Algunos conceptos de oncología
Silvia Bonicatto
Catedra de Cirugía A
Que es?
CANCER =
ENFERMEDAD DE LOS GENES
ONCOGENESIS ONCOGENESIS Crecimiento y desarrollo normalCrecimiento y desarrollo normal
Expresión Expresión normalnormal
Oncogen celularOncogen celular
Expresion incrementadaExpresion incrementada
o anormalo anormal
Desarrollo del cáncerDesarrollo del cáncer
Agentes mutagénicos o Agentes mutagénicos o carcinogénicoscarcinogénicos
Oncogen viralOncogen viral
Desdiferenciacióncelular
DesregulaciónDel crecimiento
División celularilimitada
Angiogénesis
Pérdida deApoptosis
Invasión andMetástasis
Historia natural del Cáncer
Factores de crecimiento y oncogenes Factores de crecimiento y oncogenes
Factor de crecimiento
Receptor de Factor de crecimiento
Paracrina (cel. Adyacentes)
Factor de Crecimiento y síntesis de receptores
Caminos de trasducción de señales post-receptor
Activación de genes
Oncogenes
Estimulación autocrina
Células normales y células neoplásicas Células normales y células neoplásicas
Células neoplásicas células normales
Pérdida de inhibición de contacto
secreción aumentada de GF
expresión aumentada de oncogenes
pédrida de genes supresores de T
Rara expresión de oncogenes
Secreción de GF intermitente o coordinada
Presencia de genes supresores de T
Frecuentesmitosis
Núcleo
Vasos sanguíneos
Células heterogéneas anormales
Célula normal
pocas mitosis
Como trasladamos las complejas interaccionesmoleculares en beneficio terapéutico?
WNT
Cell
ECM
Growth factors (e.g. EGF,amphiregulin TGF)
Nuclear receptors(e.g. oestrogen)
Survival factors(e.g. IGF1)
Cytokines(e.g. ILs, IFNs)
Deathfactors
(e.g. FasL)
Anti-growth factors(e.g. TGF)
GPCR ligands
Frizzled Dish evelled
GSK-3
APC
Tubulin
TCF
Integrins
-Cut en in -Cut en in:TCFE-Cadherin
CdC42 PI3K Rac
Fak Cas CrkSrc
FynShc
NF1
RasRTK Grb2SOS Ral MEK MAP K MAP K
MEKK
PLC
PKC Mos MKKs JNKs
ELK
Myc: Max
Max:MaxFos
JUN
Abl
7-TMR
CdC42 Rac Rho
G-P rol Ad Cycl PKA CREB
PKC NF- B
NHR (e.g. ER)
NF- B
P13K Akt Akka IKB
PTEN?
Stat 3.5
Stat 3.5
Stat 3.5
Bcl XL
Casp ase 9
Cytochrome C
Jaks
Bad BidMitochondria
Bim, etc.Abnormalitysensor
Bcl- 2
Cell Death(Apopt osis ) Casp ase 8
Fap
FADD
Bcl- 2
Bax
ARF
p53
Mitochondria
MDM2
DNA d amagesensorCell
Proliferation(cell cycle)
Changesin Gene
Expression
Cycl E:CDK2 p21
p27
E2Fs
Rb
p16
Cycl D: CDK+ p15 Smad s
RTK
Cytokine R
Decoy R
Fas
SurfaceAg
TGFR
HPVE7
Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:57–70
Mecanismos de proliferación celular: 4 pasos
Unión de un factor externo de crecimiento (1er mensajero) con receptores específicos de membrana
Activación de moleculas en la cara interna de la membrana celular que actúan como transductoras de señales
Transmisión de la señal del citosol al núcleo a través de segundos mensajeros
Transcripción del ADN y división celular
Proteínas oncogénicas: 4 clases
Factores de crecimiento (FGF, PDGF)
Receptores de factores de crecimiento (EGF)
Proteínas transductoras de señales ( proteínas G, proteinquinasas)
Proteínas reguladoras de la transcripción nuclear
Eventos Moleculares en CáncerTransducción aberrante
de señales
Secreción deFactores de crecimiento
autócrinos
Secreción deMetaloproteinasas de la matriz
Expresión de OncogenesPérdida of Genes Supresores de tumores
Secreción de factores de crecimiento
angiogénicos
Desregulación de factores de crecimiento o sus
receptores
HER tyrosine-kinase inhibitors
TarcevaTM, gefitinib
Blancos de desregulación con nuevos agentes
Apoptosis
Ras signalling
VEGF signalling
HER signalling
TP
Apoptotic agents
Farnesyl-transferaseinhibitors
R115777, SCH66336,BMS 214662
Anti-HER2 MAbsHerceptin®, OmnitargTM
Tumour-activatedchemotherapy
Xeloda®
Anti-VEGF MAbsAvastinTM
Ciclo celular: fases
G1: proceso preliminar de síntesis celular
S: señales específicas que permiten la replicación del genoma
G2: fase de descanso previa a la mitosis
M: mitosis. Condensación y separación de los cromosomas
El ciclo celularEl ciclo celular
MuerteMuerte
DiferenciaciónDiferenciación
Contenido deContenido deDNA = 2nDNA = 2n
MitosisMitosis
MM
SSSíntesis DNASíntesis DNA
GG22
GG11
GG00
Contenido de Contenido de DNA = 4nDNA = 4n
Ciclo celular: poblaciones tumorales
No se dividen. Diferenciación final
En proliferación continua
En reposo. Pueden ser reclutadas
Ciclo celular: cinética tumoral (curva de Gompertz)
Tasa de crecimiento tumoral:
proporción de células en división (fracción de crecimiento)
duración del ciclo celular (tiempo de duplicación) número total de células que componen la población tasa de pérdida celular
Crecimiento tumoralCrecimiento tumoralNúmero de células
neoplásicas
Umbral diagnóstico(1cm)
tiempo
Cáncer no detectable
Cáncer detectable
Limite de detección clínica
Muerte del huésped
10 10 1212
10 10 99
Agentes antineoplásicos
Fármacos standard (quimioterapia)
Modificadores de la respuesta biológica Citoquinas Factores de crecimiento hematopóyetico Otros factores y proteínas reguladoras Anticuerpos monoclonales Agentes antiangiogénicos
SPINDLE POISONS/MECHANISM OF ACTIONCellular level
SPINDLE POISONS/MECHANISM OF ACTIONCellular level
Pole of mitoticPole of mitoticspindlespindle
Soluble tubulinSoluble tubulindimersdimers
Fragments ofFragments ofnuclear membranenuclear membrane
TaxoidsTaxoidspromotepromote assembly assemblypreventprevent disassembly disassembly
Vinca alkaloidsVinca alkaloidspreventprevent spindle formation spindle formation
Mitosis: PremetaphaseMitosis: Premetaphase
ANTIMETABOLITES/MECHANISM OF ACTIONMethotrexate and 5-Fluorouracil
ANTIMETABOLITES/MECHANISM OF ACTIONMethotrexate and 5-Fluorouracil
DihydrofluororeductaseDihydrofluororeductase
METHOTREXATEMETHOTREXATE
FHFH22 FHFH44
dUMP + NdUMP + N5-105-10 methylene FH methylene FH44
5-FLUOROURACIL5-FLUOROURACIL
PurinePurineNucleotidesNucleotides
dTMPdTMPThymidylate SynthetaseThymidylate Synthetase
F dUMPF dUMP
ALKYLATING AGENTS/MECHANISM OF ACTIONCisplatin
ALKYLATING AGENTS/MECHANISM OF ACTIONCisplatin
Pt(II)Pt(II)
NHNH33
NHNH33
Pt(II)Pt(II)
NHNH33
NHNH33
+ 2H+ 2H22OO
CisplatinCisplatin Reactive complexReactive complex
+ 2Cl+ 2Cl-- PtPt GG
GG
ClCl
ClCl
HH22OO++
HH22OO++
DNADNAStrandStrand
Combinación de agentes quimioterápicos:guías de selección
Activos para el tipo de cáncer, preferentemente que induzcan remisión completa Diferentes mecanismos de acción: efectos aditivos o sinérgicos Diferentes toxicidades dosis-limitantes: dosis terapéutica completa para cada
droga Diferentes patrones de resistencia: minimizar resistencia cruzada dosis y esquema óptimo Administradas a intervalos consistentes (mas corto intervalo intertratamiento
tolerado) Fundamento bioquímico o farmacológico de la combinación Precaución al intentar mejorar el éxito de una combinación
nivel intolerable de toxicidad efecto antitumoral que no se altera o se reduce
Combinación de agentes quimioterápicos:Beneficios
Citotoxicidad para células en división y en reposo
Potenciación bioquímica del efecto diferentes rutas bioquímicas: potenciación reducción de la inactivación metabólica inhibición cooperativa: potenciación (5 Fu/LV))
Acceso a santuarios
Rescate: menor toxicidad (Lv/MTX)
Combinación de agentes quimioterápicos:Resultados
Máxima muerte celular con toxicidad tolerada para cada droga
amplio rango de cobertura de líneas celulares resistentes en una población tumoral heterogénea
prevenir o disminuir el desarrollo de líneas celulares resistentes
Mecanismos de desregulación del HERen los tumores
Sobreproducción de ligandos (autocrino)
Overexpression/amplification
Defectiveinternalisation ordownregulation
EGFRvII/III
EGFRvI
Mutaciones que confieren activación
constitutiva
ApoptosisResultado Migración Crecimiento
Adhesión Diferenciación
Expresión normal de HER2
La amplificación de HER permite lasobreexpresión de HER2
La sobreexpresión de HER2 permite laproliferación tumoral
Antiangiogénicos
La formación de nuevos vasos es esencial para el desarrollo tumoral
el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos o linfáticos en el tumor brinda una ruta para metástasis
la neoangiogénesis está mediada por la unión de VEGF y PDGF asociados al tumor a sus respectivos receptores de tirosinquinasa
Estadificación
T= Tumor N= Ganglios M= Ganglios G= Grado de diferenciación celular
Estadío: combinación de T + N + M / GEstadío: combinación de T + N + M / G
Tratamientos
Cirugía Radioterapia Quimioterapia….. (HT, IT, NBM)
Con intención curativa paliativo adyuvante neoadyuvante
Definición de respuesta (OMS)
Enfermedad medible: cambios en la suma de los productos del DL y mayor DP. No máximo de lesiones especificadas
Respuesta completa: Desaparición de toda enfermedad conocida, confirmada luego de 4 semanas
Respuesta parcial: >50% de disminución del tamaño basal, confirmada luego de 4 semanas
Enfermedad en progresión: >25% de incremento en una o mas lesiones, o aparición de nuevas lesiones
Enfermedad estable: No RP ni EP (sin cambios)
Remisión completaRemisión completa
Tumor primario
Ganglios
Metástasis
Desaparación de todo signos de tumor clínico, radiológico y biológico
TratamientoTratamiento
WHO, 1980.
Remisión parcialRemisión parcial
Disminución del múltiplo de 2diámetros tumoral en al menos 50%
(a’b’)<(ab)/2
TratamientoTratamiento
WHO, 1980.
aa
bb a’a’
b’b’
PROGRESióNPROGRESióN
Aumento del múltiplo de 2diámetros tumorales en al menos 25%
(a’b’) > 1.25 (ab)
TratamientoTratamiento
WHO, 1980.
a’a’
b’b’aa
bb
DEFINICIONDEFINICION
Un registro de tumores o registro de cáncer, es una oficina donde se almacena y procesa información sobre personas que han tenido algún tipo de cáncer.
Un registro debe ser….Un registro debe ser….
poblacional (proporciona tasas)ActivoMuestra grandeRepresentativo epidemiológicamente+ 5 años de funcionamientochequeado y aceptado por la IARC
Región Región Sanitaria XISanitaria XI
RegistroRegistroPoblacionalPoblacionalMultipropósitoMultipropósito
Femenino49%
Masculino51%
Público38%
Privado62%
Casos incidentes agrupados expresados en porcentajes
Otros4%
Ganglios3%
Tiroides1%
Cerebro2%
Sitio Primario Desconocido6%
Vejiga5%
Testículo1%
Riñón3%
Próstata8%
Hígado1%
Laringe2%
Corazón, MediastinoPleura 0%
Bronquios y Pulmón 7%
Hueso y Cartílago0%
Esófago2%
Cavidad Oral y Faringe3%
Ovario1%
Cuerpo uterino3% Cuello uterino
5%
Mama15%
Partes Blandas1%
Piel6%
Sangre4%
Páncreas0%
Ano, Recto, URS4%
Colon9%
Estómago4%
Sitios mas frecuentes(%)
Masculino Femenino Ambos sexos
Próstata (15.67) Mama (29.19) Mama (14.53)
Colorecto (13.58) Colorecto (12.21) Colorecto (12.94)
Pulmón (10.69) Utero (cervix)(9.26) Próstata (8.0)
Vejiga (8.61) Utero (cuerpo) (5.47) Pulmón (6.87)
Piel (7.33) Piel (5.26) Piel (6.32)
Tasas de incidencia por sexo
13.7
4.24
8.4
3.66
13.9
6.75
11.4
1.16
32.5
8.1
26.2
5.98
1.2
4.43
0
5
10
15
20
25
30
35
cavidad oral esófago estómago laringe pulmón vejiga tiroides
masculino
femenino
Edad promedio al diagnóstico y a la defunción por cáncersitios mas frecuentes -
49
77
57
63
59
6370
75
65
69
63
67
43
58
3336
50
5560
68
46
54
0
10
20
30
40
50
60
70
80
tiroid
es
laring
e
pulm
ón
prós
tata
colon
vejig
a
cereb
ro
testíc
ulo
sang
re
mama
cervi
x uter
ino
diagnóstico defunción
Mortalidad por cáncer. Sitios mas frecuentes (%)
17.8
13.8
9.04
7.28
4.424.08 3.99
3.49 3.32 3.15 2.69 2.35
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Incidencia y Mortalidad por cáncer (%)
17.8
7.3
10.5
12.94
4.08
7.937.28
4.82
0.87
5.86
3.15
5.25
3.49
0.4
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
pulmón colon próstata sangre piel vejiga páncreas
mortalidad
incidencia
Tumores Hematológicos mas frecuentes (ICD-O)
Leucemias NOS2,1%
Linfomas cutáneos2,1%
Leucemias Linfoides5,4%
T. células plasmáticas5,9%
Linfoma folicularo nodular
6,3%
Leucemias Mieloides11,3%
Enfermedad de Hodgkin
13,1%
Linfoma NOS o difuso24,0%
Linfoma NOS o difuso,especificado
29,8%
Tumores Pediátricos (porcentajes)
Hígado1%
Anorecto1%
Mediastino2%
Bronquios y Pulmón
1%
Hueso y cartílago
8%
Cav. oral y faringe
1%
Primario Desconocido4%
Sangre26%
Piel4%
Ovario2%
Partes blandas5%
Testículo2%
Rinón8%
Vejiga1%
Cerebro y SC31%Tiroides
3%
Casos incidentes por sector (%)
10.64
4.583.82
1.1
31.49
6.82
3.09
0
2
4
6
8
10
12
Pulmón Laringe Esófago Cervix
Público
Privado
SCREENINGDEFINICION
Screening en cáncer es la aplicación de un test para detectar un cáncer potencial en una persona que no tiene signos o síntomas de cáncer
Es una forma de prevención secundaria. La prevención primaria es la prevención de la formación del cáncer
No es diagnóstico. Solo identifica personas con alta probabilidad de tener cáncer
FUNDAMENTOSFUNDAMENTOS
El CC es una enfermedad de alta incidencia y prevalencia Tiene consecuencias clínicas serias en términos de morbilidad,mortalidad y
costos Es posible detectar y estudiar su fase preclínica Existe un tratamiento efectivo para la enfermedad temprana El test utilizado (SOMF) es
capaz de detectar la enfermedad en una etapa preclínica efectivo (sensible y específico) seguro simple y barato aceptado por los pacientes