SemaglutidaEl AR-GLP1 que redefine el exito terapéutico en Diabetes Mellitus 2
Evento patrocinado por Novo Nordisk
La meta principal en el tratamiento
de la DM2 no es el control de la A1c.
La meta fundamental en DM2 es
la compresión de las complicaciones
micro y macrovasculares.
Interpretado de Steven E Nissen, Kathy Wolski. N Engl J Med 2007;356:2457-2471
2008
Diabetología
Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetología. 2ª Edición 2020
A1c
Morbilidad:. ↓ Retinopatía
. ↓ Nefropatía
. ↓ Neuropatía
Metformina
Sulfonilureas
Glitazonas
Insulinas
2013
SA
VO
R-T
IMI 53
Saxaglipti
na
2015
ELIX
A
Lix
isen
ati
da
2015
EM
PA
-RE
G
Em
pagli
flozin
a
2017
EX
CS
EL
Exen
ati
da
2017
CA
NV
AS
Can
agli
flozin
a
2016
LE
AD
ER
Lir
aglu
tida
2017
SU
ST
AIN
6
Sem
aglu
tida
2013
EX
AM
INE
Alo
glipti
na
2015
TE
CO
S
Sit
aglipti
na
Primeros 13 CVOT en DM2 de 2013 a 2018
2018
HA
RM
ON
Y
Alb
iglu
tida
2018
CA
RM
ELIN
A
Lin
aglipti
na
DE
CLA
RE
-TIM
I 58
Dapagli
flozin
a2018
2017
DE
VO
TE
Insu
lin
a d
eglu
dec
No-Inferior o Seguro Superior o Protector
Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
2019
CR
ED
EN
CE
-ER
C
Can
agli
flozin
a
2019
PIO
NN
ER
6
Sem
aglu
tida o
ral
2019
RE
WIN
D
Dula
glu
tida
2019
CA
RO
LIN
A
Lin
aglipti
na
No-Inferior o Seguro Superior o Protector
2019
DA
PA
-Heart
Fail
ure
Dapagli
flozin
a
La saga de 8 CVOTs en DM2 en el 2019 hasta agosto 2020
2020
VE
RTIS
*
Ert
ugliflozin
a
2020
DA
PA
-Kid
ney*
Dapagli
flozin
aMorales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
*Aún no publicado
2020
EM
PA
-Pre
serv
ed*
Em
pagli
flozin
a
18 CVOT
157,505 Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
480,784
Años-PacienteMorales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
2008ECA
ICC
ERC
Morbimortalidad:. ↓ Infarto miocárdico
. ↓ Infarto cerebral
. ↓ Muerte cardiovascular
. ↓ Hospitalización por ICC
. ↓ Progresión ERC
2020
Empagliflozina 2015-20
Liraglutida 2016
Semaglutida 2017Dulaglutida 2019
Canagliflozina 2017-19
Dapagliflozina 2018-19-20
Cardio Diabetología
Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetología. 2ª Edición 2020
A1c
Morbilidad:. ↓ Retinopatía
. ↓ Nefropatía
. ↓ Neuropatía
Metformina
Sulfonilureas
Glitazonas
Insulinas
el CIC
Dr. Enrique C. Morales-Villegas
Internista, Cardiólogo e Investigador
Director de -el CIC-
Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)
. Amgen (C,C)
. Boehringer Ingelheim (C,I)
. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)
. Janssen-Cilag (I)
. Kowa (I)
. Eli Lilly (I)
. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)
. Novartis (C,I)
. Novo Nordisk (C,C,I, NL SELECT)
. Pfizer (C,C,I)
. Roche (I)
. Sanfer (C)
. Sanofi (I)
. Servier (I)
. Takeda (C,C,I)
. Theracos (I)
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
elcicags
www.academiaelcic.com
AR-GLP1Una clase sin efecto de clase
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
7 CVOT
57,053 Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
0.7
Protector Seguro
0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3
H.R e I.C
0.60.5
Lixisenatida
Liraglutida
Semaglutida
Exenatida LAR
1.02: 0.89-1.17
0.87: 0.78-0.97
0.74: 0.58-0.95
0.91: 0.83-1.00
Dulaglutida 0.88: 0.79-0.99
3 o 4 MACE H.R with 05-95 C.I
Agonistas del Receptor de GLP1 en una imagenEXSCEL, ELIXA, LEADER, SUSTAIN 6, REWIND
Holman RR et al. N Engl J Med. 2017; 377:1228-1239
Pfeffer MA et al. N Engl J Med. 2015; 373:2247-2257
Marso SP et al. N Engl J Med. 2016; 375:311-322
Marso SP et al. N Engl J Med. 2016; 375:1834-1844
Gerstein H et al. www.thelancet.com.
SemaglutidaLa gran importancia del biodiseño
Presentar a Semaglutida s.c como el nuevo y más eficaz AR-GLP1 integrante en el armamentarium para el logro de la triple meta y la prevención cardiovascular en el individuo con Diabetes Mellitus y riesgo cardiovascular
Objetivo
Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504
Marbury TC et al. Diabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358
Lund A et al. Eur J Intern Med. 2014; 25:407-414
GLP1 Humano 7-37Polipéptido de 31 AA y 3.6 Kilo Daltons
Células L. Vida media 2 minutos
Lys
His
7
Ala
8
Glu
9Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Se
rV
al
Ph
eG
lu
Ile AlaTrp
31Leu Val
Gly
35
Arg
36
Gly
37
Lys
N
C
DPP4
R-GLP1
Jesper Lau et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380
Lys
His
7Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Se
rV
al
Ph
eG
lu
Ile Ala Trp Leu Val Gly ArgGly
37
AA-Butírico por Alanina en p 8
Protección de DPP4
Espaciador en p 26
AG-18C en p 26. Unión estable a albumina
Semaglutida s.c31 AA. 94% de analogía. 4.11 Kilo Daltons
Vida media 160 horas
Lys
Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504
Marbury TC et al. Dabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358
Lund A et al. Eur J Intern Med. 2014; 25:407-414
Lisina por Arginina en p 34
Inhibe unión ectópica de AG-18C
Molécula T 1/2 T max
1. Exenatida 2 día 2.4 horas 0.6 horas
2. Lixisenatida 1 día 3 horas 1-3.5 horas
3. Liraglutida 1 día 13 horas 8-12 horas
4. Dulaglutida 1 sem 4 días 24-48 horas
5. Albiglutida 1 sem 5 días 3-5 días
6. Exenatida LE 1 sem 7-14 días 6-7 semanas
7/8. Semaglutida 1 sem 7 días 1-3 días
1. Byetta. Summary of Product Characteristics; 2. Lyxumia. Summary of Product Characteristics; 3. Victoza. Summary ofProduct Characteristics; 4. Barrington P et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:434–8; 5. Tanzeum. Prescribing Information;6. Fineman M et al. Clin Pharmacokinet 2011;50:65–74; 7. Marbury T et al. Diabetes 2014;63(Suppl.1):A260(1010-P); 8.Kapitza C et al. J Clin Pharm 2015;55:497–504.
AR-GLP1. Farmacinética. T 1/2 y T max
Semaglutida
Zhang Y. et al. Nature 2017, PDB:5VAI
Lau J et al. J Med Chem 2015;58(18):7370-80
Scapin G et al. Nat Struct Mol Biol 2015
Estructura y unión de Semaglutida al R-GLP1
Receptor de GLP1
Maximum intensity projection of average (n=4–5) semaglutide750 distribution in wild-type C57BL/6 mice (left)and Glp-1r-/- mice (right). AP, area postrema; ARH, arcuate hypothalamic nucleus; NTS, nucleus of thesolitary tract; OV, vascular organ of the lamina terminalis; SF, septofimbrial nucleus; SFO, subfornicalorgan; VL, lateral ventricle. Jensen CB et al. Presented at the 77th American Diabetes Association ScientificSessions, June 9–13, 2017, San Diego, California, USA: Poster Presentation 1145-P.
AR-GLP1
Activación Directa de Secreción de Insulina
Inhibición Indirecta de Secreción de Glucagon
Incremento Directo de Saciedad
Retardo de Vaciamiento Gástrico
GLP-1 (9-36, 9-37, 28-36)
CorazónEfectos trans-receptor o intracelular
. ↓ ROS
. ↑ AMPc-↑ AMPK-↑GLUT-4 y CD-36
Cardioprotección vs isquemia. ↑ Nodo SA, aurículas y ventrículos
. ↑ VO2 max
. ↓ BNP
Crono e inotropismo
EndotelioEfectos trans-receptor o intracelular
. ↑ CEP
. ↑ eNOS y ON
. ↓ Endotelina-1
Angiogénesis-Vasodilatación. ↓ ROS en CE y Monocitos M1
Efecto anti-inflamatorio. ↑ AMPc plaqueta
Anti-adhesión/agregación
Michael A Nauck et al. Circulation. August 29, 2017; 136:849-870
Anti-LPRTReducción Permeabilidad Intestinal
Postprandial .
Ácidos grasos-triglicéridos .
AntinflamatorioReducción Permeabilidad Intestinal:
. Glándulas de Brunner
. Linfocitos intestinales intraepiteliales
Modelos: Apo E null/RLDL null
Aterosclerosis acelerada
Atenuación Aterosclerosis
Rakipovski G et al. J Am Coll Cardiol BTS. 2018, in press:doi.org/10.1016/j.jacbts.2018.09.004
Semaglutida
Análisis de la expresión en aorta de 275 genes asociados al desarrollo de Aterosclerosis. Semaglutida en
ambos modelos murinos (Apo E null y RLDL null) activa la expresión de genes involucrados en el
metabolismo lipídico (viraje de azul a naranja) y atenúa la expresión (viraje de naranja hacia azul) de
genes involucrados en importantes vías de señalización inflamatoria.
P Sema P Sema
Rakipovski G et al. J Am Coll Cardiol BTS. 2018, in press:doi.org/10.1016/j.jacbts.2018.09.004
Efecto antinflamatorio de Semaglutida
Atenuación del
desarrollo de
aterosclerosis en
modelos Apo E null y
RLDL null con
Semaglutida
13.1%
04.0%
P <0.0001
Rakipovski G et al. J Am Coll Cardiol BTS. 2018, in press:doi.org/10.1016/j.jacbts.2018.09.004
Efecto antiateroscleroso de Semaglutida
Semaglutida s.c es un análogo GLP1, resistente a DPP4, afín a albumina, con una vida media de 160 horas. Sus mecanismos de acción lo perfilan como una molécula normoglucemiante, reductora de peso y con efecto anti-ateroscleroso
Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380
Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504
Marbury TC et al. Dabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358
Lund A et al. Eur J Intern Med. 2014; 25:407-414
Programa fase II-III de Investigación Clínica
. SUSTAIN 1: vs Pbo en naive
. SUSTAIN 2: vs Sita en MTF y/o TZD
. SUSTAIN 3: vs Exe LAR en MTF y/o TZD y/o SU
. SUSTAIN 4: vs IGL en MTF y/o SU
. SUSTAIN 5: vs Pbo en INS c/s MTF
. SUSTAIN 6: Seguridad cardiovascular
. SUSTAIN 7: vs DLG en MTF
. SUSTAIN 8: vs Canagliflozina en MTF
. SUSTAIN 9: plus SGLT2 en MTF y/o SU
. SUSTAIN 10: vs LRG en MTF, SU y/o I-SGLT2
Primer autor. Referencia
SUSTAIN Población incluida: Tx DM2
TFG: ml/min/1.73m2
Hispano o latino: %
A1c: %. Peso: kg. DM2: Hx años
Comparador: No y duración tx
Semaglutida: 0.5 mg: No y duración tx
Semaglutida: 1.0 mg: No y duración tx
Tipo de estudio y análisis
A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5
1kg 2kg 3kg 4kg 5kg
Parámetro S 0.5 S 1.0 Comp P
A1c <7.0% % % %
A1c <6.5% % % %
Triple meta % % %
Reducción % de HbA1c
Reducción en kg de peso corporal
Sorli Ch et al. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2017: 5:251-260
SUSTAIN 1
-1.55%: p <0.0001
-1.45%: p <0.0001
DM2 en D-E ≥ 30 días s/Fx ≥ 90 días
TFG ≥ 30 ml/min/1.73m2
Hispano o latino: 30%
A1c 7-10% (8.05%). 91.3kg. DM2: 4.2 años
Placebo-30 sem: 129
Semaglutida 0.5 mg/sem-30 sem: 128
Semaglutida 1.0 mg/sem-30 sem: 130
Doble ciego. ITT modificado. Superioridad
A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5
-0.02%
1kg 2kg 3kg
-4.53kg: p <0.0001
-3.73kg: p <0.0001
-0.98kg%
4kg 5kg
Parámetro S 0.5 S 1.0 Pbo P
A1c <7.0% 74% 72% 32% <0.0001
A1c <6.5% 59% 60% 13% <0.0001
Triple meta 66% 65% 19% <0.0001
Reducción % de HbA1c
Reducción en kg de peso corporal
Reducción en kg de peso corporal
A1c -0.5%SUSTAIN 2
Ahren B et al. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2017: 5:341-354
-1.6%: p <0.0001ni-s
-1.3%: p <0.0001ni-s
DM2 en MTF, TZD, MTF/TZD ≥90 días
TFG ≥ 60ml/min/1.72m2
Hispano o latino: 17%
A1c 7-10.5% (8.1%) 89.5kg. DM2: 6.5 años
Sitagliptina 100 mg/día-56 sem: 407
Semaglutida 0.5 mg/sem-56 sem: 409
Semaglutida 1.0 mg/sem-56 sem: 409
Doble ciego. ITT modificado. NI-S
-0.5%
-6.1kg: p <0.0001
-4.3kg: p <0.0001
-1.9kg
A1c -1.0 A1c -1.5
1kg 2kg 3kg 4kg 5kg
Parámetro S 0.5 S 1.0 Sita P
A1c <7.0% 69% 78% 36% <0.0001
A1c <6.5% 53% 66% 20% <0.0001
Triple meta 63% 74% 27% <0.0001
Reducción % de HbA1c
Ahmann AJ et al. Diabetes Care. 2018: 41:258-266
-1.50%: p <0.0001ni-s
DM2 en MTF, TZD y/o SU ≥ 90 días
TFG ≥60 ml/min/1.73m2
Hispano o latino: 24%
A1c 7-10.5% (8.3%). 95.8kg. DM2: 9.2 años
Exenatida LAR 2.0 mg/sem-56 sem: 405
Semaglutida 1.0 mg/sem-56 sem: 404
Etiqueta abierta. ITT modificado. NI-S
-0.9%
-5.6kg: p <0.0001ni-s
-1.9kg
A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5
1kg 2kg 3kg 4kg 5kg
SUSTAIN 3
Parámetro S 1.0 E 2.0 P
A1c <7.0% 67% 40% <0.0001
A1c <6.5% 47% 22% <0.0001
Triple meta 56% 28% <0.0001
Reducción % de HbA1c
Reducción en kg de peso corporal
Aroda V et al. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2017: 5:355-366
-1.64%: p <0.0001ni-s
DM2 en MTF c/s SU ≥90 dias
TFG ≥ 30 ml/min/1.73m2
Hispano o latino: 20%
A1c 7-10% (8.17%). 93.45kg. DM2: 6.3 años
Glargina con TTT-30sem (29.2UI): 360
Semaglutida 0.5 mg/sem-30sem:362
Semaglutida 1.0 mg/sem-30sem: 360
Etiqueta abierta. ITT modificado. NI-S
-0.83%
-1.21%: p <0.0001ni-s
A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5
1kg 2kg 3kg 4kg 5kg
-5.17kg: p <0.0001
+1.15kg
-3.47kg: p <0.0001
SUSTAIN 4Reducción % de HbA1c
Reducción en kg de peso corporal
Parámetro S 0.5 S 1.0 Glar P
A1c <7.0% 57% 73% 38% <0.0001
A1c <6.5% 37% 54% 18% <0.0001
Triple meta 47% 64% 16% <0.0001
-6.5kg: p <0.0001ni-s
Pratley RE et al. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2018: on line January 31
-1.8%: p <0.0001ni-s
DM2 en MTF ≥1500mg y ≥90 días
TFG ≥ 60 ml/min/1.73m2
Hispano o latino: 12%
A1c 7-10.5% (8.4%). 95.5kg. DM2: 7.5 años
Dulaglutida 0.75 mg/sem-40 sem: 299
Semaglutida 0.5 mg/sem-40 sem: 301
Dulaglutida 1.5 mg/sem-40 sem: 299
Semaglutida 1.0 mg/sem-40 sem: 300
Etiqueta abierta. ITT modificado. NI-S
-1.4%
-1.5%: p <0.0001ni-s
-1.1%
A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5
1kg 2kg 3kg 4kg 5kg
-3.0kg
-4.6kg: p <0.0001ni-s
-2.3kg
SUSTAIN 7
Parámetro D 0.75 S 0.5 D 1.5 S.1.0 P
A1c <7.0% 52% 68% 67% 79%<0.0001
0.0021
A1c <6.5% 34% 49% 47% 67%<0.0001
<0.0001
Triple meta 44% 64% 58% 74%<0.0001
0.0001
Reducción en kg de peso corporal
Reducción % de HbA1c
Lingvay I et al. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2019; on line September 17
-1.50%: p <0.0001s
DM2 en MTF ≥1500 mg, ≥ 90 días
TFG ≥60 ml/min/1.73m2
Hispano o latino: 24%
A1c 7-10.5% (8.3%). 90.2kg. DM2: 7.4 años
Canagliflozina 300 mg/día-52 sem: 394
Semaglutida 1.0 mg/sem-52 sem: 394
Doble ciego/dummy. ITT modificado. Sup
-1.0%
-5.3kg: p <0.0029 s
-4.2kg
A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5
1kg 2kg 3kg 4kg 5kg
SUSTAIN 8
Parámetro S 1.0 C 300 P
A1c <7.0% 66% 45% <0.0001
A1c <6.5% 53% 24% <0.0001
Triple meta 60% 40% <0.0001
Reducción % de HbA1c
Reducción en kg de peso corporal
Capehorn M et al. Presented at Diabetes UK Annual Conference 2019. P 439
-1.7%: p <0.0001s
DM2 en MTF, SU y/o I-SGLT2 ≥ 90 días
TFG ≥ 30 ml/min/1.73m2
Hispano o latino: NA -Europa-
A1c 7-11% (8.2%). 96.9kg. DM2: 9.3 años
Liraglutida 1.2 mg/día-30 sem: 287
Semaglutida 1.0 mg/sem-30 sem: 290
Etiqueta Abierta. ITT modificado. NI-S
-5.5kg: p <0.0001s
-2.0kg
A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5
1kg 2kg 3kg 4kg 5kg
SUSTAIN 10
Parámetro S 1.0 L 1.2 P
A1c <7.0% 80.4% 45.9% <0.0001
A1c <6.5% 58.5% 24.8% <0.0001
Triple meta 75.6% 36.8% <0.0001
-1.0%
Reducción % de HbA1c
Reducción en kg de peso corporal
DM2 en Insulina >20 UI c/s MTF ≥90 días
TFG ≥ 30 ml/min/1.73m2
Hispano o latino: NA
A1c 7-10% (8.4%). 91.7kg. DM2: 13.3 años
Placebo-30 sem: 133
Semaglutida 0.5 mg/sem-30 sem:132
Semaglutida 1.0 mg/sem-30 sem: 131
Doble ciego. ITT modificado. Superior
Rodbard HW et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018: 103:2291-2301
-1.8%: p <0.0001
-1.4%: p <0.0001
-0.1%
A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5
1kg 2kg 3kg 4kg 5kg
-6.4kg: p <0.0001
-3.7kg: p <0.0001
-1.4kg
SUSTAIN 5
Parámetro S 0.5 S 1.0 Pbo P
A1c <7.0% 61% 79% 11% <0.0001
A1c <6.5% 41% 61% 5% <0.0001
Triple meta 54% 67% 7% <0.0001
Reducción % de HbA1c
Reducción en kg de peso corporal
Zinman B et al. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2019: on line March 1st
-1.50%: p <0.0001s
DM2 en I-SGLT2 ≥ 90 días c/s MTF y/o SU
TFG ≥ 60 ml/min/1.73m2
Hispano o latino: 7.3%
A1c 7-10% (8.0%). 91.7kg. DM2: 9.7 años
Placebo-30 sem: 151
Semaglutida 1.0 mg/sem-30 sem: 150
Doble ciego. ITT modificado. Superior
-4.7kg: p <0.0001s
A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5
1kg 2kg 3kg 4kg 5kg
SUSTAIN 9
Parámetro S 1.0 Pbo P
A1c <7.0% 78.9% 18.7% <0.0001
A1c <6.5% 56.1% 3.9% <0.0001
Triple meta 69.2% 15.5% <0.0001
-0.1%
Reducción % de HbA1c
Reducción en kg de peso corporal
-0.9kg
345 Mexicanos Participaron
Estudios de fase 3 con Semaglutida s.c
clinicaltrials.gov. Data on file.
Estudio SUSTAIN México Global Contribución %
SUSTAIN 1
Monoterapia vs placebo33 338 9.7
SUSTAIN 2
vs Sitagliptina63 1,231 5.1
SUSTAIN 4
vs Insulina Glargina44 1,610 3.5
SUSTAIN 6
CVOT165 3,297 5.0
SUSTAIN 8
vs Canagliflozina40 731 5.4
Semaglutida s.c en los estudios SUSTAIN 1, 2, 3, 4, 7, 8 y10 es superior a Placebo, Sitagliptina, Exenatida, Insulina glargina, Dulaglutida, Canagliflozina y Liraglutida en el logro de la triple meta metabólica: A1c <7%, sin hipoglucemia y con reducción de peso corporal.
Sorli Ch et al. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2017: 5:251-260
Ahren B et al. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2017: 5:341-354
Ahmann AJ et al. Diabetes Care. 2018: 41:258-266
Aroda V et al. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2017: 5:355-366
Pratley RE et al. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2018: on line January 31
Lingvay I et al. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2019; on line September 17
Capehorn M et al. Presented at Diabetes UK Annual Conference 2019. P 439
Semaglutida s.c en el estudio SUSTAIN 5 en adición a insulina vs placebo mostró ser una combinación eficaz, sinérgica y segura.
Rodbard HW et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018: 103:2291-2301
Semaglutida s.c en el estudio SUSTAIN 9 en adición a I-SGLT2 -dapa, empa y canagliflozina-vs placebo mostró ser una combinación eficaz, sinérgica y segura.
Zinman B et al. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2019: on line March 1st
SUSTAIN 6Un nuevo paradigma en prevención
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published online September 16, 2016
Objetivo primario de SUSTAIN 6
Criterio FDA 2008 de fase preaprobatoria
1.3 1.81.0No-Inferior No Inferior -condicionado- Inferior -rechazado-Superior
U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug
Evaluation and Research -CDER-. December 2008
H.R para 3 MACE en fase preaprobatoria
. Hombre o mujer
. DM2*
. HbA1c ≥7%
. Riesgo cardiovascular alto**
. Enfermedad cardiovascular y/o ERC***
DM2: Cualquier terapia, excepto A-GLP1, I-DDP4, Pramlintide o Insulina rápida *
60 años o más con HTA e HVI, DSVI o DDVI, albuminuria y/o ITB <0.9 **
50 años o más con ECoA, ECeA, EAP, ERC III-V y/o ICC II-III, excepto eventos ocurridos 90 días antes de la selección ***
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published online September 16, 2016
Criterios de inclusión a SUSTAIN 6
Selección
. DM2 +
. ECA y/o ERC1o
. FRC2
3,2972,735: 83.0%1
562: 17.0%2
Seguimiento:
. Promedio de seguimiento 2.1 años
1,649 Placebo
1,648 Semaglutida
Placebo 0.5 y 1.0mg S.C/sem
Semaglutida 0.5 y 1.0mg S.C/sem
MACE
. Muerte cardiovasc.
. Infarto cardiaco
. Infarto cerebral
MACE
Objetivo 1º:
. Comité
Independiente
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published online September 16, 2016
Diseño y resultados de SUSTAIN 6
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published online September 16, 2016
3 MACE. H.R: 0.74: 0.58-0.95
. RRR: 26%
. P NI: <0.001
.P S: 0.02
6.6108/1648
8.9146/1649
3 MACE anualizado: 4.23%RRR: 26%
RRA: 2.3%
P NI: <0.001
P S: 0.02
NNT 43/2.1 años
NNT 18/5.0 años
Semaglutida
Placebo
08.0%
06.0%
04.0%
02.0%
00.0%
10.0%
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published online September 16, 2016
2.3
Objetivo primario SUSTAIN 6
Incid
en
cia
3 M
AC
E %
2.1
años
2.744/1648
2.946/1649
08.0%
06.0%
04.0%
02.0%
00.0%Muerte Cardiovascular
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published online September 16, 2016
H.R 0.98: 0.65-1.48
P: 0.92
2.947/1648
3.964/1649
H.R 0.74: 0.51-1.08
P: 0.12
Infarto Miocárdico
1.627/1648
2.744/1649
H.R 0.61: 0.38-0.99
P: 0.04
Stroke
Objetivo primario SUSTAIN 6
Semaglutida
Placebo
SUSTAIN 6. Objetivo primario
Criterio FDA 2008 de no inferioridad superado
1.3 1.81.0No-Inferior Inferior -condicionado- Inferior -rechazado-Superior
U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug
Evaluation and Research -CDER-. December 2008
H.R para 3 MACE en fase preaprobatoria
0.740.58-0.95
Semaglutida 0.5 o 1.0 mg/semana
sobre el SOC reduce la incidencia del
3 MACE y de stroke en individuos
con DM2 y ECA, ERC o riesgo
cardiovascular alto.
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published online September 16, 2016
SemaglutidaSu rápido ingreso a las Guías
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Guías en DM2. Evolución 2018-2020
Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
MTF
ECA*
ICC* ERC*
Obe Hipo
DM
DM
DM
DM
DM
Perfiles de riesgo en DM2Consenso ADA-EASD 2018
Davies MJ, D, Alessio D, Fradkin J et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report
by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD).
Diabetología. https://doi.org/10-1007/s00125-018-4729-5
ECA*: Alto riesgo de o ECA
ERC*: Alto riesgo de o ERC
ICC*: Alto riesgo de o ICC
Obe: Obesidad principal problema
Hipo: Hipoglicemia principal problema
Perfiles y Estrategias en DM2Standards of Care ADA 2020. Metformina 1a línea con HbA1c <7%
Obe Hipo
AR-GLP1. Liraglutida
. Semaglutida
. Dulaglutida
y/o
I-SGLT2. Empagliflozina
. Canagliflozina
. Dapagliflozina
I-DPP4
Insulina basal
Glitazona
Sulfonilurea
I-SGLT2. Empagliflozina
. Canagliflozina
. Dapagliflozina
y/o
AR-GLP1. Liraglutida
. Semaglutida
. Dulaglutida
I-DPP4
Insulina basal
Glitazona
Sulfonilurea
I-SGLT2. Empagliflozina
. Canagliflozina
. Dapagliflozina
y/o
AR-GLP1. Liraglutida
. Semaglutida
. Dulaglutida
I-DPP4 -saxa-
Insulina basal
Glitazona
Sulfonilurea
AR-GLP1. Semaglutida
. Liraglutida
. Dulaglutida
. Exenatida
. Lixisenatida
y/o
I-SGLT2. Empagliflozina
. Canagliflozina
. Dapagliflozina
I-DPP4
Insulina basal
Sulfonilurea
Glitazona
I-DPP4
AR-GLP1
I-SGLT2
GlitazonaInsulina basal
Sulfonilurea
DM DM
Diabetes Care. Volume 43, Supplement 1, January 2020
Independie
nte
de H
bA
1c
A1c
A1c
ECA* ICC* ERC*
DM DMDM
ECA*
SintomáticoAsintomático
Insulinización2 o 3 Fármacos
A1c <7.5%
AR-GLP1 y/o
I-SGLT2
I-DPP4
TZD
SU/GLN
Insulina basal
Colesevelam
Bromocriptina
I-AG
Monoterapia
A1c 7.5-9.0%
2 o 3 Fármacos
AR-GLP1 y/o
I-SGLT2
I-DPP4
TZD
I-AG
SU/GLN
Endocrine Practice. 2020. 29-1:January 1st
Independiente
de HbA1c
AR-GLP1 y/o
I-SGLT2
I-DPP4
TZD
SU/GLN
Insulina basal
Colesevelam
Bromocriptina
I-AG
A1c >9.0%
AR-GLP1 y/o
I-SGLT2
I-DPP4
TZD
SU/GLN
Colesevelam
Bromocriptina
I-AG
Perfiles y Estrategias en DM2AACE/ACE Consenso 2020. Metformina 1ª línea con HbA1c <6.5%
ICC*ERC*ICC* ERC*ICC*ECA* ECA* ERC*
A1c
AR-GLP1 o I-SGLT2
I-SGLT2 o AR-GLP1
I-DPP4
Insulina basal
Pioglitazona
Sulfonilurea
I-DPP4
AR-GLP1
I-SGLT2
Pioglitazona
Insulina basal
SulfonilureaA1c
RMA RIRA
DM DM DM
Perfiles y Estrategias en DM2 tratados con MTFGuía ESC-EASD 2019
A1c
Independiente
de HbA1c
Cosentino F, Grant PJ et al. 2019 ESC-EASD Guidelines on Diabetes, Pre-Diabetes, and Cardiovascular Diseases Developed in
Collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2019; 00:1-69.
RMA: Riesgo muy alto. RA: Riesgo alto. RI: Riesgo intermedio
AR-GLP1 o I-SGLT2
Metformina
I-SGLT2 o AR-GLP1
I-DPP4
Insulina basal
Pioglitazona
Sulfonilurea
Metformina
I-DPP4
AR-GLP1
I-SGLT2
Pioglitazona
Insulina basal
Sulfonilurea
A1c
RMA RA
DM DM
A1c
Cosentino F, Grant PJ et al. 2019 ESC-EASD Guidelines on Diabetes, Pre-Diabetes, and Cardiovascular Diseases Developed in
Collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2019; 00:1-69.
Perfiles y Estrategias en DM2 vírgenes a MTFGuía ESC-EASD 2019
RMA: Riesgo muy alto. RA: Riesgo alto. RI: Riesgo intermedio
RI
DM
Independiente
de HbA1c
Semaglutida s.c en las Guías ya
forma parte del SOC* para la
compresión del riesgo cardiovascular
de los individuos con DM2 y ECA,
ERC o riesgo cardiovascular alto.
* Aspirina, estatina, I-SRAA, AR-GLP1 (semaglutida) y/o I-SGLT2
Diabetes Care. Volume 43, Supplement 1, January 2020
Endocrine Practice. 2020. 29-1:January 1st
Cosentino F, Grant PJ et al. 2019 ESC-EASD Guidelines. Eur Heart J. 2019; 00:1-69
DispositivoInicio, titulación y mantenimiento
Titulación de Semaglutida: inyección semanal s.c
Inicio
0.25 mgUna vez a la semana
durante 4 semanas
Mantenimiento
0.5 mgUna vez a la semana
durante 4 semanas
Mantenimiento
Intensificado
1 mgUna vez a la semana
basado en el control
glucémico individual
Usar únicamente la pluma roja que administra 0.25 y 0.50mg USE LA PLUMA QUE ADMINISTRA
1 MG SOLAMENTE
La dosis inicial de 0.25 mg NO es dosis
terapéutica, esta diseñada para ayudar a la
adaptación al tratamiento
La dosis de 0.5 mg SÍ es dosis terapéutica La dosis de 1.0 mg, se indica en
caso de necesitar intensificación
Titulación
Enrique C. Morales-Villegas MD
Internista, Cardiólogo e Investigador
Director de -el CIC-
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
elcicags
www.academiaelcic.com
Respaldo-Seguridad
a) Incremento significativo de complicaciones de retinopatía: 50 (3.0%) vs 29 (1.8%): H.R 1.76: 1.11-2.78 con P 0.02b) Reducción significativa de nefropatía: 62 (3.8%) vs 100 (6.1%): H.R 0.64: 0.46-0.88 con P 0.005c) Reducción de PAS de 3.4 y 5.4 mmHg vs 2.2 y 2.8 mmHg con delta de -1.3 y -2.6 mmHg con P de 0.10 y <0.001 en los brazos de Semaglutida 0.5 y 1.0mg respectivamented) Incremento de 2.1 y 2.4 lpmin vs 0.1 lpmin con delta de 2 y 2.3 lpmin con P <0.001 para ambos brazos de Semaglutida 0.5 y 1.0 mg respectivamentee) Los síntomas gastrointestinales fueron más frecuentes en ambos brazos de Semaglutida; no hubo exceso de pancreatitis, colelitiasis, malignidad (incluyendo páncreas y tiroides), inmunogenicidad o hipoglucemia
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published online September 16, 2016
-0.4%
-0.4%
-1.4% Δ 1.0%: P <0.001
-1.1% Δ 0.7%: P <0.001
A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5
1kg 2kg 3kg 4kg 5kg
-0.5
-0.7
-4.9kg Δ 4.3kg: P <0.001
-3.6kg Δ 2.9kg: P <0.001
SUSTAIN 6
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published online September 16, 2016
A1c: 8.7%
A1c: 8.7%Semaglutida 0.5mg
Semaglutida 1.0mg
Placebo 0.5mg
Placebo 1.0mg
92.1kg
92.1kg
Reducción % de HbA1c
Reducción en kg de peso corporal
Top Related