Capitulo 3 58
Capitulo 3. Caracterizacin de los complejos
polielectrolito-frmaco
3.1 Introduccin
El producto de la interaccin entre un PE y un frmaco ionizable, puede dar lugar a la
formacin de complejos. Estos deben ser caracterizados en su estado slido, para
establecer si las uniones de tipo inico estn presentes o no y deben ser evaluados en
dispersin coloidal, para conocer su comportamiento y poderlo relacionar con la
composicin del mismo. Adicionalmente, toda informacin suministrada en esta etapa,
como lo es la determinacin de las propiedades farmacotcnicas en el estado slido o la
solubilidad de los complejos en diferentes condiciones, va a ser de gran utilidad para una
posterior formulacin de un sistema de entrega del frmaco.
En este captulo se presenta la caracterizacin realizada a diferentes composiciones de
complejos formados entre los polielectrolitos (EuE, ERL y ERS), el diclofenac (cido o
sdico, segn el mtodo empleado) y el cido clorhdrico en algunos casos. En un
principio, se muestra la caracterizacin en el estado slido de todos los complejos y a
continuacin, la caracterizacin en dispersin coloidal acuosa para algunos de los
obtenidos con EuE, que fueron los materiales que presentaron mayor afinidad por el
agua. En el estado slido se realizaron los ensayos de IR, DRX, DSC, TGA y se
determinaron algunas propiedades farmacotcnicas como: la forma, la distribucin de
tamao de partcula, la densidad, la voluminosidad, la fluidez, la compresibilidad y los
equilibrios de humedad a diferentes condiciones. En dispersin coloidal, se evaluaron la
solubilidad cualitativa, el aspecto fsico y el pH de las dispersiones, la influencia de la
adicin de sales sobre el pH, la solubilidad cuantitativa de algunos de los complejos y el
porcentaje de frmaco complejado, mediante la determinacin de la distribucin de
especies.
2 Capitulo 3
3.2 Marco terico
Los complejos PE-F se pueden obtener de diferente manera, dependiendo del mtodo
empleado, como se explic en el captulo anterior. Inicialmente, se logra un producto
slido, que puede emplearse como tal o puede ser dispersado en un vehculo a nivel
molecular. La caracterizacin en el estado slido involucra, adems del IR, el DSC y el
DRX (requeridos para establecer la formacin del complejo), la determinacin de las
propiedades farmacotcnicas intrnsecas y derivadas de los materiales, las que son
inherentes a la forma y al tamao de partcula de cada uno (propiedades intrnsecas del
material). En este orden de ideas, se dispone de una informacin valiosa para la etapa de
formulacin, para el escalamiento del proceso de manufactura de un posible producto
basado en ellos, as como para el establecimiento de las condiciones de almacenamiento
tanto del material de partida (complejo) como del producto final.
La formacin de un complejo PE-F, involucra una reaccin de neutralizacin entre el
frmaco y el PE, y es conocida en el campo de la fisicoqumica como una condensacin
de contraiones en soluciones de polielectrolitos (Deserno et al. 2001). Esta se debe a un
balance entre la atraccin electrosttica de un contrain, por la cadena del PE y la
prdida de entropa traslacional del mismo, debido a su localizacin en la vecindad de la
cadena de la macromolcula (Dobrynin and Rubinstein 2005). Esta condensacin
conlleva a un cambio en las caractersticas iniciales del polielectrolito y del contrain
(diclofenac en el presente estudio), presentando un comportamiento que le es propio del
complejo formado y que depender del grado de neutralizacin por parte del contrain,
as como del tipo de contrain involucrado en la reaccin. Adicionalmente, hay factores
externos que tambin pueden afectarlo como son la presencia de sales en el medio, la
variacin en la constante dielctrica, entre otras (Dobrynin and Rubinstein 2005).
Existen diferentes modelos que interpretan las interacciones electrostticas en sistemas
coloidales (Sinko 2006) y que proporcionan las bases para analizar las propiedades de
las dispersiones PE-F en condiciones de equilibrio. Uno de ellos es el propuesto por el
Grupo de Investigacin en Tecnologa Farmacutica de la Universidad Nacional de
Crdoba, obtenido previamente a partir de sistemas dispersos PEF utilizando
carbmero como PE (Vilches et al. 2002; Jimenez Kairuz 2004) y caracterizado por
exhibir valores de potencial electrocintico negativos altos. Para explicar el
comportamiento de estos sistemas, denominados tambin hidrogeles por su viscosidad,
Captulo 3 3
se propuso un modelo para la interaccin PE-F en dispersin acuosa, considerando al
mismo constituido por dos fases interpenetradas: una fase macromolecular y una fase
fluida (Sinko 2006). El modelo propone que en condiciones de equilibrio, la concentracin
de las especies catinicas (H+ y FH+) es mayor en el entorno del PE que en el seno de la
solucin. Esto se da como consecuencia de la atraccin electrosttica, que ejercen las
cargas negativas de la fase macromolecular (complejo PE-F), debido a su alto potencial
electrocintico negativo. La concentracin de OH-, en cambio, es mayor en el seno de la
solucin debido a las fuerzas de repulsin entre las especies cargadas del mismo signo y
a los requerimientos de electroneutralidad propios de esta zona: [FH+] + [H+] = [OH-]. El
modelo, adems, supone que la concentracin de especies neutras es igual en ambos
compartimentos (en el entorno del PE y en el seno de la solucin). De acuerdo con este,
el entorno del PE se caracteriza por un valor de pH menor al del seno de la solucin y por
una alta proporcin de FH+ bajo la forma de pares inicos. La presencia de no
electrolitos, no afecta el equilibrio de la formacin del par inico, mientras que el
agregado de iones al sistema genera intercambios inicos y reagrupamientos de cargas,
provocando la disociacin parcial del mismo (Jimenez Kairuz 2004). Las diferentes
interacciones que pueden ocurrir tanto en el entorno del PE como en el seno de la
solucin son esquematizadas en la figura 3-1.
Figura 3-1: Modelo de distribucin de especies en el equilibrio del sistema (Carbmero-
Frmaco)x (Jimenez Kairuz 2004)
Este tipo de modelo es aplicable a la mayora de los complejos PE-F y aunque la
caracterizacin realizada en este trabajo, para los complejos con Eudragit, no aporta
4 Capitulo 3
todas las herramientas requeridas para revalidarlo, si es una base conceptual muy slida
que puede llegar a explicar los comportamientos encontrados en el presente estudio.
Como se mencion en la introduccin de este trabajo, los complejos son una opcin muy
verstil a la hora de disear sistemas de liberacin controlada, pues es factible
emplearlos en forma slida, semislida o lquida, segn la presentacin del producto final
(Jimenez Kairuz 2004; Ramrez 2006) Por esto es importante caracterizarlos tanto en su
forma slida como en dispersin, pues adems de suministrar la fundamentacin
necesaria para entender los mecanismos de liberacin del frmaco, brindan informacin
valiosa que puede orientar el diseo del producto. Un ejemplo de caracterizacin, es la
determinacin de la solubilidad aparente de los complejos en medios acuosos. De
acuerdo a la literatura (Quinteros et al. 2008; Breda et al. 2009), para varios principios
activos se ha demostrado un aumento de la compatibilidad con el medio y por ende de su
solubilidad, al compararlo con el compuesto sin complejar. Para frmacos muy insolubles
en agua, esto sera una gran ventaja puesto que posibilitara disolver dosis altas,
empleando vehculos acuosos y con la posibilidad adicional de lograr un control en la
liberacin.
3.3 Materiales, equipos y mtodos
3.3.1 Materiales
Diclofenac sdico (DNa), grado farmacutico, donado por Merck; diclofenac cido (D),
obtenido a partir del diclofenac sdico; eudragit E (EuE), eudragit RL (ERL), eudragit
RS (ERS), grado farmacutico, donado por Almapal-Bogot-Colombia; bromuro de
potasio, calidad espectroscpica (Merck); cloruro de calcio (grado farmacutico);
dicromato de sodio (grado farmacutico); sulfato de sodio (grado farmacutico); agua
destilada (conductividad < 2 Scm-1); cloruro de sodio (Carlo Erba Reagents); fosfato
monopotsico (Mallinckrodt Chemicals); cido clorhdrico (Mallinckrodt Chemicals);
acetona (Merck Chemicals); alcohol USP (Empresa de Licores de Cundinamarca);
ciclohexano (Mallinckrodt Chemicals).
Captulo 3 5
3.3.2 Equipos
Bao termostatado Magni Whirl Blue M. Electric Company
Montaje ngulo de reposo
Probetas para la determinacin de la densidad aparente y apisonada
Cmaras de humedad
Termohigrmetro Markson
Balanza sensibilidad 0,01g, OHAUS Adventurer
Potencimetro Thermo Scientific ORION 2STAR
Balanza analitica sensibilidad 0,1mg, Mettler Toledo AG 204
Espectrofotmetro infrarrojo ATI Mattson Genesis Series.
Equipo de difraccin de rayos X Panalytical XPert PRO MPD.
Equipo de calorimetra diferencial de barrido (DSC) acoplado a TGA, Simultaneous
Thermal Analyzer STA (Rheometric Scientific).
Espectrofotmetro UV-VIS Biomate3 Thermo Electrocorporation
Agitador de paleta Janke & Kunkel IKA-WERK.
Plancha de calefaccin y agitacin modelo 401-Ceif
Estufa secado al vaco FISHER SCIENTIFIC
Horno para secado MEMMERT
Prensa hidrulica CARVER LABORATORY PRESS Model C
3.3.3 Mtodos
3.3.3.1 Elaboracin de los complejos y caracterizacin en el estado slido
Teiendo en cuenta las condiciones establecidas para cada mtodo de obtencin (captulo
2), se elaboraron veinte complejos diferentes, empleando los tres PE definidos
anteriormente. Adems de la variacin del PE o del mtodo empleado, se modific la
composicin de los complejos cambiando el porcentaje de neutralizacin con el
diclofenac y en algunos de ellos, adems de la reaccin con el frmaco se emple una
neutralizacin parcial con el HCl. Para ello se consider el valor de los equivalentes de
los grupos amino o amonio por gramo del PE, determinados previamente. Los ensayos
que se presentan a continuacin, fueron realizados para los veinte complejos elaborados.
6 Capitulo 3
Caracterizacin por IR, DSC, TGA y DRX
Se realiz la caracterizacin de los complejos por espectroscopa infrarroja, calorimetra
diferencial de barrido acoplada a termogravimetra y difraccin de rayos X. Las
metodologas empleadas se describieron en el captulo 2.
Determinacin de las propiedades farmacotcnicas
Se realizaron varios ensayos de caracterizacin de los materiales, enfocados a
suministrar informacin til, tanto para el anlisis del proceso de liberacin del frmaco
como para una futura formulacin de un sistema farmacutico. Estas pruebas incluyeron:
la determinacin de la distribucin de tamaos de partcula, su morfologa, las
densidades aparente y apisonada, la voluminosidad, los ndices de Hausner y Carr, la
compresibilidad, el contenido de humedad de cada material y las isotermas de sorcin en
diferentes condiciones de humedad relativa.
- Distribucin de tamao de partcula
Se determin la distribucin de tamao de partcula al diclofenac cido, al diclofenac
sdico y al EuE; para los dems materiales no fue necesario hacerlo por ser un
parmetro controlado, tal como se explica en los resultados. Se emple un microscopio
ptico de luz ordinaria, con un objetivo de 40x, haciendo uso de una escala calibrada
para la lectura. Se realizaron 500 mediciones y con los datos se calcularon los dimetros
estadsticos, segn lo recomendado en la literatura (Sinko 2006) y se elaboraron las
curvas de distribucin de frecuencias correspondientes.
- Evaluacin de la morfologa de las partculas
Se efectu con un microscopio ptico de luz ordinaria, en todos los materiales, tomando
fotografas de las diferentes muestras analizadas.
- Densidad aparente y apisonada
Se determinaron mediante el mtodo de peso constante-volumen variable (Calderon
1981), empleando una probeta certificada de 5 mL. Los materiales fueron pasados por
una malla 40, para eliminar los aglomerados que pudieran estar presentes y transferidos
por cada libre a la probeta previamente tarada, que posteriormente se pes para definir
Captulo 3 7
la cantidad del material procesado. Se tom el dato del volumen inicial para el clculo de
la densidad aparente; posteriormente el sistema se coloc sobre un vibrador por 15
minutos, con una intensidad de 5 en la escala, (condiciones previamente establecidas
para la determinacin de la densidad apisonada), y se registr el dato de volumen
aparente despus del apisonamiento. La densidad fue calculada como la relacin entre el
peso del material y el volumen aparente ocupado en cada caso. Los resultados son el
promedio de diez ensayos con su respectiva desviacin estndar. Con los valores de
densidad se calcularon la voluminosidad, el ndice de Hausner y el ndice de Carr o de
compresibilidad, como se presenta ms adelante.
- Determinacin de la fluidez por el mtodo del ngulo de reposo (Staniforth
2002)
Como se ilustra en la figura 3-2, el material colocado en un embudo, cuyo vstago est a
5 cm de una superficie horizontal, se dej caer libremente y al cono formado se le
determin el dimetro y la altura. Cuando este no flua libremente, el aro que soportaba el
embudo estaba unido a un sistema de vibracin, que forzaba el material a fluir. Con la
misma cantidad (1g) se efectuaron 10 determinaciones, empleando una intensidad de
vibracin de uno en la escala del equipo. El ngulo de reposo se calcul, para cada
medida, empleando la siguiente expresin (ecuacin 3.1):
= tan1 (3.1)
Con los resultados se determin el promedio y la desviacin estndar.
d
Figura 3-2: Esquema del montaje para la determinacin del ngulo de reposo.
8 Capitulo 3
- Compresibilidad (Kaplan and Wolf 1961)
Se evalu empleando una prensa hidrulica y aplicando una presin de dos toneladas y
media, por diez segundos, sobre 200 mg del material reducido a polvo. Para el ensayo se
utilizaron punzones planos de 13 mm de dimetro y a los comprimidos se les caracteriz
en cuanto a la uniformidad de su aspecto fsico, la facilidad de expulsin y la evidencia o
no de laminacin.
- Determinacin del contenido de humedad
Esta prueba se realiz para los diferentes complejos, los polmeros y el frmaco, tanto en
su forma cida como su sal sdica. Para este ensayo se emple el mtodo de peso
constante por prdida por secado, reportado por Callahan et al (Callahan et al. 1982).
Consiste en tomar una muestra del material (aproximadamente un gramo) y llevarlo a
una estufa al vaco a 60C, durante un tiempo de 20 horas, hasta lograr un peso
constante.
Evaluacin del comportamiento, frente a la humedad relativa, de los complejos
como material particulado
Se expusieron muestras previamente pesadas de slido (~100 mg) a una secuencia
creciente de humedades relativas (HR), pesando las mismas a diferentes intervalos de
tiempo hasta alcanzar un peso constante. Para lograr las humedades relativas
requeridas, se emplearon soluciones sobresaturadas de diferentes sales, como se
presenta en la tabla 3-1 (Rowe et al. 2006). Estas soluciones se incluyeron en sistemas
cerrados (cmaras de humedad), que se ubicaron en una cabina de polimetilmetacrilato,
recubierta internamente por un material aislante (poliestireno expoandido), para mantener
la temperatura lo ms constante posible, 18 0,5C.
Los ensayos se realizaron por duplicado. Los datos fueron manejados estadsticamente
para establecer que no existieran diferencias significativas entre las rplicas. Con el valor
promedio en cada caso (prdida o ganancia mxima observada), se realizaron las
grficas de variacin de peso en funcin del tiempo; de humedad en el estado de
equilibrio en funcin del porcentaje de humedad relativa de cada condicin y de velocidad
de sorcin de agua en funcin de la humedad relativa, como se presenta en los
resultados.
Captulo 3 9
Tabla 3-1. Valores de humedad relativa de las soluciones saturadas empleadas
(determinadas experimentalmente).
3.3.3.2 Caracterizacin de los complejos en dispersin coloidal
Las pruebas que se presentan a continuacin fueron realizadas para aquellos complejos
que mostraron mayor afinidad por el medio acuoso. El ensayo de evaluacin cualitativa
de la solubilidad permiti definir esta clasificacin. Es de aclarar, que para la
determinacin de la solubilidad de manera cuantitativa, se evaluaron algunos de los
complejos insolubles en agua, con fines comparativos.
Evaluacin cualitativa de la solubilidad de los complejos
A un tubo de vidrio con tapa rosca que contena 5 mL de agua, medidos con exactitud, se
agregaron 50 mg del complejo en estudio. Se agit hasta que se dispersara bien el
soluto, dejndolo luego durante una hora a una temperatura de 37 1C, con agitacin
intermitente. Mediante evaluacin visual, los complejos fueron clasificados como soluble
(S), si la dispersin del soluto era completa, sin presentar sedimento; parcialmente
soluble (PS), cuando el solvente presentaba turbidez y se observaba sedimento, o
insoluble (I), si el solvente permaneca transparente con presencia de sedimento.
Evaluacin del aspecto fsico y del pH de las dispersiones coloidales
Se seleccionaron aquellos complejos que eran solubles o parcialmente solubles en agua
para su evaluacin. Se prepararon dispersiones de cada uno de ellos al 0,10%, se
observaron sus caractersticas fsicas y se les determin el pH. Para la caracterizacin
fsica se estableci una escala arbitraria, as: +++ cuando se observaba una dispersin
turbia con sedimento y ++ si se apreciaba una dispersin turbia, comparable a la anterior,
sin sedimento, despus de trascurridos 10 minutos.
Solucin saturada HR (%)
Cloruro de Calcio 39
Dicromato de sodio 49
Cloruro de sodio 75
Sulfato de sodio 96
10 Capitulo 3
Evaluacin del efecto de la adicin del cloruro de sodio
A las dispersiones al 0,10 % de los complejos solubles, se les adicion volmenes
crecientes de una solucin de NaCl 5,13 M, considerando el estudio realizado por
Quinteros et al (Quinteros et al. 2008) y se determin el pH posterior a cada adicin. Los
resultados fueron graficados como la variacin del pH en funcin del aumento de
milimoles de NaCl.
Determinacin cuantitativa de la solubilidad.
A un tubo de vidrio provisto de tapa rosca que contena 10 mL, exactamente medidos, del
solvente en estudio, se agreg un exceso del soluto correspondiente. Posteriormente, las
muestras fueron tapadas, termostatadas a 37 1C durante 72 horas y mantenidas con
agitacin manual intermitente. Se cuantific la concentracin total del frmaco disuelto,
mediante espectrofotometra al ultravioleta, (: 275 nm o 281 nm, para el diclofenac cido
o el diclofenac sdico, respectivamente) a partir del sobrenadante de la solucin
saturada, en cada uno de los casos. Se determin la solubilidad del diclofenac cido y se
compar con la solubilidad aparente (expresada en trminos de diclofenac) de los
complejos; adems, a cada una de las soluciones se les determin el pH. Los solventes
empleados, por ser de inters fisiolgico, fueron: agua y solucin de NaCl al 0,9%
(solucin fisiolgica). Los ensayos se realizaron por triplicado, por lo que cada valor de
solubilidad y pH se expresa como el valor promedio con su respectiva desviacin
estndar, como se presenta en los resultados.
Determinacin del porcentaje de frmaco complejado en los materiales PE-F
clasificados como solubles.
Un mtodo sencillo para realizar esta determinacin es el empleo del coeficiente de
reparto (Sinko 2006). Para ello se eligi una fase orgnica que permitiera la transferencia
selectiva del diclofenac libre y no disociado, mientras en la fase acuosa permanecieran
las especies con carga (diclofenac ionizado y el par inico correspondiente al complejo).
El solvente empleado fue el ciclohexano, referenciado en otro trabajo de investigacin
con este mismo objetivo (Quinteros et al. 2008). El procedimiento fue el siguiente: a un
frasco de 20 mL de capacidad con cierre hermtico, se adicion 4 mL exactamente
medidos, de una solucin acuosa del complejo en estudio (EuD50Cl25 o EuD50Cl35) a una
concentracin del 0,20 % referida al polmero y 8 mL de ciclohexano. Se dej equilibrar
Captulo 3 11
durante 6 horas, a 25 C, con agitacin manual peridica. Se midi el pH a la fase
acuosa en un inicio y despus de alcanzado el equilibrio. Se determin la concentracin
de diclofenac en la fase acuosa mediante espectrofotometra UV. Los experimentos se
hicieron por triplicado. A partir de los datos experimentales se calcul el porcentaje de
frmaco complejado, como se explica en los resultados.
3.4 PRESENTACIN Y DISCUSIN DE RESULTADOS
3.4.1 Elaboracin de los complejos.
Se obtuvieron veinte complejos con los tres PE seleccionados, empleando los mtodos
de ES y P, como se presenta a continuacin:
- Con EuE, se elaboraron catorce, empleando el mtodo de ES. En primera instancia
se vari el porcentaje de diclofenac cido que neutraliza al PE as: 25, 35, 50, 75 y
100%, denotados como EuD25, EuD35, EuD50, EuD75 y EuD100 respectivamente. En un
segundo grupo se encuentran los complejos en los que se neutraliz el EuE al 50%
con diclofenac y el 50% restante con porcentajes variables de HCl (10, 12.5, 15, 20,
25 y 35%), denominados: EuD50Cl10, EuD50Cl12.5, EuD50Cl15, EuD50Cl20, EuD50Cl25 y
EuD50Cl35. En un tercer grupo estn los complejos neutralizados con 50 % del HCl y
el porcentaje restante con proporciones variables de diclofenac (25, 35 y 50%),
denominados: EuD25Cl50, EuD35Cl50 y EuD50Cl50. Finalmente est el complejo
EuD75Cl25, necesario para realizar las comparaciones con el EuD75. La mayora de los
complejos elaborados presentan un porcentaje igual o superior al 50% de diclofenac,
considerando la dosis que se requerira en un producto final a base de este frmaco.
- Con ERL, se obtuvieron tres complejos empleando los dos mtodos. Dos por el
mtodo de ES, en el que se neutraliz el PE con 50 y 100% de diclofenac cido y uno
por el mtodo de P, en el que la neutralizacin con diclofenac sdico fue del 100%.
Los complejos fueron denominados: ERLD50ES, ERLD100ES y ERLD100P.
- De manera similar con ERS, se obtuvieron tres complejos empleando los dos
mtodos. Dos por el mtodo de ES, en el que se neutraliz el PE con 50 y 100% de
diclofenac cido y uno por el mtodo de P, en el que la neutralizacin con diclofenac
sdico fue del 100%. Los complejos fueron denominados: ERSD50ES, ERSD100ES y
ERSD100P.
12 Capitulo 3
Se aclara, que con los PE Eudragit RL y RS, no fue posible realizar neutralizaciones con
HCl, puesto que estos polmeros presentan en su cadena sustituciones con grupos de
cloruros de amonios cuaternarios. Por otra parte, no fue posible obtener los complejos
ERLD50P y ERSD50P, al estado slido, debido a que no se pudieron separar del solvente,
ni por filtracin ni por centrifugacin.
3.4.2 Caracterizacin de los complejos en el estado slido
Los resultados que se presentan a continuacin corresponden a los veinte complejos
elaborados.
3.4.2.1 Caracterizacin por IR, DRX, DSC y TGA.
Los resultados de los ensayos realizados se muestran en el anexo D. Los espectros IR,
respaldados por los DRX, demuestran la formacin del complejo en los diferentes
materiales evaluados, como se presenta en las figuras 3-3 y 3-4. Un caso particular se
observa en los DRX de los complejos que estn neutralizados con HCl al 50% (Figuras 3-
5 y 3-6); en ellos se presentan seales, similar a lo ocurrido con los materiales cristalinos
(y a diferencia de lo ocurrido con los dems complejos que son de naturaleza amorfa),
pero no se evidencian las seales propias de los materiales de partida. Este
comportamiento puede deberse a que la alta protonacin que sufre el polmero le
imprime cierto grado de ordenamiento al complejo. Con los resultados del DSC se
present un comportamiento similar al explicado en el captulo anterior, en los que se
evidenci algn tipo de interaccin en la mezcla fsica del polmero y el frmaco,
posiblemente por el efecto del aumento de la temperatura, no constituyndose en una
herramienta confiable para esclarecer la formacin o no del complejo. El anlisis de los
resultados obtenidos a partir del TGA, tambin fue similar al presentado anteriormente,
en los que las prdidas de peso son atribuibles a la humedad del material, con
excepcin de lo ocurrido para el diclofenac en el que se presenta el evento trmico
correspondiente al punto de fusin y por lo tanto, una mayor prdida de peso (Figura 3-
7).
Captulo 3 13
Figura 3-3: Espectros IR de varios complejos obtenidos entre Eudragit E y diclofenac.
DH: diclofenac cido; EuE: Eudragit E; EuD50-MF: mezcla fsica a partes iguales de EuE
y DH; EuD50, EuD50Cl10, EuD50Cl25 y EuD50Cl35: complejos elaborados.
14 Capitulo 3
Figura 3-4: Difractogramas de varios complejos obtenidos entre Eudragit E y diclofenac.
D: diclofenac cido; Eu: Eudragit E; EuD50-MF: mezcla fsica a partes iguales de EuE y D;
EuD50, EuD50Cl10, EuD50Cl25 y EuD50Cl35: complejos elaborados.
Captulo 3 15
Figura 3-5: Espectros IR de los complejos obtenidos entre Eudragit E y diclofenac. DH:
diclofenac cido; EuE: Eudragit E; MF: mezcla fsica de EuE y DH; EuD35, EuD25Cl50,
EuD35Cl50 y EuD50Cl50: complejos elaborados.
16 Capitulo 3
Figura 3-6: Difractogramas de los complejos obtenidos entre Eudragit E y diclofenac. D:
diclofenac cido; EuE: Eudragit E; EuD25-MF y EuD50-MF: mezclas fsicas a partes
iguales de Eu y D; EuD25Cl50, EuD35Cl50y EuD50Cl50: complejos elaborados.
Captulo 3 17
Figura 3-7. Comparacin del comportamiento termogravimtrico del complejo EuD50Cl50
frente a Eudragit E (EuE), diclofenac cido (DH) y su mezcla fsica (MF) a partes
iguales.
3.4.2.2 Determinacin de las propiedades farmacotcnicas
Estas incluyen tanto las propiedades intrnsecas como las derivadas. Las intrnsecas son
las inherentes a la naturaleza del material, a saber, el tamao y la morfologa de las
partculas. Las propiedades derivadas, como su nombre lo indica, dependen de las
primeras, dentro de las que se tienen: densidad global y apisonada, voluminosidad,
compresibilidad, etc. A continuacin se presentan los resultados obtenidos, tanto para los
materiales de partida como para los complejos elaborados.
Materiales de partida
Los resultados de los materiales precursores (frmaco y polmeros) se exponen a
continuacin y los datos primarios se muestran en el anexo E; en una primera parte se
presentan las propiedades intrnsecas: tamao (tabla 3-2) y morfologa (tabla 3-2 y figura
3-8) y en la tabla 3-3 lo correspondiente a las propiedades derivadas. Con relacin al
frmaco, tanto en su forma cida como su sal sdica y al polmero EuE, estos fueron
3,80
3,90
4,00
4,10
4,20
4,30
4,40
4,50
4,60
4,70
4,80
0,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00
Pe
so (m
g)
Temperatura (C)
Diclo H+
E100
EuD50 MF
EuD50Cl50
DH
Eu
E
18 Capitulo 3
procesados tal como fueron suministrados por el proveedor, mientras ERL y ERS fueron
reducidos en su tamao para lograr la estandarizacin del proceso de obtencin de los
complejos, tal como se explic en el captulo 2.
Tabla 3-2. Propiedades intrnsecas de los materiales precursores.
Figura 3-8a. Diclofenac sdico (10X y 40X)
Figura 3-8b. Diclofenac cido (40X)
Propiedades Compuesto D Na D EuE ERL ERS
Tamao y distribucin de
tamaos de partcula ()
< 1
(no fue posible
determinarlo por el
mtodo microscpico)
134,24
(75% de las
partculas entre
29,08 - 152,67)
14,48
(75% de las partculas
entre 6,64 - 16,60)
180 - 425 180 - 425
Morfologa
Material muy fino,
pulvurulento
(Fig. 8a).
Material cristalino,
forma acicular
principalmente.
(Fig. 8b)
Forma irregular
(Fig. 8c)
Forma irregular
(Fig. 8d)
Forma irregular
(Fig. 8e)
Captulo 3 19
Figura 3-8c. EuE (10X y 40X)
Figura 3-8d. EuRL (40X y 44X)
Figura 3-8e. EuRS (40X y 44X)
Figura 3-8: Morfologa de las partculas (micrsocopa ptica).
20 Capitulo 3
Tabla 3-3: Propiedades derivadas de los materiales precursores.
Las propiedades mostradas, son importantes para la estandarizacin del proceso de
obtencin de los complejos, pero no tienen relacin alguna con las caractersticas que
van a presentar los complejos elaborados, debido a que los procedimientos empleados
para la preparacin de los mismos, parten de los materiales en dispersin molecular.
Complejos elaborados
A. Propiedades intrnsecas: evaluacin del tamao y la morfologa de las
partculas.
En cuanto al tamao de partcula para todos los complejos se utiliz la fraccin retenida
entre las mallas 40 y 80 (180 - 425 m, de acuerdo a la USP, recordando que los
mtodos de obtencin seguidos, involucraban como paso final la operacin unitaria de
molienda.
La morfologa de los materiales se evalu por observacin microscpica y los resultados
se muestran en la figura 3-9, correspondiendo a las microfotografas de seis de los veinte
ensayos efectuados sobre los productos resultantes. En el anexo E, se muestran las
imgenes para los dems materiales. Como se aprecia, las caractersticas morfolgicas
son similares para todos los complejos, no definindose una nica forma. Al comparar
estos resultados con los obtenidos para los materiales precursores, se observa que no se
Propiedades Compuesto D Na D EuE ERL ERS
Densidad aparente
(g/mL)
0,258 (0,005) 0,238 (0,004) 0,301 (0,011) 0,536 (0,003) 0,534 (0,013)
Densidad apisonada (g/mL)0,306 (0,007) 0,275 (0,002) 0,357 (0,014) 0,599 (0,003) 0,627 (0,001)
Voluminosidad aparente
(mL/g)
3,866 (0,074) 4,208 (0,074) 3,321 (0,124) 1,866 (0,012) 1,873 (0,043)
Voluminosidad apisonada
(mL/g)
3,268 (0,075) 3,638 (0,021) 2,804 (0,106) 1,669 (0,011) 1,594 (0,020)
ndice de Carr 15,47 13,52 15,56 10,53 14,85
ndice de Hausner 1,183 1,157 1,184 1,117 1,175
Fluidez mtodo ngulo de
reposo ()
48,02 (1,914) 50,12 (1,710) 25,64 (1,934) 13,40 (0,224) 12,27 (0,238)
Caractersticas de
compresibilidad
Se adhiere a la matriz,
hay dificultad de
expulsin, el comprimido
formado es de forma
irregular y desprende
polvillo al tacto.
Se adhiere a la matriz,
el comprimido
formado se rompe
fcilmente.
Se adhiere a la matriz,
hay evidencia de
laminacin y la tableta
queda con rebaba.
Es adherente, se dificulta la
expulsin del comprimido,
la superficie del
comprimido es irregular.
Es menos adherente
que EuE, hay dificultad
en la expulsin del
comprimido formado,
la tableta queda con
rebaba.
Captulo 3 21
evidencian las caractersticas morfolgicas propias del diclofenac y en cambio s se
aprecia gran similitud con los polmeros.
Figura 3-9a: Complejo EuD100 (10X y 40 X)
Figura 3-9b: Complejo EuD25 (10 X y 44 X)
Figura 9c. Complejo EuD50Cl35 (20 X y 44 X)
22 Capitulo 3
Figura 3-9d: Complejo ERLD100 ES (30 X y 44 X)
E
E Figura 3-9e: Complejo ERLD100 P (10 X y 44 X)
Figura 3-9f: ERSD100 ES (10 X y 20 X)
Figura 3-9g: ERSD100 P (10 X y 20 X)
Figura 3-9: Morfologa de algunos de los complejos obtenidos (Microscopa ptica).
Captulo 3 23
B. Propiedades derivadas: densidad, voluminosidad, ndices de Carr y de Hausner,
fluidez y compresibilidad.
- Densidad aparente y apisonada
En la figura 3-10 se presentan de manera comparativa los resultados encontrados para
los diferentes complejos evaluados. Los datos primarios de las determinaciones
experimentales se presentan en el anexo E.
Figura 3-10: Comportamiento de la densidad aparente (izquierda) y apisonada (derecha)
de los diferentes complejos.
Si se comparan de manera general, los valores de densidad para los complejos
derivados del EuE con los correspondientes al diclofenac cido y al polmero (tabla 3-3),
se observa un aumento significativo en el valor de la propiedad evaluada, atribuible a un
mejor acomodamiento de las partculas dado por su cambio en el tamao y en la forma,
respecto a los materiales precursores. Para el caso del diclofenac se pasa de una forma
acicular a una ms de tipo polidrico y el tamao se aumenta de manera importante para
los dos casos. En cuanto a los complejos derivados de ERL y ERS por el mtodo ES, los
valores de la densidad son muy similares al de los polmeros precursores, puesto que el
diclofenac que se encuentra neutralizando al polmero est en muy baja proporcin, lo
que parece no incidir de manera notoria en el resultado. En cambio, con los complejos
ERLD100 P y ERSD100 P, s se observan diferencias significativas (figura 3-10),
posiblemente asociado a la incidencia que el proceso de obtencin de estos complejos
pudo tener sobre algunas de las propiedades intrnsecas (diferentes a la forma y al
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
g/mLg/m
L
24 Capitulo 3
tamao), puesto que de acuerdo a las fotografas mostradas en la figura 3-9, no se
manifiestan variaciones importantes en cuanto a la forma entre los mtodos de
precipitacin (P) y evaporacin del solvente (ES) y el tamao de partcula se mantuvo
controlado dentro de un rango definido para los dos casos.
Al comparar los resultados de la densidad aparente y apisonada, se encuentra que estos
ltimos son mayores a los determinados para la densidad aparente, evidenciando la
efectividad del acomodamiento impartido a las partculas de los materiales al someterlos
a un proceso de vibracin.
Con el fin de evidenciar si existe algn tipo de tendencia entre las propiedades evaluadas
y el grado de neutralizacin en los complejos derivados del EuE, con el diclofenac o con
el cido clorhdrico, se realizaron las grficas que se presentan en las figuras 3-11y 3-12.
Figura 3-11: Relacin entre las densidades aparente y apisonada con el grado de
neutralizacin del complejo EuE con HCl.
0,5
0,52
0,54
0,56
0,58
0,6
0,62
0,64
0,66
0,68
0 10 20 30 40 50 60
De
nsi
dad
(g/
mL)
Neutralizacin con HCl (%)
Densidad aparente
Densidad apisonada
0,5
0,52
0,54
0,56
0,58
0,6
0,62
0,64
0,66
20 30 40 50 60 70 80 90 100
De
nsi
dad
(g/
mL)
Grado de neutralizacin con D (%)
Densidad aparente sin cloruros
Densidad apisonada sin cloruros
Densidad apisonada cloruro constante
Densidad aparente cloruro constante
Captulo 3 25
Figura 3-12. Relacin entre las densidades aparente y apisonada con el grado de
neutralizacin del complejo EuE con diclofenac.
De acuerdo con los resultados, no se evidencia una tendencia clara asociada a la
influencia del grado de neutralizacin del PE con el diclofenac o con el HCl sobre las
propiedades medidas, cuando estos factores se consideran de manera independiente
(figuras 3-11 y 3-12). Teniendo en cuenta que los valores correspondientes a la
evaluacin de una misma propiedad no difieren mucho entre ellos y que no se detectan
diferencias estadsticamente significativas al variar el grado de neutralizacin, no se
podra hablar de que se presenta alguna tendencia. Esto es lgico, si se considera que
las propiedades derivadas, como son la densidad aparente y apisonada, dependen en
gran medida del tamao, la forma y la carga superficial de las partculas (propiedades
intrnsecas), aspectos que seran muy parecidos entre los diferentes complejos
evaluados (Florence and Attwood 2006).
De otra parte, si se comparan los valores de densidad entre los complejos neutralizados
con HCl adems de diclofenac y los que slo presentan neutralizacin con el frmaco
(figura 3-12), se observa que se detectan diferencias estadsticamente significativas,
siendo los complejos con HCl los que presentan una menor densidad aparente y una
mayor densidad apisonada, lo que hace suponer que el factor adicional de neutralizacin
del complejo con el HCl tiene incidencia sobre algunas de las propiedades intrnsecas del
material, como podra ser la carga superficial de las partculas, generando repulsin entre
ellas dando como consecuencia un valor ms bajo en la densidad aparente evaluada.
- Voluminosidad aparente y apisonada
Los datos primarios de la voluminosidad, tanto aparente como apisonada, con sus
correspondientes anlisis estadsticos se presentan en el anexo E y el comportamiento
se ilustra en las grficas de las figura 3-13. Las diferencias presentadas con respecto a la
densidad aparente y apisonada, se explican si se recuerda que estas propiedades son
recprocas.
26 Capitulo 3
Figura 3-13: Comportamiento de la voluminosidad aparente (izquierda) y apisonada
(derecha) de los diferentes complejos.
Las figuras 3-14 y 3-15, ilustran acerca de las posibles relaciones que se presentan entre
los valores de estas propiedades y el grado de neutralizacin de los complejos basados
en EuE. Considerando que la densidad y la voluminosidad son propiedades recprocas,
las explicaciones al comportamiento mostrado, seran las mismas dadas anteriormente.
Figura 3-14: Relacin entre las voluminosidades aparente y apisonada con el grado de
neutralizacin del complejo EuE con HCl.
0,000
0,500
1,000
1,500
2,000
2,500
3,000
3,500mL/g
0,000
0,500
1,000
1,500
2,000
2,500
3,000
mL/g
1,50
1,60
1,70
1,80
1,90
2,00
2,10
0 10 20 30 40 50 60
Vo
lum
ino
sid
ad (
mL/
g)
Grado de neutralizacin con HCl (%)
Voluminosidad Aparente
Voluminosidad Apisonada
Captulo 3 27
Figura 3-15: Relacin entre las voluminosidades aparente y apisonada con el grado de
neutralizacin del complejo EuE con diclofenac.
- ndices de Carr y de Hausner (Staniforth 2002)
A partir de los valores de voluminosidad y densidad (global y apisonada), se calcularon
los ndices de Carr (tambin llamado de compresibilidad) y de Hausner, mediante las
ecuaciones 3.2 y 3.3.
% =
100 (3. 2)
=
(3.3)
Los resultados correspondientes, se muestran en el anexo E y se ilustran en las grficas
de la figura 3-16.
1,50
1,55
1,60
1,65
1,70
1,75
1,80
1,85
1,90
1,95
2,00
0 20 40 60 80 100 120
Vo
lum
ino
sid
ad (
mL/
g)
Grado de neutralizacin con D (%)
Voluminosidad aparente sin
cloruros
Voluminosidad apisonada sin cloruros
Voluminosidad aparente cloruro
constante
Voluminosidad apisonada cloruro constante
28 Capitulo 3
Figura 3-16: Comportamiento de los ndices de Carr (Izquierda) y de Hausner (derecha)
de los diferentes complejos.
De acuerdo a lo reportado en la literatura (Staniforth 2002), para el ndice de Carr, un
flujo excelente corresponde a valores comprendidos entre el 5 y el 15%, mientras un flujo
bueno est entre 12-16%. Segn la figura 16 la totalidad de materiales evaluados se
encuentran en estas dos categoras. En cuanto al ndice de Hausner, un flujo bueno sera
aquel valor menor a 1,25. De acuerdo a la misma figura, todos los materiales estudiados
presentan este comportamiento.
- Fluidez por el mtodo del ngulo de reposo
Los datos primarios se muestran en el anexo E y su representacin grfica en la figura 3-
17. Se observa que todos los materiales presentaron valores de ngulos menores o
iguales a 25, mostrando tener un buen flujo, de acuerdo a lo referenciado en la literatura
(Staniforth 2002) y al compararlos con los valores del frmaco (tabla 3-3), se evidencia el
mejoramiento en esta propiedad por efecto de la formacin del complejo, en los
diferentes casos, lo que hace a estos materiales aptos para su empleo en una futura
formulacin, en la que se tenga como mtodo de elaboracin la compresin directa,
similar a lo presentado por otros autores (Fernandez-Arvalo et al. 2004; Bermudez et al.
2008). Este cambio favorable en la fluidez est asociado a la variacin en las
propiedades intrnsecas del material, debido al mayor tamao de partcula del complejo
en comparacin al frmaco y una forma ms regular respecto a la de tipo acicular que
presenta el principio activo.
0,000
2,000
4,000
6,000
8,000
10,000
12,000
14,000
16,000
18,000%
0,000
0,200
0,400
0,600
0,800
1,000
1,200
1,400
Captulo 3 29
Figura 3-17: Comportamiento del ngulo de reposo de los diferentes complejos en
comparacin al frmaco y a los PE.
Al relacionar la fluidez por este mtodo con el grado de neutralizacin con el HCl o con el
diclofenac, no se encontr alguna tendencia clara entre dichas variables.
- Compresibilidad
Todos los complejos evaluados fueron directamente compresibles en las condiciones
definidas en la metodologa. No presentaron adherencia a la matriz, dificultad en la
expulsin, ni laminacin. Adicionalmente, los polmeros y el frmaco, tanto en su forma
cida como su sal sdica, fueron evaluados en las mezclas fsicas correspondientes,
elaboradas en las mismas proporciones utilizadas para los complejos. Estas mezclas
fsicas fueron tambin compresibles, pero presentaron problemas como dificultad de
expulsin, adherencia, laminacin, entre otros, como se presenta en la tabla 3-4. Este
comportamiento refleja la ventaja tecnolgica que conlleva la formacin del complejo
frente a la mezcla fsica de los materiales precursores, similar a lo obtenido en otros
estudios (Bermudez, Jimenez-Kairuz et al. 2008).
0
5
10
15
20
25
30Grados
30 Capitulo 3
Tabla 3-4: Aspectos relacionados con la compresibilidad de las mezclas fsicas de los
PEs y el frmaco.
- Determinacin del contenido de humedad
Los resultados correspondientes al promedio de tres determinaciones, con su variacin,
se presentan en la tabla 3-5 y el comportamiento se ilustra en la figura 3-18.
Tabla 3-5: Valores del contenido de humedad para los complejos
Figura 3-18: Contenido de humedad (%) de los complejos
evaluados.
Mezcla
fsica
EuE + D
EuE + DNa
ERS + D
ERS + DNa
ERL + D
ERL + DNa El material se adhiere fuertemente a la matriz, hay dificultad de expulsin y evidencia de laminacin.
Observaciones
Hay una pequea adherencia a la matriz, se observan los cristales en la superficie y el comprimido tiende a
romperse en los bordes.
Hay una pequea adherencia a la matriz, se observan los cristales en la superficie y el comprimido tiende a
romperse en los bordes.
Hay una pequea adherencia a la matriz, se observan los cristales en la superficie y el comprimido tiende a
romperse en los bordes.
El material se adhiere fuertemente a la matriz, hay dificultad de expulsin y evidencia de laminacin.
El material se adhiere fuertemente a la matriz, hay dificultad de expulsin y evidencia de laminacin.
Complejo
Humedad
promedio
(%)
Desviacin
estndar
EuD100 2,13 0,15
EuD50 3,18 0,12
EuD25 2,23 0,19
EuD25Cl50 11,4 0,41
EuD35Cl50 10,7 0,30
EuD50Cl50 8,62 0,15
EuD50Cl35 7,71 0,25
EuD50Cl25 6,66 0,20
EuD50Cl20 4,94 0,13
EuD50Cl15 4,83 0,13
EuD50cl12,5 4,28 0,23
EuD50Cl10 3,69 0,25
EuD75 5,77 0,21
EuD75Cl25 5,32 0,16
ERLD100 ES 3,16 0,14
ERLD50 ES 1,28 0,19
ERLD100 P 2,80 0,34
ERSD100 ES 1,47 0,15
ERSD50 ES 1,41 0,21
ERSD100 P 1,04 0,10
0,00
2,00
4,00
6,00
8,00
10,00
12,00
14,00%
Captulo 3 31
Los resultados evidencian una tendencia en la variacin del contenido de humedad con
el porcentaje de neutralizacin de Eu con D y con HCl. En la medida que aumenta el
grado de neutralizacin con D o decrece el porcentaje de HCl, el contenido de humedad
disminuye. Esto se relaciona con la afinidad que presenta el complejo por el agua.
Cuando la neutralizacin se da con HCl, los complejos son ms hidroflicos y en la
medida que el porcentaje se hace mayor, el complejo se hace ms afn por el agua. Lo
contrario sucede si se aumenta el contenido de D que est presente. En este ltimo caso,
la presencia del diclofenac como contrain, genera una mayor hidrofobicidad. Esta
explicacin se profundiza un poco ms, cuando se aborde el tema de caracterizacin de
los complejos en dispersin.
3.4.2.3 Evaluacin del comportamiento de los complejos, como
material particulado, frente a la humedad
A partir de los resultados de ganancia o prdida de peso, generados para cada complejo
en las diferentes condiciones, se determin el contenido de humedad en el equilibrio
correspondiente y las velocidades de sorcin de humedad, como se presenta a
continuacin.
Contenido de humedad en el estado de equilibrio de los diferentes complejos
En las figuras 3-19 y 3-20, se presentan las grficas del contenido de humedad en el
estado de equilibrio para algunos de los materiales evaluados en funcin de la humedad
relativa. En el anexo F se presentan los datos y grficas correspondientes al porcentaje
de ganancia o prdida de humedad, de los veinte complejos.
-4,0
1,0
6,0
11,0
16,0
21,0
26,0
31,0
35 45 55 65 75 85 95
Co
nte
nid
o d
e h
um
ed
ad (
%)
Humedad relativa (%)
EuD50
EuD50Cl10
EuD50Cl12,5
EuD50CL15
EuD50Cl20
EuD50Cl25
EuD50Cl35
EuD50Cl50
32 Capitulo 3
Figura 3-19: Contenido de humedad en el estado de equilibrio de los complejos EuD50Clx
a 18 1 C.
En la figura 3-19 se muestra el comportamiento de los complejos que presentan
neutralizacin variable con el HCl, manteniendo el diclofenac constante y su relacin con
la humedad relativa. Aunque no se evidencia una tendencia clara con el porcentaje de
neutralizacin con HCl, s se observa que cuando el complejo ha sido neutralizado con
este cido, el material adquiere la capacidad de tomar ms humedad, es decir se hace
ms higroscpico. Es as como el EuD50, logra un mximo de captacin de humedad de
alrededor del 7%, en un ambiente del 96% de HR, mientras el complejo EuD50Cl25,
alcanza un 28% en las mismas condiciones.
La importancia de la realizacin de estos estudios radica en la posibilidad de clasificar los
materiales, de acuerdo a su capacidad para tomar humedad segn el medio en el que se
encuentren (Callahan et al. 1982), como se presenta en el anexo F. Si se considera la
informacin obtenida para los veinte complejos, con el fin de realizar esta clasificacin, se
observa que se tienen materiales no higroscpicos como el complejo EuD75Cl25, con un
mximo de humedad del 5,3%, tomados en la cmara del 96 % y ligeramente
higroscpicos como el EuD25Cl50, al tomar cerca del 36% de humedad, en las mismas
condiciones. Los dems complejos se encuentran clasificados en estas dos categoras.
En la figura 3-20 se presentan los complejos obtenidos a partir de los polmeros ERS y
ERL, por los mtodos de evaporacin del solvente y precipitacin, que se explicaron en
el captulo 2. La mayora se encuentran clasificados en las dos categoras mencionadas
anteriormente, con excepcin de ERSD100 P, que de acuerdo a los parmetros
establecidos sera considerado como moderadamente higroscpico.
-16,0
-6,0
4,0
14,0
24,0
34,0
44,0
35 45 55 65 75 85 95
Co
nte
nid
o d
e h
um
ed
ad (
%)
Humedad relativa (%)
EuRLD100ES
EuRLD50ES
EuRSD100ES
EuRSD50ES
EuRLD100 P
EuRSD100 P
Captulo 3 33
Figura 3-20: Contenido de humedad en el estado de equilibrio de los complejos EuRLDx
y EuRSDx a 18 1 C.
Velocidad de sorcin de humedad para los diferentes complejos
En las figuras 3-21 y 3-22, se presentan las grficas de velocidad de sorcin de
humedad, en las diferentes condiciones, para los complejos EuD50Clx, EuRLDx y
EURSDx. Cuando el PE es el EuE (figura 3-21), se observa que la neutralizacin con HCl
en el complejo ocasiona un aumento en la velocidad de sorcin. Es as como la ms alta
velocidad alcanzada en los complejos es de 240,58 mg/g*da, para EuD50Cl20, mientras el
complejo EuD25, que no presenta neutralizacin con HCl tuvo una velocidad de 76,45
mg/g*da. En general, las tendencias de las grficas, para el caso de los complejos
neutralizados con HCl, muestran dos grupos: unos con pendientes mayores y por tanto
velocidades mayores como EuD25Cl50, EuD35Cl50, EuD50Cl50, EuD50Cl35, EuD50Cl25 y
EuD50Cl20 y otro con menores velocidades de sorcin como EuD50Cl10, EuD50Cl12.5,
EuD50Cl15 y EuD75Cl25.
De acuerdo a estos resultados, un mayor grado de neutralizacin con HCl y un menor
porcentaje de neutralizacin con el diclofenac, favorecen la higroscopicidad del material.
En el primer caso se incrementa la posibilidad de interaccin del complejo con el agua,
mientras, en el segundo caso, el diclofenac ocasiona una neutralizacin que hace al
complejo ms hidrofbico, debido a su naturaleza qumica
-6,0000
44,0000
94,0000
144,0000
194,0000
30 40 50 60 70 80 90 100
Ve
loci
dad
de
so
rci
n (
mg/
g*d
a)
Humedad relativa (%)
EuD50
EuD50Cl50
EuD50Cl35
EuD50Cl25
EuD50Cl20
EuD50Cl15
EuD50Cl12,5
EuD50Cl10
34 Capitulo 3
Figura 3-21: Comportamiento de la velocidad de sorcin de agua de los complejos
EuDxClx a 18 1C, en funcin de la humedad relativa.
Para los complejos con ERL y ERS (figura 3-22), se observa un comportamiento parecido
entre ellos, correspondiente a una baja velocidad de sorcin, propio de materiales poco
higroscpicos con excepcin de lo ocurrido con ERSD100 P.
Figura 3-22: Comportamiento de la velocidad de sorcin de agua de los complejos
EuRLDx y EuRSDx a 18 1C, en funcin de la humedad relativa.
A partir de las grficas de velocidad de sorcin, es posible deducir las condiciones de
almacenamiento de los complejos, pues se seleccionan aquellas en las que el material ni
gane ni pierda humedad. Para los complejos obtenidos con EuE, existe una zona
claramente definida entre 40-50% de humedad relativa que cumple estas caractersticas,
siendo el valor ms adecuado el de 45%. Para los complejos derivados de ERL y ERS,
no hay una zona comn para todos, por lo que se hace necesario especificar el valor
para cada caso.
3.4.3 Caracterizacin de los complejos en dispersin
Como se mencion en la metodologa, a continuacin se presentan los resultados de los
ensayos realizados para aquellos complejos que mostraron mayor afinidad por el agua.
El ensayo de evaluacin cualitativa de la solubilidad permiti efectuar esta clasificacin.
-50
0
50
100
150
200
30 40 50 60 70 80 90 100
Ve
loci
dad
de
so
rci
n (
mg/
g*d
a)
Humedad relativa (%)
EuRLD100 ES
EuRLD50 ES
EuRSD100 ES
EuRSD50 ES
EuRLD100 P
EuRSD100 P
Captulo 3 35
Es de considerar, que en algunas pruebas no se emplearon todos los complejos solubles
en agua, sino slo algunos a manera de ejemplo y para la determinacin de la solubilidad
de manera cuantitativa, se evaluaron algunos complejos insolubles en este medio, con
fines comparativos.
3.4.3.1 Evaluacin cualitativa de la solubilidad de los complejos
En la tabla 3-6 se presentan los resultados cualitativos del ensayo de solubilidad. Se
observa que en aquellos complejos en los que el PE se neutraliz parcial o totalmente
con el diclofenac el complejo se encuentra clasificado como insoluble (I), pues
visualmente no se aprecia interaccin alguna con el medio. Cuando en el complejo
(especficamente con EuE) se presenta, adems de la interaccin inica con el frmaco,
la neutralizacin parcial con el HCl, el comportamiento cambia a parcialmente soluble
(PS) o a soluble (S).
Los resultados correspondientes a los complejos con el EuE, pueden explicarse teniendo
en cuenta el tipo de molcula que neutraliza y el contrain que permanece en la vecindad
del PE. En lo referente al tipo de molcula, tanto el diclofenac como el cido clorhdrico
son compuestos cidos, siendo el primero de naturaleza dbil y el segundo fuerte. Esta
diferencia ocasiona que posiblemente el grado de protonacin no sea el mismo, puesto
que el HCl al ser un cido fuerte, dona fcilmente su protn mientras el diclofenac cido
lo hace en una menor proporcin (Sinko 2006). En cuanto al tipo de contrain, el tamao
que tienen puede ejercer una influencia importante. En el caso del diclofenac cido el
contrain es el anin de esta molcula, que en tamao supera ampliamente al del HCl,
que corresponde al tomo Cl-. Los dos aspectos mencionados pueden afectar la
densidad de carga de la superficie del complejo, que se presume sera ms positiva
cuando se neutraliza con el HCl que con el diclofenac. Incluso, podra suponerse por lo
explicado anteriormente, que en el caso de la reaccin con el diclofenac, no quedaran
expuestas cargas en la superficie. La presencia de estas cargas favorece la interaccin
con el medio acuoso, reflejado en el aumento en la solubilidad de aquellos complejos
neutralizados con el HCl.
36 Capitulo 3
Tabla 3-6: Evaluacin de la solubilidad cualitativa de los complejos en agua.
I: insoluble, PS: Parcialmente Soluble y S: Soluble
El esquema hipottico de la interaccin que se estara dando al formarse el complejo se
presenta en la figura 3-23.
No. Complejo2 Observacin
1 EuD100 I
2 EuD75 I
3 EuD50 I
4 EuD25 I
5 EuD50Cl10 PS
6 EuD50Cl12,5 PS
7 EuD50Cl15 PS
8 EuD50Cl20 PS
9 EuD50Cl25 S
10 EuD50Cl35 S
11 EuD50Cl50 PS
12 EuD35Cl50 PS
13 EuD25Cl50 PS
14 EuD75Cl25 PS
15 RLD100ES I
16 RLD50ES I
17 RSD100ES I
18 RSD50ES I
19 RLD100P I
20 RSD100P I
Captulo 3 37
Figura 3-23: Esquema hipottico de la formacin de los complejos con EuE.
3.4.3.2 Evaluacin del aspecto fsico y del pH de las dispersiones
De acuerdo al ensayo cualitativo de evaluacin de la solubilidad del numeral anterior, se
seleccionaron los complejos clasificados como solubles y parcialmente solubles para
caracterizarlos fsicamente y determinarles el pH a las dispersiones al 0,1 %. En la tabla
3-7 se resumen los resultados encontrados.
Tabla 3-7: Caractersticas de algunas dispersiones de los complejos
38 Capitulo 3
Los resultados anteriores se presentan en las figuras 3-24 y 3-25. En ellas se observa la
influencia que tiene el porcentaje del EuE neutralizado, con el diclofenac y con el HCl,
sobre el pH, excluyendo al complejo EuD50Cl12.5 que se sale de la tendencia encontrada.
En las grficas se han incluido los valores de pH de las dispersiones EuCl50: 3,3 y EuD50:
6,3, como puntos de inicio.
Complejo pH de la dispersin Aspecto fsico
EuD25Cl50 3,54 0,04 Dispersin turbia/presencia de sedimento +++
EuD35Cl50 3,66 0,04 Dispersin turbia/presencia de sedimento +++
EuD50Cl10 5,51 0,03 Dispersin turbia/presencia de sedimento +++
EuD50Cl12.5 4,81 0,04 Dispersin turbia/presencia de sedimento ++
EuD50Cl15 5,16 0,04 Dispersin turbia/presencia de sedimento ++
EuD50Cl20 4,97 0,05 Dispersin turbia/presencia de sedimento ++
EuD50Cl25 4,53 0,03 Dispersin translcida/No hay sedimento
EuD50Cl35 3,70 0,08 Dispersin translcida/No hay sedimento
EuD50Cl50 3,84 0,10 Dispersin turbia/presencia de sedimento +++
EuD75Cl25 3,91 0,10 Dispersin turbia/presencia de sedimento +++
Captulo 3 39
Figura 3-24: Variacin en el pH de las dispersiones al 0,1% EuDxCl50 con el grado de
neutralizacin con D.
Figura 3-25: Variacin en el pH de las dispersiones al 0,1% EuD50Clx con el grado de
neutralizacin con HCl.
Las tendencias de las grficas evidencian la influencia que tiene el grado de
neutralizacin del PE sobre el pH. En la medida que se aumenta el porcentaje de
diclofenac, manteniendo el porcentaje de neutralizacin con el HCl constante (50%), el
3
3,2
3,4
3,6
3,8
4
4,2
0 10 20 30 40 50 60
pH
Neutralizacin con diclofenac (%)
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
5,5
6,0
6,5
7,0
0 10 20 30 40 50 60
pH
Neutralizacin con HCl (%)
40 Capitulo 3
pH tiende a aumentar. Lo contrario ocurre cuando se incrementa el porcentaje de HCl
que neutraliza al PE, manteniendo fija la proporcin del diclofenac en el complejo (50%).
No fue posible observar el comportamiento en todo el rango de neutralizacin (0-100%)
debido a la insolubilidad, tanto de los complejos formados en algunas composiciones
como a la del polmero en el agua. Sin embargo, con los resultados obtenidos se
evidencian claramente las tendencias correspondientes a las de una sal (similar a lo
que ocurre con el complejo) al entrar en solucin, pues cuando se aumenta el contenido
de un cido dbil como lo es el diclofenac, hace menos cido el pH al sustraer protones
del medio una vez el complejo empieza a disociar y cuando se incrementa la proporcin
del cido fuerte (HCl), la dispersin se torna ms cida, debido al efecto contrario.
3.4.3.3 Evaluacin del efecto de la adicin del cloruro de sodio
En la figura 3-26, se presenta el efecto de la adicin del cloruro de sodio a la dispersin
del complejo, sobre el pH. Para este ensayo se eligieron los dos complejos clasificados
como solubles: EuD50Cl25 y EuD50Cl35. En la grfica se observa cmo en la medida que
aumenta la concentracin de NaCl, el pH tambin aumenta hasta un punto en el que se
estabiliza. Las dos curvas parten de un pH diferente, debido a la composicin del
complejo como se explic en el numeral anterior. As como se ha encontrado en otros
estudios (Quinteros et al. 2008), la adicin del cloruro de sodio a los complejos EuD50Cl25
y EuD50Cl35, genera un intercambio inico como se presenta en la ecuacin 3.4. La
posibilidad del intercambio se ve favorecida por la naturaleza dbil del diclofenac cido.
En la medida que el equilibrio de la ecuacin 3.4 se desplaza hacia la derecha, la
ecuacin 3.5 favorece la regeneracin del diclofenac cido, para lo que requiere tomar
iones hidronio del medio aumentando en consecuencia el pH.
[EuH+D-Cl- ] + NaCl EuH+Cl- + D- + Na (3.4)
D- + H+ DH (3.5)
Paralelamente se debe considerar el equilibrio asociado al PE, que se presenta en la
ecuacin 3.6 y que en la grfica no exhibe una gran variacin. En presencia del NaCl
Captulo 3 41
(ecuacin 3.7), muestra una interaccin con el in cloruro, contribuyendo de manera
secundaria, a la variacin del pH del medio, aunque no de manera significativa.
Eu + H+ EuH+ (3.6)
EuH+ + NaCl EuH+Cl- + Na+ (3.7)
Los diferentes equilibrios en conjunto influyen en el pH final del medio, sin embargo, es
de aclarar que el presentado en la ecuacin 3.4 es el que afecta en una mayor medida
(Quinteros et al. 2008).
Figura 3-26: Variacin del pH debido al desplazamiento del diclofenac por el intercambio
inico tras la adicin de NaCl.
3.4.3.4 Determinacin cuantitativa de la solubilidad
Para este ensayo se seleccionaron los complejos clasificados previamente como
solubles, EuD50Cl25 y EuD50Cl35; uno parcialmente soluble, EuD50Cl10 y otro insoluble,
EuD50 en el agua. En la figura 3-27, se comparan las solubilidades aparentes de los
complejos evaluados frente a la solubilidad verdadera de D, en agua, SF y buffer pH 6,8,
a 37C.
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
5,5
6,0
0 20 40 60 80 100 120
pH
moles NaCl * 10 -6
EuD50Cl25
EuCl25
EuD50Cl35
EuCl35
42 Capitulo 3
Figura 3-27: Estudio de la solubilidad aparente de los complejos EuD50ClX en agua,
solucin fisiolgica (SF) y buffer pH 6,8 en comparacin de la solubilidad intrnseca del
diclofenac cido (mg/mL).
De manera general, los resultados obtenidos, evidencian el aumento en la solubilidad
aparente (para los complejos) en agua y SF, respecto a la solubilidad intrnseca del
diclofenac, debido a la presencia del frmaco no slo como especie neutra y disociada,
sino tambin haciendo parte de los pares inicos con el PE (Jimenez-Kairuz, Allemandi et
al. 2002; Florence and Attwood 2006; Lankalapalli and Kolapalli 2009). Esto se manifiesta
principalmente para los complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35, ya que los valores de las
solubilidades aparentes para EuD50 y EuD50Cl10 fueron muy bajos. Tal como se menciona
en estudios previos, la formacin de este tipo de pares inicos se caracteriza por tener un
alto grado de condensacin de contraiones, debido a la interaccin electrosttica
presente entre el macroin y las pequeas molculas de carga contraria (Jimenez-Kairuz,
Allemandi et al. 2002; Lankalapalli and Kolapalli 2009)
Los equilibrios qumicos involucrados para las diferentes especies son los siguientes:
HCl H+ + Cl- (3.8)
DH H+ + D- (3.9)
Eu + H+ EuH+ (3.10)
Eu + DH + HCl EuH+ + D- + Cl- + H+ EuH+ D-Cl- (Equilibrio global) (3.11)
donde Eu representa el polmero sin protonar, EuH+ el polmero protonado, DH el
diclofenac sin disociar, D- el diclofenac disociado y EuH+D-Cl- el complejo PE-F.
0
100
200
300
400
500
600
Diclofenac EuD50 EuD50Cl10 EuD50Cl25 EuD50Cl35
Agua Buffer pH 6.8 Solucin NaCl 0,9%
pKa/pH
pKa/pH
Captulo 3 43
De acuerdo con lo expresado por Quinteros et al (Quinteros et al. 2008), la solubilidad
aparente de un frmaco cido en un complejo podra expresarse en funcin de las
diferentes especies que se encuentran en solucin, de la siguiente manera:
SA = SHA + (A-) + (EuH+A-Cl-) (3.12)
en donde SHA corresponde a la solubilidad intrnseca del diclofenac cido, (A-) a la
concentracin de diclofenac disociado presente y (EuH+A-Cl-) al par inico generado
entre el diclofenac, el cido clorhdrico y el Eudragit E.
Teniendo en cuenta, que a unas condiciones dadas de solvente (composicin, pH) y de
temperatura, la concentracin del frmaco como especie neutra y disociada permanece
constante, el valor del incremento en la solubilidad aparente depender de la
concentracin del par inico que se encuentre en solucin.
Los resultados correspondientes a la solubilidad en agua, que se presentan en la tabla 3-
8, muestran que los complejos EuD50 exhiben solubilidades diferentes al ir variando su
grado de neutralizacin con el HCl. Es as, como a mayor proporcin de cloruros en el
complejo, mayor es la solubilidad aparente encontrada. Un comportamiento contrario se
presenta con el pH, puesto que en la medida que aumenta la proporcin de cloruros este
tiende a disminuir, como una consecuencia del incremento de acidez del complejo.
Tabla 3-8: Resultados de las solubilidades aparentes de los complejos EuD50Clx en agua
y SF.
Diclofenac So (agua)-37C (mg/mL): 0,04
Diclofenac So (SF)-37C (mg/mL): 0,0016
pKa (agua, 25C): 4,5 (Martinez-Pla 2005)
pKa (: 0,15; 25C): 4,4
aSolubilidad aparente del diclofenac en agua, al pH correspondiente al de la dispersin del complejo.
bSolubilidad aparente del diclofenac en SF, al pH correspondiente al de la dispersin del complejo.
D o EuD50Clx
Solubilidad
aparente del
complejo en agua
(mg/mL)
( DV)
I
pH de la
dispersin
del complejo
en agua
( DV)
[D]a
mg/mL
II
I/II
(agua)
Solubilidad
aparente del
complejo en SF
(mg/mL)
( DV)
I
pH de la
dispersin
del complejo
en SF
( DV)
[D]b
mg/mL
II
I/II
(SF)
Diclofenac 2,0730 (0,0210) 6,2 (0,1) 2,073 1,000 0,03510 (0,00051) 5,7 (0,0) 0,035 10,000
EuD50 0,0021 (0,0001) 6,3 (0,1) 2,599 0,001 0,00050 (0,00005) 6,9 (0,1) 0,529 0,0010
EuD50Cl10 3,3290 (0,0350) 5,6 (0,0) 0,551 6,041 0,08701 (0,00090) 6,5 (0,1) 0,212 0,4100
EuD50Cl25 192,10 (2,12) 5,5 (0,1) 0,446 430,6 393,40 (2,82) 6,2 (0,0) 0,107 3674,3
EuD50Cl35 213,30 (2,77) 4,9 (0,0) 0,142 1498 567,40 (3,80) 5,9 (0,1) 0,054 10412
44 Capitulo 3
Los resultados observados para la solubilidad pueden atribuirse al aumento gradual de la
hidrofilicidad del complejo, como ha sido reportado por otros autores (Aguzzi et al. 2002;
Alovero et al. 2003). De acuerdo al anlisis realizado inicialmente, cuando se evalu la
solubilidad cualitativa, el tipo de molcula que neutraliza y el contrain que permanece en
la vecindad del PE son determinantes del comportamiento observado. El mayor grado de
hidrofilicidad, se refleja en la solubilidad aparente del diclofenac cido en los complejos
EuD50Cl25 y EuD50Cl35, puesto que para el primero se alcanzan valores de 431 veces la
solubilidad del diclofenac al mismo pH, mientras que para EuD50Cl35 se obtienen
solubilidades aparentes 1498 veces la del frmaco en estudio en la misma condicin.
Estos resultados, evidencian que la complejacin PE-F con la composicin mencionada,
permite aumentar ampliamente la solubilidad aparente del diclofenac en medios acuosos
(a unas determinadas condiciones de composicin del complejo), lo que podra significar
un cambio de clasificacin en el Sistema de Clasificacin Biofarmacutica, pasando de
una categora II (baja solubilidad, alta permeabilidad) a la I (alta solubilidad, alta
permeabilidad) al modificarse las propiedades fisicoqumicas iniciales del frmaco (Baena
and Ponce DLen 2008; Breda et al. 2009).
La solubilidad aparente obtenida para los complejos, cuando se emplea la solucin
fisiolgica como solvente (solucin de NaCl al 0,9 %), presenta valores mayores a los
mostrados en agua, particularmente para los complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35. Esta
diferencia puede atribuirse a que el NaCl presente en el solvente genera el equilibrio de
intercambio inico, explicado anteriormente:
EuD50Clx + NaCl EuDyClz + DNa (3.13)
En la tabla 3-7 se aprecia este aumento en el valor de la solubilidad aparente para los
complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35, que fue de 3674 y 10412 veces la solubilidad del
diclofenac a las condiciones de pH correspondientes a cada caso, valores mucho
mayores a los presentados en el agua.
De otro lado, una mayor concentracin del DNa en solucin, como consecuencia del
desplazamiento hacia la derecha del equilibrio presentado en la ecuacin 3.13, conlleva
como se inform en un trabajo anterior (Quinteros et al. 2008), a un aumento en el pH si
se compara con el determinado en el medio acuoso (de 6,3 a 6,9; de 5,6 a 6,5; de 5,5 a
6,2 y de 4,9 a 5,9).
Captulo 3 45
Los resultados de la solubilidad presentados por los complejos, cuando el medio solvente
es buffer a pH 6,8, mostraron valores muy bajos en estas condiciones (por lo que no se
presentan los resultados), con excepcin de lo ocurrido con el diclofenac, que exhibe una
mayor solubilidad (8,9 mg/mL) en este medio, en comparacin con el agua y la SF,
puesto que en estas condiciones el frmaco se encuentra ionizado. La explicacin a la
baja solubilidad de los complejos podra estar relacionada con la formacin de complejos
insolubles, producto de la interaccin con los iones fosfato del medio.
3.4.3.4. Determinacin del porcentaje de frmaco complejado
Con el nimo de realizar un estudio ms preciso que permitiera determinar la proporcin
de frmaco que estaba unido al polilelectrolito, se evaluaron los complejos EuD50Cl25 y
EuD50Cl35, en los que se neutraliza el cincuenta por ciento de los grupos amino del PE
con el diclofenac y el porcentaje restante es parcialmente neutralizado con el HCl (en
porcentajes variables 25 y 35 %) que aporta el in cloruro como contrain. Se
seleccionaron estos complejos por ser solubles en agua, aspecto requerido para la
determinacin de la distribucin de las especies, puesto que el mtodo empleado es el
de coeficiente de reparto agua/ciclohexano (Sinko 2006).
Para determinar el porcentaje de distribucin de las especies en el equilibrio (frmaco
formando un par inico con el PE, frmaco libre y frmaco ionizado), inicialmente se
midi el coeficiente de reparto aparente del diclofenac entre una fase acuosa y el
ciclohexano y posteriormente se repiti el mismo procedimiento con el complejo en
estudio. Este mtodo es til para lograr cuantificar de manera independiente cada una de
las especies presentes, basndose en que la nica entidad capaz de transferirse a la
fase orgnica es el frmaco en su forma neutra, en este caso el diclofenac. Las dems
especies, como el frmaco disociado y el complejo PE-F, quedan retenidas en la fase
acuosa. En la figura 3-28, se representan los diferentes equilibrios involucrados
relacionados con el diclofenac.
46 Capitulo 3
Figura 3-28: Representacin de la distribucin de especies, para el diclofenac, en un
sistema lquido bifsico.
Para poder realizar el clculo del porcentaje de frmaco complejado se considera que la
concentracin molar total de D, [DT] en la dispersin, se encuentra distribuida de la
siguiente manera:
[DT] = [DH] + [D-] + [EUH+D-] (3.14)
Esta expresin se ve reflejada en la ecuacin del coeficiente de reparto aparente,
determinada experimentalmente para los complejos PE-F evaluados:
/ =
+ + (3.15)
Donde los subndices o y ac representan a la fase orgnica y acuosa respectivamente.
Para resolver la ecuacin 3.15 es necesario conocer:
- El coeficiente de reparto verdadero del diclofenac en el sistema solvente
estudiado.
Ko/w=Do/Dac (3.16)
DH
DH
[EUH+D-] D-+H+
Ciclohexano
Fase acuosa
KDKa
Ko/w
Captulo 3 47
- El pH de la fase acuosa, una vez alcanzado el equilibrio, para el clculo de la [H*].
Este ltimo valor junto con la constante de ionizacin (Ka) del diclofenac, permite
conocer la relacin entre cido libre y disociado.
= +
(3.17)
- El coeficiente de reparto aparente del complejo en estudio, en el mismo sistema
solvente empleado en la determinacin del coeficiente de reparto verdadero.
Conociendo las concentraciones de las especies neutra y disociada del
diclofenac, obtenidas a partir de las ecuaciones 3.16 y 3.17, es posible calcular el
porcentaje de frmaco complejado de la ecuacin 3.14.
Para calcular el porcentaje de cada una de las especies presentes en el complejo se
determin tanto el coeficiente de reparto verdadero para el diclofenac, como el
coeficiente de reparto aparente para cada uno de los complejos, como se presenta a
continuacin.
En la tabla 3-9 se presentan los datos requeridos para el clculo del coeficiente de
reparto verdadero para el diclofenac. Se muestran los resultados de la concentracin de
diclofenac en cada una de las fases, as como el pH de la fase acuosa antes y despus
de alcanzar el equilibrio.
Tabla 3-9: Concentracin molar del diclofenac en cada una de las fases (sistema
agua/ciclohexano).
En la tabla 3-10 se presenta de manera resumida las concentraciones alcanzadas de
diclofenac en cada fase, en el equilibrio de reparto, cuando se parte del complejo PE-F.
Tabla 3-10: Concentracin molar del diclofenac en cada una de las fases partiendo de
los complejos PE-F (sistema agua/ciclohexano).
Concentracin
molar diclofenac
fase orgnica
Concentracin
molar diclofenac
fase acuosa
pH inicial pH final (equilibrio)
1,11 *10-5
1,74 *10-6
3,64 (0,02) 4,07 (0,06)
48 Capitulo 3
Finalmente, a partir de los valores anteriores se realizaron los clculos correspondientes
a las ecuaciones 3.14 a 3.17. En la tabla 3-11, se presentan los resultados que resumen
los porcentajes de frmaco que hacen parte del complejo a manera de par inico, de
frmaco libre y de frmaco ionizado.
Tabla 3-11: Distribucin de especies en los dos complejos evaluados. %HA: porcentaje
de diclofenac como especie cida; % (A-): porcentaje del diclofenac ionizado;
% (EuH+A-): porcentaje de diclofenac que hace parte del complejo.
Los porcentajes mencionados se representan en la figura 3-29. Como se observa, la
mayor proporcin del diclofenac est haciendo parte del complejo, en los dos casos.
Figura 3-29: Comparacin del porcentaje de distribucin de especies para algunos de los
complejos EuD50Clx
Complejo Concentracin molar diclofenac
fase orgnica
Concentracin
molar diclofenac
fase acuosa
EuD50Cl25 2,68 *10-7
1,25*10-5
EuD50Cl35 1,56*10-7
1,26*10-5
Complejo % HA % (A-) % (EuH
+A
-)
EuD50Cl25 3,09 (0,93) 0,70 (0,47) 96,21 (1,40)
EuD50Cl35 1,81 (0,86) 0,41 (0,19) 97,78 (1,05)
0
20
40
60
80
100
120
EuD50Cl25 EuD50Cl35
% HA % (A-) % (EuH+A-)
Captulo 3 49
3.5. CONCLUSIONES
La caracterizacin en el estado slido por IR y DRX, demostr la presencia de
interacciones inicas propias de los complejos PE-F. Los ensayos de DSC no permitieron
establecer con seguridad la formacin o no de los complejos, debido a posibles
interacciones no inicas que se dieron entre el polmero y el frmaco, por efecto de la
temperatura.
La evaluacin de las propiedades farmacotcnicas de los complejos mostr valores de
densidad, voluminosidad, fluidez y compresibilidad diferentes, en comparacin con los
obtenidos para el frmaco libre, tanto en su forma cida como su sal sdica. Es as como
la densidad fue mayor, por consiguiente la voluminosidad menor, para los complejos que
para el frmaco; los resultados de ngulo de reposo fueron mayores para el diclofenac
que para los complejos y la compresibilidad mejor para los complejos respecto al
frmaco libre. Estas caractersticas permitiran un mejor desempeo tecnolgico de los
complejos frente al diclofenac a la hora de formular un producto.
No se evidenci relacin entre el valor de las propiedades farmacotcnicas derivadas
como densidad, voluminosidad y fluidez con el grado de neutralizacin con el diclofenac
o con el HCl, de manera independiente. En los complejos neutralizados con el HCl
adems del diclofenac se presentaron densidades menores y por consiguiente mayores
voluminosidades, en comparacin de aquellos que slo estaban neutralizados con el
frmaco, lo que pudo deberse al incremento en la carga superficial de las partculas.
El comportamiento evidenciado en las isotermas de sorcin, permiti clasificar algunos
complejos evaluados como materiales no higroscpicos y a otros como ligeramente
higroscpicos. La neutralizacin parcial con HCl, le confiri al complejo un mayor grado
de hidrofilicidad y por tanto un aumento en la higroscopicidad, mientras que un
incremento en el grado de neutralizacin con el diclofenac, hizo que la higroscopicidad
del material fuera menor.
A partir de las grficas de velocidad de sorcin, fue posible definir aquellas condiciones
de humedad relativa para almacenamiento ms adecuadas, que fueron de 45% para los
50 Capitulo 3
complejos derivados de EuE y cuando los polmeros fueron ERL y ERS estos valores
fueron particulares para cada uno.
La solubilidad en agua, fue variable segn el tipo de complejo. Aquellos, derivados del
EuE fueron los ms verstiles en este sentido, puesto que presentaron una gama de
comportamientos desde prcticamente insolubles hasta solubles, de acuerdo al grado y
al tipo de neutralizacin presentada. La neutralizacin con cloruros confiri una mayor
hidrofilidad al complejo en comparacin con la neutralizacin con el diclofenac,
reflejndose en mayores valores de solubilidad en el primer caso. Los complejos
resultantes a partir de los polmeros EuRL y EuRS, fueron clasificados como insolubles,
independiente del mtodo de obtencin empleado y del grado de neutralizacin.
La influencia del grado de neutralizacin de los complejos derivados de EuE sobre el pH,
mostr que en la medida que aumentaba el porcentaje de neutralizacin con HCl, el pH
disminua, mientras que cuando se incrementaba el porcentaje de diclofenac, el pH
aumentaba. Este comportamiento se asocia con la naturaleza qumica del contrain que
entra a formar parte del par inico.
El efecto de la adicin de una sal, como el cloruro de sodio, a las dispersiones de los
complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35 evidenci una dependencia con el pH, debido al
intercambio inico generado entre el in cloruro y el anin del frmaco, favorecido por la
naturaleza acdica dbil del diclofenac.
Los resultados de la solubilidad cuantitativa mostraron un incremento de la solubilidad
aparente de los complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35 en medio acuoso de 431 y 1498 veces
la solubilidad del diclofenac cido. Cuando el medio era SF, el incremento fue de 3674 y
10412 veces, para los complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35, respectivamente. Se formaron
complejos prcticamente insolubles en presencia de los iones fosfato cuando el solvente
fue el buffer pH 6,8.
Los resultados del porcentaje de frmaco complejado, para EuD50Cl25 y EuD50Cl35 por la
metodologa evaluada, mostraron que el diclofenac se encuentra en ms de un 96%,
haciendo parte de los pares inicos.
Capitulo 4 107
Capitulo 4. Estudio de la liberacin del Diclofenac a partir de los complejos PE-F
4.1 Introduccin La liberacin de frmacos a partir de sistemas teraputicos, es un tema de gran inters
en las Ciencias Farmacuticas, ms an cuando se busca disear formas de dosificacin
que liberen de manera controlada un principio activo. En este contexto es importante,
adems de conocer si el sistema que se disea es capaz de controlar esta liberacin,
cules son los pasos que se suceden y los factores que intervienen en este proceso.
El objetivo de este captulo es analizar e interpretar el mecanismo por el que se est
dando la liberacin del diclofenac a partir de los complejos PE-F. Para ello se realizaron
estudios sobre los complejos tanto en dispersin acuosa, como en el estado slido. En
dispersin se estudi la liberacin del diclofenac, empleando las celdas de Franz y en el
estado slido se elaboraron comprimidos, a los que se les evalu el comportamiento de
sorcin de solventes mediante el equipo de Enslin y se les practicaron los ensayos de
disolucin empleando el aparato II segn la USP (USP 32 2009).
4.2 Marco terico El diseo de una forma farmacutica tiene como metas principales, satisfacer los
requerimientos de eficacia, seguridad y confiabilidad, para garantizar la calidad de un
tratamiento frmaco-teraputico. Una de las estrategias con que cuenta la tecnologa
farmacutica para ello, es la modulacin de la liberacin del frmaco en un sitio
especfico o a una velocidad especfica, logrando que este proceso de liberacin a partir
del sistema de entrega, sea el paso limitante de la disponibilidad del frmaco en el
organismo (Jimenez Kairuz 2004). Un estudio completo, que incluya adems de los
ensayos de disolucin del frmaco a partir de la matriz, pruebas que permitan medir el
volumen de solvente que esta toma en funcin del tiempo y la liberacin del frmaco del
complejo estando en dispersin, son herramientas que contribuyen a dar una mayor
explicacin de lo que est ocurriendo a nivel molecular.
Los estudios en dispersin han sido objeto de investigacin por muchos aos y se
fundamentan en la dinmica de liberacin del frmaco desde el vehculo lquido o desde
52 Capitulo 4
sistemas portadores bajo la forma de semislidos. Un mtodo muy simple y reproducible
fue desarrollado para medir la liberacin in vitro de frmacos desde estos sistemas,
utilizando celdas bicompartimentales de difusin, separadas por una membrana sinttica
(Shah et al. 1999). Estos dispositivos son conocidos como celdas de Franz y son
recomendados para la monitorizacin de la liberacin de principios activos desde cremas,
ungentos, hidrogeles y dispersiones en general. La liberacin de frmacos a partir de
los complejos PE-F, en dispersin, requiere de un anlisis desde un nivel molecular
similar al realizado en los estudios de reparto (captulo 3 numeral 3.4.3.4), en el que las
fases orgnica y acuosa son reemplazadas por los medios receptor y donor
respectivamente y la interfase entre ambas, es ocupada por una membrana
semipermeable (de dilisis) cuyo tamao de poro no permite el paso de la
macromolcula. Los estudios en el estado slido, involucran la evaluacin de diferentes
fenmenos relacionados con el comportamiento del comprimido o matriz en el proceso
de liberacin. En la figura 4-1, se presenta un esquema hipottico de las posibles etapas
involucradas en la liberacin del frmaco, a partir de estos sistemas.
Figura 4-1: Etapas involucradas en la liberacin del frmaco (Jimenez-Kairuz et al. 2005)
Frmaco en el
medio de disolucin
Frmaco disuelto
Matriz complejo PE-F
Medio Acuoso
HUMECTACIN
SORCIN
Hidrogel (PE-F)
Disociacin de
Complejo PE-F en dispersin
EROSIN
Disociacin de
pares inicos
pares inicos
Frmaco disuelto
DIFUSIN
LIBERACIN Y
DISOLUCIN SUPERFICIAL
Capitulo 4 53
El primer paso involucrado en el proceso de liberacin, a partir de una matriz, es la
humectacin (desplazamiento de la pelcula de aire que rodea el slido y sustitucin por
el medio de disolucin). El segundo paso conduce a la liberacin y disolucin del frmaco
contenido en la parte superficial del comprimido. El tercero corresponde al proceso de
sorcin del medio de disolucin, en donde la penetracin del fluido promueve la
disolucin de las partculas de frmaco ms internas, acompaado de un proceso de
hidratacin, que en este caso hace referencia al comportamiento inicial que presenta la
matriz polimrica. El proceso de hidratacin puede conducir a la conformacin de una
ma