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51.425

Correspondencia: Dr. C. Morales Angulo.Alto de las Veneras, 8. 39478 Puente Arce.Cantabria. España.Correo electrónico: cmorales@mundivia.es

Recibido el 26-11-2002; aceptado para supublicación el 27-2-2003.

FUNDAMENTO Y OBJETIVO: La mutación A1555Gdel genoma mitocondrial causa hipoacusianeurosensorial y ototoxicidad familiar poraminoglucósidos.PACIENTES Y MÉTODO: Se estudió la mutaciónA1555G en 72 pacientes con hipoacusianeurosensorial.RESULTADOS: Quince pacientes (20,8%) eranportadores de la mutación A1555G. Todosellos presentaban antecedentes familiaresde sordera por vía materna, y la hipoacusiaera mayor si habían sido tratados con ami-noglucósidos. CONCLUSIONES: Debe descartarse la presenciade la mutación A1555G en pacientes conantecedentes de hipoacusia por vía mater-na antes de administrar aminoglucósidos.

Palabras clave: Ototoxicidad. Mutacionesmitocondriales. Hipoacusia no sindrómica.Aminoglucósidos. A1555G.

Familial susceptibility toaminoglycoside ototoxicity due to theA1555G mutation in themitochondrial DNA

BACKGROUND AND OBJECTIVE: The A1555G mu-tation in the mitochondrial genome causessensorineural hearing loss and familial ami-noglycoside ototoxicity.PATIENTS AND METHOD: Screening for theA1555G mutation was performed on 72patients with nonsyndromic sensorineuralhearing loss. RESULTS: The A1555G mutation was identi-fied in 15 patients (20.8%). All of thempresented maternal relatives with deafness.Individuals with the A1555G mutation thathad been treated with aminoglycosides de-veloped more severe hearing loss.CONCLUSIONS: The A1555G mutation shouldbe screened in individuals with maternalrelatives with hearing loss before adminis-tering aminoglycosides.

Key words: Ototoxicity. Mitochondrialmutations. Nonsyndromic hearing loss.Aminoglycosides. A1555G.

La mutación A1555G en el gen del ARNribosómico (ARNr) 12S del genoma mito-condrial es causante de hipoacusia neu-rosensorial no sindrómica, es decir, noasociada a otras enfermedades. Además,esta mutación es causa de hipoacusia in-ducida por dosis bajas de antibióticosaminoglucósidos1.El ARNr 16S bacteriano participa en lasíntesis de proteínas controlando la fideli-dad de la traducción. La unión de losaminoglucósidos a este ARNr tiene comoconsecuencia la síntesis de proteínas conerrores en su secuencia de aminoácidos,lo cual termina provocando la muerte dela bacteria. El ARNr humano 12S es elhomólogo del 16S bacteriano. Las ligerasdiferencias existentes entre sus secuen-cias de nucleótidos permiten la acciónselectiva del aminoglucósido sobre el 16Sbacteriano sin que el 12S humano resul-te afectado a dosis terapéuticas. Se supo-ne que la mutación A1555G aumenta elparecido del 12S humano con su homó-logo bacteriano, lo que lo convierte enblanco de la acción del antibiótico, resul-tando principalmente dañadas las célulasciliadas del oído interno1,2.El objetivo de este estudio es determinarla frecuencia de la mutación A1555G enpacientes con hipoacusia neurosensorialbilateral de origen desconocido en nues-tro medio, así como definir los criteriospara sospechar la presencia de esta mu-tación en sujetos que vayan a ser trata-dos con aminoglucósidos.

Pacientes y métodoSe incluyó en el estudio a 72 pacientes con hipoacu-sia neurosensorial, bilateral y simétrica, de etiologíadesconocida. De ellos 23 eran varones (31,9%) y 49mujeres (68,1%). La edad de los pacientes osciló en-tre los 5 y los 86 años, con una media de 47,6 años.En 14 pacientes (19,4%) no existían antecedentesfamiliares de hipoacusia, es decir, se trataba de ca-sos esporádicos. El resto (80,6%) eran casos familia-res, todos ellos pertenecientes a familias diferentes yno relacionadas entre sí. Se realizó un árbol genealó-gico de cada familia en el que se recogió a los miem-bros afectados. Se recogió el antecedente de trata-miento con aminoglucósidos en 15 pacientes(20,8%). El grado de hipoacusia fue ligero en 15 pa-cientes (20,8%), moderado en 29 (40,2%), grave en16 (22,2%) y profundo en 12 (16,6%)3. Todos lospacientes eran residentes en Cantabria y fueron estu-

diados en el Servicio de Otorrinolaringología del Hos-pital Sierrallana de Torrelavega entre los años 1997 y2001.No se incluyó en el estudio a los pacientes cuya hipo-acusia podía ser justificada únicamente por una cau-sa ambiental como, por ejemplo, trauma acústicocrónico, o atribuible a la edad4. También se excluyó aaquellos que presentaban hipoacusias sindrómicas,recogiéndose únicamente las formas no sindrómicas. Se obtuvo el consentimiento informado para el análi-sis genético de todos los pacientes que participaronen el estudio. Se realizó una extracción sanguínea acada paciente, obteniéndose 3 tubos de 5 ml. El es-tudio se llevó a cabo en la Unidad de Genética Mole-cular del Hospital Ramón y Cajal de Madrid. El test para la detección de la mutación A1555G serealizó sobre el ADN extraído de linfocitos de lamuestra de sangre periférica obtenida de cada indivi-duo. A partir de ese ADN total, se amplificó, por me-dio de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR),un fragmento de ADN mitocondrial de 358 pares debases (pb). Este producto de la PCR se sometió a di-gestión con la endonucleasa de restricción Alw26I.Los fragmentos resultantes se sometieron a electrofo-resis en gel de agarosa para determinar su tamaño.El fundamento de esta prueba genética radica enque el fragmento amplificado de 358 pb tiene unaúnica diana de corte para la enzima Alw26I en los in-dividuos normales. En dichos individuos la digestióndel fragmento de 358 pb produce dos fragmentosmás pequeños, uno de aproximadamente 230 pb yotro de unos 130 pb. En los portadores de la muta-ción se pierde dicha diana, por lo que el fragmento noresulta digerido. Los cebadores y otras condicionesexperimentales específicas del test han sido descritospreviamente5. En los casos positivos, la presencia dela mutación se confirmó mediante secuenciación di-recta de los productos de PCR amplificados en dife-rentes reacciones, para eliminar la posibilidad de re-sultados artefactuales.

Resultados

Se detectó la mutación A1555G en 15 pa-cientes (20,8%). Todos ellos tenían ante-cedentes familiares de sordera, lo que su-pone que la mutación estaba presente enel 25,8% de los casos familiares. En todoslos pacientes portadores de la mutaciónA1555G se observaba que la transmisiónseguía un patrón de herencia materna(fig. 1). Ninguno de los casos esporádicospresentó la mutación.Diez (66,6%) de los pacientes portadoresde la mutación A1555G referían antece-dentes de tratamiento con aminoglucósi-dos. De ellos, el grado de hipoacusia eramoderado en 3 (30%), grave en 6 (60%)y profundo en uno (10%). Entre los pa-cientes portadores de la mutación que noreferían dicho antecedente, el grado de

ORIGINAL BREVE

Predisposición familiar a la ototoxicidad de losaminoglucósidos debido a la mutación A1555Gdel ADN mitocondrial

Jaime Gallo-Terána, Carmelo Morales-Angulob, Ignacio del Castilloc, Miguel Ángel Moreno-Pelayoc, Ángel Mazóna y Felipe Morenoc

aServicio de Otorrinolaringología. Hospital Marqués de Valdecilla. Santander. Cantabria. bServicio de Otorrinolaringología. Hospital Sierrallana. Torrelavega. Cantabria. España. cUnidad de Genética Molecular. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. España.

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hipoacusia era ligero en 4 (80%) y mode-rado en 1 (20%) (fig. 2). No se detectó lamutación A1555G en otros 5 pacientesque habían recibido tratamiento con ami-noglucósidos, de los cuales dos teníanantecedentes familiares de hipoacusia.

Discusión

Se ha encontrado una gran prevalenciade la mutación A1555G en determinadaspoblaciones, entre las que se encuentrala española6. Se calcula que la mutaciónA1555G representa entre el 16 y el 27%de los casos familiares de hipoacusianeurosensorial no sindrómica en nuestromedio5,7, en concordancia con los resul-tados de nuestro estudio. La mayoría de los individuos portadoresde la mutación A1555G descritos en labibliografía presentan antecedentes fami-liares de sordera, lo cual coincide connuestros resultados. Sin embargo, se haencontrado también la mutación en ca-sos esporádicos de hipoacusia inducidapor aminoglucósidos8. El análisis de losárboles genealógicos pone de manifiestoen todos los pacientes portadores de lamutación una transmisión por vía mater-na de la hipoacusia, característica de lasenfermedades debidas a defectos en elADN mitocondrial. La mitocondria es unorgánulo celular que contiene su propiogenoma. El ADN mitocondrial es hereda-do de la madre, ya que las mitocondriasde un zigoto provienen exclusivamentedel óvulo. Las mutaciones en el ADN mi-tocondrial serán transmitidas de las ma-dres a todos sus descendientes, tanto va-rones como mujeres. Se estima que, a la edad de 30 años, el40% de los individuos con la mutaciónA1555G presentan hipoacusia, mientrasque si además han sido tratados conaminoglucósidos el porcentaje asciende

al 95%7. La pérdida auditiva generalmen-te es ligera en los individuos que no hanrecibido tratamiento con aminoglucósi-dos, mientras que en los tratados con es-tos antibióticos la hipoacusia suele sermoderada-grave, como se observa ennuestro estudio. Otros factores ambienta-les o genéticos podrían influir en el desa-rrollo de la hipoacusia en los individuosportadores de la mutación. Se calcula que el 17-33% de los pacien-tes con ototoxicidad por aminoglucósidosportan la mutación A1555G9. El hecho deque en nuestro estudio este porcentajeascienda al 66,6% puede deberse a laalta proporción de casos familiares de hi-poacusia que componen la muestra.Debe tenerse en cuenta la dificultad pararecoger el antecedente de tratamientocon aminoglucósidos, ya que general-mente no figura en las historias clínicas ylos pacientes no son capaces de precisar-lo. En ocasiones, la ototoxicidad puedeser debida al efecto secundario depen-diente de la dosis de estos antibióticos,sin existir un factor genético. Se han en-

contrado otras mutaciones en el ADN mi-tocondrial causantes de ototoxicidad fa-miliar por aminoglucósidos10, pero se handescrito en unas pocas familias. Algunade estas o nuevas mutaciones por descu-brir podrían estar en relación con los ca-sos que tenían antecedente de tratamientocon aminoglucósidos pero que no pre-sentaban la mutación A1555G en nues-tro estudio.

AgradecimientoNuestro agradecimiento a los miembros de lasfamilias incluidas, a las personas que han co-laborado en el estudio clínico y a la FundaciónMarqués de Valdecilla por su ayuda en la reali-zación de este trabajo.

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Fig. 1. Árbol genealógico de una de las familias con la mutación A1555G, en el que se comprueba la transmisión vía materna de la hipoacusia.

VaronesMujeresAfectados

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Por

cent

aje

Ligera Moderada Grave Profunda

A1555G sin AG

A1555G con AG

Hipoacusia

Fig. 2. Grado de hipoacu-sia en los pacientes por-tadores de la mutaciónA1555G en función delantecedente de tratamien-to con aminoglucósidos.

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Fe de erroresEn el artículo titulado «Modelos de valoración de la probabilidad clínica en pacientes con tromboembolia pulmonar» publicado en Med Clin (Barc)2003;120(12):456-7 se deslizó un error.En la página 456, en la sección «Pacientes y método», donde dice «El primer modelo, descrito por Miniati et al4, define una probabilidad clínica deTEP alta como la presencia de, al menos, unos de los siguientes [...]» debería decir «El primer modelo, descrito por Miniati et al4, define unaprobabilidad clínica de TEP alta como la presencia no explicada de al menos uno de los siguientes [...]».

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