
impulsivo (control
social).}capacidad de recuperar
recuerdos
• Hipocampo HP• Memoria
declarativa
• Memoria espacial y
orientación
• Miedo y regulación
de estados
emocionales.
• Aprendizaje.
Las respuestas emocionales comienzan en la amígdala antes de
que seamos plenamente conscientes del evento que nos hace
reaccionar o identifiquemos la sensación que estamos
experimentando.
• Hiperglicemia:
• Gluconeogénesis, estimula
enzimas que aumentan
conversión de AA a glucosa.
• Degradación de proteínas
musculares.
• Disminuye utilización de
glucosa por las células
extrahepáticas, por bloqueo
de la glucólisis (NADH - NAD),
aumenta la insulina, diabetes.
• Proteólisis, libera AA hacia el
hígado.
• Adipocito libera AG a la
sangre.
• Inflamación: Actúa sobre
Fosfolipasa mediando pase
de fosfolípidos de membrana
ac araquidónico, para producir
leucotrienos y
prostaglandinas.
• Aumenta la frecuencia
cardiaca.
• Aumento de la frecuencia
respiratoria.
• Midriasis.
• Vasoconstricción
esplénica.
• Aumento de eritrocitos
circulantes
• Liberación hepática de
azúcar almacenada en los
músculos.
• Hiperglicemia.
• Redistribución de sangre
de piel y vísceras
• Aumento de linfocitos
circulante
• Aumento de
coagulabilidad.
2. Respuesta a largo Plazo: Eje Hipotálamo hipófisis suprarrenal
• Hiperglicemia
(Gluconeogénesis)
• Deprime el sistema
inmunológico
• Disminuye la formación ósea
• Aumento de coagulabilidad.
• El cortisol se une a receptores GR de baja afinidad, localizados en la hipófisis y en el propio hipotálamo ejerciendo una regulación por retroalimentación negativa sobre la liberación de ACTH y CRH.
• Terminado el evento estresante, el cortisol modula regiones de la corteza prefrontal (CPF) y del hipocampo (HPC) para inhibir la producción de CRH por el hipotálamo.
Sin estrés •Conexiones de la CPF:
•Nu. Estriado: regula hábitos
•Hipotálamo: Hambre, sexo, agresión
•Amígdala: respuestas emocionales.
•Tronco encefálico: reacciones a estrés: NA
DA.
•Niveles adecuados de NA y DA fortalecen
conexiones con la CPF.
Con estrés •Amígdala produce mayor cantidad de NA y
DA.
•Se interrumpe funcionamiento de CPF.
•Se refuerza función del Nu Estriado y
Amígdala
• ↑ NA y DA en CPF activan receptores que
abren canales.
•Se desconectan sinapsis con la CPF.
• ↓ control sobre las emociones e impulsos.
Estrés: Pérdida de control de la CPF
• Por qué el cerebro dispone de un mecanismo que debilita las funciones cognitivas más elevadas?
Estrés crónico en el Núcleo Paraventricular del Hipotálamo
• Hay sobrestimulación
del NPV.
• Hipocampo y CPF
disminuye su función
vía Glutamato.
• Menor regulación
inhibitoria vía GABA
(disminución de
síntesis de Receptor
GABA A).
• La amígdala aumenta
su función, inhibiendo
la inhibición de
neuronas peri PVN.
Eje Hipotálamo Hipófisis Adrenal en el estrés crónico
R. H. Belmaker, M.D., and Galila Agam, Ph.D. N Engl J Med 2008; 358: 55 - 68
•Efectos en el SNC :
•Inhibición de la expresión de
BDNF
•Inhibición de la función de la
corteza prefrontal
•Activación de la amígdala.
•Activación del locus ceruleus.
•Pérdida del volumen del
hipocampo.
•Pérdida de neuroplasticidad en
CPF.
•Toxicidad de células gliales.
•Apoptosis neuronal
•Interferencia con la cognición.
•Inhibición de los ejes gonadal,
tiroideo y de la hormona del
crecimiento en nivel
hipotalámico
•Hiperactivación e insomnio.
• Efectos periféricos
• Actividad del receptor
adrenérgico
• Resistencia a la insulina
• Activación del sistema renina-
angiotensina
• Activación de la secreción de
endotelina.
• Inhibición de los efectos
vasodilatadores del óxido
nítrico: disfunción endotelial
• Inhibición de la trombolisis.
• Hipertensión arterial
• Pérdida de masa ósea.
• Aumento del depósito de grasa
visceral.
• Inhibición de hormona tiroidea,
gonadal y del crecimiento.
• Activación del sistema nervioso
simpático.
• Activación del sistema
adrenomedular.
• Activación local del sistema inmune
innato en terminales simpáticas.
• Neurotoxicidad
• Inhibición de los ejes gonadal,
tiroideo y de la hormona del
crecimiento.
• Activación del sistema locus
ceruleus-norepinefrina
• Inhibición de la ingesta de
alimentos, el sueño y el
comportamiento sexual.
Efectos del estrés crónico en el Hipocampo, amígdala y CPF
• Hipocampo:• Atrofia de neuronas
piramidales CA3
• Disminución del volumen y
n° de neuronas del giro
dentado.
• Disminución de
neurogénesis.
• Disminución de síntesis de
factores neurotróficos:
BDNF (que inhibe la
apoptosis neuronal).
• Aumento de excitotoxicidad
en la glia (Glutamato).
• Contracción y pérdida de
espinas dendríticas.
Bruce S McEwen , Mechanisms of stress in the brain, Nature neuroscience, vol 18, n 10, octubre
2015.
•Amígdala basolateral• Expansión de las
dendritas.
• Amígdala medial
• Pérdida crónica de las
espinas
• Incremento de ansiedad
Corteza prefrontal medial
• Desramificación y contracción
de dendritas.
• Rigidez cognitive.
Corteza prefrontal orbitofrontal
• Expansión de dendritas
• Mayor vigilancia.
• Pérdida de resiliencia con la edad• Deterioro de la memoria.• Alteración de ritmo circadiano• Extinción de la memoria del miedo
Estrés crónico en el Hipocampo
Estrés y el sistema inmune
• Las células inmuniarias se conectan directamente con
fibras nerviosas. Tienen receptores para hormonas y
neurotrasmisores.
• Molecúlas mensajeras del Sistema inmunitario también
pueden activar a las neuronas.
• Estrés agudo (simpático) activa procesos inflamatorios.
• Si persiste estrés: activación de Eje HHA, libera cortisol.
• Cortisol, efecto antiinflamatorio, contrarresta al sist
simpatico.
• Estrés crónico: cortisol permance aumentado:
disminuye las defensas.
• Hipercortisolemia cronica estimula inmunidad humoral
(Ac): alergias.
• Inmunidad cellular disminuye, aumenta vulnerablidad a
infección por virus.
• E. g., gestantes con duelo, hijos con asma.
• Traumas a edad temprana propician proc inflamatorios
en la vejez.
Inflamación en el estrés crónico
FelgerJC et al. (2016). Inflammationand immunefunctionin PTSD: mechanisms, consequences, and translationalimplications. In: LiberzonI, Ressler KJ (eds). Neurobiology of PTSD: From Brain to Mind. Oxford University Press: New York, pp239–263.
• Miedo
• Ansiedad
• Preocupación
• Hipervigilancia
• Evitación
• Alteración
emocional
• Activación del eje HPA
induce respuesta inflamatoria
de fase aguda.
• Activación glial, invasión de
células inmunes, síntesis y
liberación de citoquinas,
radicales libres,
prostaglandinas (Pg) y
factores nucleares (FN).
32
Mecanismos pro inflamatorias y antiinflamatorias asociadas a estrés• Catecolaminas:
• Estimulan producción de
mediadores proinflamatorios:
Citocinas –factor de necrosis
tumoral α (TNF-α) e interleucina
(IL) 1β–, el factor de
transcripción NFκB y el óxido
nítrico (NO).
• Catecolaminas: se unen con
receptor β-adrenérgico,
estimulando expresión de
moléculas antiinflamatorias,
como ciertas prostaglandinas
o el receptor nuclear
(PPARγ).
•Costisol. •Suprimen los procesos de
adhesión y migración celular, la
activación de macrófagos,
presentación de antígenos,
activación, diferenciación de
linfocitos T.•Produce citocinas IL-10, IL-4 y TGF-β•Inhibe citocinas proinflamatorias: IL-
6, 12, TNF-α e IFN-γ.•Bloquean la activación del factor
nuclear proinflamatorio κB
(NFκB).
•Inhiben la unión de NFκB vía la
interacción entre su receptor
nuclear GR y la subunidad p65
de NFκB.
•Costisol. • Activación de NFκB
dependiente de
lipopolisacáridos.
• Promueve infiltración de
células proinflamatorias y la
expresión de citocinas
proinflamatorias en el
hipocampo.
• Induce síntesis de moléculas
proinflamatorioas:
leucotrienos (lipooxigenasa) y
prostaglandinas.
Cambios estructurales del estrés crónico
O
Epigenética
Conrad Waddington(1905 - 1975)
Es la trasmisión y perpetuación de información
genética
no basada en la secuencia de ADN.
The Epigenotype. Endeavour 1942; 18 - 20.
Epigenética
Epigenética
Epigenética
Epigenética
Cambios epigenéticos alteran la función
• Marcas epigenéticas
se sitúan sobre el
ADN o las histonas.
• Alterando el
comportamiento del
gen sin variar la
secuencia de ADN (sin
variar la información
genética).
• Desactivan al gen:
inhibiendo síntesis de
proteínas o
activandolo.
• Metilación (-CH3)
• Condensación de
la cromatina (ADN
e histonas).
• No hay codificación
• Inactivación del
gen.
• Acetilación (-
COCH3)
• Despliega la
cromatina.
• Activación del gen.
Estrés y modificaciones epigenéticas: BDNF
•Alteraciones
neuroplásticas en
hipocampo,
amígdala y CPF
•Alteraciones en
plasticidad de la glía
en CPF y amígdala.
•Disminución del
volumen del
hipocampo
Desajuste molecular por Estrés crónico
Mecanismos de acción del cortisol en el estrés crónico
No genómicos
• Mediados por receptores
de membrana
Genómicos indirectos
• Mediados por receptores
de membrana y segundos
mensajeros.
Genómicos directos
• Mediados por receptores
citoplasmáticos que se
mueven hacia el núcleo y
actúan como factores de
transcripción.
Bruce S McEwen , Mechanisms of stress in the brain, Nature neuroscience, vol 18, n 10, octubre 2015.
Mecanismos Epigenéticos de la respuesta al estrés
• Nr3c1: Gen que codifica al receptor
de GC
• NGFI-A: factor de desarrollo del
nervio inducido por proteína A.
• ↓ transcripción NGFI-A en el
hipocampo.
• ↑metilación de R-Glucocorticoides.
• ↓ expresión de R-Glucocorticoides.
Adriana Feder, Eric J. Nestler, Psychobiology and molecular genetics of resilience, Nature reviews Neurosciencie, junio 2009 Volumen 10, pág 446 -457
Estrés y empatía
• La reacción al estrés es una respuesta compleja,
individual y universal encaminada a mantener la
Alostasis.
• El estrés temprano es un factor que condiciona el
desarrollo de diferentes trastornos psíquicos:
ansiedad, depresión.
• Los mediadores del estrés pueden activar mecanismos
pro y antiinflamatorios, dependiendo de la naturaleza,
intensidad y duración del estímulo estresante.
• El estrés crónico activa factores epigenéticos que
modifican la función y son trasmitidas a la
descendencia.
• Los cambios ambientales pueden también modular o
revertir las consecuencias del estrés.
Gracias
Omar Alfaro
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