NEUROTRANSMISORES Y FOGAJESNEUROTRANSMISORES Y FOGAJES
Dr. Sergio Augusto Alvernia GonzálezDr. Sergio Augusto Alvernia GonzálezGinecólogo-EndocrinólogoGinecólogo-Endocrinólogo
Tiempo hasta o desde Menopausia Tiempo hasta o desde Menopausia ## PrevalenciaPrevalencia
2 años antes de Menopausia 14 % (10 a 19)
1 año después de Menopausia 56% (50 a 61)
5 años después de Menopausia 29% (22 a 37)
8 años después de Menopausia Retorno a la línea de base
ESTADO REPRODUCTIVO &
Premenopausia 16% (12 a 20)
Postmenopausia temprana 60% (57 a 63)
Postmenopausia tardía 44% (34 a 54)
## Metanálisis de 6 estudios Metanálisis de 6 estudios&& Metanálisis de 4 estudios Metanálisis de 4 estudios
Epidemiología Síntomas VasomotoresEpidemiología Síntomas Vasomotores
Politi MC, Schleinitz MD, Col NF. J Gen Intern Med 2008; 23: 1507-1513Politi MC, Schleinitz MD, Col NF. J Gen Intern Med 2008; 23: 1507-1513
TEORÍAS FISIOPATOLOGÍA SOFOCOSTEORÍAS FISIOPATOLOGÍA SOFOCOS
1. 1. Estrógenos. Estrógenos. No hay correlación entre niveles de estrógenos en pacientesNo hay correlación entre niveles de estrógenos en pacientes sintomáticas y pacientes asintomáticas.sintomáticas y pacientes asintomáticas. Ausencia de síntomas en pacientes prepúberes.Ausencia de síntomas en pacientes prepúberes. Mayor incidencia en perimenopausia que en postmenopausia.Mayor incidencia en perimenopausia que en postmenopausia. No existen sofocos en pacientes con amenorrea hipotalámica.No existen sofocos en pacientes con amenorrea hipotalámica.
2. Pico LH.2. Pico LH. Existen sofocos en pacientes en tratamiento con Agonistas GNRH.Existen sofocos en pacientes en tratamiento con Agonistas GNRH. Existen sofocos en pacientes hipofisectomizadas y pacientes conExisten sofocos en pacientes hipofisectomizadas y pacientes con apoplejía hipofisiaria.apoplejía hipofisiaria.
TEORÍAS FISIOPATOLOGÍA SOFOCOSTEORÍAS FISIOPATOLOGÍA SOFOCOS
3. Estrechamiento Zona de Termoregulación.3. Estrechamiento Zona de Termoregulación. Tataryn y cols. (1980)Tataryn y cols. (1980) Cambio en los umbrales de Termoregulación.Cambio en los umbrales de Termoregulación.
4. Alteración en la Reactividad vascular periférica.4. Alteración en la Reactividad vascular periférica. Charkoudian y cols (2003)Charkoudian y cols (2003) Alteración del Asa de Retroalimentación (Feedback) vasosAlteración del Asa de Retroalimentación (Feedback) vasos sanguíneos de la piel y Sistema Nervioso Central (SNC). sanguíneos de la piel y Sistema Nervioso Central (SNC).
TEORÍAS FISIOPATOLOGÍA SOFOCOSTEORÍAS FISIOPATOLOGÍA SOFOCOS
5. Disbalance Neurotransmisores SNC.5. Disbalance Neurotransmisores SNC. Shanafelt y cols. (2003)Shanafelt y cols. (2003) Déficit Funcion Inhibitoria Déficit Funcion Inhibitoria 22-adrenoreceptores:-adrenoreceptores:
Noradrenalina cerebral.Noradrenalina cerebral. Déficit Serotonina.Déficit Serotonina.
6. Disminución Transporte de Glucosa SNC.6. Disminución Transporte de Glucosa SNC. Dormire SL (2009)Dormire SL (2009) Disminución GLUT-1 Barrera Hematoencefálica.Disminución GLUT-1 Barrera Hematoencefálica.
Premenopausia:Premenopausia:Fase ReproductivaFase Reproductiva
•Cíclico•Hormonas predecibles
•Acíclico•Hormonas fluctuantes
•Falla Ovárica•Hormonas disminuidas
Sofocos
Adaptación
Menopausia
Perimenopausia:Perimenopausia:Incluye transición de la Incluye transición de la menopausia y 12 meses menopausia y 12 meses después de Menopausiadespués de Menopausia
Postmenopausia:Postmenopausia:
EVOLUCION SINTOMAS VASOMOTORESEVOLUCION SINTOMAS VASOMOTORES
Deecher DC, Dorries K. Arch Womens Ment Health 2007; 10: 247-257Deecher DC, Dorries K. Arch Womens Ment Health 2007; 10: 247-257
2.Cerebro2.CerebroDisbalance NeurotransmisoresDisbalance Neurotransmisores
Temperatura Temperatura corporal centralcorporal central
3.Vasculatura periférica3.Vasculatura periféricaCambios en reactividad Cambios en reactividad vascularvascular
1.Temperatura 1.Temperatura corporal centralcorporal centralUmbral / Umbral / Cambios línea de baseCambios línea de base(Zona de Termorregulaci(Zona de Termorregulación)ón)
Deecher DC, Dorries K. Arch Womens Ment Health 2007; 10: 247-257Deecher DC, Dorries K. Arch Womens Ment Health 2007; 10: 247-257
COMPONENTES TERMORREGULACIÓNCOMPONENTES TERMORREGULACIÓN
AsintomáticaAsintomática
SintomáticaSintomática
Umbral de sudoraciónUmbral de sudoración
Umbral de escalofríoUmbral de escalofrío
Umbral de escalofríoUmbral de escalofrío
Umbral de sudoraciónUmbral de sudoración
Zona de Zona de TermorregulaciónTermorregulaciónTcTc
TcTc
SofocosSofocos
Zona de Zona de TermorregulaciónTermorregulación
Freedman RR, Semin Reprod Med 2005; 23: 117-125Freedman RR, Semin Reprod Med 2005; 23: 117-125
Tc = Temperatura corporalTc = Temperatura corporal
FISIOPATOLOGIA SINTOMAS VASOMOTORESFISIOPATOLOGIA SINTOMAS VASOMOTORES
• EstrógenosEstrógenos
EstrógenosEstrógenos
SSRISSRI SNRISNRI
DepresiónDepresión Síntomas VasomotoresSíntomas Vasomotores
FISIOPATOLOGIA SINTOMAS VASOMOTORESFISIOPATOLOGIA SINTOMAS VASOMOTORES
NEUROTRANSMISORESNEUROTRANSMISORES
NEUROTRANSMISORESNEUROTRANSMISORES
TEORIA DISBALANCE NEUROTRANSMISORESTEORIA DISBALANCE NEUROTRANSMISORES
HIPOTÁLAMO- POA (Preoptic Area).- Hipotálamo Lateral.- Hipotálamo Periacueductal.
NoradrenalinaSerotonina
TALLO CEREBRALCentros de Regulación Neurovasculary Cardiovascular- Núcleo Rafe Dorsal (DRN).- Locus Ceruleus.- Formación Reticular.- Médula Oblonga: Tracto Solitario.
SISTEMA SISTEMA 22--ADRENOCEPTORES CEREBRALESADRENOCEPTORES CEREBRALES- Sistema Inhibitorio- Sistema Inhibitorio
ESTIMULOESTIMULO22-Adrenoreceptores-Adrenoreceptores
(Clonidina)(Clonidina)(Estrógenos)(Estrógenos)
(Progesterona)(Progesterona)
BloqueoBloqueo22-Adrenoreceptores-Adrenoreceptores
(Yohimbina)(Yohimbina)
NoradrenalinaNoradrenalinacerebralcerebral
NoradrenalinaNoradrenalinacerebralcerebral
SOFOCOSSOFOCOSDéficit Función Inhibitoria Déficit Función Inhibitoria 22-adrenoceptores-adrenoceptores
Freedman RR, Semin Reprod Med 2005; 23: 117-125Freedman RR, Semin Reprod Med 2005; 23: 117-125
Deficiencia estrogénica-progestagénica
Aumento de NA y MHPG
Disminución en la activación de 2-adrenoreceptores en el hipotálamo
Reducción de la zona de Termorregulación
Reacciones autonómicas para enfriar el cuerpo
OLEADAS DE CALOR
Freedman RR, Semin Reprod Med 2005; 23: 117-125
FISIOPATOLOGIA SINTOMAS VASOMOTORESFISIOPATOLOGIA SINTOMAS VASOMOTORESNA = NORADRENALINANA = NORADRENALINA
MHPG=3-metoxi-4-hidroxifenilglicolMHPG=3-metoxi-4-hidroxifenilglicol
5
0
MH
PG
sér
ico
(M
HP
G s
éric
o (
µµg/
ml)
g/m
l)
Antes SofocosAntes Sofocos Después SofocosDespués Sofocos
3.7 3.7 ± 1.4± 1.4 µµg/mlg/ml
5.1 5.1 ± 2.3± 2.3 µµg/mlg/ml
MHPG Y SOFOCOSMHPG Y SOFOCOSMHPG = 3-metoxi-4-hidroxifenilglicolMHPG = 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol- Metabolito Noradrenalina cerebral.Metabolito Noradrenalina cerebral.- Marcador sérico actividad simpática cerebral.Marcador sérico actividad simpática cerebral.
4
3
2
1
6
p<0.02p<0.02
Freedman RR, Semin Reprod Med 2005; 23: 117-125Freedman RR, Semin Reprod Med 2005; 23: 117-125
100
50
0
Ser
oton
ina
sér
ica
(ng
/ml)
Ser
oton
ina
sér
ica
(ng
/ml)
Pacientes con SíntomasPacientes con SíntomasClimatéricos levesClimatéricos leves
Pacientes con SíntomasPacientes con SíntomasClimatéricos moderados a severosClimatéricos moderados a severos
97.7 ng/ml97.7 ng/ml
36.2 ng/ml36.2 ng/ml
• 39 pacientes.39 pacientes.• Indice de KuppermanIndice de Kupperman
p<0.05p<0.05
Slopien R, Meczekalski B, Warenik-Szymankiewicz A. Climateric 2003; 6: 53-57
NIVELES DE SEROTONINA Y SÍNTOMAS CLIMATÉRICOSNIVELES DE SEROTONINA Y SÍNTOMAS CLIMATÉRICOS
Receptores 5HT2Receptores 5HT2
Receptores 5HT1AReceptores 5HT1A
FISIOPATOLOGIA SINTOMAS VASOMOTORESFISIOPATOLOGIA SINTOMAS VASOMOTORES5 HT = Serotonina5 HT = Serotonina
Deficiencia estrogénica
Respuesta Respuesta HipotHipotérmicaérmica
RespuestaRespuestaHipertérmicaHipertérmica
Disminución Serotonina
Rapkin AJ. Am J Obstet Gynecol 2007Rapkin AJ. Am J Obstet Gynecol 2007; 196: 97-106; 196: 97-106
Glándula adrenal
Ovario
Respuesta Hipertérmica
Respuesta Hipotérmica
Hipotálamo Hipotálamo
Neurona Neurona presinápticapresináptica
Neurona Neurona postsinápticapostsináptica
Factores externos
Respuesta termorregulatoria
normal
Eutermia(vasodilatación o vasoconstricción)
•Zona de Termorregulación: Zona de Termorregulación: EQUILIBRADA: NORMALEQUILIBRADA: NORMAL
Es
tró
ge
no
sE
str
óg
en
os
5 HT5 HT
Receptor 5 HT1aReceptor 5 HT1a
Receptor 5 HT2Receptor 5 HT2
Recaptación 5 HTRecaptación 5 HT
Estado premenopáusicoEstado premenopáusico
Stearns V, Ullmer L, Lopez JF, y cols. Lancet 2002; 360: 1851-1861
FISIOPATOLOGIA SINTOMAS VASOMOTORESFISIOPATOLOGIA SINTOMAS VASOMOTORES5 HT = Serotonina5 HT = Serotonina
Glándula adrenal
Ovario
Neurona Neurona presinápticapresináptica
Neurona Neurona postsinápticapostsináptica
Factores externos
Respuesta termorregulatoria
alterada
Oleadas de calor (vasodilatación)
•Zona de Termorregulación: Zona de Termorregulación: ESTRECHAMIENTOESTRECHAMIENTO 5HT.5HT.•Disbalance de receptores Disbalance de receptores 5 HT1a / 5 HT25 HT1a / 5 HT2
E
str
óg
en
os
Estado perimenopausia/postmenopausiaEstado perimenopausia/postmenopausia
MenopausiaAntiestrógenos,
inhibidores aromatasaAgonistas GNRH
Stearns V, Ullmer L, Lopez JF, y cols. Lancet 2002; 360: 1851-1861
FISIOPATOLOGIA SINTOMAS VASOMOTORESFISIOPATOLOGIA SINTOMAS VASOMOTORES5 HT = Serotonina5 HT = Serotonina 5 HT5 HT
Receptor 5 HT1aReceptor 5 HT1a
Receptor 5 HT2Receptor 5 HT2
Recaptación 5 HTRecaptación 5 HT
Neurona Neurona presinápticapresináptica
Neurona Neurona postsinápticapostsináptica
Factores externos
Respuesta termorregulatoria
normal
Eutermia(vasodilatación o vasoconstricción)
5 HT5 HT
Receptor 5 HT1aReceptor 5 HT1a
Receptor 5 HT2Receptor 5 HT2
Recaptación 5 HTRecaptación 5 HT
Posterior al tratamiento farmacológicoPosterior al tratamiento farmacológico
•Zona de Termorregulación: Zona de Termorregulación: EQUILIBRADA: NORMALEQUILIBRADA: NORMAL 5HT.5HT.•Nuevo balance de receptores Nuevo balance de receptores 5 HT1a / 5 HT25 HT1a / 5 HT2
Soya?
Estrogenos
Progestinas
SSRI/SNRIAgentes
neuroendocrinos
TIEMPO
Stearns V, Ullmer L, Lopez JF, y cols. Lancet 2002; 360: 1851-1861
SSRISSRI
FISIOPATOLOGIA SINTOMAS VASOMOTORESFISIOPATOLOGIA SINTOMAS VASOMOTORES
Estrógenos
Vasodilatación: Flujo Sanguíneo Cerebral
Flujo Glucosa a SNC
GLUT-1Barrera Hematoencefálica
( producción GLUT-1 por Astrocitos)
Transporte Glucosa SNC
Aporte Glucosa Neuronas SNC
Activación MecanismosContraregulación
Respuesta Neurovascular
Síntomas Vasomotores- SOFOCOS
TEORIA DISMINUCION TRANSPORTE DE GLUCOSA SNCTEORIA DISMINUCION TRANSPORTE DE GLUCOSA SNC
Dormire SL. Biol Res Nurs 2009; 10: 241-247Dormire SL. Biol Res Nurs 2009; 10: 241-247
CONCLUSIONESCONCLUSIONES
La fisiopatología de los sLa fisiopatología de los síntomas vasomotores propios delíntomas vasomotores propios del Sindrome climatérico, se explica por un disbalance hormonal,Sindrome climatérico, se explica por un disbalance hormonal, que conlleva a un disbalance de neurotransmisores a nivel delque conlleva a un disbalance de neurotransmisores a nivel del Sistema Nervioso Central, que a su vez produce la reaccionesSistema Nervioso Central, que a su vez produce la reacciones autonómicas características de esta sintomatología. autonómicas características de esta sintomatología.
Un mejor entendimiento de los factores fisiopatológicosUn mejor entendimiento de los factores fisiopatológicos Implicados en los síntomas vasomotores, permitirá encontrar Implicados en los síntomas vasomotores, permitirá encontrar alternativas terapéuticas eficaces a la Terapia Hormonalalternativas terapéuticas eficaces a la Terapia Hormonal convencional.convencional.
GRACIASGRACIAS
Oleadas de Calor Estrógenos Clonidina
SSR 5- HT Actividad simpática
--
++
Tem
per
atu
ra
corp
ora
l cen
tral
Zona de Zona de TermorregulaciónTermorregulación