Nuevas alternativas para el tratamiento de las infecciones por Grampositivos
Alex SorianoHospital ClínicProfesor asociado de la U. B.
Long KS. et al. Mutations in 23S rRNA at the Peptidyl Transferase Center and TheirRelationship to Linezolid Binding and Cross-
Resistance. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 4705–4713
la diana de linezolid es original y por este motivo no tiene resistencia cruzada con otros antibióticos
Locke J. et al. Structure-Activity Relationships of Diverse Oxazolidinones for Linezolid-Resistant Staphylococcus aureus
Strains Possessing the cfr Methyltransferase Gene or Ribosomal Mutations. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 5337-43
linezolid tedizolidZhanel G, et al. Drugs 2015;75: 253
MIC90
0.5
0,5
0,5
0,5
0,25
0,25
0,25
0,25
MIC90
2
2
2
4
1
2
2
2
microorganismo
S. aureus (S-RM)
ECN (S-RM)
E. faecalis (S-RV)
E. faecium (S-RV)
S. pyogenes
S. agalactiae
S. pneumoniae
L. monocytogenes
Flanagan Sh. et al. Pharmacokinetics of Tedizolid Following Oral Administration: Single and Multiple Dose, Effect of Food, and Comparison of Two Solid Forms of the
Prodrug. Pharmacotherapy 2014; 34: 240–250
600 mg/12hT1/2 5-6 hABC24h 130 mg x h/L
16
12
8
4
0 6 12 18 24
1er día
200 mg/24hT1/2 10.5 hABC24h 17 mg x h/L
ABC24h /MIC ≥50
ABC24h /MIC ≥ 3
Conc
entra
ción
séric
a (m
g/L)
Tiempo (h)
20.5
Falagas M, et al. Linezolid versus glycopeptide or b-lactam for treatment of Gram-positive bacterial infections: meta-analysis of
randomised controlled trials.Lancet Infect Dis 2008; 29:377–82
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Infections Caused by Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus in Patients with and without Vascular Disease.
Surgical Infections 2012; 13: 1-7
Shorr AF, et al. Analysis of the Phase 3 ESTABLISH Trials ofTedizolid versus Linezolid in Acute Bacterial Skin and Skin
Structure Infections. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 864-871
TDZ 200 mg/24h x 6 d (n=612)
LND 600 mg/12h x 10 d (n=613)
Shorr AF, et al. Analysis of the Phase 3 ESTABLISH Trials ofTedizolid versus Linezolid in Acute Bacterial Skin and Skin
Structure Infections. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 864-871
*
* P<0.05
< 150.000 plaquetas / mm3alt. GI:nauseas,vómitos,diarrea
Flanagan Sh. et al. Pharmacokinetics of Tedizolid Following Oral Administration: Single and Multiple Dose, Effect of Food, and Comparison of Two Solid Forms of the
Prodrug. Pharmacotherapy 2013; 34: 240–250
16
12
8
4
0 6 12 18 24
Conc
entra
ción
séric
a (m
g/L)
Tiempo (h)
2
21 día
Flanagan Sh. et al. Pharmacokinetics of Tedizolid Following Oral Administration: Single and Multiple Dose, Effect of Food, and Comparison of Two Solid Forms of the
Prodrug. Pharmacotherapy 2013; 34: 240–250
Linezolid (mg/L)Cmax
Cmin
ABC24
Tedizolid (mg/L)Cmax
Cmin
ABC24
21 días1 día
12-
130
1.8-
17
165230
1.80.422
antibiótico
• Infección sobre implantes
• osteomielitis
• Infecciones por Mycobacteriasspp, Nocardia spp
0
5
10
15
20
25
30
0 10 20 30 40 50 60 70
Time of treatment (days)
Line
zolid
(μg/
ml)
Toxicidad hematológica
Éxito clínico
Fracaso clínico
•Fracaso renal (FG≤50)•Cirrosis hepática (Child- B,C)
Sousa R, et al. Usefulness of Monitoring Linezolid TroughSerum Concentration in Prolonged Treatments.
Rev Esp Quimioter 2011; 24: 151-153
Flanagan S, et al. Pharmacokinetics of Tedizolid in Subjects with Renal or Hepatic Impairment.
Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 6471-76
200 mg dosis única
ü Insuficiencia renal. 8 pacientes conFG<30 mL/min y 8en HD.
¢ 8 controles sanos (ajustadospor sexo, edad y IMC)
Flanagan S, et al. Pharmacokinetics of Tedizolid in Subjects with Renal or Hepatic Impairment.
Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 6471-76
200 mg dosis única
¢ Insuficiencia hepática. 8 Ch-P B, 8 Ch-P C
ü 16 controles sanos (ajustadospor sexo, edad y IMC)
22% y 34% de incremento en el ABC en pacientes con Ch-P B y C, respectivamente
Lee M, et al. Linezolid for Treatment of Chronic Extensively Drug-Resistant Tuberculosis.
N Engl J Med 2012; 367: 1508-1518
600 mg/24h
Flanagan S, et al. Nonclinical and Pharmacokinetic Assessments ToEvaluate the Potential of Tedizolid and Linezolid To Affect
Mitochondrial Function.Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 178-85
ABC: 200 mg·h/LModelo animal de exposición a tedizolid durante 9 meses
Flanagan S, et al. Nonclinical and Pharmacokinetic Assessments ToEvaluate the Potential of Tedizolid and Linezolid To Affect
Mitochondrial Function.Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 178-85
mitocondriacitosol
Flanagan S, et al. Nonclinical and Pharmacokinetic Assessments ToEvaluate the Potential of Tedizolid and Linezolid To Affect
Mitochondrial Function.Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 178-85
IC50 : concentración necesaria para inhibir el 50% de la síntesis proteica mitocondrial (MPS)
PK esperable de LNZ y TDZ a >21 d de tratamiento.
T < IC50
Flanagan S, et al. Nonclinical and Pharmacokinetic Assessments ToEvaluate the Potential of Tedizolid and Linezolid To Affect
Mitochondrial Function.Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 178-85
IC50 : concentración necesaria para inhibir el 50% de la síntesis proteica mitocondrial (MPS)
Horst S, et al. A Novel Mouse Model of Staphylococcus aureusChronic Osteomyelitis That Closely Mimics the Human Infection.
Am J Pathol 2012; 181: 1206-14Mo
delo
anim
al de
ost
eom
ieliti
s hem
atóg
ena
Fase aguda (10 d)
Fase crónica (28 d)
Recidiva (56 d)
Lemaire S, et al. Cellular pharmacokinetics and intracellular activityof torezolid (TR-700): studies with human macrophage (THP-1)
and endothelial (HUVEC) cell lines.J Antimicrob Chemother 2009; 64: 1035–1043
Relac
ión e
ntre l
a con
centr
ación
ce
lular
y ex
trace
lular
1 mg/L = 10 mg/L
8 mg/L = 8 mg/L
Lemaire S, et al. Cellular pharmacokinetics and intracellular activityof torezolid (TR-700): studies with human macrophage (THP-1)
and endothelial (HUVEC) cell lines.J Antimicrob Chemother 2009; 64: 1035–1043
TDZ: 0.5 5LNZ: 2 20
Long KS. et al. Mutations in 23S rRNA at the Peptidyl Transferase Center and TheirRelationship to Linezolid Binding and Cross-
Resistance. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 4705–4713
mutaciones puntuales del rRNA confieren resistencia a linezolid (y a tedizolid)
Long KS. et al. Mutations in 23S rRNA at the Peptidyl Transferase Center and TheirRelationship to Linezolid Binding and Cross-
Resistance. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 4705–4713
metilación mediada por cfr-gen (plásmido) confiere resistencia a linezolid
Locke J. et al. Structure-Activity Relationships of Diverse Oxazolidinones for Linezolid-Resistant Staphylococcus aureus
Strains Possessing the cfr Methyltransferase Gene or Ribosomal Mutations. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 5337-43
metilación mediada por cfr-gen (plásmido) confiere resistencia a linezolid
tedizolid es de 4-10 veces más activo que linezolid
conclusiones
Tedizolid es una alternativa a linezolid en:1.- infecciones de piel y partes blandas en pacientes con:
a) insuficiencia renal (FG<30 mL/min)b) alteraciones hematológicas (anemia, plaquetopenia)
2.- tratamientos prolongados (>21 días), como alternativa desde el inicio del tratamiento o a partir de la aparición de efectos adversos relacionados con linezolid:
a) infecciones sobre implantes (prótesis articulares)b) osteomielitis-espondilodiscitis-artritisc) infecciones por Mycobacterium spp (tuberculosis, atípicas)
3.- aquellas infecciones producidas por cepas resistentes a linezolid por la presencia del gen cfr.
Lipoglicopéptidos: dalbavancin
Van Hal S, et al. The Clinical Significance of Vancomycin MIC in S. aureus Infections: A Systematic Review and Meta-analysis.
Clin Infect Dis 2012; 2012; 54: 755-71
* High MIC ≥ 1.5 mg/L
Cheng M, et al. Anti-cooperative ligand binding anddimerisation in the glycopeptide antibiotic dalbavancin.
Org. Biomol. Chem 2014; 12: 2568
teicoplanina dalbavancina
Biedenbach DJ, et al. Activities of Dalbavancin against a Worldwide Collection of 81,673 Gram-Positive Bacterial Isolates. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 1260-3
Biedenbach DJ, et al. Activities of Dalbavancin against a Worldwide Collection of 81,673 Gram-Positive Bacterial Isolates. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 1260-3
Biedenbach DJ, et al. Activities of Dalbavancin against a Worldwide Collection of 81,673 Gram-Positive Bacterial Isolates. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 1260-3
Dorr MB et al. Human pharmacokinetics and rationale for once-weekly dosing of dalbavancin, a semi-synthetic glycopeptide
J Antimicrob Chemother 2005;55 (Suppl2):25-30
0
50
100
150
200
250
300
0 8 14 days
mg/L
Total
free
1000 mg
500 mg
• no ajuste en FR leve• no nefrotóxico• bien tolerado
>20 mg/L, PBS frente a SARM*
* Leighton, et al. AACh 200430’ infusión
Nicolau D et al. Pharmacokinetics of dalbavancin in plasma andskin blister fluid. J Antimicrob Chemother 2007; 60: 681–684
Boucher H et al. Once-Weekly Dalbavancin versus DailyConventional Therapy for Skin Infection
N Engl J Med 2014;370:2169-79.
conclusiones
Dalbavancina es una alternativa a VNC/TEI/DAP en:1.- infecciones de piel y partes blandas en pacientes con:
a) riesgo derivado del uso de catéteres vasculares (VC, MCP) o acceso vascular limitado (UDVP, flebitis recurrentes)b) infección no grave que pueden tratarse en domicilio, pero no disponemos de alternativas p.o. (SARM) o no podemos garantizar el cumplimiento (ancianos, UDVP).
Raad I et al. Efficacy and Safety of Weekly DalbavancinTherapy
for Catheter-Related Bloodstream Infection Causedby Gram-Positive Pathogens
Clin Infect Dis 2005; 40:374–80
Estudio abierto y aleatorizado. Pacientes con sospecha de BRC
Raad I et al. Efficacy and Safety of Weekly DalbavancinTherapy
for Catheter-Related Bloodstream Infection Causedby Gram-Positive Pathogens
Clin Infect Dis 2005; 40:374–80
Estudio abierto y aleatorizado en pacientes con sospecha de BRC
1000 mg – 500 mg (8 d)* 1 g/12h*
* En caso de BRC por CoNS con retirada del catéter, se administró dalbavancina en dosis única y vancomicina 7 días
retirada inmediata del catéter(23)
Raad I et al. Efficacy and Safety of Weekly DalbavancinTherapy
for Catheter-Related Bloodstream Infection Causedby Gram-Positive Pathogens
Clin Infect Dis 2005; 40:374–80
(21 días)
(8-14 días)
Belley A, et al. Oritavancin Kills Stationary-Phase and BiofilmStaphylococcus aureus Cells In Vitro
Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 918–925
a 24h biofilms (MBEC)b without polysorbate 80 (decrease the biofilm formation)
a a
Dunne MW, et al. Extended duration dosing and distributionof dalbavancin into bone and articular tissue. Antimicrob Agents Chemother 2015 in press
On Day 1, subjects received 1000mg of dalbavancin IV over 30 minutes, followed by 500 mg IV over 30 minutes IV weekly for a total of 4 weeklyinfusions (Cohort 1), 6 weekly infusions (Cohort II) or 8 weekly infusions(cohort III).Two adverse events; transient urticaria and pain in the forearm.
N=6 N=6 N=6
Dunne MW, et al. Extended duration dosing and distributionof dalbavancin into bone and articular tissue. Antimicrob Agents Chemother 2015 in press
Administración de 1000 mg 0.5, 1,3,7,10 y 14 días antes de una artoplastia
Dunne MW, et al. Extended duration dosing and distributionof dalbavancin into bone and articular tissue. Antimicrob Agents Chemother 2015 in press
Simultation of 1500 mg 2-doses1 week apart.
Simultation of 1000 mg single dose and 500 mg weekly.
conclusiones
Dalbavancina es una alternativa a VAN/TEI/DAP en:1.- infecciones de piel y partes blandas en pacientes con:
a) riesgo derivado del uso de catéteres vasculares (VC, MCP) o acceso vascular limitado (UDVP, flebitis recurrentes)b) infección no grave que pueden tratarse en domicilio, pero la no disponemos de alternativas p.o. (SARM) o no podemos garantizar el cumplimiento (ancianos, UDVP).
2.- bacteriemia relacionada con un catéter vascular por un GP, particularmente en aquellos pacientes que no requieren un nuevo acceso vascular.
3.- bacteriemia/infección complicada por SARM (endocarditis, osteomielitis, espondilodiscitis, infecciones sobre implantes), para completar el tratamiento (4-6 semanas) reduciendo los días de cateterización.
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