Patogenia de las infecciones Patogenia de las infecciones
fúngicas invasorasfúngicas invasoras
Carolina Garcia-Vidal
Servicio de Enfermedades Infecciosas
Hospital Universitari de Bellvitge
Inmunidad, infección fúngica invasora y trasplante
Reunión científica GESITRA y GEMICOMED
8 Abril 2014
Aumento de población susceptible
Candidiasis
Mortalidad por enfermedades fúngicas invasorasen pacientes no-VIH en Estados Unidos
Tasa
por
100
.000 0.4
0.6
Aspergilosis
Hongos emergentes
1981 1986 1991 1997
McNeil MM. Clin Infect Dis 2001
Tasa
por
100
.000
0
0.2
.
Interaction of Interaction of AspergillusAspergillus with the hostwith the host
A unique microbialA unique microbial--host interactionhost interactionFrequency of aspergillosis
Fre
quen
cy o
f as
perg
illos
is
Acute IA
Subacute IA
ABPAAllergic sinusitis
Immune dysfunction
Frequency of aspergillosis
Immune hyperactivity
Fre
quen
cy o
f as
perg
illos
is
Subacute IACNPA
AspergillomaChronic cavitaryChronic fibrosing
. www.aspergillus.man.ac.ukwww.aspergillus.man.ac.uk
1. Contacto entre huésped y hongo: respuesta inmune
innata (los PAMS y los PRRs).
2. Las citocinas y la activación de la respuesta inmune
Patogenia de las infecciones fúngicas invasoras
2. Las citocinas y la activación de la respuesta inmune
adaptativa
3. Relación entre los factores de riesgo clínicos y la
acción/disfunción del sistema inmunitario
4. Comentarios finales
1. Contacto entre huésped y hongo: respuesta inmune
innata (los PAMS y los PRRs).
2. Las citocinas y la activación de la respuesta inmune
Patogenia de las infecciones fúngicas invasoras
2. Las citocinas y la activación de la respuesta inmune
adaptativa
3. Relación entre los factores de riesgo clínicos y la
acción/disfunción del sistema inmunitario
4. Comentarios finales
Fisiopatología de la infección por cándida
COLONIZACIÓN
Tracto Urinario
Mucosa genital femenina
PIEL TUBO DIGESTIVOCandida
COLONIZACIÓN
INVASIÓN
Candida
Garcia-Vidal C, Carratalà J. Enf Infecc Microb Clin 2012
Fisiopatología de la infección por Aspergillus
COLONIZACIÓN
ABPA
Inhalación aerosoles agua contaminada
Lesiones quirúrgicas
Catéteres contaminados
PULMÓN
ABPA
ASPERGILOMA
INVASIÓN
Aspergillus
Catéteres contaminados
Aspergillus
Garcia-Vidal C, Carratalà J. Enf Infecc Microb Clin 2012
¿Qué es la aspergilosis?
Garcia-Vidal C, Salavert M. R ev Iber Micol 2014
Defensa del húesped frente a la infección fúngica
ACTIVACIÓN SISTEMA INMUNE:
�Sistema inmune INNATO�Sistema inmune INNATO
�Sistema inmune ADAPTATIVO
Garcia-Vidal C, Carratalà J. Enf Infecc Microb Clin 2012
Defensa del húesped frente a la infección fúngica
ACTIVACIÓN SISTEMA INMUNE:
�Sistema inmune INNATO
INFLAMACIÓNPROTECCIÓN
�Sistema inmune INNATO
�Sistema inmune ADAPTATIVO
Garcia-Vidal C, Carratalà J. Enf Infecc Microb Clin 2012
ACTIVACIÓN SISTEMA INMUNE:
�Sistema inmune INNATO
Defensa del húesped frente a la infección fúngica
�Sistema inmune INNATO
�Sistema inmune ADAPTATIVO
INFLAMACIÓN
PROTECCIÓN
Garcia-Vidal C, Carratalà J. Enf Infecc Microb Clin 2012
ACTIVACIÓN SISTEMA INMUNE:
�Sistema inmune INNATO
Defensa del húesped frente a la infección fúngica
�Sistema inmune INNATO
�Sistema inmune ADAPTATIVO
INFLAMACIÓN
PROTECCIÓN
Garcia-Vidal C, Carratalà J. Enf Infecc Microb Clin 2012
Receptores
del sistema
inmune innato
Respuesta
citocínicaACTIVACIÓN SISTEMA INMUNE:
�Sistema inmune INNATO
Defensa del húesped frente a la infección fúngica
INFLAMACIÓNPROTECCIÓN
inmune innato�Sistema inmune INNATO
�Sistema inmune ADAPTATIVO
Garcia-Vidal C, Carratalà J. Enf Infecc Microb Clin 2012
Sistema inmune innato: ¿inespecífico?
PMAPPatrón molecular
Proteinas y polisacáridos
(manano, glucano, Patrón molecular asociado a patógenos
� Son característicos de los microorganismos patógeno s y no se encuentran nunca en el húesped
�Son invariables en diferentes especies
�Son esenciales para la supervivencia o patogenicida d del microorganismo
(manano, glucano, quitina)
Reconociendo a los PAMP
PMAPNeutrófilos
Monócitos
Célula dendrítica
Receptores reconocedores de
patrones(Pattern recognition receptors; PRRs)
Receptores reconocedores de patrones
Candida
Solubles:
Rs de la lectina
De membrana:
Aspergillus
Solubles:
Pentraxina-3
De membrana:De membrana:
Receptores de la lectina
Receptores tipo Toll
Receptores NOD-like
(inflammasomes)
De membrana:
Receptores de la lectina
Receptores tipo Toll
Receptores NOD-like
(inflammasomes)
Garcia-Vidal C, Carratalà J. Curr Opin Infect Dis 2013
Dectina 1
Es un tipo de lectina específica para
los beta-glucanos .
•
Holland M, et al. N Engl J Med 2010
Favorece la fagocitosis del hongo,
inicia la cascada de citoquinas y
activa procesos oxidativos .
•
Ferwerda B, et al. N Engl J Med 2010
Receptores tipo Toll
Polimorfismos TLR y riesgo de aspergilosis invasora
Boychud PY, Marr K, Boeckh M. NEJM 2008
Cunha C et al, NEJM 2014*HLA-maching, total body irradiation, GVHD, antifun gal prophilaxis
Van de Veerdonk, et al. N Engl J Med 2011STAT1 IS AN INTRACELLULAR INFLAMMASOME
También son importantes…
Receptores de manosa
Otras lectinas
Factores humorales:
•
•
• Factores humorales:
Complemento
Péptidos catiónicos
Lisozimas
•
1. Contacto entre huésped y hongo: respuesta inmune
innata (los PAMS y los PRRs).
2. Las citocinas y la activación de la respuesta inmune
Patogenia de las infecciones fúngicas invasoras
2. Las citocinas y la activación de la respuesta inmune
adaptativa
3. Relación entre los factores de riesgo clínicos y la
acción/disfunción del sistema inmunitario
4. Comentarios finales
De los PAMS y los PRRs a las citoquinas
Roeder A, Trends in Microbiology 2004
Fisiopatología molecular de la infección fúngica in vasora
IL-10IL-4
TNF-alpha, INF-gammaIL-12, IL-15
Citoquinasproinflamatorias
Citoquinas antiinflamatorias
PROTECCIÓN FRENTE A LA INFECCIÓN FÚNGICA
PROGRESIÓN DE LA INFECCIÓN FÚNGICA
Th 1/Th17
Rolides E, J Inmunl 1997
Grazziuti M, J Infect Dis, 1997
Netea M, J infect Dis 2003
Hebart H, Blood 2003
SistemaInmune innato Th 2/Treg
Fisiopatología molecular de la infección fúngica in vasora
IL-10, IL-4TNF-alpha, INF-gammaIL-12, IL-15
Citoquinasproinflamatorias
Citoquinas antiinflamatorias
PROTECCIÓN FRENTE A LA INFECCIÓN FÚNGICA
PROGRESIÓN DE LA INFECCIÓN FÚNGICA
SistemaInmune innato
Mecanismos de escape al SI del microorganismo
Netea M, Journal of Leukocyte Biology 2004
La red del sistema inmunitario
lectin
Mannose-binding lectin
Dectina-1
+
+
+-
TNF-alpha, INF-gammaIL-12, IL-15
IL-10IL-4
+
+
+
+
-
-
+
Respuesta inmune adaptativa: Th1/Th2
Cassone A. Lancet Infect Dis 2008
Respuesta inmune adaptativa
Células BMaduración de las células T
Liberación de citoquinas
¿Recordáis como funciona la respuesta inmunitaria?
ACTIVACIÓN GLOBAL DELSISTEMA INMUNE
Y RECUERDO INMUNOLOGICO
Mi libro de fisiología de la facultad (Gyton!)
RESPUESTA AQUÍ Y AHORA
Respuesta inmune adaptativa
Células BMaduración de las células T
Liberación de citoquinas
- Formación de anticuerpos- Efectores básicos de la inmunidad
- Capaces de lisar microorganismos
- Células reguladoras básicas
- Activadoras de macrófagos
- Función poco conocida en IFI- Algunos Ac potencian la acción
de las células fagocíticas
1. Contacto entre huésped y hongo: respuesta inmune
innata (los PAMS y los PRRs).
2. Las citocinas y la activación de la respuesta inmune
Patogenia de las infecciones fúngicas invasoras
2. Las citocinas y la activación de la respuesta inmune
adaptativa
3. Relación entre los factores de riesgo clínicos y la
acción/disfunción del sistema inmunitario
4. Comentarios finales
Factores de riesgo para candidiasis invasora
Pacientes críticos no ID
Colonización
Estancia hospitalaria prolongada
Catéter vascular
Pacientes ID
Colonización
Uso previo de antibióticos
Spellberg, CID 2006Marr K, JID 2000
Sondas vesicales
Nutrición parenteral
Cirugía GI o cardíaca
Uso previo de antibióticos
Anti-H2
Enfermedad injerto-huésped
Infección por CMV
Neutropenia
Corticoesteroides
Eggimann P, Lancet Infectious Disease 2003
Factores de riesgo para Aspergilosis invasora
> 40 años
Enfermedades de base
Características del transplante
Citopenias
INFECCIÓN PRECOZ
Garcia-Vidal C, Clin Infect Dis 2008
Citopenias
Virus respiratorios
Enfermedad por CMV
Enfermedad Injerto-húesped
Corticoesteroides
Nº de transfusiones sanguíneas
INFECCIÓN TARDÍA
Factores de riesgo para EFI
> 40 años
Enfermedades de base
Características del transplante
Citopenias
Th2
El envejecimiento se asocia a una sustitución progresiva de la respuesta Th1 por la Th2
La recuperación de células tras el TPH es
diferente según la enfermedad de base y las
características del traspalnte
Sin células no hay respuestaCitopenias
Virus respiratorios
Enfermedad por CMV
Enfermedad Injerto-húesped
Corticoesteroides
Nº de transfusiones sanguíneas
Th1
Sin células no hay respuesta
� CMV dificulta la habilidad de los linfocitos y monocitos
para producir citoquinas pro y antiinflamatorias y modular
la respuesta Th-1.
Randolph-Habecker J, J Clin Virol 2002; Schrier Rd, JID 1986; Kapasi K, J Virol 1988
� CMV es capaz de producir una molecula viral igual que una
citokina humana : IL-10 viral homóloga .
Kotenko SV, Proc Natl Acad Sci USA 2000; Lockridge KM, Virology 2000
citokina humana : IL-10 viral homóloga .
� Los virus respiratorios alteraran la inmundad local en la
zona de infección (macrófagos alveolares)
� VRS es capaz de producir secreción de IL-10
Franke-Ullmann G. J Immunol 1995, Kauth M. Int Arch Allergy Immunol 2007
Aspergilosis invasora tras infección por influenza A(H1N1)
• 8.8% de pacientes con LAM y/o transplante ingresados por Influenza
A(H1N1) tuvieron como complicación aspergilosis invasora
Garcia-Vidal C, Clin Infect Dis 2011
Factores de riesgo para EFI
> 40 años
Enfermedades de base
Características del transplante
Citopenias
Th2
El envejecimiento se asocia a una sustitución progresiva de la respuesta Th1 por la Th2
La recuperación de células tras el TPH es
diferente según la enfermedad de base y las
características del traspalnte
Sin células no hay respuestaCitopenias
Virus respiratorios
Enfermedad por CMV
Enfermedad Injerto-húesped
Corticoesteroides
Nº de transfusiones sanguíneas
Th1
Sin células no hay respuesta
Efecto inmunodoulador de los virus
Rompen barreras epiteliales
¡¡son capaces de crear IL-10 like!!!
Refleja la disfunción de la respuesta Th1 por la Th2
Entre sus múuuuuuuultiples efectos inhibe la respuesta Th1 y potencia la acción Th2
Las transfusiones de repetición se asocian a una elevación de la IL-10 y la respuesta Th2
1. Contacto entre huésped y hongo: respuesta inmune
innata (los PAMS y los PRRs).
2. Las citocinas y la activación de la respuesta inmune
Patogenia de las infecciones fúngicas invasoras
2. Las citocinas y la activación de la respuesta inmune
adaptativa
3. Relación entre los factores de riesgo clínicos y la
acción/disfunción del sistema inmunitario
4. Comentarios finales
Comentarios finales
• El sistema inmune (SI) juega un papel clave en la protección
frente a las IFI.
• El SI innato es específico. Los receptores reconocedores de
patrones más importantes en la defensa frente al hongo son
las lectinas, los rs tipo toll y la pentraxina-3.
• El balance entre las citocinas inflamatorias y
antiinflamatorias condicionará la respuesta adaptativa .
• Los factores de riesgo clínicos de IFI son un reflejo de las
disfunciones del sistema inmunitario frente a la IFI.
GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN
Contacto: [email protected]