Integrantes:
Burgos tapia Andrea Miriam
Casimiro Reyes Mario de Jesús
Marquina Amigon Tania Elia
Martínez Reyes María Eugenia
Vargas Calderón Héctor Hugo
OPTIMIZACIÓNA DE UN PROTOTIPO. CORRELACIÓN CUALITATIVA ESTRUCTURA QUÍMICA-ACTIVIDAD BIOLÓGICA.
En la segunda mitad del siglo XIX, se hizo evidente que el efecto fisiológicode una molécula está en función de su estructura.
Esta relación de denomina SAR (Structure-Activity Relationship), si escualitativa, y QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship), si escuantitativo.
La actividad es consecuencia de una interacción especifica entre elfármaco como agonista o antagonista de dicho receptor. En otros casoshay otro tipo de fenómeno hablándose de fármacos estructuralmenteinespecíficos, los cuales alteran la estructura de determinadas membranasbiológicas (anestésicos y sales de amonio cuaternario)
La modificación estructural tiene por objeto optimizar su actividadfarmacológica a fin de disponer de fármacos más selectivos y menostóxicos, con mejor farmacocinética o sin problemas de formulaciónfarmacéutica debidos a una solubilidad o estabilidad inadecuadas
Grupo farmacóforo: la porción de la estructura de un fármaco que interactúa con su diana farmacológica y, por tanto explica su acción biológica a nivel molecular. Es esencial para el diseño de fármacos.
Las interacciones de los fármacos con sus receptores son muy específicas, por lo que es frecuente que sólo una pequeña parte de la estructura del fármaco esté implicada en la interacción.
En ciertos casos, es posible definir el grupo farmacóforo por la existencia de unas determinadascaracterísticas geométricas.
N
Ar Z
Nn
Z=COO, CONH, NHCO, CO
Anestésicos locales
Z
Ar
Y
N
Y=Ar, ArCH 2
Z=O, NH, CH 2
Antihistamínicos H1
Y
Z
N
Z=N, CH
Y=O, CH
Antidepresivos tricíclicos
N
N
R2
O
O H
Z
R
R1
Z=O,SBarbitúricos
NH2 S
O
O
NH
R
Sulfamidas antibacterianas
R
SO
ONH
NH R
Sulfonilureas
(Hipoglucemiantes orales)
R N
Cl
Cl
Mostazas nitrogenadas
Antitumorales
N
N
O
O
OOH
O
O
O
NH2 NN
O
OH
NH2
OH
O
O
OH
OH
O
O
NH
NH
NHOH
NHOH
O
O NH
3A6A
o
8Ao
Camptotecina
Estreptonigrina
Mitoxantrona
Farmacóforo propuesto
Simplificación del Prototipo Variación estructural disyuntiva
Aplicación:
-Productos naturales de estructura compleja
Simplificación de la Estructura
Pérdida de la
actividad Biológica
Misma Actividad
Familias de Hipnoanalgésicos
Anillo bencénico unido a un carbono cuaternario y
éste a una amina terciaria a través de una cadena de
dos carbonos
Proceso Inverso
Asociación de Dos Moléculas
Fármacos Gemelos o Híbridos:
Asociación de dos o más fármacos, a través de enlaces covalentes para formar una nueva estructura que potencie la acción de ambas.
Replicación ModuladoraModificación sistemática de determinados grupos o porciones estructurales de la estructura modelo.
Actividad farmacológica del prototipo se mantiene
Se descubre en un análogo, un nuevo perfil farmacológico
Metodología empleada con mayor frecuencia para la optimización de un prototipo
a) Cuando se homologa una cadena o anillo, puede suceder que su actividad farmacológica crezca.
b) En el caso de los fármacos que se unen a una diana especifica de la molécula no afecta la distancia entre dos grupos esenciales para unión al receptor.
En los bloques ganglionares con estructura bis-amonio cuaternario, su actividad es máximacuando los nitrógenos cationicos están separadospor 4, 5 o 6 carbonos.
Las ramificaciones de cadena disminuyen laliposolubilidad del fármaco prototipo, pueden serde gran trascendencia en la interacción con ladiana farmacológica.
Introducción de grupos aromáticos en la búsqueda de antagonistas.
La introducción de un sistema aromático extenso en una estructura
capaz de provocar una respuesta por la unión a un determinadoreceptor puede conducir a un antagonista de dicho receptor.
Apertura o cierre de anillos
Es una modificación habitual en la simplificación de unprototipo.
Cuando se restringe la libertad de conformación de unprototipo que es capaz de interactuar con varios receptores,se consiguen con frecuencia fármacos con afinidad muysuperior a los receptores.
Introducción de enlaces múltiples.
La sustitución de un enlace sencillo, en la molécula de unfármaco, por un doble o triple conduce a una alteración de lageometría molecular y generalmente a un aumento a larigidez.
Bioisosterismo
Fue inicialmente un concepto puramente químico,en un intento de aplicar a las moléculas el hecho deque en el caso de los átomos, una distribuciónelectrónica similar conduce a propiedadessimilares.
Langmuir observo la semejanza de las propiedadesfisicoquímicas que presentan ciertas moléculas.Atribuyo dicha semejanza a que estos compuestosposeen el mismo numero de átomos y de electronesde valencia y los definió como isósteros.
Erlenmeyer propuso varias aplicaciones. En laprimera de ellas, introdujo la idea de“isoelectronicidad periférica” según la cual debenconsiderarse isósteros aquellos a tomos o iones queson idénticos en su capa electrónica externa. (N,P yAs; N+ y P+)
También propuso extender el concepto deisósterismo para incluir ciertos grupos que sonaparentemente muy diferentes, pero que en lapráctica poseen propiedades semejantes.
Los criterios anteriores conducen a una serie de “equivalencias de anillo” muy utilizados como criterio de diseño de análogos.
N
OS
ONH S
y
Isosterismo CH-N Isosterismo O-S
y
Isosterismo O-NH
y
Isosterismo S-Vinileno
y
Concepto y ejemplos.
Friedman propuso llamar Bioisósteros a aquelloscompuestos que “ cumplan alguna de lasdefiniciones de isósterismo y posean al mismotipo de actividad biológica”.
Thonrber propuso definir los Bioisósteros como“grupos o moléculas que tienen propiedadesfísicas y químicas semejantes y que producenefectos fisiológicos aproximadamente similares
Modificaciones del enlace peptídico.
Se conoce un gran número de péptidos endógenos con interesantes
actividades biológicas, que podrían servir de cabezas de serie en el diseño
de fármacos. Sin embargo, los péptidos se absorben mal a través de la
membrana biológica y se metaboliza muy rápidamente.
Concepto de peptidomimético.
Los peptidomiméticos pueden definirse como estructuras capaces de
remplazar a los péptidos en sus interacciones con receptores y enzimas.
Simplificación del
prototipo.
Diseño de peptidomiméticos por modificacionesisostéricas en la estructura primaria de lospéptidos.
El enlace peptídico se sustituye con frecuencia por otros agrupamientos que, por
su geometría, sus propiedades electrónicas o sus capacidades de enlace por
puentes de hidrógeno, resultan bioisósteros. Las modificaciones mas usadas son:
Algunos agrupamientos que mimetizan el intermedio de la hidrólisis de
péptidos.
Restricciones de conformación.
En disolución, los péptidos lineales pequeños se encuentran en forma de mezcla de varios confórmeros en equilibrio.
La conformación bioactiva puede ser diferente a la conformación de mínima energía que predomina en solución, en cuyo caso la interacción con sus receptores requiere un ajuste de conformación del péptido.
En consecuencia, es importante la incorporación de restricciones de conformación de estas estructura, no solo para encontrar las conformaciones bioactivas, si no también para encontrar fármacos mas selectivos.
Péptidos originales. Modificaciones para
aumentar su rigidez.
Diseño de peptidomiméticos por modificaciones en
la estructura secundaria. Los péptidos contienen tres clases de elementos relacionados con su
estructura secundaria: las hélices α, las láminas β y unas estructuras conocidas como lazos, siendo las principales los lazos β y el lazo γ.
Lazo β Lazo γ
1.- Las relaciones estructura actividad obtenidas a partir deensayos in vitro no son aplicables directamente in vivo, ya quepueden darse problemas de falta de acceso al lugar de acción.
2.- un problema que se encuentra con frecuencia es la falta de relaciónestructural entre compuestos con la misma acción farmacológica:
a) los agentes considerados, a pesar de tener la mismaacción farmacológica macroscópica, actúan sobre diferentes receptores.
b) la falta de relación estructural es solo aparente, y lasmoléculas consideradas tienen suficiente semejanza para interactuar conel mismo receptor, pero dicha semejanza queda oculta a primera vista acausa de la complejidad de las moléculas, o bien por que es necesarioconsiderar su estructura tridimensional o alguna propiedad química paraapreciarla.
O OH
NH2
NH2
SO O
NH2
S
O
O
NH
NN
NH2
NH2S
O
O
NH
NO
NH2S
O
O
NH
O
N
NH2S
O
O
NHO
N
N N
N
OH
NH2NH
O
NH
O OH
O
OH
NH2 S
O
O
NH
NS
NH2
SO
O
NH N
PABA
(Acido paraaminobenzoico) ACIDO FÓLICO
SulfanilamidaSulfadiazina Sulfametoxazol Sulfizoxazol
Sulfacetamida Sulfatiazol Sulfapiridina
RELACIÓN ESTRUCTURA -ACTIVIDAD DE FÁRMACOS
OH
NH
ONH2 OH
N
OOH
O
H3C H
SH
NN
N+
NH2O
-
NH2N
H
O
O
O2N
MeOOC
ACCIÓN ANTIHIPERTENSORA
Labetalol
(Receptores adrenérgicos)
Captopril
( Enzima conversora de angiotensina)
Minoxidil
(Canales de potasio)Nifedipino
(Canales de calcio)
1))))
RELACIÓN ESTRUCTURA NO ESPECÍFICA DE ACCIÓN DE FÁRMACOS
OH
O
CH3
N+
H
HCH3
H3C
H3C
N
N
pH
fisiológico N+
H3CH
N
Acetilcolina
(Gauche)
Nicotina
1, b)))))))
RELACIÓN ESTRUCTURAL DE FÁRMACOS ANTAGONISTAS DE RECEPTORES
O
S OO
NH2
NH
O
N
Cl
S
N
S
H N
N
SO
O
N
N
F
F
NNH
O
OH
OH
NH2
F
O
N
N
H
N C6H5O
Sulpirida
( Gpo. De las orto pramidas)
Clorpromazida
(Gpo. De las Feno tiazidas)Tiotixeno
(Gpo. De los tioxantenos)
Pimozida
(Gpo. De las difenilbutilpiperidinas)
Dopamina Espiperona
(Gpo. De las Butirofenonas)
ACCIÓN REUROLÉPTICA
Optimización de un prototipo. Correlaciones, estructura
química y actividad biológica cuantitativas
El químico que pretende diseñar un fármaco tiene que tener en cuanta un enorme numero de variables
La metodología QSAR ( Quantitative Structure-Activity Relationships) consta de varias etapas:
-Planteamiento de los objetivos.
-Determinación de la actividad biológica de los compuestos a estudiar.
Descripción de los parámetros fisicoquímicos.
-Análisis estadístico de los datos y establecimiento de una relación matemática.
PARÁMETROS O DESCRIPTORES DE LAS
PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS DE LOS
COMPUESTOS ORGÁNICOS
EFECTOS HIDRÓFOBOS Lípofilia de las moléculas es un descriptor
fisicoquímico de gran importancia ya que esuna medida de la tendencia relativa que tieneun soluto para preferir un entorno no acuosofrente a uno acuoso.
Es decisiva en su absorción, distribución yeliminación, pero también es para su unióncon su diana farmacológica, ya que los enlaceshidrófobos que se producen entre ambasentidades constituyen la primera interacciónfármaco-receptor antes de establecer otrasinteracciones polares.
El análisis QSAR, es muy frecuente y esproporcional al coeficiente de reparto (P), que sedefine como la razón de concentraciones (C2/C1) deuna especie única de dos fases en equilibrio, donde,por convención, la fase 1 es el agua y la fase 2 sueleser el n-octanol.
PRX = [RX]octanol
[RX]agua
Hasnsh y Fujita descubrieron que la contribuciónde un determinado sustituyente al logaritmo delcociente de reparto aceite/agua es un valorconstante. Esta constante, para un sustituyente Xen una estructura R-X se denomina ¶ y se definecomo se indica en la ecuación, siendo que PRX y PRH
los coeficientes de reparto n-octanol-agua de laforma neutra de la molécula sustituida y sinsustituir.
¶x = log PRX – log PRH
Cuando más positivo se a el valor de ¶, máslipófilo será el sustituyente y a la inversa.
Dando que los iones son más polares que loscompuestos neutros, la ionización complica lamedida de interpretación del valor log P de variosmodos.
Cuantitativamente, se puede calcular la relación[A-]/[HA] por medio de la ecuación deHenderson-Hasselblach.
Para ácidos:
HA=A- + H+
Ka= [A-] [H+] log Ka= log [H] + log [A-]
[HA] [HA]
pKa = pH – log [A-] = pH + log [HA]
[HA] [A-]
[HA] = 10 pKa -pH
[A-]
Para bases se puede demostrar igual:
[HB] = 10 pKa -pH
[B-]
El coeficiente de reparto aparente se denomina coeficiente de distribución (D). Las ecuaciones describen su relación con los valores de pH, pKa, coeficiente de reparto de la forma neutra no ionizada (Pn) y de la forma ionizada (Pi), para ácidos y bases, respectivamente:
log D = log (Pn • 10 pKa + Pi • 10pH)- log (10pKa + 10pH)
log D = log (Pn • 10 pH + Pi • 10pKa)- log (10pH + 10pKa)
La concentración de las especies iónicas (A-) o (HB+) en octanol puede despreciarse en los compuestospoco lipófilos, ya que Pi es con frecuencia 30 a 50veces menor que Pn, por lo que las ecuacionespueden simplificar para la mayor parte de los ácidosy bases a valores de pH no muy alejados de losvalores de pKa.
Log D = log Pn – log (1+10pH-pKa)
Log D = Log Pn - log (1+10pka-pH)
Métodos cromatográficos más comunes para calcular la lipofilia:
Cromatografía en capa fina y fase reversa:RM = log ( 1 -1) = log ( 1 -1) ; RM = log ZF-ZX
RF Zx-Zo Zx-ZoZF-Zo
Cromatografía líquida de alto resolución en fase reversa
KI = tr – to
t o
Log P = log C + log KI
Métodos de fragmentos de Rekker son: Efecto de proximidad. Describe la presencia de centros electronegativos separados uno o
dos carbonos . X-(CH2)n –X. El tipo de soporte hidrocarbonado. La presencia de átomos de hidrógeno unidos a grupos
electronegativos. La presencia de un grupo electronegativo alquilo voluminoso. La presencia de un átomo de oxígeno unido a un anillo aromático
por un átomo de carbono. La existencia de enlaces de hidrógeno intramoleculares. Los aspectos de formación. La presencia de un compuesto aromáticos de grupos neutros en
orto respecto a un sustitúyete capaz de interactuar por resonanciao a la combinación de dos grupos capaces de interactuar entre sípor resonancia.
DESCRIPTORES ELECTRONICOS
La reactividad de las moléculas se basafundamentalmente en sus propiedadeselectrónicas. Analógicamente, la interacciónfármaco-receptor no se realiza solamente porenlaces hidrófobos, sino también por unionespolares que requieren una densidad electrónica enciertos átomos.
Log K = A log KI + C
Descriptores del tamaño de los sustituyentes.
Interacciones fármaco- receptor.
La afinidad por un tipo o subtipo de receptores depende del volumen de un determinado sustituyente.
Parámetro Es: descriptor del efecto estérico
• Taft
• Cuantifica el tamaño de un sustituyente
• Mayor valor absoluto, mayor volumen del sustituyente
Efectos estéricos de los sustituyentes en compuestos aromáticos en la posición orto
Parámetros geométricos STERIMOL:
Proporcionan una idea de la suma y las dimensiones de un sustituyente no esférico en un número restringido de direcciones en el espacio.
• Verloop y Tipker.
Longitud L: distancia en que sobresale el grupo respecto ala molécula global.
B: anchura en cuatro o cinco direcciones perpendiculares al eje L.
Descriptores del tamaño de los sustituyentes en análisis QSAR.
Radios
Volumen de Van der Waals Vw.
Volumen efectivo de Charton Vef.
Peso Molecular
Refractividad Molar RM:
Representa un volumen (M/d)
Refleja la polarizabilidad del grupo
índice de conectividad de Kier x:
suma de las contribuciones de fragmentos (S).
Definen propiedades fisicoquímicas de isómeros ramificados y no ramificados.
Fragmentos (s): definidos por los valores de conectividad (δ) de los átomos que lo constituyen.
δ: Número de enlaces σ que cada átomo de la molécula que no sea hidrógeno forma con otros átomos también diferentes a hidrógeno.
Ejemplo de la Aplicación del Análisis QSAR al Diseño de un Fármaco.
Modificación de los sustituyentes en las posiciones indicadas en el farmacóforo.
Finalidad:
Encontrar compuestos con más actividad
Espectro de acción más amplio
Menor toxicidad
Mayor estabilidad metabólica
Determinación de c.m.i. en M de cada compuesto frente a Escherichia coli NIHJ JC-2.
SERIE
R1= Et. R7= H R8= H
Parámetro: Es
R6= H, FL, CL, Br, Me, I
Observación: el efecto del sustituyente R6 es estérico principalmente.
Es = -0.66
Sustituyente Es
Cl -0.97
F -0.46
Descriptores electrónicos,
estéricos e hidrófobos
SerieR1= Et. R6= H R7= H
Parámetro: STERIMOL B4
R8= H, f, Cl, Me, Et,
Observaciones: el efecto del sustituyente R8
en la actividad es estérico.
STERIMOL B4= 1.83
Sustituyente B4
Br 1.95
Cl 1.80
F 1.35
SerieR1= Et. R6= H R8= HR7= H, Cl, Me y Piperazinilo
Observación: Aumento de la actividad de
10 - 30 veces
SerieR1= Et. R6= F R8= H
R7= Cl, Me, Pirrolidinilo, Piperazinilo y varios piperazinilos sustituidos en N1.
Observación:
• El sustituyente en 7 no debe tener ninguna función carbonilo
• Debe tener una lipofilia óptima
SerieR6= F R7= Piperazinilo
Parámetro: L
R1= CH=CH2 CH2CH2F CH2CH2F2
Observación:
Longitud optima= 4.2
Etano L =4.11
Mejores sustituyentes para las cuatro posiciones.
R1= Et. R7= Piperazinilo ó N- metilpiperazinilo R6= F ó CL R8= Cl ó Me.
Considerando: Efectos sobre distintas bacterias Toxicidad Coste de los procesos sintético
Bioisosterismo y QSAR. Los grupos bioisósteros son aquellos que al intercambiarse en una
estructura no altera apenas la actividad biológica.
Si se tiene en cuanta los parámetros fisicoquímicos, el bioisosterismo puede ser isométrico( si dichos parámetros son iguales), o no isométrico.
Cuando se analizan los parámetros fisicoquímicos de dos grupos bioisósteros,
pueden comprenderse mejor algunos resultados biológicos.
QSAR 3D. Son los programas que tienen en cuanta la estructura tridimensional de
las moléculas y el modo en que ésta afecta a sus propiedades lipófilas, electrónicas o estéricas, para interpretar los enlaces con sus receptores.
Algunos programas QSAR 3D, como el programa GRID, calculan las
energías de interacción de diferentes átomos en la superficie de una proteína cuya estructura tridimensional se conoce.
El programa LUDI identifica los grupos lipófilos, donadores o aceptores de hidrogeno, de una proteína, buscando en una base de datos los posibles ligandos y estudiando, posteriormente, otras posibles interacciones.
DISEÑO DE SERIES POR MÉTODOS SEMICUANTITAVOS DIAGRAMAS DE CRAIG
0.4 0.8 1.2 1.6-0.4-0.8-1.2-1.6-2.00.25
0.50
0.75
1.0
-0.25
-0.50
-0.75
OCH3
NMe 2
OH
CH3CONH
NH2
CH3
SCHEt
t-Butil
F
ClBr I
OCF3
CF3 SF5
COOCH3
NO 2
CF4SO2
COOH
CH3CO
CN
CONH 2
CH3SO2
SO2NH2
1
2
34
56
7