Incorporación del pertuzumab al tratamiento de los estadios
precoces de cáncer de mama HER-2+
Dra. Elena Galve Calvo H.U. Basurto. Bilbao 12 de Julio de 2017
1 Goldhirsch A et al, Lancet 2013; 382: 1021–28 (suppl.) | 2 Gianni L et al. Lancet Oncol 2014; 15: 640–47 |
Son necesarios nuevos tratamientos que incrementen la probabilidad de curación en la fase precoz del CM HER2+
% S
up
ervi
ven
cia
libre
de
even
tos
(EFS
) Tiempo desde aleatorización (años)
% S
up
ervi
ven
cia
libre
de
enfe
rmed
ad (
DFS
)
Tiempo desde aleatorización (años)
Neoadyuvancia2
(NOAH)
Adyuvancia1
(HERA)
Trastuzumab CMP
P=0,016
HR=0,64 (IC 95%: 0,44-
0,93)
0 1 2 3 4 5
60
40
20
0
100
80
Sin H Con H
41,9%
0 2 4 6 8 10
60
40
20
0
100
80
HR=0,76 (IC 95%: 0,67-0,86)
P
Desarrollo Pertuzumab CM
Cáncer de mama precoz (CMp)
Neoadyuvante (CMT)
Adyuvante (CMT)
Metastático (CMm)
APHINITY 1L CLEOPATRA
CIRUGÍA
NEOSPHERE TRAIN 2
NEOSPHERE
TRYPHAENA
BERENICE
CLEOPATRA
Baselga J.NEJM 2012.366(2)
Desarrollo Pertuzumab CM
Cáncer de mama precoz (CMp)
Neoadyuvante (CMT)
Adyuvante (CMT)
Metastático (CMm)
APHINITY 1L CLEOPATRA
CIRUGÍA
NEOSPHERE TRAIN 2
NEOSPHERE
TRYPHAENA
BERENICE
• Clásicos: - Mejorar la supervivencia
- Inicio precoz del tratamiento sistémico
- Evaluar in vivo la sensibilidad del tumor
- Mejorar la tasa de cirugía conservadora
- Posibilitar la cirugía de tumores inicialmente irresecables
• Nuevos: - Aprobación de nuevos fármacos (FDA /EMA)
- Identificación de biomarcadores
- Monitorización biológica perfiles moleculares
Objetivos / Ventajas de la
Neoadyuvancia
Kaufmann, et al. Ann Surg Oncol 2012 .Mauri et al. JNCI 2005 Prowell et al. NEJM 2012.Esserman et al. JCO 2012
Cortazar P et al. Lancet. 2014 Jul 12;384(9938):164-72
Obtener pCR en tumores HER2+ reduce el riesgo de
recurrencia en un 61%
% S
up
ervi
ven
cia
libre
de
even
tos
(SLE
)
Receptor hormonal positivo Receptor hormonal negativo
Tiempo desde aleatorización (años)
%SL
E
% S
LE
Tiempo desde aleatorización (años)
Tiempo desde aleatorización (años)
pCR
No pCR
Con pCR
pCR
Sin pCR
No pCR
Relación pCR y Supervivencia Her2+
Desarrollo Pertuzumab CM
Cáncer de mama precoz (CMp)
Neoadyuvante (CMT)
Adyuvante (CMT)
Metastático (CMm)
APHINITY 1L CLEOPATRA
CIRUGÍA
NEOSPHERE TRAIN 2
NEOSPHERE
TRYPHAENA
BERENICE
CMT HER2+ localmente avanzado,
inflamatorio, u operable, y tumores
primarios > 2cm
(N = 417)
T + D
NeoSphere
Ptz + T + D
Ptz + T
Ptz + D
FEC x3 trastuzumab q3w
FEC x3 trastuzumab q3w
docetaxel x4➜FEC x3 trastuzumab q3w
FEC x3 trastuzumab q3w
C I R U G Í A
4 ciclos
A
(n = 107)
B
(n = 107)
C
(n = 107)
D
(n = 96)
(trastuzumab x 1 año)
Objetivo principal: RpC mama Objetivos secundarios : seguridad, PFS, DFS
Gianni, et al. Lancet Oncol 2012
NeoSphere Tasa de RpCt (ypT0/is N0)
21,5
39,3
Re
spu
est
a p
ato
lógi
ca c
om
ple
ta (
%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
T + D Ptz + T + D Ptz + T Ptz + D
A Grupo: B C D
11,2 17,7
Δ RpCm % Grupo A frente a
Grupo B
RpCt 17,8 p = 0,0047
Gianni, et al. Lancet Oncol 2012
NeoSphere: Seguridad: AEs Grado ≥ 3
AEs Grado ≥ 3 THP (n=107) HP (n=107)
Neutropenia 45% 1%
Neutropenia Febril 8% 0%
Leucopenia 5% 0%
Diarrea 6% 0%
Astenia 2% 0%
Granulocitopenia 1% 0%
Gianni L, et al. Lancet Oncol 2012; 13:25–32
Gianni L. Lancet Oncol 2016;17:791-800
.
Patients with event, n (%)
TD
(n=107) PTD
(n=107) PT
(n=108) PD
(n=94)
LVD/CHF (any grade) 2 (1.9) 9 (8.4) 4 (3.7) 7 (7.4)
LVD/CHF (grade ≥3) 0 1 (0.9) 1 (0.9) 0
LVEF decline to
Resultados NeoSphere PFS, DFS
Gianni L, et al. ASCO 2015
NeoSphere: pCR PFS
PFS
%
Meses
tpCR
No tpCR
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
No tpCR n=323
tpCR n=94
5-year PFS, % (95% CI) 76 (71-81) 85 (76-91)
HR (95% CI) 0.54 (0.29-1.00)
Gianni L, et al. ASCO 2015
Desarrollo Pertuzumab CM
Cáncer de mama precoz (CMp)
Neoadyuvante (CMT)
Adyuvante (CMT)
Metastático (CMm)
APHINITY 1L CLEOPATRA
CIRUGÍA
NEOSPHERE TRAIN 2
NEOSPHERE
TRYPHAENA
BERENICE
CMT HER2+ localmente avanzado,
inflamatorio, u operable, y tumores
primarios > 2cm
(N = 225)
Pertuzumab (Ptz) + trastuzumab (T) x6
TRYPHAENA
FEC x3 docetaxel (D) x3 C I R U G Í A
A
(n = 73)
B
(n = 75)
C
(n = 77)
Trastuzumab x1 año
Objetivo principal: seguridad cardiaca Objetivos secundarios : pCRm, PFS, DFS, SG
Schneeweiss, et al. Ann Oncol 2013
Ptz + T x6
Ptz + T x3
D x6
Carboplatino (C) x6
FEC x3 D x3
P+H+FEC/ P+H+T
(Arm A) N= 72
FEC/P+H+T (Arm B) N= 75
P+TCH (Arm C) N= 76
Mediana de ciclos de pertuzumab
6 3 6
LVEF Descenso, % 6.9 16.0 10.5
LVSD Gr ≥ 3, % 0 2.7 1.3
Seguimiento LVEF
TRYPHAENA : pCR
ypT0/is
ypT0/is ypN0
ypT0 ypN0
61.6
50.7 56.2 57.3 54.7
45.3
66.2 63.6
51.9
100
80
20
60
40
0 FEC x 3
PHT x 3 FEC + PH x 3 PHT x 3
PHTC x 6
Schneeweiss, et al. Ann Oncol 2013
Re
spu
est
a p
ato
lógi
ca c
om
ple
ta (
%)
Andreas Schneeweiss et al., SABCS 2016
TRYPHAENA: PFS y OS
TRYPHAENA: pCRDFS
Andreas Schneeweiss et al., SABCS 2016
Aprobación pertuzumab neoadyuvante
20
1 Fisher B et al. J Clin Oncol. 1998 Aug;16(8):2672-85 | 2 Bear HD et al. J Clin Oncol. 2003 Nov 15;21(22):4165-74 | 3 Gianni L et al. Lancet 2010; 375: 377–84 | 4 Gianni L at al. Lancet Oncol 2012; 13: 25–32 | 5 Gianni L et al. J Clin Oncol 33:5s, 2015 (suppl; abstr 505)
Incremento en la tasa de pCR similares a otras aprobaciones neoadyuvancia
Antraciclinas (AC)
Δ pCR = 13p.p.1
2000 2015 2005 2010
AC + Taxanos (T)
Δ pCR = 12p.p.2
AC + T + Herceptin® (H)
Δ pCR = 19p.p.3
H + T + Perjeta® (P)
Δ pCR = 18p.p.4,5
Desarrollo Pertuzumab CM
Cáncer de mama precoz (CMp)
Neoadyuvante (CMT)
Adyuvante (CMT)
Metastático (CMm)
APHINITY 1L CLEOPATRA
CIRUGÍA
NEOSPHERE TRAIN 2
NEOSPHERE
TRYPHAENA
BERENICE
BERENICE
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02132949 (BERENICE), SABCS 2014
Pacientes con CM temprano HER-positivo, localmente avanzado e inflamatorio
(>2 cm o >5 mm y ganglios positivos)
(N = 400)
AC x 4 ciclos
(q2w)
FEC x 4 ciclos
(q3w)
Cohorte A
Cohorte B
P + T x 4 ciclos
(q3w)
Paclitaxel semanal x 12
P + T x 4 ciclos
(q3w)
C I R U G Í A
P + T hasta
completar 1 año
Docetaxel x 4 ciclos
(q3w)
Objetivo principal: Incidencia de acontecimientos cardiacos
BERENICE:Resultados Dose-dense
AC → PHpac
(n = 199)
FEC → PHT
(n = 198)
NYHA class III/IV heart failure, % 1.5 0
LVEF decline (≥10% from baseline with a value of
Desarrollo Pertuzumab CM
Cáncer de mama precoz (CMp)
Neoadyuvante (CMT)
Adyuvante (CMT)
Metastático (CMm)
APHINITY 1L CLEOPATRA
CIRUGÍA
NEOSPHERE TRAIN 2
NEOSPHERE
TRYPHAENA
BERENICE
TRAIN-2 study design
Presented By Mette Van Ramshorst at 2017 ASCO Annual Meeting
TRAIN-2
FACTORES PREDICTIVOS HER2 NEOADYUVANTE PERTUZUMAB
Bianchini.Breast Cancer esearch (2017)19:16 Scheneeweiss.Breast Cancer Research 2014
Salgado R.JAMA Oncol 2015
HER 2 +
Mutacion pI3K
TILs
Pertuzumab Neoadyuvante Conclusiones
• Pertuzumab + trastuzumab + QT aumenta pCR >60%
•Con / sin antraciclinas
•Aumento de toxicidad hematológica y diarrea
•Seguridad cardiaca
•Tendencia ∆ DFS y OS
Desarrollo Pertuzumab CM
Cáncer de mama precoz (CMp)
Neoadyuvante (CMT)
Adyuvante (CMT)
Metastático (CMm)
APHINITY 1L CLEOPATRA
CIRUGÍA
NEOSPHERE TRAIN 2
NEOSPHERE
TRYPHAENA
BERENICE
APHINITY: Diseño
Von Minckwitz G.NEJM June 2017
Objetivo principal: IDFS Objetivos secundarios: OS , DFS , seguridad,QoL
APHINITY: Randomization Stratification Factors by Treatment
Von Minckwitz G.NEJM June 2017
APHINITY: Caracteristicas pacientes
APHINITY: Intent-to-Treat Primary Endpoint Analysis
Invasive Disease-free Survival
Von Minckwitz G.NEJM June 2017
APHINITY: Objetivo primario
Von Minckwitz G.NEJM June 2017
APHINITY: Subgrupos
APHINITY: Node-positive Subgroup
Von Minckwitz G.NEJM June 2017
APHINITY: Subgrupos
N+
RRHH -
APHINITY: Common Grade ≥ 3 Adverse Events
Von Minckwitz G.NEJM June 2017
APHINITY: Seguridad
Von Minckwitz G.NEJM June 2017
APHINITY: QoL
Pertuzumab en CMP: Conclusiones/pendientes
•Eficacia probada en CMM ∆ PFS y OS
•En neoadyuvancia:
•Aumento de tasa pCR > 60%
•Aumento de toxicidad
•Seguridad cardiaca
•No claro impacto en supervivencia
•Adyuvancia •Aphinity reducción 19% IDFS • Toxicidad •No datos OS
• Biomarcadores • ¿Es suficiente pCR como objetivo? • ¿Tras neoadyuvancia? •Optimizar tratamiento
•¿Nuevo estándar? •¿Solamente las p de alto riesgo? •Mas seguimiento • Optimizar tratamiento
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