Poliquistosis renalla eterna desconocida
Dra Isabel Martinez
Jefe de Sº de Nefrología
Hospital Quirón-Vizcaya
Adjunta del Sº de Nefrología
Hospital Galdakao-Vizcaya
Contenidos
1.-Definición
2.-Clasificación
3.-Generación de quistes
4.-Forma de trasmisión
5.-Clínica
6.-Tratamiento
Definición
Poliquistosis Renal Autosómica Dominante
Enfermedad hereditaria, consistente en la expansión progresiva de innumerables quistes con líquido en su interior, que origina el agrandamiento masivo de los riñones y a menudo culmina en la insuficiencia renal terminal y diálisis.
Harrison Principios de Medicina Interna. 17 edición. 2009
Clasificación
Formas adquiridas: La enfermedad renal llamada multiquistosis, aparece en la vida adulta, los quistes simples se desarrollar como consecuencia del envejecimiento o la diálisis.
Formas hereditarias: Son fundamentalmente 4PQRADPQRARNefronoptisis Enfermedad quística medular
PQR Autosómica Dominante
• Aparece en 1/800 nacidos vivos
• La padecen 500,000 personas en EEUU y entre 4 y 6 millones de individuos en el mundo
• Es la causante del 7 al 8% de los pacientes que llegan a diálisis cada año
• Hay 2 tipos de Poliquistosis renal (PQR) causadas por la mutación de 2 genes diferentes: Tipo 1. La mutación esta albergada en un gen localizado en el brazo corto del cromosoma 16. Esta mutación ocasiona PQR en el 85 al 90% de los casos
• Tipo 2: La mutación se encuentra en un gen localizado en el brazo largo del cromosoma 4 y aparece en el 10 al 15% de los casos
Productos de los genes
Policistina 1: es un receptor
de membrana, interacciona
con proteínas, carbohidratos
y lípidos, dando lugar a
respuestas intracelulares a
través de fosforilización de
moléculas
Policistina 2: Se comporta
como un canal de calcio
Estructuras renales
Mecanismos de producción de quistes
Generación: Desequilibrio entre apoptosis y proliferación
Crecimiento: Factor de crecimiento epidérmico (EGF):
Rellenado del quiste: Polarización de células epiteliales
Proliferación celular
Riñon poliquistico
Riñones poliquisticos
Transmisión autosómica dominante
CROMOSOMA 16
Ovocito maduro
ICSI Cigoto Embrión de 4 células
Extracción de 1 célula
Transferencia de blastocitos
Día 0 Día 1 Día 2 Día 3 Día 5
Embrión de 8 células
Selección del embrión
ClinicaManifestaciones renales
1.-Aparición y desarrollo de quistes. Velocidad de crecimiento similar en ambos riñones y predice el declinar de GFR
2.-Anormalidades de función renal. Proteinuria leve o moderada. IRC
3.- Sangrados intraquisticos. El Factor de crecimiento de endotelio vascular produce angiogénesis y hemorragia intraquiste o hematuria, si persiste y >50 años descartar neoplasia 4.-Cáncer renal. Es mas frecuente que en la población general
5.-Litiasis renal. Cólicos renales. El 20% de los pacientes. Acido úrico y oxalato de calcio alteraciones metabólicos y estasis
6.-Infecciones urinarias. Son mas frecuentes que en la población general. Infecciones de quistes
7.-HTA FPR con FF. Mal manejo del Na. Compresión del árbol vascular por los quistes. Expresión de PC1 y 2 en CMLV y endotelio, contractibilidad muscular y de NO por endotelio
8.-Dolor. Es un síntoma muy frecuente 60% de los pacientes. Se debe al crecimiento de los quistes
. Cólicos renales, UTIs
ClinicaManifestaciones extra-renales
1.-Quistes hepáticos. La frecuencia varía con la edad, oscila entre el 58 al 94% en edades
comprendidas entre 15 y mas de 46 años. Mas frecuente en mujeres y aun mas si han tenido varios
embarazos, toma de anovulatorios o estrógenos. En general asintomático, pero pueden dar
síntomas digestivos, compresión de cava, porta y conductos biliares con ictericia, dolor. Los
Quistes se pueden infectar o romper. Rara asociación con colangiocarcinomas
2.- Quistes en otras localizaciones. Pancreáticos en el 5% de los casos, asintomático, raramente pancreatitis. Aracnoideos en el 8% de los casos, asintomático, pero aumentan el riesgo de hematomas subdurales. Vesículas seminales 40%. Los quistes de ovario no se asocian con PQR
3.-Manifestaciones vasculares. Disección de aorta, aneurisma en arterias coronarias. Aneurismas
intracraneales en el 6 y 16% de los casos dependiendo de la historia familiar. Riesgo de ruptura
variable. Morbimortalidad del 35 al 55%
4.-Manifestaciones cardiacas: Dudoso prolapso de la válvula mitral, en algunas series hasta el 25%
5.-Divertículos. Diverticulosis de colon parece mas frecuente es estos pacientes por disfunción del
músculo liso debido a alteración de la PC
6.-Bronquiectasias . En el 37% de los pacientes con PQR vs 13% de la población general.
Alteraciones de PC disfuncionan el cilio
Diagnostico
Ecografia:
1.- 15 a 39 años al menos 3 quistes entre los dos riñones o
en uno solo
2.- 40 a 59 2 quistes en cada riñón
3.- ≥ 60 años 4 ó mas quistes en cada riñón
Resonancia magnética:
Mismos criterios pero mas sensible
Estudio genético: 1.-Antes precisa al menos dos pacientes. Estudio indirecto
2.-Ahora solo el paciente. Estudio directo
3.- el diagnostico es mas seguro
4.-Permite diferenciar PKD1 de PKD2
Tratamiento1.-HTA. Utilizar IECAs o ARAII
2.-Infecciones urinarias. Controlar y tratar precozmente las infecciones de la via urinaria
3.-Litiasis renal /cólicos renales. Estudiar a los pacientes cuando presenten un cólico renal. Recordando que en la PQR es frecuente la litiasis (cálculos renales) y que ocasionalmente pueden producir obstrucción renal.
4.-Hemorragias de los quistes. Tratamiento conservador. Si se precisa transfusión. En casos extremos se precisa embolización arterial o intervención quirúrgica
5.-Infección de los quistes. Mala penetración de los antibióticos, utilizar lipofílicos. Si persiste la fiebre después de 2 semanas de tratamiento correcto drenaje del quiste y si hay ERCT valorar nefrectomía. Si infecciones recurrentes pauta larga de antibióticos de meses
6.-Evitar nefrotóxicos representados en nuestra sociedad por los Anti Inflamatorios No Esteroides conocidos con las siglas AINEs
7.-IRC Tratar las complicaciones inherentes a la IRC: anemia, hiperparatiroidismo (HPT) etc.,
Tratamientos específicos
1.- Sustancias que inhiben el AMPc:
Inhibidores de vasopresina: Tolvaptan
Análogos de somatostatina: Octreotide
Lanreotide
2.-Disfunción del cilio y ciclo celular.
Inhibiendo además AMPc : Roscovitina
3.-Inhibidores de m-TOR: Everolimus y Sirolimus
Tolvaptan
Inhibe el crecimiento y llenado del quiste
Estudio TEMPO
Derivados de somatostatinaEnlentecen el crecimiento de los quistes
No mejoran el filtrado
J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1052–1061.
Gastroenterology 2009; 137: 1661–
1668e1–e2.
Inhibidores de m-TOR Disminuyen el crecimiento de las células
que forman el quiste
No mejoran el filtrado
N Engl J Med 2010; 363: 820–829.
N Engl J Med 2010; 363
830–840.
J Am Soc Nephrol 2010;
21: 1031–1040
Roscovitina
Acciones: Frena la progresión de la enfermedad poliquística en ratones . Consigue un efecto duradero deteniendo el ciclo celular,
Nature 2006; 444: 949–952.
Moléculas pequeñas (Small molecules)Moléculas pequeñas que inhiben selectivamente la quistogénesis sin inhibir la tubulogénesis.
TriptolideSe trata de una hierba tradicional china utilizada durante siglos en procesos neoplásicos y
autoinmunes
Acciones: Induce apoptosis y detiene el crecimiento celular dependiendo de la concentración que alcance en la estirpe celular deseada.
Inhibe muchas proteínas implicadas en los procesos inflamatorios y en el crecimiento celular
J Am Soc Nephrol 2008; 19: 1659–1662Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 2187–2194.
.
Otros varios
Metformina: Actúa como activador de AMP-kinase que inhibe el mTOR disminuyendo por tanto la quistogénesis
Tiazolidindionas: pioglitazona inhibe el crecimiento de los quistes en riñón e hígado e inhibe la secreción e fluidos, probablemente inhibiendo la vasopresina
Calcimiméticos: Es un modulador alosterico del sensor del calcio Actúa en fases finales disminuyendo el crecimiento del quiste y la fibrosis intersticial
Tolvaptan/Estudio TEMPOEstudio en fase 3
Multicéntrico
Doble ciego
Controlado con placebo
Seguimiento a 3 años
Se aleatorizaron 1445
pacientes entre 18 y 50
años de edad
PQRAD
129 centros
Enero 2007 a enero del 2009
Volumen renal ≥ 750 ml
eGFR ≥ 60 ml/min
Relación 2:1 a recibir
tolvaptan, un antagonista
del receptor de vasopresina a
dosis de 3 veces/día en la dosis
máxima tolerada o placebo
N Engl J Med 2012; 367:2407-2418
Tolvaptan/Estudio TEMPO
• Objetivo primario: Tasa de aumento anual del volumen renal.
• Objetivo secundario Compuesto: Empeoramiento de la función
renal, albuminuria, HTA y dolor renal
Estudio TEMPO
Resultados a los 3 años
Objetivo primario
El grupo de Tolvaptán aumentó el volumen renal total un 2,8% frente a 5,5 % por año, p<0,001 en el grupo placebo
Objetivo secundario
El aumento medio de creatinina fue:
Tolvaptan: de 1,05 a 1,21 mg/dl
Placebo: de 1,04 a 1,27 mg/dl. p<0,001
Estudio TEMPO
CONCLUSIÓN
Tolvaptan dado durante un periodo de al menos 3 años, enlentece el aumento del volumen renal y el declinar de la función renal en pacientes con PQR.
Este potencial beneficio conlleva una serie de riesgos como la
sed y la poliuria, lo que puede limitar el efecto deseable del fármaco en algunos pacientes
Es preciso mantener un control de los enzimas hepáticos, del sodio y el acido úrico
Muchas Gracias
Estudio TEMPO
Estudio TEMPO
Estudio TEMPO Objetivo primario:
Aumento de volumen renal
EstudioTEMPO Objetivo secundario:
Pendiente de la Inversa
de la creatinina
EstudioTEMPO Objetivo secundario compuesto:
HTA, Albuminuria,
Dolor, Función renal
Estudio TEMPO
Estudio TEMPO
Objetivo secundario compuesto
(6)
(5)
(4)
Terminados los ensayos clínicos para PQRAD
(4)
Fármacos candidatos para PQRAD probado en estudios preclínicos
(4)
Ensayos clínicos
(4)
Policistinas 1 y 2
Formación de quistes en el nivel de la célula, nefrona, y el riñón. Los defectos en los genes que codifican PC1 o PC2 para la transcripción de genes aberrantes, la proliferación celular, y la secreción de iones, que a su vez generan la formación de quistes llenos de líquido. Como quistes balón hacia fuera de nefronas individuales, su efecto colectivo lleva al desplazamiento de la parénquima renal normal y la formación de un riñón lleno de quistes con capacidad funcional reducida.
(3)
Nefronoptisis
• Formas : Juvenil, Adolescente, Infantil
• Quistes restringidos a la medula renal
• Clinica: poliuria, pérdidas de sal por la orina, retraso en el crecimiento, IRC progresiva
• Mutación de NPH1; NPH2; NPH3
• Herencia recesiva
Enfermedad quística medular
• 2 tipos de aparición en adultos
• Mutación de MCKD1 y MCKD”
• Quistes restringidos a la medula renal
• Clinica: poliuria, pérdidas de sal por la orina, retraso en el crecimiento, IRC progresiva lenta
• Herencia dominante
CilioSensores de flujo en el túbulo renal, y
provocan una entrada de calcio a la célula
mediado por la PC2, la cual actúa como un
canal catiónico.
Una PQ2 anómala o una PQ1 anómala,
debido a la interacción entre ambas daría
lugar a una reducción del calcio intracelular.
Proliferación
Polaridad
Diferenciación
Crecimiento de nervios
Mantenimiento de tejidos
Mecanismos de producción de quistesmTOR
PC1 regula mTOR (mammalian target of rapamycin)
1.-mTOR estimula el crecimiento y proliferación celular, la inhibición de mTOR favorece la apoptosis
2.-La disfunción de la PQ1 daría lugar a una activación de mTOR.
Cilio
Sensa o “siente” señales extracelulares, interviene en proliferación, diferenciación, polaridad, crecimiento de nervios o mantenimiento de tejidos
Acción de policistina• La policistina 1 está confinada
a al cara lateral de las células En PQRAD se localiza dentro de las células y activa señales intracelulares que regulan proliferación, diferenciación y migración celular
• Activa múltiples moléculas favoreciendo su fosforilización, estas moléculas coordinan diferenciación, proliferación y morfogénesis de células tubulares, así como la regulación en la trascripción de genes.
• Todo ello se verá alterado por la policistina mutada
Conclusión de los tratamientos1.-La alteración del complejo PQ1-PQ2 provoca desdiferenciación y proliferación celular, así como secreción de fluido que conducen a la aparición de quistes.
2.-Las alteraciones de la célula poliquística comprenden un aumento del AMPc y unaumento de mTOR, entre otras anomalías. Los inhibidores de mTOR y AMPc son unosbuenos candidatos al tratamiento de la enfermedad
3. -Los antagonistas del receptor de la vasopresina y la somatostatina de acción retardadahan mostrado su eficacia en detener la progresión de la enfermedad, en modelosmurinos, a través de la disminución del AMPc.
4.- Otros muchos fármacos ofrecen resultados alentadores en animales, pero es preciso esperar y valorar su acción en humanos
5.- La perspectiva de tratamiento para una enfermedad renal tan devastadora como la PQRAD es esperanzadora pero hay que ser cautos y no iniciar tratamientos con fármacos cuya efectividad, indicación y seguridad no han sido probadas para esta enfermedad en concreto. Roser Torra Nefrología (2008) 3,
257-262
Características genéticas de enfermedades quísticas hereditarias
(2)
Top Related