El caso de la enfermedad de Chagas
Sergio Sosa-EstaniINP Fatala Chaben-ANLIS, Ministerio de Salud. CONICET
Barcelona, 16 de Marzo de 2015
“Nuevas perspectivas médicas para luchar contra las enfermedades asociadas a la pobreza”
• ENFERMEDADES RARAS– PREVALENCIA (Baja)
• ENFERMEDADES OLVIDADAS– PREVALENCIA (Alta en países en desarrollo);
GENERALMENTE TRANSMISIBLE; FALTA INTERES INDUSTRIA
• ENFERMEDADES HUERFANAS– PREVALENCIA (Baja o Alta); FALTA INTERES INDUSTRIA;
ATENCION EN SALUD PUBLICA
33
Eliminación de las enfermedades desatendidas y de otras infecciones relacionadas con la pobreza en
América Latina y el Caribe
Programa de Enfermedades Parasitarias y Desatendidas
Área de Vigilancia Sanitaria y Prevención y Control de Enfermedades
OPS/OMS. 2010
444
Objetivo
Eliminar como
problema de salud
pública, o reducir
drásticamente, la
carga de un grupo de
enfermedades
desatendidas y otrasinfecciones relacionadas con la pobreza
para el año 2015.
5
Conceptos
Erradicación: incidencia mundial y permanente
de cero debido a acciones deliberadas;
suspensión de medidas de vigilancia y control
Control: reducción de la carga de la
enfermedad a determinados niveles
Eliminación: incidencia de cero en un área
geográfica debido a acciones deliberadas;
continuación de medidas de vigilancia y control
Mercado farmacéutico mundial$837 bn in 2009*
EnfermedadesOlvidadas: 12% de la carga global de lasenfermedades
Enfermedads Extremadamente Olvidadas
Enfermedades Globales
Las enfermedades olvidadas afectan a los paises en desarrollo
*Source: IMS Health, 20.04.2010
• Antecedentes
• Búsqueda de la evidencia
• Transferencia e impacto
EL CASO DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS
Agente Etiológico
Clase: Kinetoplastida• Orden: Trypanosomatida
– Genero: Trypanosoma
» Especie: T. cruzi
Epimastigotes de cultivo monofásico
coloreados en reacción de
Inmunofluorescencia con suero de paciente
Formas del Trypanosoma cruzi
Amastigotes en tejido miocárdico de ratón
nido de amastigotes
Células del tejido inflamatorio
Trypomastigotes en sangre
FIGURA 1
Carlos Chagas
Evolución en la enfermedad de Chagas
9,000 a AC
1909 descubrimiento
1920 Diagnostico
1960-1970 TratamientoSalvador Mazza
1950 Control Vectorial
1995-2012 >>> Tratamiento -biomarcadores
s/Control c/Control
Vectorial >80% 10%
Transfusiones 16% <0.01%
Congénita 2% >80%
Otros mecanismos: <1% <1%
(ej. oral, transplantes, UDIs, accidentes de laboratorio)
AB+blood
Transmisión
Trypanosoma cruzi
ENFERMEDAD DE CHAGAS-FASE AGUDATRANSMISION VECTORIAL
SINT. INESPECIFICOS
(mas frecuentes)
SINT. ESPECIFICOS (menos
frecuentes, < 5% total
casos)
Síndrome febril prolongado
Adenomegalia
Hepatoesplenomegalia
Anemia
Exantema
Anorexia
Irritabilidad o Somnolencia
Convulsiones
Edema
Complejo de “Romaña”
“Chagoma” de inoculación
“Chagoma hematógeno”
“Lipochagoma”
RARO – SEVERO: Arritmias, Cardiomegalia, Miocarditis Aguda, Meningoencefalitis
Skin and neurological lesions in immunocompromised patients
Lambert N et al, Ann Intern Med. 2006 Jun 20;144(12):941-3
Gallerano V et al, Int J Dermatol. 2007 Jun;46(6):607-10.
d´Ávila SCGP et al, Rev Soc Bras Trop Med. 38(1):61-63, jan-fev, 2005
Source: Sustaining the drive to overcome the global impact of neglected tropical diseases. Second WHO report on
neglected tropical diseases; 2013. Chapter Chagas Disease.
Se puede prevenir? SI
• Implementar correctos programas de control de los vectores
• Controlar todo donante de sangre y organos
• Controlar a la mujer embarazada
• Controlar al hijo de madre infectada con T. cruzi
• Tratar al paciente diagnosticado con infección con T. cruzi– Prevención secundaria Cura y previene morbimortalidad
– Prevención primaria Reduce portadores de futuras madres y donantes infectados
ESCENARIOS DIFERENCIADOSDE TRANSMISION VECTORIAL
T. dimidiata - peridomicilio
Trans oral y selvátiva
T. infestans- urbanizado
Dinámica del T. infestans –Resistencia a insecticidas
Diagnóstico de infecciónMétodos
serológicos
XInfección crónica
Infección aguda
Pacientes inmunodeficientes
X
X
X
X
X
X
Métodos parasitológicos directos
Donante y Receptor de órganos
Donantes de sangre
Monitoreo por Reactivación
X
Métodos Moleculares
X
X
X
1
2
3
Métodos Moleculares: 1) Monitoreo de respuesta terapéutica; 2) Chagas congénito; 3) RT-qPCR
Diagnostic techniquesTechnique Ac Ph
0-4
months
Chr Ph
5
months
S / E % Comments
Serological test
validated
(ELISA, HAI, IFI)
x X 98-99 / 100 - Available
- Recombinant Ag (mix Rec. Ag- Nat. Ag)
- Not useful for CTc infection until 9 month of age
Rapid test x X 30-99 / 95-100 - Available, Practical for Primary Health Care
- Regional variation, under field evaluation
Direct
parasitological testX -- 0-80 / 100 - Only Ac Ph
-Variable sensitivity, low ability for CTc infection
- Available PHC
Amplification
parasitol. test
(Hemoculture)
X X <60 / 100 - Centers of Ref
- Not practical, delay result
Molecular (PCR, RT-
PCR)X X >60% / ~99 ? - Centers of Reference
- Under standardization. Need to be validated
RED DE LABORATORIOS DE DIAGNOSTICO: 780 LABORATORIOS
- CONTROL DE CALIDAD
- CONTROL DE TRANSMISION POR TRANSFUSIONES. MODELO PARA OTRAS INFECCIONES
Red de 710 Laboratorios de Chagas
• Coordinación
Redes Salud
• Hospital Durand,
Ciudad de Buenos Aires
• Laboratorio Central de
Salud Pública
•Ministerio de Salud de
Buenos Aires, La Plata
Dto. Bioqco. Dir. Prov.
Med. Asist.,Catamarca
Dirección Control de Patologías
Prevalentes,Trelew, Chubut
Laboratorio
Central,
Córdoba
División Lab. Zoonosis
Htal. San Martín – Dir. de Epidemiología
– Sec Salud, Paraná, Entre Ríos
Departamento de Bioquímica.
Min. de Desarrollo Humano, Formosa
Dto. Bioquím.Min. de Bienestar Social,
San Salvador, Jujuy
Epidemiología,
Santa Rosa,
La Pampa
Redes de laboratorio, La Rioja
Hospital Jose Nestor Lencinas,
Villa Hipódromo, Mendoza.
Dir. de Laboratorios
Min. Salud Pública,
Posadas, Misiones
Dirección de Laboratorios-
MSP Resistencia,Chaco
Dir. Gral. Relaciones Humanas.
Subsecretaría Salud, Neuquén
Dirección de Epidemiología,
Viedma, Río Negro
Lab Biología Molecular.
Hospital Rawson, San Juan
Lab. de S.Pública,
San Luis
H. Regional Río Gallegos,
Río Gallegos, Santa Cruz
Laboratorio Central,
Santa Fé
Centro de Chagas y
Patología Regional,
Santiago del Estero
Hosp. Regional Ushuaia,
Tierra del Fuego
Div. Bioquimica
SIPROSA Tucumán
INP Fatala Chaben
Lab. CentralMinisterio de Salud de Corrientes
Programa de
Bioquímica.
M.S.P,Salta.
Programa de Control de Calidad del DiagnósticoINP – Dr. Mario Fatala Chabén – ANLIS-ARGENTINA
Manifestaciones Clínicas (n=176) N (%)
Asintomáticos 114 (64,98)
Hepatoesplenomegalia 49 (27,93)
Hepatitis 20 (11,40)
Sepsis 9 (5,13)
Meningoencefalitis 5 (2,85)
Miocarditis 4 (2,28)
Anemia hemolítica 2 (1,14)
Altcheh J et al. Rev Soc Bras Med Trop. 2005;38:41-5.
Chagas congénito
Diagnóstico0-9 meses de edad: técnicas parasitológicas/moleculares
MH MM Strout PCR Hemocultivo
10 o mas meses de edad : dos técnicas serológicas reactivas
HAI IFI ELISA
1
Programas de control
-Países-Argentina-Paraguay-Bolivia-~ Uruguay-~ Chile-~ Honduras-Colombia (Consenso 2014)-España
- Reunión Técnica OPS 2005
Prevención de la transmisión congénita de T. cruzi
• Primaria: – Control vectorial y transfusional evita nuevas infecciones
de niñas-mujeres futuras madres– Tratamiento etiológico de niñas-mujeres futuras madres
• Secundaria precoz 1er nivel: Diagnostico al nacimiento y tratamiento
• Secundaria precoz 2do nivel: Diagnostico luego de los 10 meses y tratamiento
PRONOSTRICO DE TRANSMISION CONGENITA“Cuantificación de la carga Parasitaria en mujeres embarzadas y su implicancia en el pronostico de la transmisión vertical de la infección con Trypanosoma cruzi “Búa J, et al. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2012 Oct;106(10):623-8.
Parásito
InflamaciónAutoinmunidad (?)
Patología
Enfermedad de Chagas: mecanismo de daño tisular
Microvascular
BENZNIDAZOL
• Presentación: Tableta 50 y 100 mg.
• Dosis: 5-7 mg./ kg / día , 2 tomas diarias.
• Duración: 60 días
NIFURTIMOX
• Presentación: Tableta 120 mg.
• Dosis :
– Niños: 10-12 mg/kg/día, 2 tomas diarias
– Adulto: 8-10 mg/kg/día, 2 tomas diarias.
• Duración : 60 días.
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO TRIPANOCIDA
CURAR LA INFECCION
I A
PREVENIR MORBIMORTALIDAD
II B
EVITAR LA TRANSMISION
CONGENITA
II A
Prescripción de Tratamiento Específico contra la Infección por T. Cruzi
Las indicaciones tienen diversa fuerza de recomendación (A-E) y nivel de evidencia (I-III)
• Pacientes que están cursando la fase aguda (A I;A II)
• Niños y pacientes jóvenes en fase crónica (≤ 18 a) (A I)
• Adultos en fase crónica (≥19 a) (B II; C II) y mujeres en edad
fertil (A II. Adenda en preperación)
• Accidente quirúrgico o Labs (corto-punzante)(B III)
• Receptores o donantes de órgano (A III)
Demostración de respuesta terapéutica
PRIMARIO – CLINICA:
• Que el paciente permanezca en el estadio clínico al momento de hacer su tratamiento y sienta bienestar sicológico.
SECUNDARIO – INFECCION:
• Fracaso: Detección del parasito circulante– fin de tto o meses siguiente
• Éxito: Negativización serológica– Agudos: 3,6,12,18 meses post-tto– Crónico: frecuencia >= 1 año. Seguimiento prolongado
Efectos Adversos
Día 1
Inicio
Día 60
Fín
Día 30
Mitad
Gastrointestinales
Dérmicos
Hematológicos Neurotoxicidad
periférica Toxicidad
hepática
Monitoreo de Tolerancia (tasa de suspención
~17%)
•Contacto semanal con el paciente
•Monitoreo de Laboratorio XNeonatos (Fin Tto ~100%)
Adultos (Fin Tto 83%)
Neurotixicidad
central
X XX
Sosa-Estani et al. J Trop Med. 2012;2012:292138.
Manejo de efectos adversos del tratamiento etiológico
• En casos de exantema, agregar antihistamínico y eventualmente corticoide
• En caso de exantema con fiebre y/o adenopatías suspender definitivamente el tratamiento y realizar un control muy estricto.
• En casos de neuritis periférica (es dosis acumulativa y generalmente aparece después de 30 días de tratamiento), suspender la medicación e indicar antineuríticos.
• MSF (Honduras, Guatemala, Nicaragua, Colombia y Paraguay)
– Pacientes tratados: 6452 (100%)
– Pacientes hospitalizados 4 (0,06%)
– Pacientes fallecidos 0 (0,0%)
91.2
37.2
3.11 1.1 2.7 2.5 2.1 1.3
0
20
40
60
80
100
0 7d 30d 60d 3m 6m 12m 24m 36m
Percentage of positive PCR at follow-up
BENEFITTrial
1,375 patientsPLACEBO
2750 patientsChronic Chagas` heart disease
1,375 patientsBENZNIDAZOLE
R
PRIMARY ENDPOINT
Combination of death, cardiac arrest resuscitation,
sustained ventricular tachyarrhythmias, need for
pacemaker or defibrillator implant, thromboembolic
phenomena or hospitalization for CHF, Heart Tx
mean follow up: 5.5 years
BENEFIT PROJECT October 4, 2011 - Pts recruited = 2,856
Number of centers:50
Argentina: 19 (n=559)
Brazil: 25 (n=1360)
Colombia: 4 (n=502)
Bolivia: 1 (n=357)
El Salvador: 1 (78)
Proyecto de Investigación:
“El tratamiento etiológico contra T.cruzi y efecto en la prevención de Chagas congénita”
Participantes:• CIEN - Centro de Investigaciones sobre Endemias Nacionales
(Diana Fabbro, Veronica Oliveira)• CENDIE – Centro Nacional de Diagnóstico e Investigación de
Endemo-Epidemias (Cecilia Heredia, Emmaría Danesi)• INP – Instituto Nacional de Parasitología (Olenka Codebó,
Sergio Sosa Estani)
El tratamiento etiológico anti T.cruzi como herramienta de control de la enfermad de Chagas
Fabbro et al. PLoS Negl Trop Dis. 2014 Nov 20;8(11):e3312
FLUJOGRAMA ESTUDIO MADRES
HC de mujeres infectadas TAMIZADAS N=1527
Mujeres que fueron madres: Binomios ELEGIBLES N=498
Binomios con información esencial completa RECLUTADOS N=354
No cumplieron criterios inclusión EXCLUIDOS=1029
No se completó información esencial EXCLUIDOS=144
Binomios CON TTO N=132
Infección congénita N=0 (0.0%)
NO Infección congénita
N=132 (100.0%)
Infección congénita
N=34 (15.3%)
Binomios SIN TTO N=222
NO infección congénita
N=177 (79.7%)
Infección congénita dudosa
N=11 (5.0%)
El tratamiento etiológico anti T.cruzi como herramienta de control de la enfermad de Chagas
El tratamiento etiológico anti T.cruzi como herramienta de control de la enfermad de Chagas
CONCLUSION GENERAL
El tratamiento tripanocida en mujeres antes del embarazo, es beneficioso en la prevención de la transmisión congénita del T.cruzi,
interrumpiendo el ciclo de persistencia de la enfermedad de Chagas(PREVENCION PRIMARIA),
así como en la cura de la infección y prevención de la morbilidad de las mujeres tratadas (PREVENCION SECUNDARIA).
TASA DE NEGATIVIZACION SEROLOGICA (CURA) Y DE PARASITEMIA (FRACASO) POST-TRATAMIENTO
Sosa-Estani S et al. Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Vol. 104 (Suppl. I): 167-180, 2009
Course of chronic T. cruzi infection after treatment based on parasitological and serological tests:
a systematic review of follow-up studies
CREPCentro Rosarino de Estudio Perinatales
Apoyo: SAVANT Inc, TDR-OMS
Flow chart of searches:
Types of study to be included
Observational (cohort studies) and experimental (RCT, quasi-RCTs) designs will be included.
EVOLUCION SEROLOGICA (% NO REACTIVOS) EN PACIENTES TRATADOS
ELISA CONVENCIONAL
ELISA NO CONVENCIONAL
EVOLUCION SEROLOGICA (% NO REACTIVOS) EN PACIENTES NO TRATADOS
ELISA CONVENCIONAL
ELISA NO CONVENCIONAL
Cinética de Ac. con prolongado tiempo de seguimiento de niños con infección crónica, y tratados con benznidazol. Salta, Argentina, 1991-2005
Sosa-Estani S et al. 1998, AJTMH, y datos no publicados
MONITOREO POST-TERAPUTICO
No Curados
Curados
• La probabilidad de demostrar la cura (desaparición de Ac) es mayor:– menor es la edad cuando se realiza el tratamiento– mayor es el tiempo transcurrido entre el tratamiento y
el control
Nota: En un pac. Con serología reactiva. Preguntar si recibió tto etiológico. Si SI, la serología pierde valor diagnóstico de infección
Consideraciones
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Sem
1
Sem
4
Sem
7
Sem
10
Sem
13
Sem
16
Sem
19
Sem
22
Sem
25
Sem
28
Sem
31
Sem
34
Sem
37
Sem
40
Sem
43
Sem
46
Sem
49
Sem
52
Sem
55
Sem
58
Sem
61
Sem
64
Sem
67
Sem
70
Sem
73
Sem
76
Sem
79
Sem
82
Sem
85
Sem
88
Sem
91
Sem
94
Ac / Serol Parasitos / PCR
ESQUEMA DE TRATAMIENTO TRIPANOCIDA Y MONITOREO DE SEGURIDAD Y RESPUESTA
Lab Clínico
CRITERIOS DE RESPUESTAS
SEROLOGÍA PCR CONCLUSION CONDUCTA
POS POS FRACASO NUEVO TTO
POS NEG PROBABLE (ÉXITO / FRACASO)
CONTROL ANUAL
NEG POS REPETIR SERO Y PCR A LA SEMANA
SEGÚN NUEVO CONTROL
DISC NEG PROBABLE EXITO CONTROL ANUAL
NEG NEG ÉXITO CONTROL ANUAL(X 3 VECES)
CRITERIOS CLINICOS PRACTICOS PARA CLASIFICAR RESPUESTA TERAPEUTICA TRIPANOCIDA Y CONDUCTA A SEGUIR (BAJO REVISION)
Sosa-Estani S Documento en preparación
Nota: Considerar siempre la combinación del datos de edad del paciente cuando recibió el tratamiento y el tiempo transcurrido desde el tto y control bajo análisis
62
Factores BiológicosControl de triatominos
con insecticidasCuidado de las personas
SALUD
Accesos a agua, luz, etc.)DESARROLLO SOCIAL E INFRAESTRUCTURA
Factores Comportamentales
Ordenamiento de la casaAutocuidado de la salud
EDUCACION
Consolidación y Sostenibilidad de la Vigilancia y Control de la Enf de Chagas
Factores de Ambiente – ViviendaDomicilio y Peridomicilio
INFRAESTRUCTURA
MESA DE GESTION INTEGRADA
GOBIERNOS LOCALES
SOCIEDAD ORGANIZADA
Técnicos promoviendoProgramas Integrados
Sociedad organizadaI&D
(Consorcios ofreciendo nuevas herramientas)
Nuevo escenarioDecisores políticos entendiendo
y apoyando/demandando
CUIDADO Y ACCESOS CON
CALIDAD
PROCESO OCTUBRE 2010
- REUNION CIENTIFICO-TECNICA
- REUNION CON PROG PROV Ch
Atención- Modelo para el Control de la Enfermedad de Chagas
Individual:
• Disminuir la probabilidad de desarrollar la enfermedad
• Curar la infección
• Lograr bienestar psicológico
Poblacional:
• Bloquear la cadena de transmisión de T. cruzi
Sistema de Salud:
• Reducir costos
Libro “Enfermedad de Chagas. Una síntesis de la experiencia práctica y la investigación médica” . Cap 4 Sosa-Estani S. Ed Viotti R y ViglianoC.
“Solo sirven las conquistas científicas sobre la salud si éstas son accesibles al
pueblo”
Ramón Carrillo1er Ministro de Salud de Argentina 1946-1954
Fallece en Belem de Para, Brasil 1955
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